CN102686596A - 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环[2.2.1]庚烷化合物 - Google Patents

作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环[2.2.1]庚烷化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102686596A
CN102686596A CN2010800597525A CN201080059752A CN102686596A CN 102686596 A CN102686596 A CN 102686596A CN 2010800597525 A CN2010800597525 A CN 2010800597525A CN 201080059752 A CN201080059752 A CN 201080059752A CN 102686596 A CN102686596 A CN 102686596A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
pyrimidyl
amine
heptane
azaspiro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800597525A
Other languages
English (en)
Inventor
I.M.麦克唐纳
R.A.梅特
J.H.库克二世
D.金
R.E.奥尔森
王能辉
C.I.伊瓦格伍
F.C.祖希
M.D.希尔
方海权
J.E.马科
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN102686596A publication Critical patent/CN102686596A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本公开提供式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，包括其盐，以及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，特别是情感障碍及神经变性病症。

Description

作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环[2.2.1]庚烷化合物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2009年10月28日提交的美国临时专利申请61/255,782的权益。
技术领域
本发明一般地涉及式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，包括其盐，以及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α7受体的配体、激动剂及部分激动剂且可用于治疗各种中枢神经系统病症，特别是情感障碍(affective disorder)及神经变性病症(neurodegenerative disorder)。
背景技术
精神分裂症(schizophrenia)为严重精神病症，其影响约1%的人口。其进行性病程对精神及社交功能造成重大损伤且经常导致出现其它病理。经常出现家族性易感性，认为遗传及环境因素二者均很重要。据估计，仅在美国，该疾病每年的直接及间接费用即为数百亿美元。
精神分裂症患者的自杀风险增加(约10%终生风险)。其所有原因死亡率增加2.5倍，从而使预期寿命降低20%。疾病的发作可引发一系列不健康的生活方式因素及行为，从而提高出现各种病症的风险并由此提高死亡风险。
精神分裂症最常在青春期末期或成人期早期发作，且可在整个生命中复发。该疾病的特征在于三个独特的症状域的表现：阳性、阴性及认知。精神病或阳性症状包括妄想、幻觉、思维障碍及偏执狂。阴性症状包括负性情感、社交退缩及兴趣缺失。认知功能障碍包括注意力、工作记忆及执行功能的缺陷。然而，尚未完全理解精神分裂症的病理生理学，大多数专家相信，其为多因素病症，其中生物、遗传及环境因素均有影响。当前大多数疗法均以多巴胺能系统为靶标且因此已有人提出，多巴胺能神经传递过度为精神分裂症中至少某些方面的基础。此理论由以下发现得到进一步证实：可提高多巴胺含量的药物引发与该疾病中的阳性症状类似的精神病。同样，对精神分裂症患者脑的死后分析显示，D2多巴胺受体数量增加。尽管在过去十年间已引入对若干种其它神经递质受体有作用的较新抗精神病药物(称作非典型抗精神病药)，但所述药物仍均具有针对D2多巴胺受体的效能。当前使用的所有药物也具有重大限制。尽管所述药物一般在大多数患者中可降低阳性症状，但其对减轻常见且最常使人虚弱的阴性症状及认知缺陷几乎无作用。另外，抗精神病药物具有多种不期望的限制性副作用。
烟碱为少数对认知功能具有正面效应的药物之一。许多精神分裂症患者吸烟；患者吸烟的比率为一般人群的2-4倍，且高达90%的已住院精神分裂症患者吸烟。此吸烟习惯已被称作一种自我给药形式。
烟碱乙酰胆碱(nicotine acetylcholine)受体(nAChR)为五聚配体门控离子通道，其在中枢及周围神经系统中广泛表达。所述通道为快速脱敏的钙通道，其在开放时提高Ca++离子的细胞内浓度。尽管存在12种单个受体，但脑中最丰富的烟碱受体为α4β2及α7。已将α4β2复合物确定为“高亲和性”烟碱位点。同五聚α7受体选择性结合天然产物α-金环蛇毒素，从而使其可相对容易地定位及测量。α7受体主要在皮质、海马及皮质下边缘区域表达且一般存在于突触前。α7nAChR在涉及学习及记忆的区域中的定位促使使用敲除小鼠及药理学处理进行研究。其参与感觉门控、记忆及神经元可塑性。已显示α7激动剂可提高神经递质在啮齿类动物中的释放，所述神经递质包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸盐及GABA。已显示选择性结合α7受体的化合物(诸如α7激动剂及部分激动剂)可在正常及老年动物中改善学习及记忆功能，逆转东莨菪碱(scopolamine)诱导的记忆缺陷，逆转NMDA拮抗剂诱导的认知缺陷，逆转药理学诱导的门控缺陷(例如安非他命(amphetamine)诱导的门控中断)，且具有一些抗焦虑特性。预期本发明α7激动剂可用于治疗精神分裂症及与精神分裂症有关的认知障碍。
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)为进行性神经变性病症，其造成认知功能的一般损失。发病率随年龄而增加，从而使得所有超过85岁的个体中预计有25-50%患有一定程度的痴呆。对阿尔茨海默病的诊断显示，剩余预期寿命与正常成人相比减半。
阿尔茨海默病的临床体征为进行性认知衰退、进行日常生活活动的能力降低及神经精神症状或行为变化。在该疾病的后期，肌肉组织与运动性的衰退可导致不能自己进食，且最终导致患者卧床不起。语言变得非常混乱，且之后完全丧失。患者甚至不能独立完成简单的任务并且需要持续监护。住院护理费用占该疾病费用的近70%。因此，非常需要可增强认知功能并延迟住院的疗法。
已有若干个研究显示阿尔茨海默病伴随皮质及海马中的烟碱受体降低。已报导烟碱注射或烟碱皮肤贴剂可显著改善阿尔茨海默病患者的注意力、记忆及学习。尽管在阿尔茨海默病病程期间烟碱受体仍继续损失，但α7神经元与更丰富的α4受体相比相对较少。最近，已显示在长达8周期间给药时，给予选择性烟碱α7激动剂可增强阿尔茨海默病患者的认知功能。此临床数据与临床前数据一致，该临床前数据显示α7激动剂及部分激动剂可改善正常及老年动物的学习及记忆功能并逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷。因此，本发明化合物可用于治疗及预防阿尔茨海默病。已显示淀粉样肽Aβ42可结合α7烟碱受体(Wang等人，J.Biol.Chem.,2000,275:5626-5632；J.Neurochem.2000,75:1155-1161)。此缔合(association)可促进Aβ42的聚集(认为其在Aβ42的毒性效应中具有重要作用)，且也可引发经α7烟碱受体的信号传导失调。缺失a7受体基因可在阿尔茨海默病小鼠模型中改善认知缺陷及突触病状(Dziewczapolski等人，J.Neuroscience,2009，第8805-8815页)。本发明化合物可破坏Aβ42与α7受体的相互作用。用α7激动剂及部分激动剂治疗可代表对阿尔茨海默病进行疾病修饰的方法。α7受体也可在诸如阿尔茨海默病等神经变性病症中介导炎症过程(Conejero-Goldberg等人，Neurosci.andBiobehav.Rev.,2008,32，第693-706页)。本发明α7激动剂及部分激动剂可用于在诸如阿尔茨海默病等神经变性疾病及病症中降低炎症。
已显示α7受体可参与降低迷走神经炎症。另外，α7受体在RA及OA患者的滑膜细胞中表达，且已显示α7激动剂可抑制在类风湿性关节中出现的促炎症级联(Waldberger等人，Arthritis and Rheumatism，第58卷，第3439-3449页)。因此，本发明化合物可用于治疗炎性病症，例如类风湿性关节炎及骨关节炎。
含有α7亚单元的烟碱受体存于已知参与胃肠过敏症的粘膜肥大细胞上(Kageyama-Yahara等人，Biochem and Biophys.Research Commun.,2008，第377卷，第321-325页)。α7激动剂GTS-21抑制粘膜肥大细胞的抗原诱导去粒，从而表明α7激动剂可用于治疗过敏性肠病，诸如溃疡性结肠炎。
在近期报导(Marrero等人，JPET Fast Forward，2009年9月28日，DOI:10.1124/jpet.109.154633)中，显示α7激动剂可在II型糖尿病小鼠模型(瘦蛋白受体缺陷型db/db小鼠)中降低体重增长及食物摄取并降低甘油三酯、葡萄糖、糖基化血红蛋白及TNFa的血浆含量增加。本发明α7激动剂及部分激动剂可用于治疗糖尿病。
以下参考文献提供烟碱受体系统及α7受体及配体的概述：Picciotto及Zoli,J.Neurobio.(2002)53:641-655；Brening等人，Ann.Reports in Med.Chem.(2005)40:3-16；Dani及Bertrand,Ann.Rev.Pharm.Tox.(2007)47:699-729；Olincy及Stevens,Biochem.Pharmacol.(2007)74:1192-1201；Broad等人，Drugs Future (2007)32(2):161-70；de Jonge及Ulloa,Brit.J.Pharmacol.(2007)151:915-929；Romanelli等人，ChemMedChem(2007)2(6):746-767；Lightfoot等人，Progress in Medicinal Chemistry(2008)，第46卷，第131-171页；Concotta等人，Current Opinion in Investigational Drugs(2008)，第9卷，第47-56页；Leiser等人，Pharmacol.and Therapeutics(2009),doi:10:1016/j.pharmthera.2009.03.009)。
烟碱α7受体的配体已披露于上述参考文献及以下文献中：美国专利申请公开U.S.20090270405、U.S.2007004715、WO 2008/000469、WO2003/092580、WO 2004/000,469、EP 337,547、EP 452,101及C.J.Swain等人，J.Med.Chem.,(1992)35:1019-1031
本发明提供技术优势，例如，化合物具有新颖性且为烟碱α7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，特别是情感障碍及神经变性病症。另外，所述化合物在(例如)以下中的一个或多个方面提供医药应用的优势：其作用机制、结合、抑制效能、靶标选择性、可溶性、安全分布或生物利用度。
发明内容
本发明涵盖式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，包括药用盐，及使用所述化合物的组合物及治疗方法。所述化合物可用于治疗各种中枢神经系统病症：
本发明一方面为式I的化合物，或其立体异构体或其药用盐，
Figure BDA00001821197000051
其中：
R1选自：异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吲唑基、吲哚基、2-吲哚酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶酮基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-苯并吡喃并[4,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、7,8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮基及四氢苯并噻唑基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中咪唑基、吡啶基、苯基及苄基经0至2个独立选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3；
R2为氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
R3为氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
或R2及R3与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基或高哌啶基。
本发明另一方面为式I的立体异构体，其具有式Ia。
Figure BDA00001821197000052
本发明另一方面为式I的立体异构体，其具有式Ib。
Figure BDA00001821197000061
本发明另一方面为式I的立体异构体，其具有式Ic。
Figure BDA00001821197000062
本发明另一方面为式I的立体异构体，其具有式Id。
Figure BDA00001821197000063
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐，其中R1选自：二甲基异噁唑基、(甲基)(苯基)异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基氨甲酰基)(甲基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟)吡啶基、(氯)(甲基)吡啶基、二氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、(氰基)(二甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲基吡咯烷基)吡啶基、苯基吡啶基、甲氧基吡啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、吡咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、吡嗪基、溴吡嗪基、(溴)(甲氧基)吡嗪基、氯吡嗪基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、丁基吡嗪基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、异丙氧基吡嗪基、三氟甲基吡嗪基及苯基吡嗪基及二甲基三嗪基。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐，其中R1选自：二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并噁唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑基、吡啶基苯并噁唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、(氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、氯噻唑并吡啶基、二甲基噻唑并吡啶基、苄基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、吲哚酮基、吲唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-苯并吡喃并[4,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基及7,8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮基。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐，其中R1选自：二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及异喹啉基。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐，其中R1选自：咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e][1,2,4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐，其中R1选自：噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、异喹啉基及喹唑啉基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基经0至2个独立选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐，其中R1选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基及异喹啉基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基经0至2个独立选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐，其中R1选自：吡啶基及异喹啉基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中吡啶基、苯基及苄基经0至2个独立选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐，其中R1选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、异喹啉基及苯并噁唑基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、卤素、羟基、氰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基及苯基，且其中吡啶基、苯基、噻唑基及咪唑基经0至2个独立选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
