JP6333277B2 - 化合物およびその使用方法 - Google Patents
化合物およびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6333277B2 JP6333277B2 JP2015543242A JP2015543242A JP6333277B2 JP 6333277 B2 JP6333277 B2 JP 6333277B2 JP 2015543242 A JP2015543242 A JP 2015543242A JP 2015543242 A JP2015543242 A JP 2015543242A JP 6333277 B2 JP6333277 B2 JP 6333277B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- bis
- diyl
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 366
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 236
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 117
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 106
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 98
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 71
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 claims description 53
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 claims description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 claims description 45
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 claims description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 43
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 108010053763 Pyruvate Carboxylase Proteins 0.000 claims description 40
- 102100039895 Pyruvate carboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 40
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 claims description 34
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 claims 6
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 349
- -1 Compounds Compounds Chemical class 0.000 description 273
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 270
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 249
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 103
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=N1 UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 54
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 54
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 53
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 51
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 36
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 30
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 27
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 12
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 12
- YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CN=C1 YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000012552 review Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- AIZZFYPYPULRFL-DTWKUNHWSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl (3s,4s)-4-aminopyrrolidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1N AIZZFYPYPULRFL-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- ORLZHHOWTODPEL-WDSKDSINSA-N 5-[(1s,3s)-3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1[C@@H]1C[C@@H](C=2SC(N)=NN=2)CCC1 ORLZHHOWTODPEL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 9
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- VSYWYQBYQGEUAM-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound FC1(CN(C1)C1=CC=CC(=N1)CC(=O)N)F VSYWYQBYQGEUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000950981 Bacillus subtilis (strain 168) Catabolic NAD-specific glutamate dehydrogenase RocG Proteins 0.000 description 6
- 102000016901 Glutamate dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 108010029645 galactitol 2-dehydrogenase Proteins 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 6
- KOPIGKAVYGLSSA-KBPBESRZSA-N n-[5-[(1s,3s)-3-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-2-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NN=C1[C@@H]1C[C@@H](C=2SC(NC(=O)CC=3N=C(C=CC=3)N3CC(F)(F)C3)=NN=2)CCC1 KOPIGKAVYGLSSA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 6
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 6
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- NCCDWBWIMWQQOM-UHFFFAOYSA-N (3-methylidenecyclobutyl)methanol Chemical compound OCC1CC(=C)C1 NCCDWBWIMWQQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AJSXCYAUCOGGID-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 AJSXCYAUCOGGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GXYAULVVPFREOL-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]cyclobutyl]methyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1CC1CC(CC=2SC(N)=NN=2)C1 GXYAULVVPFREOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100034009 Glutamate dehydrogenase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- 229940121727 Glutaminase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- SWXDNKVUVKMURJ-WHFBIAKZSA-N [(1r,2r)-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@H]1CO SWXDNKVUVKMURJ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N)=CNC2=C1 ZOAMBXDOGPRZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BYTFOVGHZSNHNT-WHFBIAKZSA-N (1r,2r)-1,2-bis(bromomethyl)cyclopropane Chemical compound BrC[C@@H]1C[C@H]1CBr BYTFOVGHZSNHNT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHOOQLXZKWMYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(N)=O QHOOQLXZKWMYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSHFFFKYPMEBFL-RNFRBKRXSA-N 2-[(1s,2s)-2-(cyanomethyl)cyclopropyl]acetonitrile Chemical compound N#CC[C@@H]1C[C@H]1CC#N LSHFFFKYPMEBFL-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 4
- RZBYDSIOTLRGIF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(cyanomethyl)cyclobutyl]acetonitrile Chemical compound N#CCC1CC(CC#N)C1 RZBYDSIOTLRGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNJQTJVRKQYFRP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(cyanomethyl)cyclopentyl]acetonitrile Chemical compound N#CCC1CCC(CC#N)C1 MNJQTJVRKQYFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDLBXAGTCLPUSV-WHFBIAKZSA-N 5-[[(1s,2s)-2-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]cyclopropyl]methyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1C[C@H]1[C@H](CC=2SC(N)=NN=2)C1 QDLBXAGTCLPUSV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(Cc1cccc(N(C2)CC2N*)n1)(Nc1nnc([C@@](CCC2)C[C@]2c2nnc(NC(Cc3cc(C#N)ccc3)=O)[s]2)[s]1)O Chemical compound CC(Cc1cccc(N(C2)CC2N*)n1)(Nc1nnc([C@@](CCC2)C[C@]2c2nnc(NC(Cc3cc(C#N)ccc3)=O)[s]2)[s]1)O 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SQYNJZFYBCGAEI-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methanol Chemical compound OCC1CC(CO)C1 SQYNJZFYBCGAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVIDYURWCGJYST-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]cyclopentyl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CC(COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 RVIDYURWCGJYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- JWWOLXQVNVCQSJ-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCC(C=O)C1 JWWOLXQVNVCQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WODVRCJVSAROFZ-KBPBESRZSA-N n-[5-[(1s,3s)-3-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-2-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NN=C1[C@@H]1C[C@@H](C=2SC(NC(=O)CC=3N=CC(=CC=3)N3CC(F)(F)C3)=NN=2)CCC1 WODVRCJVSAROFZ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQORFPCVQWDORM-ROUUACIJSA-N 2-(2-methoxypyridin-4-yl)-n-[5-[(1s,3s)-3-[5-[[2-(2-methoxypyridin-4-yl)acetyl]amino]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(CC(=O)NC=2SC(=NN=2)[C@@H]2C[C@H](CCC2)C=2SC(NC(=O)CC=3C=C(OC)N=CC=3)=NN=2)=C1 XQORFPCVQWDORM-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- LIYHLWFHUGCWOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C#N)=C1 LIYHLWFHUGCWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCEHGDMOAIOXDX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxypyridin-3-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)=O)C=N1 MCEHGDMOAIOXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLKFVJMFYKCJEH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CN(C=1C=C(C=CC1)CC(=O)N)C QLKFVJMFYKCJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZWMDTQHHOYRBS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound FC(OC1=CC(=NC=C1)CC(=O)N)F AZWMDTQHHOYRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGIANKJUJYSFMP-WHFBIAKZSA-N 5-[(1s,3s)-3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclopentyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1[C@@H]1C[C@@H](C=2SC(N)=NN=2)CC1 VGIANKJUJYSFMP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ORLZHHOWTODPEL-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1C1CC(C=2SC(N)=NN=2)CCC1 ORLZHHOWTODPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPPQKUWWOZMQV-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]cyclopentyl]methyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1CC1CC(CC=2SC(N)=NN=2)CC1 BFPPQKUWWOZMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- DPZGWIBWBBXALO-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[[5-[3-[5-[[2-[5-(dimethylcarbamoyl)pyridin-2-yl]acetyl]amino]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-n,n-dimethylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1CC(=O)NC1=NN=C(C2CC(CCC2)C=2SC(NC(=O)CC=3N=CC(=CC=3)C(=O)N(C)C)=NN=2)S1 DPZGWIBWBBXALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VTEVSGUDKFSYGJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(5-nitropyridin-2-yl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 VTEVSGUDKFSYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 3
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- XTQKFBGFHDNUFY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CSC(N)=N1 XTQKFBGFHDNUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHBKPOKJSMXUDB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=N1 VHBKPOKJSMXUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- ANNOWMBWHHKGLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC(C(N)=O)=C1 ANNOWMBWHHKGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CIUCCWRSRUINHE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)=O)C2=C1 CIUCCWRSRUINHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTQKGICBJYPER-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CNC=N1 BRTQKGICBJYPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNNUFRWEWVTSK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-4-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PMNNUFRWEWVTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXMURLRUEUBDHN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1N TXMURLRUEUBDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATDMUOUARWAVEW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ATDMUOUARWAVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBFBGLBYZHLKHL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 PBFBGLBYZHLKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIEMBYBWNREMAS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxypyridin-2-yl)acetamide Chemical compound C(C)OC1=CC(=NC=C1)CC(=O)N WIEMBYBWNREMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTZKDJODZISTAO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxypyridin-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC(=NC=C1)CC(=O)N OTZKDJODZISTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQIPPAQNKUVFCF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(F)C=N1 LQIPPAQNKUVFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQEBMMRVTNMBIA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-acetamidopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=CC=CC(=N1)CC(=O)N BQEBMMRVTNMBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBSMGFTIFHLEO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-1-yl)phenyl]acetamide Chemical compound N1(CCC1)C=1C=C(C=CC1)CC(=O)N WHBSMGFTIFHLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPPWUXCZBZPKR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(cyclopropylamino)phenyl]acetamide Chemical compound C1(CC1)NC=1C=C(C=CC1)CC(=O)N VOPPWUXCZBZPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHTREEYRCUSHLD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(ethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound C(C)NC=1C=C(C=CC1)CC(=O)N AHTREEYRCUSHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHBDZFJULDXFCO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)phenyl]acetamide Chemical compound FC1(CN(C1)C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N)F IHBDZFJULDXFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIJGXNWWTWTPNC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound FC1(CN(C1)C1=CC(=NC=C1)CC(=O)N)F ZIJGXNWWTWTPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CATQWBJGMDQBCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound FC1CN(C1)C1=CC(=NC=C1)CC(=O)N CATQWBJGMDQBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOCAWKHJCHGJEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound OC1CN(C1)C1=CC(=NC=C1)CC(=O)N VOCAWKHJCHGJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBZSEFFDGUWBBT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound C(C)N(C1=CC=C(C=C1)CC(=O)N)CC ZBZSEFFDGUWBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVBGAYYJHZEUJM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]acetamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 XVBGAYYJHZEUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPQJFHXZWHCXRP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound FC1(CN(C1)C=1C=CC(=NC1)CC(=O)N)F MPQJFHXZWHCXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJDXXWPTOKWAIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound FC(OC=1C=CC(=NC=1)CC(=O)N)F UJDXXWPTOKWAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLLORYSAZAAJEY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound FC1(CN(C1)C1=CC=C(C=N1)CC(=O)N)F NLLORYSAZAAJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYMWTRBZCQYUOA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-fluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound FC1CN(C1)C1=CC=CC(=N1)CC(=O)N OYMWTRBZCQYUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDTYEYUKQITJGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound OC1CN(C1)C1=CC=CC(=N1)CC(=O)N CDTYEYUKQITJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMWYMAQMOHXWDG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound COC1CN(C1)C1=CC=CC(=N1)CC(=O)N FMWYMAQMOHXWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEUUCANDIXXOHY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(aminomethyl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound NCC1=CC=CC(=N1)CC(=O)N FEUUCANDIXXOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBBWUOPVRABYNE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound N1(CCC1)C1=CC=CC(=N1)CC(=O)N FBBWUOPVRABYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCNPQVDMTHWZRR-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN(C1=CC=CC(=N1)CC(=O)N)C JCNPQVDMTHWZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBSLANHIBKBQGE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1CC1 JBSLANHIBKBQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006224 2-tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- NNKLICLIBKMDOY-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenecyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=C)C1 NNKLICLIBKMDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZSBDPRIWBYHIAF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-acetamide Natural products CC(=O)NC(C)=O ZSBDPRIWBYHIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- FJFOVISFRWPXDB-UHFFFAOYSA-N carbamoyloxymethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCOC(N)=O FJFOVISFRWPXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLUGBDOSVTOCR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(5-fluoropyridin-2-yl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=C(F)C=N1 NXLUGBDOSVTOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CFNDVXUTYPXOPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 CFNDVXUTYPXOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJIPGVQKXQFJNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-aminopyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(N)=N1 AJIPGVQKXQFJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRAKPWQWJZKXEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 GRAKPWQWJZKXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HDGWUKHHCPWJAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromo-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CSC(Br)=N1 HDGWUKHHCPWJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSSGHADTSRELG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1 ULSSGHADTSRELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOSFCJPRLGDDKT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-ethenylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C=C)=C1 NOSFCJPRLGDDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOLLHQOYJTNQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-aminopyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=N1 ASOLLHQOYJTNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANBCSXDUBSZSAL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-cyanopyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=N1 ANBCSXDUBSZSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWAYALCUMDVEIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-nitropyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 HWAYALCUMDVEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSTQSTLAWKUGMF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-bromopyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(Br)=N1 KSTQSTLAWKUGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYAZLFKSCFNMKV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-chloropyridin-3-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Cl)N=C1 NYAZLFKSCFNMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSAZQXGQPHMNFK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-methoxypyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(OC)=N1 RSAZQXGQPHMNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCEDUVQQJASHTE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(methylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CNC1=NC(CC(=O)OC)=CS1 DCEDUVQQJASHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGISRCVARLPKPK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(3-fluoroazetidin-1-yl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N2CC(F)C2)=C1 KGISRCVARLPKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMSQMMUTSNFLD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(diethylamino)phenyl]acetate Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(CC(=O)OC)=C1 RMMSQMMUTSNFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYHPSSAIUSMMOK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(ethylamino)phenyl]acetate Chemical compound CCNC1=CC=CC(CC(=O)OC)=C1 QYHPSSAIUSMMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCGLOMLHHYXMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound C1=NC(CC(=O)OC)=CC(N2CCC2)=C1 OFCGLOMLHHYXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZNMYLVDRECCO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound C1=NC(CC(=O)OC)=CC=C1N1CC(F)(F)C1 RTZNMYLVDRECCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXEDXJUJXQGKAS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N2CC(F)(F)C2)=N1 RXEDXJUJXQGKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBWSUFLEWLAHLY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-4-thiocyanatobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CSC#N CBWSUFLEWLAHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCl HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- KVTMXPSWMBMNEW-GJZGRUSLSA-N n-[5-[(1s,3s)-3-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=NN=C([C@@H]2C[C@H](CCC2)C=2SC(NC(C)=O)=NN=2)S1 KVTMXPSWMBMNEW-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- SMUHLZIKUSKZID-GJZGRUSLSA-N n-[5-[(1s,3s)-3-(5-acetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-2-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2SC(=NN=2)[C@@H]2C[C@H](CCC2)C=2SC(NC(C)=O)=NN=2)=C1 SMUHLZIKUSKZID-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- ZJGBYFXUIJEQDF-RYUDHWBXSA-N n-[5-[(1s,3s)-3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-2-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound S1C(N)=NN=C1[C@@H]1C[C@@H](C=2SC(NC(=O)CC=3N=C(C=CC=3)N3CC(F)(F)C3)=NN=2)CCC1 ZJGBYFXUIJEQDF-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- RBESJYFTPVPCCM-QWRGUYRKSA-N n-[5-[(1s,3s)-3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound S1C(N)=NN=C1[C@@H]1C[C@@H](C=2SC(NC(=O)CC=3N=CC=CC=3)=NN=2)CCC1 RBESJYFTPVPCCM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZHDORMMHAKXTPT-UHFFFAOYSA-N n-benzoylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZHDORMMHAKXTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJDSMIXPMMHPO-UHFFFAOYSA-N n-propanoylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC(=O)CC GOJDSMIXPMMHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- DUXPFRRFZLRICX-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOC1 DUXPFRRFZLRICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NXKKZCYRNPHNSC-UHFFFAOYSA-N (4-carbamoyloxyphenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C(OC(N)=O)C=C1 NXKKZCYRNPHNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWVFRLKPEBWSFS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(N)=O)=C1OC GWVFRLKPEBWSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEKLINATNSGZGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F DEKLINATNSGZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHZKPWDBMBOQV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetamidophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CC(N)=O YFHZKPWDBMBOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJGNXYBEZIOES-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WBJGNXYBEZIOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVYTMXDULBSKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1C#N JGVYTMXDULBSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQQPGAGVFVTCDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C(CC(O)=O)=C1 FQQPGAGVFVTCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPYWCDXOCAMGL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(F)C(CC#N)=C1 QSPYWCDXOCAMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJSDMLCYBAQMCB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1F DJSDMLCYBAQMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQKJYWKYUMMGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetamidophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CC(N)=O)=C1 GWQKJYWKYUMMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWKDTFSPUMSAT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(N)=C1 LBWKDTFSPUMSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYSSRJRKIAJIO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1 JEYSSRJRKIAJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSIKJFOVXUNMI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 FBSIKJFOVXUNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNXMNKGBHYVNNE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C#N)=C1 ZNXMNKGBHYVNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKKEDGOBIXMHS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(N)=O)=C1 HPKKEDGOBIXMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRQZGCDFPVILB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamidophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 LYRQZGCDFPVILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYGROHYLCZLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYGROHYLCZLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRNFOCWICHLLEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 NRNFOCWICHLLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENWIJTXGLAXIA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(CC(N)=O)=CC=C1F MENWIJTXGLAXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPVBFQYJHFONM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 HUPVBFQYJHFONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKQIWCQICCYQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 OLKQIWCQICCYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNBMOUEKNYZII-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MQNBMOUEKNYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHGAUYQBUKTBA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-aminopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(N)C=N1 XUHGAUYQBUKTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXUVTDDUYKZQR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-cyanopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=N1 XCXUVTDDUYKZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNDYOGLYBTTME-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethoxypyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CCOc1ccc(CC(N)=O)nc1 NHNDYOGLYBTTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZSFRPQLPVTEP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(N)=N1 VLZSFRPQLPVTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFJWJIFPHKQXQC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(Br)=N1 IFJWJIFPHKQXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVPSJPQWOVRHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)N=C1 XWVPSJPQWOVRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEFLNIKUTYDQM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-cyanopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound C(#N)C1=CC=CC(=N1)CC(=O)N LTEFLNIKUTYDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHGCRORNCTBMH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxypyridin-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(=N1)CC(=O)N AQHGCRORNCTBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNPASMNAFSPHP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound FC1(CN(C1)C1=NC=CC(=N1)CC(=O)N)F IQNPASMNAFSPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGYDPVLSAUPQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F CKGYDPVLSAUPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYZOKNDDRTADS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F RBYZOKNDDRTADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARPKUGVRRZPNRN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=NC(CC(O)=O)=CS1 ARPKUGVRRZPNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJOZPIAGIVINIF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=CC(CC(N)=O)=C1 YJOZPIAGIVINIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZOAMQRRAPCBF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,3-difluorocyclobutyl)phenyl]acetamide Chemical compound FC1(CC(C1)C=1C=C(C=CC=1)CC(=O)N)F LGZOAMQRRAPCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADQWFRQNHJXKU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-fluoroazetidin-1-yl)phenyl]acetamide Chemical compound FC1CN(C1)C=1C=C(C=CC=1)CC(=O)N PADQWFRQNHJXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLBDJIYMLGHJGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(CC(N)=O)=C1 GLBDJIYMLGHJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAPLIYUKPADSJN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CN=C1CC(N)=O OAPLIYUKPADSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPTWSKTFSKAMW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(methylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CNC1=CC=CC(CC(N)=O)=C1 PYPTWSKTFSKAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQSXGBJWLHVGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound N1(CCC1)C1=CC(=NC=C1)CC(=O)N GAQSXGBJWLHVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYSIAXBSVTMIV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 MEYSIAXBSVTMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTWMOUDEJBNAO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 FSTWMOUDEJBNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIOFSJUOVGKHJW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound COCCOC=1C=CC(=NC1)CC(=O)N PIOFSJUOVGKHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2,4-dichloro-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-n-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N=C2SC(C(=O)NCC)=CC2=C1C(C(=CC=1Cl)Cl)=CC=1OCCN1CCCC1 WJUNQSYQHHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- MJJRDTKNLLMJDJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,3-thiazole Chemical compound COC1=NC=CS1 MJJRDTKNLLMJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIMNZMOEBDPZTB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C)=N1 WIMNZMOEBDPZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBENGAMZEGRSIC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSCC(N)=O OBENGAMZEGRSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QKYYCHBWOLRIJJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=NC=CC=N1 QKYYCHBWOLRIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CNC1 CDBAEFXTCRKJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 LEGPZHPSIPPYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DIOLYBIMJOQMOO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound OCC(C)(C)C(N)=O DIOLYBIMJOQMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCZGVLYNIVKKD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JJCZGVLYNIVKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZRWMAMOBIQQJSA-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenecyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=C1CC(C#N)C1 ZRWMAMOBIQQJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJCYEHJOKQZZHG-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpropanamide Chemical compound CSCCC(N)=O UJCYEHJOKQZZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IYOIBZYIRXERTL-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=CC=CC=N1 IYOIBZYIRXERTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- RRIHBAAFBONJDL-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCC(F)(F)F RRIHBAAFBONJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PXKZEYXZKHRKCA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 PXKZEYXZKHRKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMADFEQMYFNYCF-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C#N)=N1 CMADFEQMYFNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHBAKYEQYDWGM-RYUDHWBXSA-N CC(C)(CO)C(Nc1nnc([C@@H](CCC2)C[C@H]2c2nnc(NC(C(C)(C)CO)=O)[s]2)[s]1)=O Chemical compound CC(C)(CO)C(Nc1nnc([C@@H](CCC2)C[C@H]2c2nnc(NC(C(C)(C)CO)=O)[s]2)[s]1)=O WSHBAKYEQYDWGM-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- OWPMENVYXDJDOW-UHFFFAOYSA-N CCT-018159 Chemical compound C1=C(O)C(CC)=CC(C2=C(C(C)=NN2)C=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C1O OWPMENVYXDJDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- OFENTUXLVGTZGL-UHFFFAOYSA-N CNC(OC=1N=C(SC=1)OC(NC)=O)=O Chemical compound CNC(OC=1N=C(SC=1)OC(NC)=O)=O OFENTUXLVGTZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRQYDGUSVZJIBF-ROUUACIJSA-N COc1cc(CC(Nc2nnc([C@@H](CCC3)C[C@H]3c3nnc(NC(Cc(cc4)cc(OC)c4F)=O)[s]3)[s]2)=O)ccc1F Chemical compound COc1cc(CC(Nc2nnc([C@@H](CCC3)C[C@H]3c3nnc(NC(Cc(cc4)cc(OC)c4F)=O)[s]3)[s]2)=O)ccc1F MRQYDGUSVZJIBF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- LWTXTUVNYISEJR-UHFFFAOYSA-N N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)OC(F)(F)F)CC(=O)NC2=NN=CS2 LWTXTUVNYISEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033153 NADH-cytochrome b5 reductase 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710173867 NADH-cytochrome b5 reductase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- FGMWHLVRPGBKCH-ROUUACIJSA-N O=C(Cc1ccc2OCOc2c1)Nc1nnc([C@@H](CCC2)C[C@H]2c2nnc(NC(Cc(cc3)cc4c3OCO4)=O)[s]2)[s]1 Chemical compound O=C(Cc1ccc2OCOc2c1)Nc1nnc([C@@H](CCC2)C[C@H]2c2nnc(NC(Cc(cc3)cc4c3OCO4)=O)[s]2)[s]1 FGMWHLVRPGBKCH-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 101150005926 Pc gene Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000021886 Pyruvate carboxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 190014017285 Satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000006682 Warburg effect Effects 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPEAOGLFUJDCMK-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]cyclobutyl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CC(COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1 WPEAOGLFUJDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010065 bacterial adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020827 calorie restriction Nutrition 0.000 description 1
- DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N camphorsultam Chemical compound C1S(=O)(=O)N[C@H]2C[C@H]3C(C)(C)[C@@]12CC3 DPJYJNYYDJOJNO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N chembl560895 Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WLPXOECYEATUCV-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC(C(Cl)=O)C1 WLPXOECYEATUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBZSBBLNHFMTEB-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC(C(O)=O)C1 XBZSBBLNHFMTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- SXLDHZFJMXLFJU-BQBZGAKWSA-N diethyl (1s,2s)-cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1C[C@@H]1C(=O)OCC SXLDHZFJMXLFJU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GDSDUMCXSKBVSG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-pyrimidin-2-ylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=NC=CC=N1 GDSDUMCXSKBVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000925 efaproxiral Drugs 0.000 description 1
