CN103044517A - 五种度他雄胺杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种度他雄胺（DTS）的合成方法中所产生的杂质情况及其制备方法。由起始物料孕烯酮酸经多步反应制得度他雄胺，其中产生的杂质如下：

Description

五种度他雄胺杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种药物化合物制备过程中所产生的杂质，具体涉及一种度他雄胺制备方法中所产生的杂质情况及合成方法。
背景技术
度他雄胺（dutasteride，DTS），化学名为(5α,17β)-N-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-3-O-4-氮杂雄甾-1-烯-17-羧酰胺，是葛兰素史克（GSK）公司研制的双重5α-还原酶抑制剂，于2003年6月被美国FDA批准上市，商品名Avodart，用于预防和治疗良性前列腺增生。
度他雄胺的合成方法公开于WO95/07926, WO95/07927, US4760071,US4377584, US4179453, US5670643和Bhattacharya, A.等人，J. Am. Chem. Soc.，110, 3318（1988）。其原始专利WO95/07926所报道的路线如下：以孕烯酮酸（1）为起始物，首先进行C-20位酰胺化，而后经过C-4,5位和C-1,2位两个部位的改造，从而制成DTS。
Figure BDA0000253075981
另有文献何明华等人，化工时刊，23（3），2009，44-46；李启彬等人，中国医药指南，6（20），2008,153-154；陈国广等人，中国新药杂志，15（20），2006，1759-1762报道路线如下：以孕烯酮酸（1）为起始物，首先进行甾体A环与B环的改造，最后进行C-20位酰胺化，得到DTS。
Figure BDA0000253075982
另有合成路线如下：以孕烯酮酸（1）为起始物，首先进行C-4,5位的改造，在C-20位酰胺化之后，经C-1,2位氧化脱氢，得到DTS。
Figure BDA0000253075983
在上述路线当中，DTSI-3为上述反应中的中间体。
在上述路线当中，都包含甾体B环C-5,6位加氢还原反应，通常采用甲酸/碳酸钾加氢法或Pd/C/H2加氢法，反应均会产生5β-H异构体，传递到终产品的合成中，即为异构体杂质DTSI-2。
在上述路线当中，也都包含甾体A环C-1,2位的氧化脱氢反应，常见方法为二氯二氰基苯醌（DDQ）脱氢法，反应会产生过度脱氢杂质，即为DTSI-1、DTSI-4与DTSI-5。其中，杂质DTSI-4的生成亦可由C-5,6位双键中间体的残余传递至终产品中，C-5,6位双键中间体若不经加氢还原，再经C-1,2位脱氢与C-20位酰胺化，即可得到DTSI-4。
以上提到的五种杂质，其化学结构如下：
Figure BDA0000253075984
以上五种产物在制备度他雄胺的过程中均可出现，其作为度他雄胺的副产物严重影响度他雄胺原料的质量，因此，控制度他雄胺原料中这些副产物的含量具有重要意义，但控制产品质量需要对产品的杂质进行检测，为此，需要这些杂质作为对照品，本发明通过研究，找到一种适合制备这些杂质的方法，为进一步控制产品质量开通了道路。
发明内容
本发明公开了一种制备度他雄胺的过程中所产生杂质的方法，所述方法包括制备以下五种杂质：
DTSI-1、DTSI-2、DTSI-3、DTSI-4与DTSI-5。
以下分别具体描述制备这五种杂质的方法：
一、杂质DTSI-1的制备方法，步骤如下：
DTS的制备需在C-1,2位引入双键，采用DDQ氧化脱氢法，会发生甾体A环与B环上的过度氧化脱氢，生成杂质DTSI-1；
优选的，杂质DTSI-1的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0000253075985
将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至100-180℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-1。
特别优选的，杂质DTSI-1的制备方法，步骤如下：
将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至120℃反应70h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTSI-1。
其中所述柱层析，以200~300目层析硅胶为填料，石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为流动相，或者选用氯仿与甲醇的混合溶剂作为流动项，具体操作方法如下：
将层析硅胶加入层析柱内，将产品全溶于甲醇中，加入等质量的层析硅胶，减压旋除溶剂，将此产品加入到柱层析硅胶的上面，开始加入展开剂进行洗脱，展开体系为石油醚：乙酸乙酯=1:1或氯仿：甲醇=30：1（V：V），分出纯品DTSI-1。
二、杂质DTSI-2的制备方法，步骤如下：
DTS的5α-H由C-5,6位双键的加氢还原制得，这一反应伴随着产生5β-H异构体，由此传递下去，即产生DTS的异构体杂质DTSI-2；
优选的，杂质DTSI-2的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0000253075986
步骤一：将中间体6溶于有机溶剂中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温80-140℃反应8-20h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9。
步骤二：将中间体9溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80℃反应0.5-3h，升温80-120℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗涤，烘干，得到中间体10。