本发明另一方面为选自下述的化合物或其药用盐：
(3R*,4S*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3S,4S)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3S,4S)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-间甲苯基嘧啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(5-氯吡嗪-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(4-苯基嘧啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4S*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3S,4R)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2'-胺、(3R,4S)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺，(3R*,4S*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3S,4R)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺及(3R,4S)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺。
对于式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，可变取代基(包括R1、R2及R3)的任一实例的范围的使用可与可变取代基的任一其它实例的范围无关。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另有说明，否则所述术语具有以下含义。“烷基”意指由1至4个碳组成的直链或支链烷基。“烯基”意指由2至4个碳组成且具有至少一个双键的直链或支链烷基。“炔基”意指由2至4个碳组成且具有至少一个三键的直链或支链烷基。“环烷基”意指由3至7个碳组成的单环环系。“卤代烷基”及“卤代烷氧基”包括由单卤素至全卤素的所有卤化异构体。具有烃部分(例如烷氧基)的术语包括该烃部分的直链及支链异构体。括号及多重括号内的术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语意指进一步经取代基R取代的烷基取代基。
本发明包括化合物的所有药用盐形式。药用盐为抗衡离子对化合物的生理活性或毒性无显著影响且因此可用作药理学等价物的盐。所述盐可根据常用有机技术采用商购得到的试剂来制备。某些阴离子盐形式包括乙酸盐、乙硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴化物、氢氯化物、氢碘化物、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐。某些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、苄星青霉素盐(benzathine)、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、胺丁三醇盐及锌盐。
某些本发明化合物以立体异构体形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构体形式，包括对映异构体及非对映异构体。制备及分离立体异构体的方法为本领域已知。
本发明包括化合物的所有互变异构体形式。互变异构体对的一个实例如下显示。
Figure BDA00001821197000111
本发明意在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些。在非限制性一般实例中，氢的同位素包括氘及氚。碳的同位素包括13C及14C。本发明同位素标记的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或与本申请所述类似的方法使用经适当同位素标记的试剂代替原本所用未标记的试剂来制备。所述化合物可具有多种潜在应用，例如在确定生物活性时用作标准品及试剂。在稳定同位素情形中，所述化合物有可能有利地修饰生物学、药理学或药代动力学特性。
合成方法
化合物可通过本领域已知的方法来制备，包括下文所述的那些且包括本领域熟知的变化形式。某些试剂及中间体为本领域已知。其它试剂及中间体可通过本领域已知的方法使用容易获得的材料来制备。用于阐述化合物合成的变量(例如编号“R”的取代基)仅意在阐释如何制备所述化合物且不欲与本申请权利要求或说明书其它部分中使用的变量混淆。以下方法仅用于阐释性目的而不欲限制本发明的范围。
某些化合物可使用本部分中所述的反应及技术来制备。各反应在适合于所用试剂及材料且适合于所实施转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂及反应相容。本领域技术人员可容易地了解对与反应条件相容的取代基的所述限制且随后必须使用替代方法。
方案中所用缩写一般遵循本领域所用惯例。说明书及实施例中所用化学物质缩写定义如下：“NaHMDS”为二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；“DMF”为N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”为甲醇；“NBS”为N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”为芳基；“TFA”为三氟乙酸；“LAH”为氢化铝锂；“BOC”为叔丁氧基羰基；“DMSO”为二甲基亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间(取决于上下文)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“EDTA”为乙二胺四乙酸；“Et2O”为乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1,2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙基胺；“Nf”为CF3(CF2)3SO2-；且“TMOF”为原甲酸三甲酯。
本申请所用缩写定义如下：“1x”为一次，“2x”为两次，“3x”为三次，“°C”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量浓度，“M”为摩尔浓度，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓度，“sat”或“sat'd”为饱和的，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映体过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷射离子化质谱，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨率质谱，“LCMS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高效液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振光谱，“1H”为质子，“δ”为δ(delta)，“s”为单峰，“d”为二重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学标识。
方案1.
Figure BDA00001821197000131
某些式I的化合物可如反应方案1中所示来制备。式III的酮为本领域已知且可通过本领域技术人员已知的方法来制备。可通过与氰化钠或氰化钾及酸反应来使该酮转化为式IV的相应氰醇。可通过与甲硼烷/四氢呋喃复合物反应来使式IV的化合物还原为式V的相应氨基-甲基化合物(甲硼烷复合物)。
可使式V的化合物与异硫氰酸杂芳基酯在惰性溶剂中直接反应以得到式VI的硫脲。可替换地，可使杂芳基胺与硫代羰基-二咪唑反应以得到可不经分离即用于将式V的化合物转化为式VI的化合物的活化物质。杂芳基胺可通过本领域技术人员已知的方法来制备。
可使用(例如)二异丙基碳二亚胺来环化式VI的硫脲以得到式VII的噁唑啉，可经用酸处理来使其脱保护以得到式I的化合物的外消旋终产物。可通过本领域已知的方式(例如手性色谱法)将式I的化合物拆分为纯的对映异构体化合物。
可替换地，对映异构体纯的式I的酮为本领域已知且可通过本领域技术人员已知的方法来制备。随后可根据方案I对对映异构体纯的酮实施后续处理以提供对映异构体纯的氨基醇V。
方案2.
Figure BDA00001821197000141
可替换地，可用盐酸移除V中的甲硼烷基以得到二盐酸盐XII，其可在碱存在下与异硫氰酸酯反应以得到中间体硫脲XIII，随后可根据反应方案1-2将该中间体环化以得到I。
方案3.
Figure BDA00001821197000142
另外，可使(杂)芳族胺与二硫化碳、氢氧化钠及碘代甲烷反应以得到中间体二硫代亚氨碳酸二甲酯XIV。使所述中间体与二盐酸盐XII在碱存在下反应以消除两摩尔甲硫醇并直接生成期望产物I。
生物学方法
I)α7烟碱乙酰胆碱受体结合。使用稳定表达大鼠α7烟碱乙酰胆碱受体(大鼠α7nAChR)的HEK293细胞来制备结合用膜。在4°C于由10mM Tris(pH 7.4)、5mM EDTA及蛋白酶抑制剂组成的低渗裂解缓冲液中将细胞均质化并以32000xg离心20分钟。在由50mM Tris(pH 7.4)、1mM EDTA及蛋白酶抑制剂组成的膜洗涤缓冲液中将沉淀物洗涤一次并以32000xg离心20分钟。然后将此沉淀物再混悬于由50mM KH2PO4(pH 7.4，在25°C)、1mMEDTA、0.005%Triton-X 100及0.1%(v/v)Sigma蛋白酶抑制剂混合物组成的测定缓冲液中。然后在干冰/乙醇中冷冻等分溶液并将其保持在-80°C直至测定当天。
II)对哺乳动物细胞中的α-7烟碱乙酰胆碱受体通道功能的Ca2+-敏感性荧光基测定(“FLIPR”)。概述：在哺乳动物HEK 293细胞中表达的α-7、α3β4、α4αβ2及α1β1δ1ε亚型的烟碱Ach受体离子通道处评估先导化合物的激动剂活性。根据使用384孔FLIPR(荧光图像板读取器)得到的动力学荧光Ca2+流入测量值确定激动剂潜能及效能值。文献中已充分记载了用于在药物发现工作中测量细胞内二价阳离子(特别是Ca2+)浓度变化的荧光指示剂的实用性(Rudiger，R.等人，Nature Reviews,2003,4:579-586；Gonzalez J.E.等人，Receptors and Channels,2002,8:283-295)。在此测定中，将表达通道的HEK细胞接种于384孔测定板中并载入膜浸透性荧光Ca2+指示剂染料，该染料的510nm绿色发射信号因响应细胞内Ca2+浓度升高而增强。实时监测来自细胞的基底荧光，之后快速添加测试化合物。若该化合物为任一非选择性阳离子通道的激动剂，则所述通道开放并容许细胞外Ca2+离子移动至细胞质中，其中所述离子与Ca2+指示剂染料结合并使荧光输出信号增强，该信号通过冷却的CCD成像相机来检测。
材料及方法：试剂：Ca2+指示剂染料Fluo-4的乙酰甲氧基(AM)酯由InVitrogen,(Carlsbad,CA)获得。乙酰胆碱及所有缓冲液成份由SigmaChemical公司，St.Louis,MO获得。G418及最基本培养基购自InVitrogen LifeTechnologies,Carlsbad,CA。胎牛血清购自(InVitrogen,Carlsbad,CA)。
细胞培养：使HEK-293细胞在37°C于5%CO2孵育器中，在含有10%(v/v)胎牛血清的最基本培养基中生长。使稳定表达离子通道的HEK-293细胞在添加有500μg/ml G418的相同培养基中生长。
对HEK-293细胞中所表达Ca2+通道的Ca2+流量测定：将表达目标离子通道的HEK-293细胞以约20,000个细胞/孔的密度接种于具有黑色壁透明底且经聚D-赖氨酸包衣的384孔板中的20μl含有10%(v/v)胎牛血清的最基本培养基上，且在29°C于5%CO2孵育器中孵育2天。在测定前，向细胞载入Fluo-4AM酯。通过以下方式来完成细胞负载：移除培养基，替换成30μl/孔与含有20mM HEPES、2.5mM丙磺舒(probenecid)、0.5mM CaCl2、1mMMgCl2及10μM阿托品(atropine)的Hanks平衡盐溶液(#14175-095)混合的染料AM酯(5μM)。在室温进行90分钟使染料载入，之后移除染料载入溶液并替换成40μl/孔Hanks缓冲液。将载有染料的细胞载入FLIPR384(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上。使用488nm氩激光器激发Fluo-4染料。使用540+/-30nm带通滤波器过滤发射光。为使用Ca2+流量测定来评估测试化合物的效应，在即用型测定板中提供待测试化合物。对于表达烟碱受体离子通道的细胞，通过添加20μl/孔含有测试化合物的Hanks缓冲液来开始测定。在所有测定中，在1Hz下经10秒收集数据(基线)，此时添加含有化合物的刺激缓冲液，且在0.33Hz下经3分钟收集进一步测量值。
数据分析：根据空白孔及全部孔来确定烟碱受体Ca2+流量测定的统计稳健性。全部孔定义每个化合物测试板的最大通道活化(乙酰胆碱的最大有效剂量)，且仅含有匹配DMSO的空白孔定义零通道活化。在FLIPR板读取器中生成的原始荧光单位数据文件自动输出并通过内部数据分析工具来处理。使用MathIQ拟合引擎(MathIQ fitting engine)(ID Business Solutions Limited,Surrey,UK)来拟合每一测试化合物浓度的简化的活化百分比数据。对于给定条件的测试化合物的Ca2+流量，通过拟合荧光变化的最大幅度来分析数据。根据来自二十点CRC的三个测定孔的平均值来计算化合物的潜能(EC50值)。测试化合物的效能值(Ymax值)相对于在全部孔中对乙酰胆碱的最大反应来表示。
III)Fos量化测定：用药物(1-10mg/kg)或媒介物(2ml/kg，皮下)处理雄性Wistar大鼠。在处理后两小时，快速将大鼠断头，在冰上分离离散的目标大脑区域，称重并用液氮快速冷冻，并储存在-80°C。根据商购得到的ELISA基化学发光检测试剂盒(目录号89860，EZ-检测c-Fos Trans试剂盒，PierceBiotechnology公司，Rockford,IL)所示方案对脑组织实施进一步处理以用于核提取以及Fos量化。
IV)大鼠中的MK-801干扰的定势转换测定：此测定使用Stefani等人(Behavioral Neuroscience,2003,117:728-737)所述方案的变化形式。在此测定中评价测试化合物逆转MK-801诱导的表达缺陷的能力(0.03mg/kg，腹膜内注射，单一剂量)。
本申请所述且在上述测定(II)中测试的具体化合物的活性提供于表1中。
表1.