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNLWLKZSQRABP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-acetamidopyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(NC(C)=O)=N1 RKNLWLKZSQRABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBVMDGSFSQPLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(diethylamino)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(N(CC)CC)C=C1 GXBVMDGSFSQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSWVIDBJRARAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 OWSWVIDBJRARAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGDDXBBTGUZRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(N(C)C)=N1 SBGDDXBBTGUZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229950004161 ganetespib Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-imidazol-5-yl)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CN=CN1 MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N luminespib Chemical compound CCNC(=O)C1=NOC(C=2C(=CC(O)=C(C(C)C)C=2)O)=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229960000733 mannosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- OGOVUFLIQYXZKW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1h-imidazol-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC1=CNC=N1 OGOVUFLIQYXZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGCYGVVMCWOOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CSC(N2CCOCC2)=N1 HEGCYGVVMCWOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKGNQRDVFGNIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N)=C1 BVKGNQRDVFGNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHFMBUCWVINTC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-aminopyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=NC=CC=C1N FBHFMBUCWVINTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEWFZYSRHJDRN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-cyanophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C#N)=C1 SGEWFZYSRHJDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUBFLSGFOHPKF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-formylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C=O)=C1 FFUBFLSGFOHPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNDZLQIDQZLAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-nitropyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O ACNDZLQIDQZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIFFMIHLPERQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromopyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(Br)=CC=N1 URIFFMIHLPERQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFHQILFHCCMMA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxypyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(OC)=CC=N1 QUFHQILFHCCMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRJLYHLFONTOU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-ethoxypyridin-2-yl)acetate Chemical compound CCOC1=CC=C(CC(=O)OC)N=C1 KXRJLYHLFONTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBGRHWGAFTAOD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-fluoropyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(F)C=N1 OSBGRHWGAFTAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLAMZJZCZRMNM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-hydroxypyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=N1 XNLAMZJZCZRMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGGZQCOPGEMGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-cyanopyridin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C#N)=N1 QPGGZQCOPGEMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRYAMBAHVNBBL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(dimethylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CSC(N(C)C)=N1 ZCRYAMBAHVNBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVVYHVGBUYXIM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CSC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 OUVVYHVGBUYXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAVJTWTLZIHTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CSC(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 RVAVJTWTLZIHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFURJCZUQRMWFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N2CC(F)(F)C2)=C1 NFURJCZUQRMWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYZBEJFPFZACR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 JSYZBEJFPFZACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPVJLQSTROFGA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(azetidin-1-yl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N2CCC2)=C1 MSPVJLQSTROFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGHSPDEDKRWGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(cyclopropylamino)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(NC2CC2)=C1 BVGHSPDEDKRWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNULBBSPMJDEX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(dimethylamino)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=NC=CC=C1N(C)C QGNULBBSPMJDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDJSSHOMUXMDO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(CO)=C1 AKDJSSHOMUXMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLCXALUSHYMHG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 UMLCXALUSHYMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WULXTSYCDARSGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound C1=NC(CC(=O)OC)=CC(N2CC(F)(F)C2)=C1 WULXTSYCDARSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTLSESHXPBQCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(3-fluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound C1=NC(CC(=O)OC)=CC(N2CC(F)C2)=C1 PLTLSESHXPBQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAJJWDKBDJGPT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(3-hydroxyazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound C1=NC(CC(=O)OC)=CC(N2CC(O)C2)=C1 QNAJJWDKBDJGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGJIGUNLHBNGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COCCOC1=CC=C(CC(=O)OC)N=C1 ZPGJIGUNLHBNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHNJODYIVMUMDY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC(F)F)C=N1 HHNJODYIVMUMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQMXPNHPFCXBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(dimethylcarbamoyl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=N1 ZAQMXPNHPFCXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSWJCSKJZEXMM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C=N1 JDSWJCSKJZEXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWRPHUBFVVHWPG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)pyridin-3-yl]acetate Chemical compound N1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1N1CC(F)(F)C1 IWRPHUBFVVHWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXSONCYUOQDLY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(3-fluoroazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N2CC(F)C2)=N1 OPXSONCYUOQDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUSEKHEULAKDH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N2CC(O)C2)=N1 YBUSEKHEULAKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYJHKTWLVGXJK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(3-methoxyazetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound C1C(OC)CN1C1=CC=CC(CC(=O)OC)=N1 ATYJHKTWLVGXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUIRRZPFMZFJU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N2CCC2)=N1 GJUIRRZPFMZFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=N1 ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDUBLLCAMMIGFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyrimidin-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=NC=CC=N1 ZDUBLLCAMMIGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- FZQJJMNVXNHAMM-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyanopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=CC=C1C#N FZQJJMNVXNHAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFOTPQNJXUGFB-IUCAKERBSA-N n-[5-[(1s,3s)-3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound S1C(N)=NN=C1[C@@H]1C[C@@H](C=2SC(NC(=O)C3CC3)=NN=2)CCC1 DEFOTPQNJXUGFB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KLCWZHVQXHPZOG-YUMQZZPRSA-N n-[5-[(1s,3s)-3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclohexyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]propanamide Chemical compound S1C(NC(=O)CC)=NN=C1[C@@H]1C[C@@H](C=2SC(N)=NN=2)CCC1 KLCWZHVQXHPZOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000005151 nonafluorobutanesulfonyl group Chemical group FC(C(C(S(=O)(=O)*)(F)F)(F)F)(C(F)(F)F)F 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- YBMCLUNBAGMXSA-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(2-methoxy-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound [Na+].COC1=NC(CC([O-])=O)=CS1 YBMCLUNBAGMXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMNCCGIXGPKRA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 VEMNCCGIXGPKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGGVTGEGMNWSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 BBGGVTGEGMNWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本出願は、2012年11月22日に出願された国際出願PCT/CN2012/085023号明細書および2013年3月15日に出願された国際出願PCT/CN2013/000294号明細書からの優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する[式中、
Xは、置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキレンであり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=でWはなく、
R1およびR2はそれぞれ独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、または−N(R3)−C(O)−SR4であり;
各R3は独立して、水素、C1〜6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されており;
各R5は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、−O−ヘテロシクリル、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、−C1〜6アルキレン−N(R7)2であり、ここで前記アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、−O−ヘテロシクリル、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、または−C1〜6アルキレン−N(R7)2は、0〜3個存在するR8で置換されていてもよく;または2つの隣接するR5部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり;
各R7は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
各R8は独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−OH、−N(R7)2、またはC1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、CN、NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2C1〜6アルキル、または−S(O)2N(R7)2であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;ただし、(1)Xが置換されていないシクロプロピルである場合、R1とR2の両方が共に−NH2または−NH−C(O)−フェニルになることはなく;(2)Xは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり;かつ(3)Xが置換されていないシクロプロピルであり、mとnが両方とも1である場合、R1とR2の両方が共に−NH−C(O)−ベンジルになることはない]。
[本発明1001]
式(I):
[化1]
の化合物またはその薬学的に許容される塩[式中、
Xは、置換されていてもよいC 3 −C 7 シクロアルキレンであり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、
R 1 およびR 2 はそれぞれ独立して、−NH 2 、−N(R 3 )−C(O)−R 4 、−C(O)−N(R 3 )−R 4 、−N(R 3 )−C(O)−O−R 4 、−N(R 3 )−C(O)−N(R 3 )−R 4 、または−N(R 3 )−C(O)−SR 4 であり;
各R 3 は独立して、水素、C 1〜6 アルキル、またはアリールであり;
各R 4 は独立して、C 1〜6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR 5 で置換されており;
各R 5 は独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、−O−C 1〜6 アルキレンC 1〜6 アルコキシ、−O−ヘテロシクリル、C 1〜6 チオアルコキシ、C 1〜6 ハロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 3〜7 シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF 3 、−OCHF 2 、−SO 2 −C 1〜6 アルキル、−NO 2 、−N(R 7 )−C(O)−C 1〜6 アルキル、−C(O)N(R 7 ) 2 、−N(R 7 )S(O) 1〜2 −C 1〜6 アルキル、−S(O) 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 7 ) 2 、−C 1〜6 アルキレン−N(R 7 ) 2 であり、ここで前記アルキル、C 1〜6 アルコキシ、−O−C 1〜6 アルキレンC 1〜6 アルコキシ、−O−ヘテロシクリル、C 1〜6 チオアルコキシ、C 1〜6 ハロアルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 3〜7 シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−SO 2 −C 1〜6 アルキル、−NO 2 、−N(R 7 )−C(O)−C 1〜6 アルキル、−C(O)N(R 7 ) 2 、−N(R 7 )S(O) 1〜2 −C 1〜6 アルキル、−S(O) 2 N(R 7 ) 2 、−N(R 7 ) 2 、または−C 1〜6 アルキレン−N(R 7 ) 2 は、0〜3個存在するR 8 で置換されていてもよく;または2つの隣接するR 5 部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており;
各R 6 は独立して、水素、フルオロ、C 1〜6 アルキル、−OH、−NH 2 、−NH(CH 3 )、−N(CH 3 ) 2 、またはC 1〜6 アルコキシであり;
各R 7 は独立して、水素またはC 1〜6 アルキルであり;
各R 8 は独立して、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、−OH、−N(R 7 ) 2 、またはC 1〜6 アルコキシ、−O−C 1〜6 アルキレンC 1〜6 アルコキシ、CN、NO 2 、−N(R 7 )−C(O)−C 1〜6 アルキル、−C(O)N(R 7 ) 2 、−N(R 7 )S(O) 1〜2 C 1〜6 アルキル、または−S(O) 2 N(R 7 ) 2 であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;ただし、(1)Xが置換されていないシクロプロピルである場合、R 1 とR 2 の両方が共に−NH 2 または−NH−C(O)−フェニルになることはなく;(2)Xは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり;かつ(3)Xが置換されていないシクロプロピルであり、mとnが両方とも1である場合、R 1 とR 2 の両方が共に−NH−C(O)−ベンジルになることはない]。