步骤三：将中间体10溶于有机溶剂中，加入DDQ与BSTFA，室温反应6-10h，之后升温60-120℃反应10-16h。冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-2。
特别优选的，杂质DTSI-2的制备方法，步骤如下：
步骤一：将中间体6溶于DMF中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温110℃反应16h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9。
步骤二：将中间体9溶于吡啶中，加入POCl3，升温70℃反应1h，升温110℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到中间体10。
步骤三：将中间体10溶于甲苯中，加入DDQ与BSTFA，室温反应8h，之后升温80℃反应12h。冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷的混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，柱层析，得到DTSI-2。
其中所述中间体6为现有技术，可通过现有方法制备，如：背景技术中的方法。
其中所述柱层析，以200~300目层析硅胶为填料，石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为流动相，具体操作方法如下：
将层析硅胶加入层析柱内，将产品全溶于甲醇中，加入等质量的层析硅胶，减压旋除溶剂，将此产品加入到柱层析硅胶的上面，开始加入展开剂进行洗脱，展开体系为石油醚：乙酸乙酯=1:1，分出纯品DTSI-2。
三、杂质DTSI-3的制备方法，步骤如下：
杂质DTSI-3的制备：DTSI-3经C-1,2位的氧化脱氢得到DTS，在终产品DTS中会有DTSI-3的残留；
优选的，杂质DTSI-3的制备方法，步骤如下：
以中间体7为原料，经C-20位酰胺化得到杂质DTSI-3。
Figure BDA0000253075987
将中间体7溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80℃反应0.5-3h，升温80-120℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗涤，烘干，得到杂质DTSI-3。
特别优选的，杂质DTSI-3的制备方法，步骤如下：
将中间体7溶于吡啶中，加入POCl3，升温70℃反应1h，升温110℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到杂质DTSI-3。
其中所述中间体7为现有技术，可通过现有方法制备，如：背景技术中的方法。
四、杂质DTSI-4的制备方法，步骤如下：
杂质DTSI-4的制备：DTS的制备需在C-1,2位引入双键，采用DDQ氧化脱氢法，会发生甾体A环与B环上的过度氧化脱氢，生成杂质DTSI-4；
优选的，杂质DTSI-4的制备方法，步骤如下：
以DTS为原料，经DDQ氧化脱氢，得到杂质DTSI-4。
Figure BDA0000253075988
将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至50-120℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-4。
特别优选的，杂质DTSI-4的制备方法，步骤如下：
将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至60℃反应30h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTSI-4。
其中所述DTS为现有技术，可通过现有方法制备，如：背景技术中的方法。
其中所述柱层析，以200~300目层析硅胶为填料，石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为流动相，具体操作方法如下：
将层析硅胶加入层析柱内，将产品全溶于甲醇中，加入等质量的层析硅胶，减压旋除溶剂，将此产品加入到柱层析硅胶的上面，开始加入展开剂进行洗脱，展开体系为石油醚：乙酸乙酯=1:1，分出纯品DTSI-4。
五、杂质DTSI-5的制备方法，步骤如下：
杂质DTSI-5的制备：DTS的制备需在C-1,2位引入双键，采用DDQ氧化脱氢法，会发生甾体A环与B环上的过度氧化脱氢，生成杂质DTSI-5。
优选的，杂质DTSI-5的制备方法，步骤如下：
以DTS为原料，经DDQ氧化脱氢，得到杂质DTSI-5。
Figure BDA0000253075989
将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至50-120℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-5。
特别优选的，杂质DTSI-5的制备方法，步骤如下：
将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至60℃反应30h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTSI-5。
本发明最优选的制备方法见实施例。
本发明制备到的的五种杂质，可用于度他雄胺原料的检测，方法如下：
HPLC分析方法及DTS与各杂质的HPLC出峰时间：
色谱条件：
色谱柱：C18,150*5.6 mm，3μm（菲罗门luna，L1-185）
流动相：磷酸盐缓冲液（10 mmol/L磷酸二氢钠溶液，用稀磷酸（1mL磷酸溶于10 mL水中）调节pH~3.0）：乙腈=55：45
流速：1.0 mL/min
柱温：20℃