Figure BDA00001821197000171
Figure BDA00001821197000172
Figure BDA00001821197000181
Figure BDA00001821197000201
a基于EC50nM值的活性：+++=<100nM；++=100-1000nM；+=1000-100000nM；bNT=未测试；NA=无活性(>1000000nM)。
药物组合物及治疗方法
式I的化合物结合α7且可用于治疗情感障碍及神经变性病症。因此，本发明另一方面为包含式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物或其药用盐及药用载体的组合物。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物在制备用于治疗情感障碍或神经变性病症的药物中的用途。
本发明另一方面为式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物在制备用于治疗精神分裂症或阿尔茨海默病的药物中的用途。
本发明另一方面为治疗情感障碍或神经变性病症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗精神分裂症或阿尔茨海默病的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗精神分裂症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗认知障碍的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗骨关节炎的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗溃疡性结肠炎的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗克罗恩病(Crohn's Disease)的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
本发明另一方面为治疗糖尿病的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物。
“患者”意指情感障碍及神经变性病症领域的从业者应理解的适合接受治疗的人。
“治疗”、“疗法”及相关术语的用法为情感障碍及神经变性病症领域的从业者应理解的。
本发明化合物一般地为呈药物组合物形式给予，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药用盐及药用载体，且可含有常规赋形剂。药用载体为那些具有可接受安全性分布的常规载体。组合物涵盖所有常用固体及液体形式，包括(例如)胶囊剂、片剂、锭剂及粉末剂，及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂。组合物使用常用配制技术及组合物常用的赋形剂(例如粘合剂及润湿剂)及媒介物(例如水及醇)来制备。例如，参见Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Easton,PA，第17版，1985。
通常将固体组合物配制成剂量单位，且优选以每剂量提供约1mg至1000mg活性成份的组合物。剂量的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。一般而言，可以包含其它药物，其用量应类似临床上所用该类药物的单位范围。通常，此范围为0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。一般而言，液体组合物的单位剂量范围可为1-100mg/mL。剂量的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL及100mg/mL。一般而言，可以包含其它药物，其用量应类似临床上所用该类药物的单位范围。通常，此范围为1-100mg/mL。
本发明涵盖所有常规给药模式；优选为口服及肠胃外方法。一般而言，给药方案可与临床上所用其它药物类似。通常，日剂量可为1-100mg/kg体重/日。一般而言，口服给药需要较多化合物，而肠胃外给药需要较少化合物。然而，具体给药方案将由医师使用合理医学判断来确定。
具体实施方式
在500、400或300MHz Bruker仪器上运行1H-NMR光谱且化学位移参照四甲基甲硅烷(δ=0.0)以ppm(δ)来报告。所有蒸发均在减压实施。除非另外说明，否则LC/MS分析在Shimadzu仪器上使用Phenomenex-Luna 4.6×50mm S 10反相柱(流速为4mL/min，使用存于甲醇/水中的0.1%TFA梯度[0-100%，在3分钟内，运行时间为4分钟]及设定在220nm的UV检测器)或Gemini C18 4.6×50mm 5u反相柱(流速为5mL/min，使用存于乙腈/水中的10mM乙酸铵梯度[5-95%，在3分钟内，运行时间为4分钟]及设定在220nm的UV检测器)(阴离子质谱)来实施。除非另外说明，否则可通过制备性C-18柱(采用含有0.1%三氟乙酸(TFA)的甲醇-水梯度)及使用Shimadzu高效液相制备性色谱系统采用XTERRA 30×100mm S5柱(流速为40mL/min，使用12分钟梯度)来实施纯化。
实施例1
(3R*,4S*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000221
步骤A：((1R*,3S*，4S*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐
Figure BDA00001821197000231
向(3R*,4S*)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-腈(其根据Swain C.J.等人，Tetrahedron Lett.,31:2445-2448(1990)来合成)于THF (5mL)中的混悬液中加入甲硼烷四氢呋喃复合物于THF中的溶液(2.4mL,2.4mmol)。在环境温度将混合物搅拌20分钟，此时所有固体均溶解。加入另一份甲硼烷四氢呋喃复合物于THF中的溶液(4.7mL,4.7mmol)，且将混合物回流3.5小时。此后，使混合物冷却至环境温度并通过依次缓慢逐滴加入EtOH(5mL)及水(0.5mL)来小心地淬灭。将混合物搅拌72小时，此时将其蒸发干燥。使所得油性固体与MeOH共沸以除去痕量EtOH及水。分离呈乳白色固体形式的((1R*,3S*,4S*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(420mg，纯度为约85%，收率为99%)且不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.18-3.26(m,2H)2.91-3.02(m,1H)2.63-2.90(m,5H)2.50(d,J=4.52Hz,1H)1.16-2.15(m,5H)。
步骤B：N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺
Figure BDA00001821197000232
向6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(0.53g,2.94mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中加入1,1'-硫代羰基二咪唑(0.681g,3.82mmol)。在65°C将反应混合物搅拌24小时。过滤沉淀物并用乙腈(2×20mL)洗涤得到产物。不经任何进一步纯化或表征即将该产物直接用于下一步骤中。
步骤C：((1R*，3S*，4S*)-3-羟基-3-((3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫脲基)甲基)-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐
向N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺(540mg,1.86mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入((1R*,3S*,4S*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(290mg,1.86mmol)。将所得混合物加热至70°C并保持3小时。使反应混合物冷却至环境温度，并将其倾倒至分液漏斗中的EtOAc/甲苯/水(1:1:1)混合物中。分离各层并用EtOAc/甲苯(1:1)将水相再萃取两次。经硫酸钠干燥合并的有机层，将其过滤并在真空中除去溶剂。使残留物混悬于氯仿中，并通过硅胶色谱(使用12％-100%EtOAc/己烷梯度)纯化可溶性部分得到((1R*,3S*,4S*)-3-羟基-3-((3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫脲基)甲基)-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(375mg，收率为53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.78(br.s.,1H)10.37(br.s.,1H)7.41-7.67(m,2H)7.02(dd,J=8.78,2.51Hz,1H)5.63(s,1H)3.72-3.95(m,5H)3.19(d,J=9.29Hz,1H)3.01(dd,J=12.42,1.88Hz,1H)2.76-2.96(m,3H)2.63-2.72(m,1H)1.81-1.99(m,1H)1.23-1.82(m,4H)。通过LC/MS在LC/MS条件下确认产物及BH3损失：保留时间2.27；(M+1-BH3=365.07)。
步骤D：(3R*，4S*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000241
向((1R*,3S*,4S*)-3-羟基-3-((3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫脲基)甲基)-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(375mg,0.99mmol)于DMF(5mL)中的混悬液中加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.46mL,2.97mmol)。将混合物加热至70°C并保持18小时，冷却至环境温度，倾倒至EtOAc中并用1N HCl洗涤三次。TLC显示UV活性组份存在于酸层中。通过加入1N NaOH来使合并的酸性萃取物呈碱性，将其与初始EtOAc层合并，并用EtOAc/甲苯(2:1)再次萃取。用水将有机层洗涤三次并用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶色谱(采用2-20%(10%NH4OH/MeOH)/氯仿的梯度)纯化粗固体。分离呈黄色油状物形式的标题化合物；即(3R*,4S*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(90mg，收率为25%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.25(宽单峰,1H)7.53(d,J=8.78Hz,1H)7.18(d,J=2.51Hz,1H)6.94(dd,J=8.78,2.51Hz,1H)4.12(d,J=9.54Hz,1H)3.81-3.87(m,3H)3.75(d,J=9.54Hz,1H)3.31(dd,J=13.55,2.01Hz,1H)3.09(d,J=10.04Hz,1H)2.82-2.94(m,1H)2.81(d,J=4.52Hz,1H)2.66(dd,J=13.68,2.89Hz,1H)2.43-2.56(m,2H)1.68-1.81(m,1H)1.29-1.43(m,J=7.81,7.81,5.46,2.26Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.96；[M+H]+=330.95。
实施例2
(3R*,4R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
步骤A：((1S*，3S*，4R*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐
Figure BDA00001821197000252
根据实施例1中步骤A的方法使(3R*,4R*)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-腈(305mg,2.2mmol)(其根据Swain C.J.等人，Tetrahedron Lett.,31:2445-2448(1990)来合成)反应得到((1R*,3S*,4R*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(404mg，纯度为约85%，收率为99%)，以乳白色固体形式将其分离且不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.02-3.19(m,1H)2.46-3.02(m,8H)2.27-2.42(m,1H)1.23-2.04(m,4H)。
步骤C：((1S*，3S*，4R*)-3-羟基-3-((3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫脲基)甲基)-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐
Figure BDA00001821197000253
根据实施例1中步骤C的方法使N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺(186mg,0.64mmol)与((1S*,3S*,4R*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(100mg,0.64mmol)反应得到((1S*,3S*,4R*)-3-羟基-3-((3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫脲基)甲基)-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(106mg，收率为44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(宽单峰,1H)10.27(宽单峰,1H)7.31-7.69(m,2H)7.01(dd,J=8.78,2.51Hz,1H)5.56(宽单峰,1H)3.91(dd,J=13.68,5.90Hz,1H)3.65-3.83(m,4H)2.80-3.08(m,4H)2.74(d,J=7.03Hz,1H)2.51-2.59(m,2H)2.10-2.25(m,1H)1.71-1.87(m,1H)1.49(宽单峰,3H)。MS(LC/MS)R.T.=2.91；(M-1=377.2)。
步骤D：((1S*，3S*，4R*)-2′-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4′H-1-氮鎓螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-1-基)三氢硼酸盐
Figure BDA00001821197000261
向((1S*,3S*,4R*)-3-羟基-3-((3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)硫脲基)甲基)-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(105mg,0.28mmol)于DMF(2mL)中的混悬液中加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(0.13mL,0.83mmol)。将混合物加热至70°C并保持18小时，冷却至环境温度并倾倒至甲苯/水中。分离各相并用水将有机相洗涤两次。在真空中浓缩有机相得到残留物，然后通过硅胶色谱(使用12%-100%EtOAc/己烷梯度)来纯化得到呈白色固体形式的((1S*,3S*,4R*)-2'-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4'H-1-氮鎓螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-1-基)三氢硼酸盐(42mg，收率为44%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.32(宽单峰,1H)7.52(d,J=8.78Hz,1H)7.17(d,J=2.51Hz,1H)6.93(dd,J=8.91,2.64Hz,1H)3.92(d,J=9.54Hz,1H)3.81(s,3H)3.78(d,1H)3.16-3.31(m,3H)2.99-3.10(m,1H)2.91-2.98(m,1H)2.80-2.89(m,2H)2.42-2.55(m,1H)1.90-2.01(m,1H)1.46(宽单峰,3H)。通过LC/MS在LC/MS条件下确认产物及BH3损失：保留时间1.96；(M+1-BH3=331.3)。
步骤D：(3R*，4R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000271
向((1S*,3S*,4R*)-2'-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4'H-1-氮鎓螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-1-基)三氢硼酸盐(42mg,0.12mmol)于丙酮(5mL)中的混悬液中逐滴加入3.0N HCl(5mL,15.0mmol)。在环境温度将沸腾混合物搅拌3小时，此时鼓泡已减退。将溶液倾倒至含有氯仿的分液漏斗中并分离各相。用氯仿将酸性水层再洗涤一次，随后通过加入碳酸氢钠及1N NaOH小心地使其变为碱性。用氯仿将碱性水相萃取两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中除去溶剂。所得白色固体为纯的(3R*,4R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(33mg，收率为79%)。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 7.52(d,J=8.78Hz,1H)7.25(d,J=2.51Hz,1H)6.91(dd,J=8.91,2.64Hz,1H)3.89(d,J=10.04Hz,1H)3.78(s,3H)3.68(d,J=10.04Hz,1H)2.83-3.00(m,3H)2.65-2.80(m,3H)2.55(dd,J=10.29,3.76Hz,1H)2.07-2.17(m,1H)1.57-1.70(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=2.56；[M+H]+=331.28。