[本発明1002]
各Wが−S−であり、各Yが−N=であり、かつ各Zが−N=である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
oが1であり、かつpが1である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
mが0であり、かつnが0である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
nが1であり、かつmが1である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
各R 6 が水素である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R 1 とR 2 が同じである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
R 1 とR 2 が異なっている、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
R 1 およびR 2 がそれぞれ、−N(R 3 )−C(O)−R 4 (式中、各R 3 は水素であり、各R 4 はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR 5 で置換されている)である、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
前記化合物が、式(II):
[化2]
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
前記化合物が、式(IIa):
[化3]
の化合物である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
前記化合物が、式(III):
[化4]
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
前記化合物が、式(IV):
[化5]
の化合物であり、かつqが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
前記化合物が、式(IVa):
[化6]
の化合物であり、かつqが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
前記化合物が、式(IVb):
[化7]
の化合物であり、かつqが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
前記化合物が、式(IVc):
[化8]
の化合物であり、かつqが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
式(I)の前記化合物が、表1の化合物1〜390から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
[本発明1019]
癌を処置する方法であって、本発明1001の化合物または本発明1018の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
[本発明1020]
前記癌が、i)参照標準に比較して低レベルのE−カドヘリン発現、ii)参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはiii)低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、本発明1019の方法。
グルタミナーゼを阻害する化合物および組成物を本明細書に記載する。グルタミナーゼを阻害する化合物は、新生物障害(例えば、癌)などの障害を処置するために使用することができる。
[式中、
Xは、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキレンであり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、
R1およびR2はそれぞれ独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、または−N(R3)−C(O)−SR4であり;
各R3は独立して、水素、C1〜6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されており;
各R5は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、−O−ヘテロシクリル、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、−C1〜6アルキレン−N(R7)2であり、ここで前記アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、−O−ヘテロシクリル、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、または−C1〜6アルキレン−N(R7)2は、0〜3個存在するR8で置換されていてもよく;または2つの隣接するR5部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり;
各R7は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
各R8は独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−OH、−N(R7)2、またはC1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、CN、NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2C1〜6アルキル、または−S(O)2N(R7)2であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;ただし、(1)Xが置換されていないシクロプロピルである場合、R1とR2の両方が共に−NH2または−NH−C(O)−フェニルになることはなく;(2)Xは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり;かつ(3)Xが置換されていないシクロプロピルであり、mとnが両方とも1である場合、R1とR2の両方が共に−NH−C(O)−ベンジルになることはない]。
[式中、
Xは、置換されていてもよいC3−C7シクロアルキレンであり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、各環について、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、
R1およびR2はそれぞれ独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、または−N(R3)−C(O)−SR4であり;
各R3は独立して、水素、C1〜6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されており;
各R5は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−N(R7)2であるか、または2つの隣接するR5部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してヘテロシクリルを形成しており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり;
各R7は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;ただし、(1)Xが置換されていないシクロプロピルである場合、R1とR2の両方が共に−NH2または−NH−C(O)−フェニルになることはなく;(2)Xは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり;かつ(3)Xが置換されていないシクロプロピルであり、mとnが両方とも1である場合、R1とR2の両方が共に−NH−C(O)−ベンジルになることはない]。
[式中、
Xは、C3−C7シクロアルキレンであり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、
R1およびR2はそれぞれ独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、または−N(R3)−C(O)−SR4であり;
各R3は独立して、水素、C1〜6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されており;
各R5は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、−C1〜6アルキレン−N(R7)2であり、ここで前記アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、または−C1〜6アルキレン−N(R7)2は、0〜3個存在するR8で置換されていてもよく;または2つの隣接するR5部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり;
各R7は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
各R8は独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−OH、−N(R7)2、またはC1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、CN、NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2C1〜6アルキル、または−S(O)2N(R7)2であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;ただし、(1)Xが置換されていないシクロプロピルである場合、R1とR2の両方が共にNH−フェニルになることはなく;かつ(2)Xは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外である]。
[式中、
Xは、C3−C7シクロアルキレンであり;
W、Y、およびZはそれぞれ独立して、−S−、−CH=、−O−、−N=、または−NH−であるが、ただし、W、Y、およびZの少なくとも1つは−CH=ではなく、
R1およびR2はそれぞれ独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、または−N(R3)−C(O)−SR4であり;
各R3は独立して、水素、C1〜6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されており;
各R5は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−N(R7)2であるか、または2つの隣接するR5部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してヘテロシクリルを形成しており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり;
各R7は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
oは、1、2、または3であり;かつ
pは、1、2、または3であるが;ただし、(1)Xが置換されていないシクロプロピルである場合、R1とR2の両方が共にNH−フェニルになることはなく;かつ(2)Xは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外である]。
がもたらされる。
によって表される。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、o、p、m、n、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、o、p、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R4、R5、およびXは、式(I)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は式(I)に定義された通りであり、qは0、1、2、3、または4である]の化合物によって表される。
[式中、R4、R5、およびqは、式(IV)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R4、R5、およびqは、式(IV)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R4、R5、およびqは、式(IV)に定義された通りである]の化合物によって表される。
[式中、R4は、0、1、または2個存在するR5で置換されているC1〜6アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、R5は、メチル、メトキシ、−NH2、−N(CH3)2、−SO2−CH3、−NHC(O)CH3、NO2、CN、ブロモ、またはフルオロから選択される]の化合物によって表される。式(V)の一部の実施形態では、各R4は同じである。式(V)の一部の実施形態では、各R4は異なっている。
[式中、R4は、0、1、または2個存在するR5で置換されているC1〜6アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、R5は、メチル、メトキシ、−NH2、−N(CH3)2、−SO2−CH3、−NHC(O)CH3、NO2、CN、ブロモ、またはフルオロから選択される]の化合物によって表される。式(Va)の一部の実施形態では、各R4は同じである。式(Va)の一部の実施形態では、各R4は異なっている。
[式中、R4は、0、1、または2個存在するR5で置換されているC1〜6アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、R5は、メチル、メトキシ、−NH2、−N(CH3)2、−SO2−CH3、−NHC(O)CH3、NO2、CN、ブロモ、またはフルオロから選択される]の化合物によって表される。式(Vb)の一部の実施形態では、各R4は同じである。式(Vb)の一部の実施形態では、各R4は異なっている。
[式中、R4は、1個存在するR5で置換されているアラルキルであり、ここで、R5はメトキシである]の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は同じである。
[式中、R4は、1個存在するR5で置換されているアラルキルであり、ここで、R5はメトキシである]の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は同じである。
[式中、R4は、1個存在するR5で置換されているアラルキルであり、ここで、R5はメトキシである]の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各R4は同じである。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
任意のアルキル置換基は、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2の1個または複数でさらに置換されていてもよく;
各Rbは独立して、水素および−C1−C4アルキルから選択されるか;または
2個のRbが、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、N、S、およびOから選択される1個の追加のヘテロ原子を場合によっては含む4〜8員ヘテロシクリルを形成し;かつ
各Rb’は独立して、−C3−C7カルボシリル(carbocylyl)、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環置換基上の1つまたは複数の置換可能部位は、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4フルオロアルキル)、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4フルオロアルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2の1個または複数でさらに置換されていてもよい]から独立して選択される置換基で1個または複数の置換可能な原子において置換されていてもよい。
グルタミナーゼ活性は、反応の生成物であるグルタメートまたはアンモニアのいずれかの産生を検出することによりモニターすることができる。一部の実施形態では、アンモニアがいくつかの生物反応のいずれにおいてもその生成物でもあるため、グルタメート産生が測定される。
一実施形態では、本明細書に記載する疾患、病態、または障害を処置または予防する(例えば、処置する)ための方法であって、本明細書に記載する化合物(例えば、式(I)または表1の化合物)、化合物の薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書に記載する方法は、任意の癌、例えば国立がん研究所により記載されている癌について使用することができる。癌を評価して、それが本明細書に記載する方法を用いているか否かを判定することができる。代表的な癌としては、以下に限定されるものではないが、肺癌、例えば、非小細胞肺癌;乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌;または肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、または中皮腫を挙げることができる。一部の実施形態では、癌は、結腸癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病(AML)、メラノーマ、および多発性骨髄腫から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数のさらなる癌処置と一緒に投与される。代表的な癌処置としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。これらの処置法のそれぞれの例を以下に提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数の化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬物による癌の処置である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、一般に迅速に分裂する細胞に作用する細胞傷害性薬物を指す。化学療法薬は、種々の可能な方法で細胞分裂を妨害する。例えば、DNAの複製または新たに形成された染色体の分離を妨害する。化学療法のほとんどの形態は、迅速に分裂する細胞をすべて標的とし、癌細胞に特異的ではない。ただし、正常細胞が一般にDNA損傷を修復することができるのに対して、多くの癌細胞がそうすることができないことから、ある程度の特異性が生じ得る。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数の標的療法と共に投与される。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用で構成される。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危害を及ぼすタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例としては、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤がある。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌で典型的に使用される抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、および種々のB細胞悪性腫瘍で典型的に使用される抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の代表的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。代表的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクスが挙げられる。一部の実施形態では、標的療法は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数の免疫療法と共に投与される。癌免疫療法は、腫瘍と戦うために患者自身の免疫系を誘導することを目指した、多様な組合せの治療戦略を指す。腫瘍に対する免疫応答を生じさせるための現代の方法には、表在性膀胱癌に対する膀胱内BCG免疫療法、ならびに腎細胞癌およびメラノーマ患者に免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数のホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の増殖は、特定のホルモンを提供または遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例には、特定種類の乳癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、多くの場合、重要な追加処置である。特定の癌では、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与が、治療上有益となり得る。一部の実施形態では、ホルモン療法剤は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、1つまたは複数の栄養制限食と併せて投与される。癌細胞がグルコースに依存して細胞エネルギーを生成させるため、炭水化物およびタンパク質の制限によってグルコース血中濃度を低下させると、いくつかの癌の増殖が阻害され得る。特定の癌では、カロリー制限、絶食、およびケトン食療法などの栄養制限食は、治療上有益となり得る。一部の実施形態では、そのような栄養制限食は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
本明細書に記載する化合物または組成物は、例えば、虚血もしくは低酸素現象、外傷もしくは慢性神経変性障害に晒された神経組織など、神経細胞組織の損傷の結果として生じる神経細胞死を処置または予防するために使用することができる。「神経細胞障害」は、例えば、脳卒中または虚血現象などの神経現象から生じる脳虚血または低酸素症など、グルタメート興奮毒性と関連した神経疾患または障害である。化合物による処置は、例えば神経細胞死を予防するために、神経保護効果を提供するのに有効な量でなされ得る。
本明細書に描写する組成物は、本明細書に記載するものを含む疾患または疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に描写する化合物(例えば、本明細書に記載する化合物)に加えて、存在する場合には追加の治療剤も含む。
本明細書に記載する化合物は、グルタミナーゼを阻害することができる。したがって、最初に被験体がグルタミナーゼの阻害を必要としているか否かを判定するために患者および/または被験体を評価し、被験体がグルタミナーゼ阻害を必要とすると判定された場合には、本明細書に記載する化合物を被験体に投与することによって、本明細書に記載する化合物を用いる処置に適した患者および/または被験体を選択することができる。
「患者試料」、「被験体試料」、および「試料」という用語は、本明細書において互換的に使用する。患者試料は、組織、または体液、または生体産物であり得る。組織試料には、固定試料、パラフィン包埋試料、新鮮試料、または凍結試料が含まれ得る。例えば、組織試料には、生検、頬拭き取り検体が含まれ得る。代表的な組織には、肺、乳房、脳、神経組織、腎臓、卵巣、甲状腺、膵臓、結腸、前立腺、リンパ節、皮膚、毛包、および爪が含まれる。代表的な試料には、固形腫瘍に由来する試料が含まれる。代表的な体液には、血液、血漿、尿、リンパ液、涙、汗、唾液、精液、および脳脊髄液が含まれる。代表的な生体産物には、吐き出された息が含まれる。
本明細書に記載する遺伝子、例えば、E−カドヘリン、ビメンチン、およびピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルは、転写分子、遺伝子、タンパク質、mRNA、ゲノムDNA、またはcDNAの発現を検出するための多種多様な周知の方法のいずれかを用いて評価することができる。遺伝子発現は、遺伝子転写物、例えばmRNAの測定によって、翻訳されたタンパク質量の測定によって、または遺伝子産物の活性の測定によって(これらはいずれも、当業者に公知の標準技術を用いて測定することができる)、測定またはモニターすることができる。そのような方法の非限定例としては、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法、核酸増幅法、タンパク質検出のための免疫学的方法、タンパク質精製法、タンパク質機能または活性アッセイが挙げられる。