波长：210 nm
进样体积：10 μL
运行时间：90min
出峰时间（相对保留时间）：
DTS：48.533 （0）
DTSI-1：22.493 （0.463）
DTSI-2：57.376 （1.182）
DTSI-3：44.373 （0.914）
DTSI-4：61.132 （1.259）
DTSI-5：55.131 （1.136）
通过以上检测方法可以检测出度他雄胺原料中五种杂质的含量，以判断产品是否符合标准，同时通过检测，可以监控合成过程中的产品质量，以利于改进合成方法。
本发明杂质的制备过程操作简单，成本低，制备得到的产品稳定性好。本发明将度他雄胺的相关杂质制备出来，一方面有利于药物分析方法的开发，另一方面更有利于API产品质量的控制，保证药品的质量和安全性。
具体实施方式
以下具体实施例是对本发明的进一步说明，但不作为限制作用。
实施例1、杂质DTSI-1的合成
将2.8 gDTS溶于28 mL甲苯中，加入1.54 g DDQ，滴加11.8 mLBSTFA，25℃反应8h，之后升温至120℃，反应70h。旋除甲苯，加入50 mL 5%NaHSO3水溶液及75 mL二氯甲烷，搅拌30min，抽滤，取滤液，分出有机层，旋干，柱层析（展开剂：氯仿：甲醇=30：1），得到0.8 g杂质DTSI-1。
H1-NMR(CDCl3, 400Hz) δ：1.25(s, 3H, 19-CH3 ), 2.6(t,J=8.8, 1H, C17-H), 2.94~2.91(m, 1H, C14-H), 6.7(d, J=9.6, 1H, ArH), 7.1(d, J=8, 1H, ArH), 7.5~7.3(m, 2H,ArH), 7.77~7.71(m, 1H, ArH), 8.0(d, J=9.6, 1H, ArH)8.8(d, J=6.3, 1H, ArH), 10.7(s, 1H, CONH)。[M+H]+=509;[M+CH3CN]+=550。
实施例2、中间体9的合成
将15 g中间体6溶于200 mL DMF中，加入300 mL甲酸，分批加入67.5 g碳酸钾，之后升温至110℃，反应16h。冷却，水稀，抽滤，烘干，柱层析（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=50：1），得到4 g中间体9。
实施例3、中间体10的合成
将3 g中间体9溶于25 mL吡啶中，滴加0.6 mL三氯氧磷，加毕升温至70℃，反应1h，升温至100℃，加入3 mL 2,5-二（三氟甲基）苯胺，升温至110℃反应12h。冷却，水稀，抽滤，2N盐酸漂洗3次，10%碳酸钾水溶液漂洗3次，烘干，得到4.5 g中间体10。
实施例4、杂质DTSI-2的合成
将4 g中间体10溶于60 mL甲苯中，加入2.04 g DDQ，加入8 mLBSTFA，25℃反应8h，之后升温至120℃，反应12h。旋除甲苯，加入80 mL 5%NaHSO3水溶液及120 mL二氯甲烷，搅拌30min，抽滤，取滤液，分出有机层，旋干，柱层析（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到2.5 g杂质DTSI-2。
H1-NMR(DMSO,400Hz) δ: 0.65(s, 3H, 18-CH3 ), 1.09(s,3H, 19-CH3 ), 4.23(q, 1H, 5β-H), 5.64(d, J=1.5, 1H,=CH-), 6.55(d, J=7.5 Hz, 1H, =CH-), 7.28(s, 1H, CONH), 7.82(d, J=5.8 Hz, 1H, ArH), 7.91(s, 1H, ArH) ,7.99(d, J=6.3 Hz, 1H, ArH), 9.38(s, 1H, CONH)。[M+H]+=529; [M+CH3CN]+=570
实施例5、杂质DTSI-3的合成
将5 g中间体7溶于50 mL吡啶中，滴加0.8 mLPOCl3，,加毕升温至70℃，反应1h，升温至100℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺5 mL，升温至110℃反应12h。冷却，水稀，抽滤，二氯甲烷溶解，2N盐酸漂洗3次，10%碳酸钾水溶液漂洗3次，水洗3次，旋干，得到黑色固体。加入产物5倍量乙酸乙酯室温搅拌1h，抽滤，得到6 g杂质DTSI-3。
H1-NMR(CDCl3,400Hz) δ: 0.75(s, 3H, 18-CH3 ), 0.95(s,3H, 19-CH3 ), 3.1(q, 1H, 5α-H), 5.7(s, 1H, CONH),7.46(d, J=4.8 Hz, 1H, ArH), 7.5(s, 1H, ArH) , 7.74(d,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 8.78(s, 1H, CONH)。[M+H]+=531; [M+CH3CN]+=572
实施例6、杂质DTSI-4的合成
将3 g DTS溶于45 mL甲苯中，加入2.6 g DDQ，加入6 mL BSTFA，25℃反应8h，之后升温至60℃，反应30h。旋除甲苯，加入60 mL 5%NaHSO3水溶液及90 mL二氯甲烷，搅拌30min，抽滤，取滤液，分出有机层，旋干，柱层析（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到0.3 g杂质DTSI-4。
[M+H]+=527。
实施例7、杂质DTSI-5的合成
将5 g DTS溶于75 mL甲苯中，加入4.3 g DDQ，加入10 mL BSTFA，25℃反应8h，之后升温至60℃，反应30h。旋除甲苯，加入100mL 5%NaHSO3水溶液及150 mL二氯甲烷，搅拌30min，抽滤，取滤液，分出有机层，旋干，柱层析（展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到0.4 g杂质DTSI-5。
[M+H]+=525。

Claims (10)