实施例3
(3R*,4R*)-N-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000272
步骤A：5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
向5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(930mg,5.00mmol)于DMF(5mL)中的混悬液中加入20.0M氢氧化钠(500μL,10.00mmol)。在室温将混合物搅拌10分钟，此时加入二硫化碳(750μL,12.50mmol)并将混合物搅拌10分钟。加入另一份20.0M氢氧化钠(500μL,10.0mmol)并将混合物再次搅拌10分钟。最后，逐滴加入碘甲烷(750μL,12.00mmol)。在此加入期间注意到放热。将混合物搅拌15分钟，此时已形成大体积沉淀物。将混合物倾倒至水中并通过过滤来收集固体。所收集固体大部分为淡黄色结晶。也存在少量稍微较暗的树胶状橙色固体的较小团块，且手动移去并弃去所述团块。剩余物为标题化合物，即5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(1.00g，收率为69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J=8.53Hz,1H)7.38(d,J=8.53Hz,1H)2.66(s,6H)。
步骤B：((1S*，3S*,4R*)-2′-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)-4′H-1-氮鎓螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-1-基)三氢硼酸盐
Figure BDA00001821197000281
向5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(139mg,0.481mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入((1R*,3S*,4R*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(75mg,0.481mmol)。在100°C将反应混合物加热1小时且随后冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(10mL)中并收集所得沉淀物得到((1S*,3S*,4R*)-2'-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)-4'H-1-氮鎓螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-1-基)三氢硼酸盐(83mg，收率为49%)。MS(LC/MS)R.T.=1.74；[M-H]+=348.14。
步骤C：(3R*，4R*)-N-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000282
向(2'-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基)-4'H-1-氮鎓螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-1-基)三氢硼酸盐(83mg,0.24mmol)于丙酮(1mL)中的溶液中加入3M盐酸(1.42mL,4.27mmol)。在室温将反应混合物搅拌3小时且随后将其倾倒至氯仿与饱和碳酸氢钠的溶液中。收集氯仿层且随后用水洗涤。在真空中浓缩合并的有机层且随后在乙醚(15mL)中研磨得到白色沉淀物。经真空过滤收集沉淀物得到(3R*,4R*)-N-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(38mg，收率为47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.30(宽单峰,1H)7.95(d,J=8.53Hz,1H)7.47(d,J=8.28Hz,1H)3.93(d,J=10.29Hz,1H)3.80(d,J=10.29Hz,1H)3.29-3.41(m,2H)3.10-3.24(m,2H)3.06(d,J=9.29Hz,1H)2.97(d,J=3.76Hz,1H)2.90(dd,J=9.79,3.01Hz,1H)2.00-2.15(m,1H)1.72-1.88(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=1.28；[M+H]+=334.2。
实施例4
(3R*,4R*)-N-(5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000291
步骤A：5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
在0°C将6-氟吡啶-3-胺(4g,35.7mmol)加入至机械搅拌的硫氰酸钾(27.7g,285mmol)于乙酸(89mL)中的混悬液中。然后使三颈烧瓶配备有用溴(5.70mL,111mmol)于乙酸(29.7mL)中的溶液装填的加料漏斗。历时30分钟加入溴溶液且溶液变为粘稠黄色混合物。在完成溴加入后，使反应混合物温热至环境温度并在该温度搅拌16小时。将水(30mL)加入至反应混合物中并将其加热至85°C并保持20分钟，之后过滤固体并用水及甲醇洗涤得到呈黄色固体形式的5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(4.18g，24.71mmol，收率为69.2%)。
步骤B：5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
Figure BDA00001821197000293
根据实施例3中步骤A的方法使5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(2.0g,11.8mmol)反应得到呈黄色固体形式的5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(2.17g，收率为67%)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.14(dd,J=8.55,7.02Hz,1H)6.98(dd,J=8.70,1.98Hz,1H)2.63(s,6H)。
步骤C：(3S*，4R*)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐
使((1S*,3S*,4R*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(2.6g,16.7mmol)混悬于丙酮(50mL)中并逐滴加入3N HCl(50mL,150mmol)。在环境温度将沸腾溶液搅拌2小时，此时鼓泡已停止。将该溶液蒸发干燥，使其与EtOH共沸并与乙醚/EtOH一起研磨。通过过滤收集所得固体得到呈白色固体形式的(3S*,4R*)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐(1.3g，收率为36%)。
步骤D：(3R*，4R*)-N-(5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000302
向5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(95mg,0.349mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入(3S*,4R*)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐(75mg,0.349mmol)。然后用碳酸铯(114mg,0.7mmol)处理反应混合物。将反应混合物加热至100°C并保持1小时且随后冷却至室温。用水(20mL)及氯仿(2×20mL)稀释反应混合物。合并有机相并在真空中浓缩为残留物。然后在乙醚中研磨残留物得到沉淀物形式的(3R*,4R*)-N-(5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(42mg,37%)，通过真空过滤来收集。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(宽单峰,1H)8.07(dd,J=8.53,7.28Hz,1H)7.16(dd,J=8.53,1.51Hz,1H)3.85(d,J=10.29Hz,1H)3.66(d,J=10.29Hz,1H)2.77-2.98(m,2H)2.71(td,J=6.65,4.02Hz,2H)2.58-2.67(m,2H)2.40(dd,J=10.16,3.64Hz,1H)1.87-2.00(m,1H)1.53(t,J=4.39Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.675min；(M+H=320.1)。
实施例5
(3R*,4R*)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000311
步骤A：5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
Figure BDA00001821197000312
根据实施例3中步骤A的方法使5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(1.5g,8.3mmol)反应得到呈橙色固体形式的5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(1.72g，收率为73%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.99(d,J=8.78Hz,1H)6.81(d,J=8.53Hz,1H)4.01(s,3H)2.65(s,6H)。
步骤B：(3R*，4R*)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000313
根据实施例4中步骤D的方法使5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯反应得到(3R*,4R*)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(宽单峰,1H)7.87(d,J=8.78Hz,1H)6.82(d,J=8.78Hz,1H)3.89(s,3H)3.83(d,J=10.04Hz,1H)3.64(d,J=10.04Hz,1H)2.56-2.94(m,6H)2.39(dd,J=10.04,3.76Hz,1H)1.87-1.99(m,1H)1.52(t,J=4.52Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.715min；(M+H=322.2)。
实施例6
(3R*,4R*)-N-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000321
步骤A：3,5-二氯-2-异氰硫基吡啶
Figure BDA00001821197000322
向3,5-二氯吡啶-2-胺(0.36g,2.209mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(0.523g,2.253mmol)。在40°C将反应混合物搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温并通过色谱(Biotage：25-100%乙酸乙酯/己烷)来纯化粗产物得到3,5-二氯-2-异氰硫基吡啶(0.4g,1.951mmol，收率为88%)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 8.50(t,J=2.59Hz,1H),8.45(t,J=2.59Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T.=2.07；[M+H]+=204.8。
步骤B：(3R*,4R*)-N-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
向3,5-二氯-2-异氰硫基吡啶(57mg,0.279mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入(3S*,4R*)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐(60mg,0.279mmol)。用碳酸铯(227mg,0.697mmol)处理反应混合物且将其加热至80°C。在2小时后，用1,3-二异丙基碳二亚胺(0.152mL,0.976mmol)进一步处理反应混合物。在80°C将反应混合物进一步加热18小时且随后冷却至室温。将反应混合物倾倒至氯仿(20ml)及水(20ml)中。收集有机相并通过硅胶色谱(用5-40%(10%NH4OH/甲醇)/氯仿洗脱)来纯化。收集产物馏分并在真空中浓缩，随后在乙醚中研磨得到(3R*,4R*)-N-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(42mg,0.134mmol,48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(s,1H)8.16(d,J=2.26Hz,1H)7.97(d,J=2.51Hz,1H)3.79(d,J=10.04Hz,1H)3.58(d,J=9.79Hz,1H)2.71-2.98(m,2H)2.56-2.71(m,4H)2.37(dd,J=10.04,3.76Hz,1H)1.83-2.00(m,1H)1.48(s,1H)。MS(LC/MS)R.T=1.423；(M+H=312.99)。
实施例7、7a、7b
(3R*，4R*)-N-(异喹啉-3-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000331
步骤A：3-异氰硫基异喹啉
Figure BDA00001821197000332
在室温向1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(0.805g,3.47mmol)于二氯甲烷中的溶液中加入异喹啉-3-胺(0.5g,3.47mmol)。在室温将反应混合物搅拌18小时。LC/MS显示期望产物峰为主峰。浓缩深橙色溶液并过滤。通过硅胶色谱(0-40%乙酸乙酯-己烷)纯化滤液得到呈白色固体形式的4-异氰硫基-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶(0.55g,2.96mmol，收率为85%)。LCMS R.T.=2.47；[M+H]+=187.23。
步骤B：(3R*，4R*)-N-(异喹啉-3-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-]噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000333
根据实施例6中步骤B的方法使3-异氰硫基异喹啉反应得到(3R*,4R*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(154mg,0.497mmol,61%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.03(s,1H)7.94(d,J=8.28Hz,1H)7.74(d,J=8.03Hz,1H)7.58-7.65(m,1H)7.40-7.48(m,1H)7.35(宽单峰,1H)3.90(s,1H)3.71(s,1H)2.94-3.07(m,1H)2.86-2.94(m,1H)2.79(d,J=3.51Hz,4H)2.57-2.68(m,1H)2.15-2.29(m,1H)1.62-1.74(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.61；(M+H=295.2)。
使用Chiralcel OD-H柱(30×250mm，5um，流动相为含有0.1%DEA的20%MeOH于二氧化碳中的溶液，在250nm下监测)将此化合物进一步分离为单独对映异构体。在真空中浓缩分离峰得到白色粉末状物。洗脱出柱的第一峰得到(3R,4R)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(实施例7a，43.8mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.02-9.27(m,1H)8.96(s,1H)7.86(d,J=8.03Hz,1H)7.71(d,J=8.53Hz,1H)7.48-7.64(m,1H)7.30-7.48(m,2H)3.84(d,J=9.03Hz,1H)3.65(d,J=8.78Hz,1H)2.83-3.03(m,3H)2.67-2.83(m,2H)2.58-2.67(m,1H)2.54(d,J=2.76Hz,1H)2.30(宽单峰,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.74；(M+H=295.3)。
洗脱出柱的第二峰得到(3S,4S)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(实施例7b，44.2mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.11(宽单峰,1H)8.96(s,1H)7.86(d,J=8.28Hz,1H)7.70(d,J=8.28Hz,1H)7.56(t,J=7.53Hz,1H)7.33-7.41(m,2H)3.84(d,J=9.03Hz,1H)3.65(d,J=8.78Hz,1H)2.84-3.03(m,3H)2.69-2.84(m,2H)2.59-2.69(m,1H)2.56(宽单峰,1H)2.29(d,J=5.02Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.74；(M+H=295.26)。
实施例8、8a、8b
(3R*,4R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000341
步骤A：噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
Figure BDA00001821197000342
向噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(300mg,1.98mmol)于DMF(2mL)中的混悬液中加入20.0M氢氧化钠(200μL,4.0mmol)。在室温将混合物搅拌10分钟，此时加入二硫化碳(300μL,4.96mmol)且将所得红棕色混合物搅拌10分钟。加入另一份20M氢氧化钠(200μL,4.0mmol)并将混合物再次搅拌10分钟。最后，逐滴加入碘甲烷(300μL,4.76mmol)。将混合物搅拌5分钟，此时已形成大体积黄色沉淀物。将混合物倾倒至水中并通过过滤来收集固体得到呈黄色固体形式的噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(190mg，收率为38%)，其纯度足以不经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.47(d,J=4.58Hz,1H)8.11(dd,J=8.24,1.53Hz,1H)7.37(dd,J=8.24,4.88Hz,1H)2.66(s,6H)。
步骤B：(3R*，4R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
根据实施例4中步骤C的方法使噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯反应得到(3R*,4R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(176mg,0.584mmol,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(宽单峰,1H)8.25-8.36(m,1H)7.90(dd,J=8.03,1.51Hz,1H)7.39(dd,J=8.03,4.77Hz,1H)3.86(d,J=10.29Hz,1H)3.67(d,J=10.29Hz,1H)2.76-2.99(m,2H)2.58-2.76(m,4H)2.40(dd,J=10.29,3.76Hz,1H)1.92(d,J=3.01Hz,1H)1.43-1.61(m,1H)。MS(LC/MS)R.T=0.44；(M+H=302.18)。
使用ChiralpakAS-H柱(4.6×250mm，5um，流动相为含有0.1%DEA的25%MeOH于二氧化碳中的溶液，在220nm下监测)将此化合物进一步分离为单独对映异构体。在真空中浓缩分离峰得到白色粉末状物。洗脱出柱的第一峰得到(3S,4S)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(实施例8a，27.1mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.34(宽单峰,1H)8.36(dd,J=4.77,1.51Hz,1H)7.82(dd,J=8.16,1.38Hz,1H)7.15-7.35(m,1H)3.93(d,J=9.54Hz,1H)3.73(d,J=9.54Hz,1H)2.91-3.05(m,3H)2.68-2.84(m,2H)2.50-2.68(m,2H)2.13-2.31(m,1H)1.48-1.73(m,1H)。MS(LC/MS)R.T=0.40；(M+H=302.25)。
洗脱出柱的第二峰得到(3R,4R)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(实施例8b，37.2mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.32(宽单峰,1H)8.35(dd,J=4.77,1.25Hz,1H)7.81(dd,J=8.16,1.38Hz,1H)7.10-7.34(m,1H)3.84-4.00(m,1H)3.63-3.82(m,1H)2.82-3.11(m,3H)2.67-2.83(m,2H)2.48-2.67(m,2H)2.10-2.32(m,1H)1.50-1.74(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.45；(M+H=301.95)。
实施例9
(3R*,4R*)-N-(5-间甲苯基嘧啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000361
步骤A：2-异氰硫基-5-间甲苯基嘧啶
Figure BDA00001821197000362
根据实施例6中步骤A的方法使5-间甲苯基嘧啶-2-胺反应得到2-异氰硫基-5-间甲苯基嘧啶。MS(LC/MS)R.T.=4.05；(M+H=227.69)。
步骤B：(3R*，4R*)-N-(5-间甲苯基嘧啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000363
根据实施例6中步骤B的方法使2-异氰硫基-5-间甲苯基嘧啶反应得到呈黄色油形式的(3R*,4R*)-N-(5-间甲苯基嘧啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(25mg，收率为15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(宽单峰,1H)8.83(s,2H)7.45-7.61(m,2H)7.39(t,J=7.65Hz,1H)7.22(d,J=7.53Hz,1H)3.82(d,J=10.04Hz,1H)3.62(d,J=10.04Hz,1H)2.55-2.96(m,6H)2.40(s,3H)2.35(d,J=4.27Hz,1H)1.85-2.04(m,1H)1.78-1.85(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=1.17；(M+H=336.03)。
实施例10
(3R*,4R*)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
步骤A：2-异氰硫基-5-甲氧基吡啶
根据实施例6中步骤A的方法使5-甲氧基吡啶-2-胺反应得到2-异氰硫基-5-甲氧基吡啶，其不经进一步表征即用于下一步骤中。
步骤B：(3R*，4R*)-N-(5-甲氧基吡啶2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000373
根据实施例6中步骤B的方法使2-异氰硫基-5-甲氧基吡啶反应得到呈白色粉末形式的(3R*,4R*)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(56mg，收率为36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.94(d,J=3.26Hz,1H)7.34(dd,J=8.91,3.14Hz,1H)7.12(宽单峰,1H)3.73-3.89(m,4H)3.69(d,J=10.79Hz,1H)3.27-3.40(m,1H)2.97-3.26(m,4H)2.92(dd,J=9.66,3.14Hz,1H)2.82(d,J=4.02Hz,1H)2.00-2.20(m,1H)1.68-1.89(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.28；(M+H=275.06)。
实施例11
(3R,4R)-N-(6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000381
步骤A：6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001821197000382
使6-氯嘧啶-4-胺(0.324g,2.5mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.385g,3.13mmol)、Na2CO3(0.795g,7.5mmol)与二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.035g,0.05mmol)的混合物混悬于二恶烷/EtOH/水的混合物中。在微波合成仪中在125°C将混合物加热20分钟(使反应进行两次)并浓缩。通过硅胶色谱(依次使用10-60%乙酸乙酯/己烷梯度及5-25%9:1甲醇:氢氧化铵于乙酸乙酯中的溶液梯度)来纯化残留物。浓缩期望馏分得到灰白色固体。MS(LC/MS)R.T.=0.28；(M+H=173.13)。
步骤B：6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
根据实施例3中步骤A的方法使6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-胺反应得到6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯，其不经进一步表征即用于下一步骤中。
步骤C：(3R,4R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-腈
Figure BDA00001821197000384
使(R)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(2.4g,4.9mmol)(其根据Boelsterli,J.等人，Helvetica Chimica Acta.,75:507-512(1992)来制备)溶于水(2mL)中并在冰水浴上冷却。向此溶液中加入氰化钠(260mg,5.4mmol)于水(1mL)中的溶液。在15分钟后，通过过滤收集所形成大体积沉淀物得到呈灰白色固体形式的(3R,4R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-腈(397mg，收率为59%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.70(s,1H)3.22-3.39(m,1H)3.08(dd,J=12.80,2.01Hz,1H)2.83(d,J=4.02Hz,1H)2.69-2.79(m,J=11.42,11.42,4.77,2.01Hz,1H)2.66(d,J=10.54Hz,1H)2.42-2.50(m,1H)2.38(dd,J=12.92,3.64Hz,1H)1.78-1.94(m,1H)1.43(tt,J=11.45,4.74Hz,1H)。
步骤D：(3S，4R)-3-(氧基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐
Figure BDA00001821197000391
使(3R,4R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-腈(390mg,2.82mmol)溶于THF(1mL)中。加入硼烷-THF复合物(2.9ml,2.90mmol)并将混合物搅拌20分钟，此时加入另一份硼烷-THF复合物(5.7ml,5.70mmol)并使混合物回流3小时。使反应混合物冷却至环境温度并依次用5ml EtOH及0.5ml水小心地淬灭并搅拌过夜。使混合物蒸发干燥并与EtOH共沸，使其再溶于丙酮(10mL)中并向此溶液中小心地加入3N HCl(10mL,30mmol)。将沸腾的反应混合物搅拌2小时，此时鼓泡已停止，且将反应混合物蒸发至接近无水并与EtOH共沸若干次，此时产物开始由溶液结晶。在约5个共沸循环后，使残留物混悬于EtOH中并通过过滤收集固体得到(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.02(宽单峰,1H)8.27(宽单峰,3H)6.29(s,1H)2.86-3.63(m,9H)2.14-2.37(m,1H)1.64-2.05(m,1H)。旋光度(4.01mg/mL，水)=-15.01°。
步骤E：(3R,4R)-N-(6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000392
向6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(39mg,0.139mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐(30mg,0.139mmol)。然后用碳酸铯(136mg,0.4mmol)处理反应混合物。将反应混合物加热至100°C并保持3小时且随后冷却至室温。用水(10mL)及氯仿(2×20mL)稀释反应混合物。合并有机层并在真空中浓缩为残留物。然后通过硅胶色谱(用5%-40%(10%NH4OH/甲醇)/氯仿洗脱)来纯化残留物。收集产物馏分并浓缩得到呈黄色固体形式的(3R,4R)-N-(6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(15.4mg，收率为34%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.30(宽单峰,2H)8.85(s,1H)8.70(d,J=3.36Hz,1H)8.47(d,J=7.32Hz,1H)7.56(dd,J=7.63,4.88Hz,1H)7.42(宽单峰,1H)3.85(d,J=9.77Hz,1H)3.66(d,J=10.07Hz,1H)2.71-2.96(m,2H)2.55-2.73(m,4H)2.37(dd,J=9.77,3.66Hz,1H)1.89(宽单峰,1H)1.48(t,J=4.58Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T=0.19；(M+H=323.1)。
实施例12
(3R,4R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000401
步骤A：苯并[d]噻唑-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
Figure BDA00001821197000402
根据实施例3中步骤A的方法使苯并[d]噻唑-2-胺反应得到苯并[d]噻唑-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.99(d,J=7.28Hz,1H)7.83(d,J=8.28Hz,1H)7.47(td,J=7.72,1.38Hz,1H)7.28-7.42(m,1H)2.63(s,6H)。
步骤B：(3R,4R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000403
根据实施例11的步骤E的方法使苯并[d]噻唑-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯反应得到呈白色粉末形式的(3R,4R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(8.7mg，收率为9.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(宽单峰,1H)7.81(d,J=7.28Hz,1H)7.63(d,J=7.53Hz,1H)7.28-7.43(m,1H)7.08-7.27(m,1H)3.85(d,J=10.04Hz,1H)3.66(d,J=10.29Hz,1H)2.75-3.00(m,2H)2.55-2.74(m,4H)2.39(dd,J=10.16,3.64Hz,1H)1.92(t,J=8.78Hz,1H)1.42-1.65(m,1H)MS(LC/MS)。R.T.=1.50；(M+H=301.00)。
实施例13
(3R,4R)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000411
步骤A：4-异氰硫基-6-甲氧基嘧啶
Figure BDA00001821197000412
在室温向1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(1.86g,7.99mmol)于二氯甲烷中的亮橙色溶液中加入6-甲氧基嘧啶-4-胺(1g,8mmol)。在室温将橙色溶液搅拌18小时。LC/MS显示期望产物为主峰之一。浓缩深橙色溶液并过滤剩余残留物。通过硅胶色谱(10-50%乙酸乙酯/己烷)来纯化滤液得到呈黄色油形式的4-异氰硫基-6-甲氧基嘧啶(0.72g,4.3mmol，收率为54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.49(1H,d,J=5.79Hz),6.95(1H,d,J=5.79Hz),3.92(3H,s)。MS(LC/MS)R.T.=3.15；[M+H]+=168.1。
步骤B：1-(((3S，4R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)甲基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)硫脲
Figure BDA00001821197000413
向4-异氰硫基-6-甲氧基嘧啶(50.5mg,0.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐(50mg,0.232mmol)。用碳酸铯(227mg,0.697mmol)处理反应混合物并将其加热至80°C。在2小时后，使反应混合物冷却至室温。然后通过硅胶色谱(用5%-40%(10%NH4OH/甲醇)/氯仿洗脱)来纯化反应混合物。收集产物馏分并将其浓缩为残留物，其经LC/MS(R.T.=0.52；(M+H=310.3))鉴别为1-(((3S,4R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)甲基)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)硫脲。此残留物不经进一步分析即用于下一步骤中。
步骤C：(3R,4R)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000421
将来自前一步骤的硫脲再次溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中并用1,3-二异丙基碳二亚胺(0.72mL,0.465mmol)处理。在80°C将反应混合物加热4小时且随后冷却至室温。通过硅胶色谱(用5%-40%(10%NH4OH/甲醇)/氯仿洗脱)来纯化反应混合物。收集产物馏分并在真空中浓缩得到呈白色蜡形式的(3R,4R)-N-(5-氯吡嗪-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(21mg,0.077mmol，收率为33%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.39(宽单峰,1H)8.45(s,1H)6.32(宽单峰,1H)3.96(s,3H)3.80-3.91(m,1H)3.66(d,J=9.54Hz,1H)2.81-3.11(m,3H)2.66-2.81(m,2H)2.48-2.66(m,2H)2.22(宽单峰,1H)1.47-1.63(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.90；(M+H=276.13)。
实施例14
(3R,4R)-N-(5-氯吡嗪-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000422