E−カドヘリン遺伝子は、ヒト染色体16に位置する。E−カドヘリンは、カドヘリンスーパーファミリーの中の古典的カドヘリンである。コードされたE−カドヘリンタンパク質は、5つの細胞外カドヘリン反復、細胞膜貫通領域、および高度保存の細胞質側末端からなるカルシウム依存性細胞間接着糖タンパク質である。この遺伝子の突然変異は、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、および卵巣癌を含む癌と関連している。E−カドヘリン機能の喪失は、増殖、浸潤、および/または転移の亢進により癌の増悪に寄与すると考えられる。このタンパク質の外部ドメインは、細菌の哺乳動物細胞への接着を媒介し、また細胞質ドメインは内部移行に必要である。同定されたE−カドヘリン転写物変異体は、コンセンサススプライス部位における突然変異で発生する。
ビメンチン遺伝子は、ヒト染色体10に位置し、タンパク質の中間径フィラメントファミリーのメンバーをコードする。中間径フィラメントは、微小管およびアクチン微小繊維と共に、細胞の形状および細胞質の統合性を維持する助けとなる細胞骨格を構築しており、また細胞骨格の相互作用を安定化している。ビメンチンはまた、免疫応答の媒介において、低密度リポタンパク質由来コレステロールのリソソームからエステル化部位への輸送の制御において、また付着、遊走、および細胞シグナル伝達に関与するいくつかの重要なタンパク質のオーガナイザーとして、機能する。
PC遺伝子は、ヒト染色体11に位置し、ピルベートのオキサロアセテートへのカルボキシル化を触媒するタンパク質ピルビン酸カルボキシラーゼをコードする。活性酵素は、ミトコンドリア基質にもっぱら存在する、四面体に配置されたホモ四量体である。ピルビン酸カルボキシラーゼは、糖新生、脂質生成、インスリン分泌、および神経伝達物質グルタメートの合成を含む複数の細胞プロセスに関与する。この遺伝子の突然変異は、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症と関連している。異なる5’UTRを有するが、同じタンパク質をコードする、代替的にスプライスされた転写物変異体が同定されている。
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現について、本明細書に記載する遺伝子に対応する単離された核酸、例えばE−カドヘリンのmRNAレベル;ビメンチンのmRNAレベル;ピルビン酸カルボキシラーゼのmRNAレベルに基づいて、試料を評価することに関する。本明細書で使用する場合、「核酸」または「核酸分子」という用語は、DNA分子(例えば、cDNAまたはゲノムDNA)およびRNA分子(例えば、mRNA)、ならびにヌクレオチドアナログを用いて作製されたDNAまたはRNAのアナログを含むことを意図する。核酸分子は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。
遺伝子転写物、例えばmRNAまたはそれから作製されたcDNAを検出および/または定量するための方法としては、以下に限定されるものではないが、サザンブロット分析、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析、およびプローブアレイを挙げることができる。遺伝子転写物、例えばmRNAまたはそれから作製されたcDNAを検出および/または定量するための方法としては、これに限定されるものではないが、ハイブリダイゼーションに基づく方法、例えば、遺伝子転写物、例えばmRNAまたはそれから作製されたcDNAに特異的なプローブとのハイブリダイゼーションを挙げることができる。遺伝子転写物、例えばmRNAまたはそれから作製されたcDNAのレベルは、試料、すなわちmRNAもしくはそれから作製されたcDNA、または増幅された試料を、核酸マイクロアレイまたはチップアレイに適用することによってアッセイすることができる。
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現について、本明細書に記載する遺伝子に対応する単離されたタンパク質、例えばE−カドヘリンのタンパク質レベル;ビメンチンのタンパク質レベル;ピルビン酸カルボキシラーゼのタンパク質レベルに基づいて試料を評価することに関する。これには、生物学的に有効な部分、変異体、アイソフォーム、またはそのスプライス変異体の評価も含まれ得る。目的のタンパク質に対応する天然ポリペプチドは、当業者に公知の標準タンパク質精製技術を用いて、適切な精製スキームにより試料から単離することができる。
タンパク質またはポリペプチドの発現レベルは、当業者に周知のいくつかの手段のいずれかにより検出し定量化することができる。本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼを検出および/または定量化する方法としては、以下に限定されるものではないが、電気泳動法、キャピラリー電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法、薄層クロマトグラフィー(TLC)法、超拡散クロマトグラフィー法等の生化学的方法、または流体またはゲル沈降反応法、免疫拡散法(単一または二重)、免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ法(RIA)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、免疫蛍光測定法、ウエスタンブロッティング法、免疫組織化学法、in situハイブリダイゼーション法、蛍光標識細胞分取法(FACS)等の種々のイムノアッセイが挙げられる。当業者は、細胞が本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチドを発現するか否かの判定に使用するために公知のタンパク質/抗体検出方法を容易に適合させることができる。
また、本明細書に記載する遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現のレベルをアッセイする手段を含むキットを本明細書に記載する。例えば、キットは、本明細書に記載する遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現産物と相互作用することができる薬剤を含むことができる。キットは、本明細書に記載する複数の遺伝子、例えばE−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現産物と相互作用することができる複数の薬剤を含むことができる。薬剤としては、以下に限定されるものではないが、抗体、複数の抗体、オリゴヌクレオチド、または複数のオリゴヌクレオチドを挙げることができる。遺伝子発現産物としては、以下に限定されるものではないが、転写された分子、RNA分子、ポリペプチド、タンパク質、ゲノムDNA、またはcDNAを挙げることができる。
この実施例では、グルタミナーゼの酵素活性を、共役エンドポイントアッセイによって測定する。グルタミンおよびホスフェートをそれぞれ、KmおよびAC50に等しい濃度でGACに供給し、直線的反応が60分間継続するようにGAC濃度を調節する。産生されるグルタメートを、動力学的に過剰量のグルタミン酸デヒドロゲナーゼにより2−OGに変換する。この第2のステップでは、過剰量のNADが阻害的であるので、NADについては、Kmの2倍になるように構成する。しかしながら、動力学的に過剰量の第3の共役酵素であるジアホラーゼは、NADHからNADを再生して、アッセイの時間経過中、NAD濃度を一定に維持する。動力学的に過剰量で供給されるジアホラーゼは、GDHにより産生されるNADHを酸化してNADに戻し、同時にレザスリン(rezasurin)を高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する。アッセイをSDSで停止させた後、レゾルフィンをEx544/Em590で測定する。シグナルの低下により、共役酵素系の何らかの成分の阻害が示される。第2のアッセイの共役酵素系に対するヒットを除くために、見込みのあるヒットを、GDH/ジアホラーゼ単独に対するカウンタースクリーニングに供する。
BSA Sigma#3294(プロテアーゼ不含)
ジアホラーゼ Worthington Enzyme LS004330。ddH20に10mg/mlで再懸濁し、−80℃に保存する。
EDTA Sigma E6758または均等物
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ Sigma G7882
グルタミン Sigma G3126または均等物
HEPES(pH8.5) Sigma H3375または均等物、NaOHによりpH8.5にする。
NaCl Sigma S7653または均等物
NAD Sigma N7004;注:粉末は、乾燥器の外で保存すると、阻害物質に分解する。小ロットを購入し、原液を調製して、−80℃に保存する。
レサズリン Sigma 199303
ドデシル硫酸ナトリウム Sigma L4390または均等物
リン酸ナトリウム(pH8.5) Sigma一塩基(S8282)および二塩基(S7907)溶液または均等物から調製する;二塩基および一塩基溶液のそれぞれの1M原液から調製した最終濃度1Mの原液。
2倍緩衝液(300mMのNaCl、100mMのHEPES pH8.5、0.1%のBSA、0.5mMのEDTA、100mMのリン酸ナトリウム pH8.5)
5倍基質混合物(13mMのグルタミン、100μMのレサズリン、50μg/mlのジアホラーゼの1倍緩衝液最終濃度)
1.2倍酵素混合物(0.875μg/mlのGAC、1.56mMのNAD、6.25単位/mlのGDHの1倍緩衝液最終濃度)
停止混合物(ddH20中、6%のSDS)
1.100%のDMSO中に化合物1μlを加える。
2.酵素混合物40μlを加え、室温で60分間インキュベートする。
3.基質混合物10μlを加えて、反応を開始する。
4.6%のSDS25μlで反応を停止し、Ex544/Em590を読み取る。
この実施例では、グルタミン酸デヒドロゲナーゼおよびジアホラーゼを含むグルタミナーゼHTS法の共役酵素アッセイ系を化合物が阻害する能力を、共役エンドポイントアッセイにより試験する。グルタメートをGDHに対するKmで供給し、次いで還元的脱アミドを行い、2OGを産生させる。NADをKmの2倍でこの系に供給し、ジアホラーゼの活性によるそのNADHへの変換をモニターする。GDHに対して動力学的に大過剰量で供給されたジアホラーゼは、NADHを変換してNADに戻し、NADレベルを反応中一定に維持する一方、同時にレザスリンを高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する。アッセイをSDSで停止させた後、レゾルフィンをEx544/Em590で測定する。シグナルの低下により、共役酵素系の何らかの成分の阻害が示される。
BSA Sigma#3294(プロテアーゼ不含)
ジアホラーゼ Worthington Enzyme LS004330。ddH20に10mg/mlで再懸濁し、−80℃に保存する。
EDTA Sigma E6758または均等物
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ Sigma G7882
グルタミン酸 Sigma G1251または均等物
HEPES(pH8.5) Sigma H3375または均等物、NaOHによりpH8.5にする。
NaCl Sigma S7653または均等物
NAD Sigma N7004;注:粉末は、乾燥器の外で保存すると、阻害物質に分解する。小ロットを購入し、原液を調製して、−80℃に保存する。
レサズリン Sigma 199303
ドデシル硫酸ナトリウム Sigma L4390または均等物
2倍緩衝液(300mMのNaCl、100mMのHEPES pH8.5、0.1%のBSA、0.5mMのEDTA、100mMのホスフェート pH8.5)
2倍基質混合物(1倍緩衝液最終濃度、40μMのレサズリン、1.8mMのグルタメート、20μg/mlのジアホラーゼ)
10倍NAD混合物(1倍緩衝液最終濃度、12.5mMのNAD)
2.5倍酵素混合物(1倍緩衝液最終濃度、適切な直線性を得るように決定したGDH酵素;例えばここに記載するように、0.02単位/mlの最終濃度が得られる0.05単位/ml)
1.100%のDMSO中に化合物1μlを加える。
2.酵素混合物20μlを加え、室温で60分間インキュベートする。
3.NAD混合物5μlを加える。
4.基質混合物25μlを加えて、反応を開始する。
5.6%のSDS25μlで反応を停止し、Ex544/Em590を読み取る。
trans−シクロプロパン−1,2−ジイルジメタノール(I−2):
化合物I−2を、報告文献の手順(Org.Synth.2008,85,15)に従って調製した。LiAlH4(1.5当量)のTHF懸濁液に、(1S、2S)−ジエチルシクロプロパン−1,2−ジカルボキシレート(1当量)を0℃で徐々に加えた。次いで、この反応混合物を室温に加温し、2時間還流した。冷却後、不均質混合物を室温で18時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を慎重に加えて反応をクエンチした後、EtOAcを加えた。この反応物をさらに5時間撹拌すると、淡黄色固体の沈殿が生じ、これをセライトパッドに通して濾過した。セライト層をEtOAcでさらに洗浄した。有機層を合わせて蒸発させるとペースト状の塊が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(溶出液として80%EtOAC/ヘキサン)により精製して、表題化合物I−2を得た。
化合物I−3を、報告された手順(Tetrahedron Lett.1997,53,10459)に従って調製した。トリフェニルホスフィン(2.1当量)のDCM溶液に、臭素(2.1当量)を0℃で徐々に加えた。この反応混合物を0.25時間撹拌した後、trans−シクロプロパン−1,2−ジイルジメタノールI−2(1当量)(THF溶液として)を加えた。次いで、それを室温に加温し、1時間撹拌した。後処理では、すべての揮発物を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、表題化合物I−3を得た。
化合物I−4を、報告された手順(Tetrahedron Lett.1997,53,10459)に従って調製した。trans−1,2−ビス(ブロモメチル)シクロプロパンI−3(1当量)をEtOH/水(2/1)の混合物に溶解した。NaCN(4当量)を加えた後、この反応混合物を一晩還流した。揮発性物質をすべて蒸発させて、ペースト状の塊を得、これを水に溶解し、エーテルで抽出した。水層をエーテルでさらに抽出し、有機層を合わせ蒸発させて表題化合物I−4を得た。この物質を何ら精製することなく、次のステップに用いた。
trans−2,2’−(シクロプロパン−1,2−ジイル)ジアセトニトリルI−4(1当量)をTFA(2.0mL)に溶解し、それにチオセミカルバジド(2当量)を加えた。この反応混合物を100℃で3時間還流した後、飽和NaHCO3溶液を0℃で慎重に加えてpHを約8〜9にすることによりクエンチした。沈殿した固体を濾過し、さらに精製して、trans−5,5’−(−シクロプロパン1,2−ジイルビス(メチレン))ビス(1,3,4チアジアゾール2−アミン)I−5を得た。
trans−5,5’−(−シクロプロパン−1,2−ジイルビス(メチレン))ビス(1,3,4チアジアゾール−2−アミン(I−5)(1当量)および適切な酸(3当量)のDMF懸濁液に、PYBOP(3当量)およびDIPEA(6当量)を加え、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物に水を加え、得られた物質を濾過し精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 0.5−0.7 (m, 2H), 1.0−1.2 (m, 2H), 2.8−3.0 (m, 4H), 3.7−3.9 (s, 4H), 7.2 (m, 10H), 12.60 (brs, 2H). 質量 (M++1): 505.10.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.62 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 2.82−3.02 (m, 4H), 4.0 (s, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (t, 2H), 8.50 (d, 2H), 12.68 (brs, 2H); 質量 (M++1): 507.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 0.58−0.65 (m, 2H), 1.02−1.16 (m, 2H), 2.80−3.13 (m, 4H), 3.84 (s, 4H), 7.34−7.41 (m, 2H), 7.72−7.80 (m, 2H), 8.41−8.58 (m, 4H), 12.63 (brs, 2H). 質量 (M++1): 507.05.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 0.58−0.64 (m, 2H), 1.05−1.19 (m, 2H), 2.82−3.04 (m, 4H), 4.03 (s, 4H), 6.93−7.03 (m, 4H), 7.42 (s, 2H), 12.62 (brs, 2H). 質量 (M++1): 516.90.
(3−メチレンシクロブチル)メタノール(I−11):
化合物I−10を商業供給源から購入し、I−10の加水分解を文献の手順(J.Am.Chem.Soc.1958,80,5507)に従って実施した。3−メチレンシクロブタンカルボニトリルI−10(1当量)の水性EtOH(50%)溶液に、KOH(4当量)を加え、均質混合物を加熱して2時間還流した。冷却後、揮発性物質をすべて蒸発させ、固体を水に懸濁した。1N HClの添加により溶液のpHを2に調節し、所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し蒸発させて、3−メチレンシクロブタンカルボン酸を定量的収率で得た。この物質を次のステップに直接持ち込んだ。
(3−メチレンシクロブチル)メタノールI−11(1当量)を無水THFに溶解し、BH3.DMS(1当量)を0℃で滴下して加えた。添加後、この反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。0℃でNaOH(3M水溶液)を慎重に加えることより反応をクエンチした後、H2O2を加えた。撹拌を室温で3時間継続した後、水で希釈し、酢酸エチルでジオールを抽出した。粗物質を何ら精製することなく次のステップに直接用いた。
シクロブタン−1,3−ジイルジメタノールI−12(1当量)およびTEA(3当量)のジクロロメタン溶液を0℃に冷却し、トシルクロライド(2当量)を少量ずつ加えた。この反応混合物を12時間放置した。後処理で、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮して所望の生成物I−13を得た。
シクロブタン−1,3−ジイルビス(メチレン)ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)I−13(1当量)のDMF溶液に、NaCN(6当量)を加え、12時間還流した。後処理で、反応混合物を水で希釈し、所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させてI−14を得た。
2,2’−(シクロブタン−1,3−ジイル)ジアセトニトリルI−14(1当量)のTFA溶液に、チオセミカルバジド(2当量)を加え、この溶液を100℃で3時間撹拌した。反応を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。物質を濾過し、水、酢酸エチル、およびジエチルエーテルで連続して洗浄した。ジアミンI−15を得た。
対応する酸(2当量)およびDIPEA(6当量)のDMF(ピリジル誘導体についてはNMP)溶液に、PYBOP(3当量)を0℃で加え、室温で10分間撹拌した。化合物I−15をこの反応混合物に加え、撹拌を一晩継続した。次いで、水を加え、所望の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。得られた粗生成物を標準的な方法により精製して、純粋な生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 0.9−1.2 (m, 1H), 1.42−1.60 (m, 1H), 1.84−1.95 (m, 2H), 2.10−2.22 (m, 1H), 2.6−2.7 (m, 1H), 3.0−3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 4H), 7.10−7.40 (m, 10H), 12.62 (brs, 2H); 質量 (M++1): 519.19, 541.25 (M++23).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.19 −1.22 (m, 1H), 1.45 − 1.61 (m, 1H), 1.82 − 1.92 (m, 1H), 2.15 − 2.05 (m, 1H), 3.01 − 3.16 (m, 4H), 4.01 (s, 4H), 7.22 − 7.42 (m, 4H), 7.72 − 7.80 (m, 2H), 8.44 (s, 2H), 12.6 (brs, 2H). 質量 (M++23): 543.15.
シクロペンタン−1,3−ジカルバルデヒド(I−19):
KMnO4(3.2当量)およびCuSO4・5H2O(2当量)をジクロロメタン中に入れ、この懸濁液に蒸留水を加えた。ノルボルネンI−18(1当量)をジクロロメタンに溶解し、オキシダント混合物に徐々に加えた後、t−ブタノールを加えた。3時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、飽和食塩水で洗浄した。次いで、この食塩水を、ジクロロメタンで再度洗浄した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、外気温下でロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、所望の生成物I−19を得た。
フラスコに入った1,3−シクロペンタンジカルバルデヒドI−19(1当量)に、脱酸素化したメタノールを加えた。この反応混合物を0℃に冷却し、反応温度が10℃を超えて上昇するのを回避するために、NaBH4(2当量)を小分けして加えた。反応混合物を放置して室温に戻し、窒素雰囲気下でさらに3時間撹拌した。蒸留水を反応混合物に加えて、残存するNaBH4をすべてクエンチした後、ロータリーエバポレーターにより溶液からメタノールを除去した。残存した混合物をジクロロメタン(5回)で抽出し、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物I−20を得た。
ピリジン中に入れたシクロペンタン−1,3−ジイルジメタノールI−20(1当量)を0℃に冷却し、p−トルエンスルホニルクロライド(3当量)を少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、ピリジンを留去した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl、NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物I−21を得た。
シクロペンタン−1,3−ジイルビス(メチレン)ビス(4−メチルベンゼンスルホネート)I−21(1当量)をDMF:H2O混合物(3:1)中に入れ、シアン化ナトリウム(6当量)を加え、150℃で15時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を精製して所望の生成物I−22を得た。
表題化合物を、化合物I−15について記載した手順に従って、2,2’−(シクロペンタン−1,3−ジイル)ジアセトニトリルI−22から合成した。
表題化合物を、化合物7および8について記載した基本手順に従って、5,5’−(シクロペンタン−1,3−ジイルビス(メチレン))ビス(1,3,4チアジアゾール−2−アミン)I−15から合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.35−1.40 (m, 2H), 1.70−1.80 (m, 2H), 1.90−1.95 (m, 1H), 2.20−2.24 (m, 2H), 2.98(d, 4H), 4.00 (s, 4H), 7.26 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.78 (t, 2H), 8.50 (d, 2H), 12.70 (brs, 2H); 質量 (M++1): 535.10.