1.一种度他雄胺杂质的制备方法，所述杂质为DTSI-1、DTSI-2、DTSI-3、DTSI-4和DTSI-5，所述方法包括对这5种杂质的制备，其中，杂质DTSI-1的制备方法，步骤如下：
将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至100-180℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-1。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTSI-1的制备方法，步骤如下：
将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至120℃反应70h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTSI-1。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTSI-2的制备方法，步骤如下：
步骤一：将中间体6溶于有机溶剂中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温80-140℃反应8-20h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9；
步骤二：将中间体9溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80℃反应0.5-3h，升温80-120℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗涤，烘干，得到中间体10；
步骤三：将中间体10溶于有机溶剂中，加入DDQ与BSTFA，室温反应6-10h，之后升温60-120℃反应10-16h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-2。
4.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTSI-2的制备方法，步骤如下：
步骤一：将中间体6溶于DMF中，加入甲酸，再分批加入碳酸钾，之后升温110℃反应16h。冷却，水稀，抽滤，烘干，经柱层析，得到中间体9；
步骤二：将中间体9溶于吡啶中，加入POCl3，升温70℃反应1h，升温110℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到中间体10；
步骤三：将中间体10溶于甲苯中，加入DDQ与BSTFA，室温反应8h，之后升温80℃反应12h。冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷的混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，柱层析，得到DTSI-2。
5.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTSI-3的制备方法，步骤如下：
将中间体7溶于有机溶剂中，加入酰化试剂，升温25-80℃反应0.5-3h，升温80-120℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应8-18h。冷却，水稀，抽滤，依次用酸碱溶液洗涤，烘干，得到杂质DTSI-3。
6.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTSI-3的制备方法，步骤如下：
将中间体7溶于吡啶中，加入POCl3，升温70℃反应1h，升温110℃，加入2,5-二（三氟甲基）苯胺，反应12h。冷却，水稀，抽滤，依次用2N盐酸与10%碳酸钾水溶液洗涤3次，烘干，得到杂质DTSI-3。
7.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTSI-4的制备方法，步骤如下：
将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至50-120℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-4。
8.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTSI-4的制备方法，步骤如下：
将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至60℃反应30h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO3水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTSI-4。
9.根据权利要求1的制备方法，其中，杂质DTSI-5的制备方法，步骤如下：
将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至50-120℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-5。
10.一种度他雄胺原料的检测方法，采用HPLC法，其色谱条件如下：
色谱柱：C18,150*5.6 mm，3μm 菲罗门luna，L1-185
流动相：磷酸盐缓冲液：乙腈=55：45，
流速：1.0 mL/min
柱温：20℃
波长：210 nm
进样体积：10 μL
运行时间：90min
出峰时间        相对保留时间：
DTS：48.533        0
DTSI-1：22.493 0.463
DTSI-2：57.376 1.182
DTSI-3：44.373 0.914
DTSI-4：61.132 1.259
DTSI-5：55.131 1.136。
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