步骤A：2-氯-5-异氰硫基吡嗪
Figure BDA00001821197000423
将5-氯吡嗪-2-胺(12.95g,100mmol)及1,1'-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮(27.9g,120mmol)的溶液在DCM(200mL)中及室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩至约100mL体积并经硅胶填料(1L)过滤，用10%EtOAc于己烷中的溶液洗涤。浓缩滤液并干燥得到2-氯-5-异氰硫基吡嗪(14.32g,83mmol，收率为83%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.38(d,J=1.26Hz,1H)8.18(d,J=1.26Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T.=1.84；[M+H]+=172.09。
步骤B：(3R,4R)-N-(5-氯吡嗪-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
根据实施例12中步骤B及C的方法使2-氯-5-异氰硫基吡嗪反应得到呈浅黄色蜡形式的(3R,4R)-N-(5-氯吡嗪-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(17mg，收率为23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.69-8.90(m,1H)8.23-8.31(m,1H)7.87-8.07(m,1H)3.70-3.88(m,1H)3.51-3.69(m,1H)2.72-2.96(m,2H)2.55-2.70(m,4H)2.30-2.43(m,1H)1.79-2.00(m,1H)1.39-1.61(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.97；(M+H=280.2)。
实施例15
(3R,4R)-N-(4-苯基嘧啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000432
步骤A：2-异氰硫基-4-苯基嘧啶
根据实施例12中步骤A的方法使4-苯基嘧啶-2-胺反应得到2-异氰硫基-4-苯基嘧啶。MS(LC/MS)R.T.=3.71；[M+H]+=214.09。
步骤B：(3R，4R)-N-(4-苯基嘧啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000441
根据实施例13中步骤B及C的方法使2-异氰硫基-4-苯基嘧啶反应且通过制备性HPLC进一步纯化所得产物得到呈白色蜡形式的(3R,4R)-N-(4-苯基嘧啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺,TFA(20.2mg，收率为17%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.78(d,J=5.27Hz,1H)8.15-8.31(m,2H)7.89(d,J=5.52Hz,1H)7.48-7.67(m,3H)4.43(d,J=11.04Hz,1H)4.25(d,J=11.29Hz,1H)3.90-4.06(m,1H)3.76-3.89(m,1H)3.41-3.67(m,5H)2.43(dd,J=5.14,1.88Hz,1H)2.13-2.33(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=1.35；(M+H=322.11)。
实施例16、16a、16b
(3R*,4S*)-N-(异喹啉-3-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000442
步骤A：(3S*,4S*)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐
Figure BDA00001821197000443
根据实施例4中步骤C的方法使((1R*,3S*,4S*)-3-(氨基甲基)-3-羟基-1-氮鎓二环[2.2.1]庚-1-基)三氢硼酸盐(2.6g,16.7mmol)反应得到呈白色固体形式的(3S*,4S*)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐(1.5g，收率为42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.09(宽单峰,1H)8.30(宽单峰,3H)6.26(宽单峰,1H)3.55(d,J=8.53Hz,1H)3.00-3.38(m,7H)2.86(d,J=3.76Hz,1H)1.86-2.07(m,1H)1.77(d,J=5.77Hz,1H)。
步骤B：(3R*，4S*)-N-(异喹啉-3-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000451
根据实施例6中步骤B的方法使3-异氰硫基异喹啉与(3S*,4S*)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到(3R*,4S*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(80mg,0.27mmol，收率为26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(s,1H)8.00(d,J=8.03Hz,1H)7.78(d,J=8.28Hz,1H)7.62(t,J=7.53Hz,1H)7.42(t,J=7.40Hz,1H)5.49(宽单峰,1H)3.99(宽单峰,1H)3.53-3.86(m,2H)2.92(s,1H)2.59-2.84(m,4H)2.34-2.49(m,2H)1.60(t,J=11.67Hz,1H)1.38(d,J=12.55Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.70；(M+H=295.30)。
使用Chiralcel OD-H柱(30×250mm，5um，流动相为含有0.1%DEA的20%MeOH于二氧化碳中的溶液，在250nm下监测)将此化合物进一步分离为对映异构体。在真空中浓缩分离峰得到白色粉末状物。洗脱出柱的第一峰得到(3S,4R)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(实施例16a，35.4mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.08(宽单峰,1H)8.95(s,1H)7.85(d,J=8.28Hz,1H)7.70(d,J=8.78Hz,1H)7.51-7.60(m,1H)7.32-7.42(m,2H)4.07(d,J=9.29Hz,1H)3.70(d,J=8.78Hz,1H)3.33(d,J=13.80Hz,1H)3.17(d,J=10.04Hz,1H)2.83-2.94(m,1H)2.81(d,J=4.52Hz,1H)2.66(dd,J=13.43,2.64Hz,1H)2.44-2.56(m,2H)1.71(d,J=11.29Hz,1H)1.37(宽单峰,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.74；(M+H=295.27)。
洗脱出柱的第二峰得到(3R,4S)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(实施例16b，44.2mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.08(宽单峰,1H)8.95(s,1H)7.85(d,J=8.28Hz,1H)7.70(d,J=8.53Hz,1H)7.55(t,J=7.65Hz,1H)7.31-7.43(m,2H)4.07(d,J=9.03Hz,1H)3.70(d,J=9.03Hz,1H)3.28-3.38(m,1H)3.17(d,J=9.79Hz,1H)2.77-2.95(m,2H)2.66(dd,J=13.43,2.64Hz,1H)2.45-2.56(m,2H)1.67-1.78(m,1H)1.38(dd,J=13.55,6.78Hz,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.73；(M+H=295.57)。
实施例17、17a、17b
(3R*,4S*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000461
根据实施例4中步骤D的方法使噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯与(3S*,4S*)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到(3R*,4S*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(87.6mg,0.290mmol，收率为67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(宽单峰,1H)8.31(dd,J=4.77,1.51Hz,1H)7.90(dd,J=8.03,1.51Hz,1H)7.38(dd,J=8.03,4.77Hz,1H)4.03(d,J=10.54Hz,1H)3.81(d,J=10.54Hz,1H)2.96(dd,J=13.55,1.76Hz,1H)2.73-2.88(m,3H)2.61-2.73(m,1H)2.40-2.49(m,2H)1.52-1.70(m,1H)1.25-1.44(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.32；(M+H=302.22)。
使用Chiralcel OD-H柱(30×250mm，5um，流动相为含有0.1%DEA的20%MeOH于二氧化碳中的溶液，在250nm下监测)将此化合物进一步分离为单独对映异构体。在真空中浓缩分离峰得到白色粉末状物。洗脱出柱的第一峰得到(3S,4R)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(实施例17a,18.2mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.89-9.39(m,1H)8.20-8.42(m,1H)7.79-8.01(m,1H)7.25-7.52(m,1H)3.96-4.09(m,1H)3.72-3.87(m,1H)2.94(d,J=13.43Hz,1H)2.71-2.86(m,3H)2.60-2.71(m,1H)2.39-2.48(m,2H)1.61(dq,J=12.63,5.35Hz,1H)1.26-1.43(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.35；(M+H=301.91)。
洗脱出柱的第二峰得到(3R,4S)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(实施例17b，16.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(宽单峰,1H)8.31(dd,J=4.64,1.38Hz,1H)7.90(dd,J=8.03,1.25Hz,1H)7.38(dd,J=8.28,4.77Hz,1H)4.03(d,J=10.54Hz,1H)3.81(d,J=10.29Hz,1H)2.96(dd,J=13.43,1.38Hz,1H)2.72-2.88(m,3H)2.61-2.72(m,1H)2.33-2.48(m,2H)1.53-1.76(m,1H)1.27-1.50(m,1H)。MS(LC/MS)R.T.=0.37；(M+H=301.95)。
实施例18
(3R，4R)-N-(6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000471
根据实施例11的步骤E使6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(38mg,0.14mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈白色蜡状固体形式的(3R,4R)-N-(6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(24.1mg，收率为54%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.33(1H,宽单峰),8.87(1H,s),8.65-8.80(2H,m),8.07(2H,宽单峰),7.36(1H,s),3.75-3.89(1H,m),3.66(1H,d,J=10.04Hz),2.86(2H,d,J=14.56Hz),2.54-2.71(4H,m),2.30-2.43(1H,m),1.88(1H,宽单峰),1.48(1H,s)。MS(LC/MS).R.T.=1.16min；(M+H=323.00)。
实施例19
(3R,4R)-N-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000472
以与实施例11的步骤E相同的方式使6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(119mg,0.45mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈浅黄色固体形式的(3R,4R)-N-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(24.2mg，收率为17%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.27(1H,宽单峰),8.65(1H,s),8.59(1H,s),7.98(1H,宽单峰),7.11-7.20(2H,m),3.83(1H,d,J=10.38Hz),3.64(1H,d,J=10.68Hz),2.72-2.89(2H,m),2.54-2.70(4H,m),2.32-2.39(1H,m),1.86(1H,宽单峰),1.42-1.58(1H,m)。MS(LC/MS).R.T.=1.10min；(M+H=311.96)。
实施例20
(3R，4R)-N-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000481
根据实施例11的步骤E使6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(65mg,0.217mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈白色固体形式的(3R,4R)-N-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(37.6mg，收率为50%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.29(1H,宽单峰),8.66(1H,s),8.58(1H,s),8.12(1H,s),7.15(1H,宽单峰),3.84(1H,d,J=10.38Hz),3.65(1H,d,J=10.38Hz),2.73-2.95(2H,m),2.53-2.73(4H,m),2.37(1H,dd,J=9.92,3.51Hz),1.80-1.91(1H,m),1.36-1.55(1H,m)。MS(LC/MS).R.T.=1.35min；(M+H=346.20)。
实施例21
(3R,4R)-N-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-4H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
根据实施例11的步骤E使6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(62mg,0.232mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈白色固体形式的(3R,4R)-N-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(38.2mg，收率为52%)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.49(1H,宽单峰),9.17(1H,s),8.64(1H,d,J=1.00Hz),8.11(1H,s),7.37-7.48(1H,m),3.92(1H,d,J=9.54Hz),3.73(1H,d,J=9.54Hz),2.87-3.05(3H,m),2.68-2.83(2H,m),2.52-2.71(2H,m),2.14-2.34(1H,m),1.47-1.77(1H,m)。MS(LC/MS).R.T.=1.22min；(M+H=313.2)。
实施例22
(3R，4R)-N-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000491
根据实施例11的步骤E使6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(62mg,0.232mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈白色粉末形式的(3R,4R)-N-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(30.2mg，收率为20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.24(1H,宽单峰),8.63(1H,s),8.46(1H,s),7.66(1H,s),7.06(1H,宽单峰),3.84(1H,d,J=10.29Hz),3.65(1H,d,J=10.54Hz),2.73-2.98(2H,m),2.56-2.73(4H,m),2.31-2.46(1H,m),2.18(3H,s),1.79-1.96(1H,m),1.36-1.57(1H,m)。MS(LC/MS).R.T.=0.40min；(M+H=326.2)。
实施例23
(3R,4R)-N-(5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000492
步骤A：5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA00001821197000493
向烧瓶中加入6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(500mg,3.13mmol)及吡咯烷(0.523ml,6.27mmol)于甲苯(5ml)中的溶液。将反应混合物加热至80°C并保持16小时且随后冷却至室温。随后将反应混合物浓缩为白色固体得到5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺(514mg，收率为84%)。LC/MS R.T.=1.25min(M+H=195.2)。