N,N’−(5,5’−((1R,3R)−シクロペンタン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−フェニルアセトアミド)(19)
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.92−1.95 (m,2H),2.26−2.29 (m,2H),2.34−2.37 (t,2H),3.70 (s,2H),3.72−3.76 (m,4H),7.24−7.34 (m,10H),11.8 (s,2H); 質量 (M++1): 505.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.94−1.97 (m,2H),2.08−2.09 (t,1H),2.19−2.23 (m,2H),2.61−2.64 (t,1H), 3.63−3.66 (m,2H),3.75 (s,4H),7.23−7.26 (m,2H),7.31−7.34 (t,8H),11.7 (s,2H); 質量 (M++1): 505.7.
N,N’−(5,5’−((1R,4R)−シクロヘキサン−1,4−ジイルビス(メチレン)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)(2):
表題化合物を、化合物7および8ついて記載した基本手順に従って、5,5’−((1R,4R)−シクロヘキセン1,4−ジイルビス(メチレン))ビス(1,3,4チアジアゾール−2−アミン)(trans)から合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.0 (t, 2H), 1.60 − 1.80 (m, 8H), 2.85 (d, 4H), 4.0 (s, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (t, 2H), 8.50 (d, 2H), 12.65 (brs, 2H); 質量 (M++1) 549.10.
5,5’−(シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(I−31):
シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸(1.0当量)とチオセミカルバジド(2.0当量)の混合物をPOCl3(6.0当量)中に入れ、80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、KOHを用いてpH8にした。得られた物質を水で洗浄し乾燥して、所望の生成物(31)を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
DMF中の化合物(I−31)(1当量)、対応するエステル(2.5当量)、t−BuOK(3.0の当量)の混合物を、マイクロウエーブオーブン中、120〜140℃で30〜60分間撹拌した。得られた混合物を標準的な方法により精製して所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.58(s, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.27 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.88 (s, 4H), 6.97−7.00(t, 4H), 7.28−7.36 (m, 4H), 7.56−7.57(d, 2H), 10.96(s, 2H); 質量 (M++H): 596.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.49−1.55(s, 3H), 1.75−1.77 (m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.05−2.07 (m, 2H), 2.28−2.41(d, 1H),3.23−3.27(t, 2H), 3.88 (s, 4H), 6.97−7.00(t, 4H), 7.28−7.36 (m, 4H), 7.56−7.57(d, 2H), 10.95(s, 2H), 12.53(s, 2H); 質量 (M++H): 596.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.01(s, 2H),1.57−1.60(s, 4H), 2.2 (S, 2H), 3.45(S, 2H), 4.01 (s, 4H), 6.55(s, 2H), 6.94−6.96(d, 2H), 7.02−7.05(d, 2H), 7.28−7.33 (m, 4H), 11.11(s, 2H); 質量 (M++H): 596.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.49−54(m, 3H), 1.74−1.76(s, 2H), 1.87−1.90(m, 3H), 2.37−2.45 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 6.54(s, 2H), 6.94−6.96(d, 2H), 7.03−7.04(d, 2H), 7.2−7.31 (m, 4H), 11.11(s, 2H); 質量 (M++H): 597.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.61−1.63(m, 2H), 1.83−1.92 (d, 4H), 2.29 (s, 2H), 3.46(s, 2H), 4.11 (s, 4H), 7.40−7.42(t, 2H), 8.75−8.77(d, 4H), 12.02(s, 2H); 質量 (M++H): 522.8.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.59−1.61(m, 2H), 1.81−1.94 (d, 4H), 2.26 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.83 (s, 4H), 7.34−7.37(m, 2H), 7.72−7.74(d, 2H), 8.46−8.51(d, 4H), 12.75 (s, 2H); 質量 (M++H): 521.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.59−1.62(m, 2H), 1.82−1.93 (d, 4H), 2.27 (s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.85 (s, 4H), 7.33−7.34(d, 4H), 8.51−8.52(d, 4H), 12.49 (s, 2H); 質量 (M++H): 521.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.61−1.64(t, 2H), 1.83−1.97 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.30−2.32(s, 2H), 3.49−3.51(t, 2H), 4.07(s, 4H), 6.30(s, 2H), 12.82 (s, 2H); 質量 (M++H): 529.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ: 1.59(s, 2H), 1.80−1.84(m, 4H), 2.27−2.29(t, 2H), 2.85(s, 12H), 3.45−3.47(t, 2H), 3.63(, 4H), 6.67−6.69(d, 2H), 7.13−7.14(d, 2H), 12.55(s, 2H); 質量 (M++H): 605.3.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.16−2.04 (m,2H),2.32−2.37 (d,1H),3.15−3.33 (d,2H),3.66 (s,4H),7.21−7.30 (m,10H); 質量 (M++1): 519.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.5−1.61 (t,2H),1.91−1.93 (t,4H),2.29 (s,2H),3.46−3.47 (d,2H),3.80 (s,4H),7.25−7.35 (m,10H),12.7 (s,2H); 質量 (M++1): 519.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.61−1.63 (t,2H),1.84−1.97 (m,4H),2.17 (s,6H),2.30−2.32 (d,2H),3.46−3.48 (t,2H),12.2 (s,2H); 質量 (M++1): 367.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.60−1.63 (t,2H),1.83−1.85 (t,2H),1.91−1.95 (m,2H),2.28−2.30 (t,2H),3.45−3.47 (t,2H),3.97 (s,4H),7.26−7.29 (m,2H),7.39−7.40 (d,2H),7.74−7.78 (m,2H),8.48−8.49 (t,2H),12.1 (s,2H); 質量 (M++1): 521.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.49−1.57 (m,3H),1.74−1.79 (t,1H),1.88−1.91 (d,1H),2.05−2.08 (t,2H),2.38−2.40 (d,1H),3.23−3.28 (t,2H),3.75 (s,6H),3.87 (s,4H),12.6 (s,2H); 質量 (M++1): 625.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.57−1.59 (t,2H),1.81−1.92 (m,4H),2.26−2.27 (d,2H),3.44−3.46 (t,2H),3.76 (s,6H),3.88 (s,4H),7.01−7.04 (t,2H),7.13−7.16 (t,2H),7.27 (s,2H),7.39−7.41 (d,2H),7.57−7.59 (d,2H),12.6 (s,2H); 質量 (M++1): 625.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.60−1.62 (t,2H),1.82−1.85 (m,2H),1.92−1.96 (m,2H),2.29−2.31 (t,2H),3.47−3.49 (t,2H),4.00 (s,4H),7.27−7.29 (m,2H),7.38−7.40 (d,2H),7.75−7.78 (m,2H),8.48−8.49 (d,2H),12.6 (t,2H); 質量 (M++1): 521.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.52−1.62 (m,3H),1.78−1.80 (d,1H),1.90−1.93 (d,1H),2.07−2.10 (d,2H),2.42−2.44 (d,1H),3.26−3.34 (m,2H),4.00 (s,4H),7.27−7.30 (m,2H),7.39−7.40 (d,2H),7.75−7.79 (m,2H),8.48−8.49 (d,2H),12.6 (s,2H); 質量 (M++1): 521.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.61−1.62 (d,2H), 1.80−1.85 (m,2H), 1.92−1.94 (t,2H),2.29−2.31 (t,2H), 3.47−3.49 (t,2H),4.00 (s,4H),7.27−7.29 (m,2H),7.38−7.40 (d,2H),7.75−7.78 (m,2H),8.48−8.49 (d,2H),12.6 (t,2H); 質量 (M++1): 521.7.
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ:1.59 (s,2H),1.83 (s,2H),1.91 (s,2H),2.28 (s, 2H),3.46 (s,2H),3.79 (s,4H),7.26−7.32 (t,10H); 質量 (M++1): 519.7.
5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)
ステップA:trans−シクロヘキシル1,3−ジカルボン酸
cis,trans−シクロヘキシル1,3−ジカルボン酸(4.00g、23.23mmol)を濃縮水酸化アンモニウムに0℃で溶解した。CaCl2(3.09g、27.88mmol)の水(5mL)溶液を0℃で加えた。得られた物質を濾去し、濾液を濃縮HClで酸性にした。得られた物質を濾過により収集し、真空乾燥して、trans−シクロヘキシル1,3−ジカルボン酸を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ: 1.44 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 12.13 (brs, 2H). LC−MS : m/z 171.2 (M−H)−
DMF(20mL)中のtrans−シクロヘキシル1,3−ジカルボン酸(1.46g、8.5mmol)、Cs2CO3(8.28g、25.5mmol)の混合物にBnBr(4.36g、25.5mmol)を加えた。この混合物を窒素下、室温で3時間攪拌した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3gのtrans−ジベンジルシクロヘキシル1,3−ジカルボキシレートを得た。1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.51 − 7.30 (m, 10H), 5.15 (s, 4H), 2.84 − 2.72 (m, 2H), 2.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.56 (p, J = 6.0 Hz, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=353.4
1gの(S、S)−ジベンジルシクロヘキシル1,3−ジカルボキシレートのMeOH(10mL)溶液に、炭素(0.1g)上10%のPdを加えた。この懸濁液を水素でフラッシングし、20分間撹拌した。次いで、それを濾過し濃縮して、所望の化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 1.44 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 12.13 (brs, 2H). LC−MS : m/z (M−H) = 171.2
(S,S)−シクロヘキシル1,3−ジカルボン酸(500mg、0.3mmol)とチオセミカルバジド(550mg、0.6mmol)の混合物をPOCl3(10mL)中に取り入れ、40℃で30分間、60℃で30分間、および80℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。次いで、得られた混合物を、NaOHを用いてpH=8まで塩基性にし、濾過して、粗製の所望化合物を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 7.05 (s, 4 H), 3.25 (m, 2H), 2.12 (t, 2H J = 5.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 283.3
(S,S)−シクロヘキシル1,3−ジカルボン酸(800mg、4.65mmol)のSOCl2溶液を、80℃で1.5時間撹拌した。余分なSOCl2を減圧除去し、残渣を直接次のステップに用いた。(2S)−ボルナン−10,2−スルタム(2g、9.3mmol)のトルエン(20mL)溶液に、NaH(油中60%、465mg、11.63mmol)を0℃で少量ずつ加え、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。トルエン(5mL)中のシクロヘキサン−1,3−ジカルボニルジクロライド(上記から得た)を滴下して加え、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAc(50mL)および水(10mL)で希釈し分離して、有機層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ 3.93 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 3.66 − 3.59 (m, 2H), 3.50 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.12 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 2H), 1.82 − 2.03 (m, 12H), 1.57 − 1.70 (m, 4H), , 1.39 (dt, J = 16.8, 9.5 Hz, 4H), 1.16 (s, 6H), 0.98 (s, 6H). LC−MS : m/z (M+H) = 567.3.
5,5’−((1S,3S)−シクロペンタン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(20mg、0.07mmol)、酪酸(18.5mg、0.21mmol)、HATU(80.8mg、0.21mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(29.3mg、0.23mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を水(10ml)中に注ぎ、沈殿を濾過して粗生成物を得た。この粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.41 (s, 2H), 3.43 − 3.55 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 − 2.02 (m, 2H), 1.82 − 1.91 (m, 2H), 1.57 − 1.68 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LC−MS : m/z (M+H) = 423.6.