步骤B：4-异氰硫基-5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶
Figure BDA00001821197000501
根据实施例6中步骤A的方法使5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺反应得到4-异氰硫基-5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶，将其直接用于下一步骤中。
步骤C：(3R,4R)-N-(5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000502
根据实施例6中步骤B的方法使4-异氰硫基-5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈白色蜡状固体形式的(3R,4R)-N-(5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(132mg，收率为82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.95(1H,s),7.97(1H,s),3.74(1H,d,J=9.79Hz),3.62-3.65(3H,m),3.59(4H,t,J=6.65Hz),3.54(1H,d,J=10.04Hz),2.72-2.88(2H,m),2.55-2.68(4H,m),2.36(1H,dd,J=9.91,3.64Hz),1.81-1.95(5H,m),1.39-1.55(1H,m)。MS(LC/MS).R.T.=2.54min；(M+H=346.3)。
实施例24
(3R,4R)-N-(苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000511
步骤A：苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
Figure BDA00001821197000512
根据实施例3中步骤A的方法使苯并[e][1,2,4]三嗪-3-胺反应得到苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基二硫代亚氨碳酸二甲酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.51(1H,d,J=8.53Hz),7.96-8.01(1H,m),7.89-7.96(1H,m),7.77(1H,ddd,J=8.41,6.78,1.38Hz),2.69(6H,s)。
步骤B：(3R,4R)-N-(苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000513
根据实施例11的步骤E使苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(46.5mg,0.186mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈铁锈色粉末形式的(3R,4R)-N-(苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(37mg，收率为67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(1H,宽单峰),8.34(1H,d,J=8.78Hz),7.86-8.06(2H,m),7.68(1H,ddd,J=8.28,6.15,2.13Hz),3.91(1H,d,J=10.29Hz),3.72(1H,d,J=10.29Hz),2.90(1H,dd,J=13.55,1.76Hz),2.75-2.86(1H,m),2.67-2.75(2H,m),2.57-2.67(2H,m),2.39(1H,dd,J=10.04,3.76Hz),1.89-2.02(1H,m),1.51(1H,tt,J=11.32,4.61Hz)。MS(LC/MS).R..T.=0.79min；(M+H=297.1)。
实施例25
(3R,4R)-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000521
根据实施例11的步骤E使5-氯苯并[d]噁唑-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(51mg,0.186mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈浅棕色固体形式的(3R,4R)-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(31mg，收率为52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(1H,宽单峰),7.37-7.57(2H,m),7.19(1H,dd,J=8.53,2.01Hz),3.89(1H,d,J=10.54Hz),3.70(1H,d,J=10.54Hz),2.67-2.97(4H,m),2.57-2.67(2H,m),2.40(1H,dd,J=10.29,3.76Hz),1.79-1.96(1H,m),1.37-1.62(1H,m)。MS(LC/MS).R.T.=1.68min；(M+H=319.1)。
实施例26
(3R，4R)-N-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
步骤A：吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
Figure BDA00001821197000523
根据实施例3中步骤A的方法使吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺反应得到吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯。MS(LC/MS).R.T.=3.198min；(M+H=239.1)。
步骤B：(3R,4R)-N-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
根据实施例11的步骤E使吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(44mg,0.186mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈黄色蜡形式的(3R,4R)-N-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(45mg，收率为82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.77(1H,宽单峰),8.06(1H,s),7.67-7.82(1H,m),6.61-6.88(2H,m),3.91(1H,d,J=10.54Hz),3.72(1H,d,J=10.54Hz),2.89(1H,dd,J=13.93,2.38Hz),2.76-2.86(1H,m),2.67-2.76(2H,m),2.58-2.67(2H,m),2.39(1H,dd,J=10.29,3.76Hz),1.85-1.95(1H,m),1.45-1.57(1H,m,J=11.36,11.36,4.77,4.64Hz)。MS(LC/MS).R..T.=1.94min；(M+H=285.2)。
实施例27
(3R，4R)-N-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000532
步骤A：噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
Figure BDA00001821197000533
根据实施例3中步骤A的方法使噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-反应得到噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯，将其直接用于下一步骤中。
步骤B：(3R,4R)-N-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
根据实施例11的步骤E使噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(59mg，0.232mmol)与(3S，4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈黄色蜡形式的(3R，4R)-N-(噻吩并[3，2，d]嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3，5′-噁唑]-2′-胺(55mg，收率为75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.63(1H，s)，8.71(1H，s)，8.20(1H，d，J＝5.27Hz)，7.47(1H，d，J=5.52Hz)，3.91(1H，d，J＝10.04Hz)，3.72(1H，d，J＝10.29Hz)，2.89(1H，dd，J＝13.30，1.76Hz)，2.75-2.86(1H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.40(1H，dd，J＝10.16，3.89Hz)，1.86-1.97(1H，m)，1.43-1.58(1H，m)。MS(LC/MS).R.T.＝1.94min；(M+H＝302.2)。
实施例28
(3R，4R)-N-(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3，5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000542
步骤A：7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA00001821197000543
向密封管中加入4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(2.0g，10.83mmol)及氢氧化铵(12.65mmol，325mmol)于丁醇(7ml)中的溶液。将反应混合物加热至90℃并保持4小时且随后冷却至室温。收集所得白色沉淀物得到7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(1.4g，收率为78％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(1H，s)，7.74(1H，s)，7.34(2H，s)，2.34(3H，d，J＝1.00Hz)。
步骤B：7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯
Figure BDA00001821197000551
根据实施例3中步骤A的方法使7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-反应得到7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯。MS(LC/MS).R.T.=3.44min；(M+H=270.1)。
步骤C：(3R,4R)-N-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000552
根据实施例11的步骤E使7-甲基噻吩并[3,2,d]嘧啶-4-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(63mg,0.232mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈白色蜡状固体形式的(3R,4R)-N-(7-甲基噻吩并[3,2,d]嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(38mg，收率为49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.63(1H,s),8.74(1H,s),7.83(1H,d,J=1.00Hz),3.91(1H,d,J=10.04Hz),3.68-3.77(1H,m),2.85-2.94(1H,m),2.76-2.85(1H,m),2.66-2.74(2H,m),2.58-2.66(2H,m),2.35-2.45(4H,m),1.92(1H,dd,J=11.04,6.78Hz),1.41-1.59(1H,m)。MS(LC/MS).R.T.=2.07min；(M+H=316.2)。
实施例29
(3R,4R)-N-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-4′H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5′-噁唑]-2′-胺
Figure BDA00001821197000553
根据实施例11的步骤E使6-甲基苯并[d]噁唑-2-基二硫代亚氨碳酸二甲酯(63mg,0.232mmol)与(3S,4R)-3-(氨基甲基)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-醇二盐酸盐反应得到呈白色固体形式的(3R,4R)-N-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺(41mg，收率为58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(1H,s),7.23-7.35(2H,m),6.98-7.09(1H,m),3.87(1H,d,J=10.29Hz),3.68(1H,d,J=10.29Hz),2.87(1H,dd,J=13.55,1.76Hz),2.74-2.84(1H,m),2.64-2.74(2H,m),2.56-2.64(2H,m),2.32-2.43(4H,m),1.80-1.93(1H,m),1.42-1.56(1H,m)。MS(LC/MS).R.T.=2.22min；(M+H=299.1)。
本领域技术人员应了解，本公开并不限于上述说明性实施例，且其可体现为其它具体形式而不背离其基本属性。因此期望，所述实施例在各方面均视为说明性而非限制性，应参照随附权利要求而非上述实施例，且因此本发明意在涵盖属于权利要求等价物的含义及范围内的所有变化。

Claims (16)

1.式I的化合物，或其立体异构体或其药用盐，
Figure FDA00001821196900011
其中
R1选自：异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吲唑基、吲哚基、2-吲哚酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶酮基、噻唑并吡嗪基、噻唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、吡咯并三嗪基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-苯并吡喃并[4,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、7,8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮基及四氢苯并噻唑基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基硫基、苯氧基、苄基氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基、苯基及苄基，且其中咪唑基、吡啶基、苯基及苄基经0至2个独立选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3；
R2为氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
R3为氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
或R2及R3与它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-4烷基)哌嗪基、吗啉基或高哌啶基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1选自：二甲基异噁唑基、(甲基)(苯基)异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基氨甲酰基)(甲基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟)吡啶基、(氯)(甲基)吡啶基、二氯吡啶基、氟吡啶基、氰基吡啶基、(氰基)(甲基)吡啶基、(氰基)(二甲基)吡啶基、甲氧基吡啶基、(甲基吡咯烷基)吡啶基、苯基吡啶基、甲氧基吡啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、吡咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、吡嗪基、溴吡嗪基、(溴)(甲氧基)吡嗪基、氯吡嗪基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、丁基吡嗪基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、异丙氧基吡嗪基、三氟甲基吡嗪基及苯基吡嗪基及二甲基三嗪基。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1选自：二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并噁唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑基、吡啶基苯并噁唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、(氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、二甲基噻唑并吡啶基、苄基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、吲哚酮基、吲唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)吲唑基、甲氧基吲唑基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-苯并吡喃并[4,3-d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基及7,8-二氢喹唑啉-5(6H)-酮基。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1选自：二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及异喹啉基。
5.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1选自：咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e][1,2,4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。
6.权利要求1的立体异构体或其药用盐，其具有式Ic；
Figure FDA00001821196900031
7.权利要求1的立体异构体或其药用盐，其具有式Id；
Figure FDA00001821196900041
8.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自：二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及异喹啉基。
9.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自：咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e][1,2,4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。
10.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、异喹啉基及苯并噁唑基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、卤素、羟基、氰基、NR2R3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、萘基、C1-4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基及苯基，且其中吡啶基、苯基、噻唑基及咪唑基经0至2个独立选自下述的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及NR2R3。
11.权利要求1的化合物或其药用盐，其选自：(3R*,4S*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3S,4S)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3S,4S)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-间甲苯基嘧啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4R*)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(5-氯吡嗪-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(4-苯基嘧啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4S*)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3S,4R)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4S)-N-(异喹啉-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R*,4S*)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3S,4R)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺及(3R,4S)-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺。
12.权利要求1的化合物或其药用盐，其选自：(3R,4R)-N-(6-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(4-氯-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(5-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(苯并[e][1,2,4]三嗪-3-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺、(3R,4R)-N-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺及(3R,4R)-N-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-4'H-1-氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷-3,5'-噁唑]-2'-胺。
13.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐及药用载体。
14.用于治疗精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、类风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或糖尿病的方法，其包括对患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，用于治疗精神分裂症。
16.权利要求14的方法，用于治疗阿尔茨海默病。
CN2010800597525A 2009-10-28 2010-10-25 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环[2.2.1]庚烷化合物 Pending CN102686596A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25578209P 2009-10-28 2009-10-28
US61/255,782 2009-10-28
US12/907,122 2010-10-19
US12/907,122 US8278320B2 (en) 2009-10-28 2010-10-19 Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
PCT/US2010/053934 WO2011056503A1 (en) 2009-10-28 2010-10-25 Azabicyclo[2.2.1] heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102686596A true CN102686596A (zh) 2012-09-19

Family

ID=43455071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800597525A Pending CN102686596A (zh) 2009-10-28 2010-10-25 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环[2.2.1]庚烷化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8278320B2 (zh)
EP (1) EP2493893B1 (zh)
JP (1) JP2013509413A (zh)
KR (1) KR20120099059A (zh)
CN (1) CN102686596A (zh)
AR (1) AR078815A1 (zh)
AU (1) AU2010315614A1 (zh)
MX (1) MX2012004317A (zh)
TW (1) TW201120048A (zh)
WO (1) WO2011056503A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9458179B2 (en) 2012-05-24 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine, 1-azabicyclo[2.2.1]heptane, 1-azabicyclo [3.2.1]octane, and 1-azabicyclo[3.2.2]nonane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
CA2988968A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzisoxazole compounds as agonists of a7-nicotinic acetylcholine receptors
EP3334740A4 (en) 2015-08-12 2019-02-06 Axovant Sciences GmbH GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF ALPHA 7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
WO2017069980A1 (en) * 2015-10-20 2017-04-27 Forum Pharmaceuticals, Inc. Aminoisoxazoline compounds as agonists of alpha7-nicotinic acetylcholine receptors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0337547A1 (en) * 1988-04-11 1989-10-18 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic compounds incorporating five-membered rings with two heteroatoms
WO2006065209A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2009131926A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
IL97726A (en) 1990-04-10 1994-12-29 Israel Inst Biolog Res Pharmaceutical preparations containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups connected via spiro-atop with oxazoline and thiazoline groups, and sharp compounds
PL183933B1 (pl) 1994-08-24 2002-08-30 Astra Ab Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna
KR101027570B1 (ko) 2002-05-03 2011-04-06 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 중추 및 말초 신경계 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물, 및 그에 유용한 신규 화합물
GB0214596D0 (en) 2002-06-25 2002-08-07 Itw Ltd Hoses
BRPI0412382A (pt) 2003-07-08 2006-09-19 Astrazeneca Ab composto , método para a verificação de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam a atividade, por agonismo , agonismo parcial, ou antagonismo, do receptor de acetilcolina nicotìnico alfa7, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição humana, método para tratamento de jetlag, induzindo interrupção de fumar, vìcio em nicotina, abstinência, dor, e para colite ulcerativa, composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que surge da disfunção de neurotransmissão do receptor de acetilcolina nicotìnico em um mamìfero, e, uso de um composto
US20070004715A1 (en) 2005-06-30 2007-01-04 Yifang Huang Novel spiro-quinuclidinyl derivatives for the treatment of central nervous system disorders
ITMI20061279A1 (it) * 2006-06-30 2008-01-01 Consiglio Nazionale Ricerche Agonisti nicotinici selettivi per il sottotipo recettoriale alfa7,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0337547A1 (en) * 1988-04-11 1989-10-18 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic compounds incorporating five-membered rings with two heteroatoms
WO2006065209A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2009131926A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012004317A (es) 2012-05-08
TW201120048A (en) 2011-06-16
US8278320B2 (en) 2012-10-02
EP2493893A1 (en) 2012-09-05
AU2010315614A1 (en) 2012-06-14
WO2011056503A1 (en) 2011-05-12
KR20120099059A (ko) 2012-09-06
AR078815A1 (es) 2011-12-07
EP2493893B1 (en) 2014-01-15
JP2013509413A (ja) 2013-03-14
US20110263605A1 (en) 2011-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102066384B (zh) 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环化合物
CN103025744A (zh) 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体前药的氮杂二环胺N-氧化物化合物
CN101528225B (zh) 作为5ht3调节剂的2-氨基苯并噁唑羧酰胺
CN114127067A (zh) 作为hpk1抑制剂的三环化合物及其用途
CN101868464A (zh) 作为pi3抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物
EP2641907B1 (en) Preparation of modulators of 5-HT receptors
CN102971316A (zh) 稠双环激酶抑制剂
CN102686596A (zh) 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环[2.2.1]庚烷化合物
KR102559539B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
CN102791718B (zh) 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环化合物
CN102686595A (zh) 作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环化合物
CN102232072A (zh) (r)-3-((e)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶、其盐、其合成方法和作为烟碱乙酰胆碱受体配体的用途
US20070249588A1 (en) Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EA017968B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
CN112334461A (zh) Oga抑制剂化合物
WO2021078120A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
JP2023545486A (ja) Ｇａｂａ ａ型受容体モジュレーターとしての２－オキソ－ジヒドロキノリン－３－カルボキサミド誘導体
ES2666794T3 (es) Compuestos tricíclicos como ligandos del receptor de alfa-7 nicotínico de acetilcolina
EP3154974B1 (en) Tricyclic compounds as alpha- 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN112262145A (zh) 2-氨基嘧啶啶衍生物及其制备方法和用途
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
CN114127073A (zh) 作为eed抑制剂的咪唑并嘧啶和其用途
CN101541792A (zh) 氮杂金刚烷衍生物和应用方法
KR20240074904A (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120919