N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(テトラヒドロフラン−3−カルボキサミド)(48)
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.58 (br. s., 2H), 3.87 − 3.98 (m, 2H), 3.65 − 3.83 (m, 6H), 3.47 − 3.55 (m, 2H), 3.27 − 3.34 (m, 2H), 2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02 − 2.18 (m, 4H), 1.92 − 2.01 (m, 2H), 1.82 − 1.90 (m, 2H), 1.60 − 1.68 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 479.6
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.61 (br. s., 2H), 3.45 − 3.55 (m, 2H), 2.73 − 2.82 (q, 4H), 2.56 − 2.72 (m, 4H), 2.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 − 2.01 (m, 2H), 1.81 − 1.90 (m, 2H), 1.57 − 1.70 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 531.6
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.39 (s, 2H), 3.44 − 3.55 (m, 2H), 2.28 − 2.41 (m, 6H), 1.92 − 2.02 (m, 2H), 1.82 − 1.92 (m, 2H), 1.60 − 1.70 (m, 2H), 0.99 − 1.11 (m, 2H), 0.46 − 0.54 (m, 4H), 0.17 − 0.25 (m, 4H). LC−MS : m/z (M+H) = 447.6
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.58 (br. s., 2H), 3.47 − 3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.85 − 1.99 (m, 4H), 1.61 − 1.67 (m, 2H). LC−MS: m/z (M+H)= 459.5
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.51 (br. s., 2H), 3.50 (m, 2H), 2.77 (br. s, 8H), 2.32 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). LC−MS: m/z (M+H)= 487.5
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 11.96 (br. s., 2H), 4.35 (五重項, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 − 4.00 (m, 2H), 3.80 − 3.86 (m, 2H), 3.55 − 3.62 (m, 2H), 2.85 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.12 − 2.18 (m, 2H), 1.95 − 2.00 (m, 4H), 1.76 − 1.82 (m, 4H), 1.61 − 1.68 (m, 4H). LC−MS : m/z (M+H)= 507.7.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 4.48 (s, 4H), 3.53 − 3.61 (m, 6H), 2.49 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08 − 2.16 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.67 − 1.77 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 533.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.98 (br. s., 2H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.63 − 7.72 (m, 2H), 7.53 − 7.61 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.37 − 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=491.6
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.44 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.27 − 2.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.59 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 367.5
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.40 (s, 2H), 3.37 − 3.54 (m, 2H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.91 − 2.06 (m, 2H), 1.75 − 1.91 (m, 2H), 1.52 − 1.75 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LC−MS : m/z (M+H)= 395.6
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.42 (s, 2H), 3.43 − 3.53 (m, 2H), 2.77 (七重項, J = 6.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.91 − 2.02 (m, 2H), 1.80 − 1.91 (m, 2H), 1.57 − 1.68 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.6Hz, 12H). LC−MS: m/z (M+H) = 423.6
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.48 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.04 − 1.85 (m, 8H), 1.76 − 1.60 (m, 8H), 1.57 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 475.2
1H NMR (DMSO−d6) δ 3.82 (s, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.29 (s, 12H). LC−MS : m/z (M+H)= 483.2.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.13 − 7.18 (m, 4H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.78 (s, 4H), 2.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 615.8
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.98 (s, 2H), 6.89 − 6.94 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 6.69 − 6.73 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.56 − 3.64 (m, 2H), 2.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.02 − 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.76 − 1.82 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 607.8
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.70 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 4H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.43 − 3.51 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 − 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.57 − 1.64 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 555.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.83 (br. s., 2H), 7.42 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.47 − 3.54 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 − 1.99 (m, 2H), 1.80 − 1.89 (m, 2H), 1.58 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 591.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.59 (s, 2H), 7.24 − 7.30 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.88 − 6.93 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 − 1.99 (m, 2H), 1.79 − 1.87 (m, 2H), 1.59 − 1.65 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=579.7.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.73 (s, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 − 7.38 (m, 4H), 7.27 − 7.31 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.43 − 3.52 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 − 1.98 (m, 2H), 1.77 − 1.88 (m, 2H), 1.57 − 1.65 (m, 2H). LC−MS: m/z (M+H)=587.6
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.69 (s, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.47 (dt, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.88 − 1.98 (m, 2H), 1.76 − 1.86 (m, 2H), 1.54 − 1.65 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=579.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.67 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.73 (s, 6H), 3.72 (s, 4H), 3.43 − 3.50 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.89 − 2.00 (m, 2H), 1.78 − 1.87 (m, 2H), 1.55 − 1.66 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=579.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.77 (s, 2H), 7.41 − 7.48 (m, 4H), 7.29 − 7.37 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.45 − 3.54 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.91 − 1.99 (m, 2H), 1.78 − 1.88 (m, 2H), 1.56 − 1.68 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=587.6.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.73 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.82 (s, 4H), 3.42 − 3.51 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 − 1.99 (m, 2H), 1.77 − 1.87 (m, 2H), 1.55 − 1.66 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=587.6
手順は化合物37と同じであった。
1HNMR (クロロフォルム−d) δ: 6.78 − 6.84 (m, 6H), 5.99 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.55 − 3.61 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 607.7.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.78 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.83 − 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 − 7.73 (m, 4H), 3.97 (s, 4H), 3.43 − 3.51 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90 − 1.98 (m, 2H), 1.76 − 1.88 (m, 2H), 1.55 − 1.65 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=675.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.80 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.96 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=675.7.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.59 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 − 6.94 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.49 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90 − 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=579.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.68 (s, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.8−6.91 (m, 4H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.75 (s, 6H), 2.29(t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=579.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.86 (s, 2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 − 7.54 (m, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.44 − 3.53 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.89 − 2.01 (m, 2H), 1.78 − 1.88 (m, 2H), 1.58 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=569.7.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.75 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.45 − 3.51 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.90 − 1.99 (m, 2H), 1.80 − 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=569.7.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.77 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.94 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=569.7.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.77 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 − 7.47 (m, 2H), 7.27 − 7.41 (m, 4H), 3.82 − 4.10 (s, 4H), 3.48 − 3.51 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 − 2.01 (m, 2H), 1.76 − 1.88 (m, 2H), 1.62 (m 2H). LC−MS : m/z (M+H)=687.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.40 − 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 − 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.61 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 687.9.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.70 (s, 2H), 7.22 − 7.26 (m, 2H), 7.16 − 7.20 (m, 4H), 7.10 − 7.16 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.44 − 3.52 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.89 − 2.01 (m, 2H), 1.76 − 1.88 (m, 2H), 1.56 − 1.66 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=547.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.75 (s, 2H), 7.72 (b.s., 2H), 7.55 − 7.67 (m, 6H), 3.95 (s, 4H), 3.45 − 3.51 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 − 2.04 (m, 2H), 1.74 − 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=655.8.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.66 (s, 2H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.57 − 6.65 (m, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.43 − 3.50 (m, 2H), 2.88 (s, 12H), 2.30 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.88 − 1.97 (m, 2H), 1.77 − 1.88 (m, 2H), 1.56 − 1.63 (m, 2H). LC−MS: m/z (M+H) = 605.8.
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.75 (s, 2H), 7.32 − 7.42 (m, 4H), 7.15 − 7.22 (m, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.44 − 3.54 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.89 − 1.98 (m, 2H), 1.80 − 1.89 (m, 2H), 1.59 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 555.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 10.35 (br. s., 2H), 7.26 − 7.28 (m, 4H), 7.22 − 7.28 (m, 4H), 6.91 − 6.94 (m, 4H), 4.73 (七重項, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.49 − 3.56 (m, 2H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.92 − 2.03 (m, 4H), 1.72 − 1.76 (m, 2H), 1.43 (d, J = 5.9 Hz, 12H). LC−MS : m/z (M+H)= 635.8
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.15 − 7.21 (m, 2H), 7.01 − 7.04 (m, 4H), 6.74 − 6.78 (m, 2H), 4.45 − 4.53 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.57 − 3.63 (m, 2H), 2.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.00 − 2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 12H). LC−MS : m/z (M+H)= 635.9
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.66 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 − 7.37 (m, 2H), 7.13 − 7.17 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.00 − 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 674.9
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.72 (s, 2H), 7.23 − 7.25 (m, 2H), 7.14 − 7.17 (m, 6H), 3.84 (s, 4H), 3.45 − 3.50 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.88 − 1.96 (m, 2H), 1.81 − 1.88 (m, 2H), 1.58 − 1.64 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 547.7
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.00 − 7.05 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.86 (s, 12H), 3.48 − 3.55 (m, 2H), 2.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.87 − 2.01 (m, 4H), 1.68 − 1.76 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 639.8
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.21 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.56 − 3.62 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 581.8
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.74 (br. s., 2H), 7.43 (d., 2H), 7.01 (br. s., 4H), 4.05 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.31 (br. s., 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 531.6
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.37 − 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.55 − 3.61 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 − 1.98 (m, 2H), 1.71 − 1.77 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 533.6
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.24 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 529.7.
ステップA:N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(2−ニトロフェニル)アセトアミド)(57)
手順は化合物37と類似していた。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.78 (s, 2H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 − 7.78 (m, 2H), 7.58 − 7.63 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.44 − 3.53 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.88 − 1.98 (m, 2H), 1.76 − 1.88 (m, 2H), 1.55 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=609.7
N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(3−ニトロフェニル)アセトアミド)(30mg、0.05mmol)およびPd/C(3mg)のメタノール溶液を、室温で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.58 (s, 2H), 7.01 − 7.07 (m, 2H), 6.94 − 7.00 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.50 − 6.57 (m, 2H), 5.03 (b, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.45 − 3.50 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.90 − 2.00 (m, 2H), 1.79 − 1.88 (m, 2H), 1.57 − 1.64 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=549.7
酢酸(11.5mg、0.19mmol)、HATU(72.6mg、0.19mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(26.5mg、0.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を室温で15分間撹拌した後、N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(2−アミノフェニル)アセトアミド)(35mg、0.06mmol)を加え、一晩撹拌を継続した。この混合物を水(10ml)中に注ぎ、沈殿を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.61 (s, 2H), 9.45 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 − 7.32 (m, 4H), 7.11 − 7.20 (m, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.47 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=633.7
ステップA:N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(3−ニトロフェニル)アセトアミド)(69)
手順は化合物37と類似していた。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.79 (s, 2H), 8.25 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 − 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=609.7
手順は化合物56と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.64 (s, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.40 − 6.47 (m, 4H), 5.07 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 − 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=549.7
手順は化合物55と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.73 (s, 2H), 9.94 (s, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.94 − 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.43 − 3.52 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.90 − 1.98 (m, 2H), 1.77 − 1.89 (m, 2H), 1.57 − 1.65 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=633.8
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.81 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.01 (s, 4H), 3.40 − 3.55 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 − 1.99 (m, 2H), 1.77 − 1.88 (m, 2H), 1.55 − 1.66 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=609.7.
手順は化合物55と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.67 (s, 2H), 9.93 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.74 (s, 4H), 3.44 − 3.49 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.90 − 1.97 (m, 2H), 1.76 − 1.86 (m, 2H), 1.51 − 1.65 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=633.8.
ステップA:(2E,2’E)−N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(3−(ピリジン−2−イル)アクリルアミド)(45)
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.88 (s, 2H), 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H),7.79 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.52 − 3.59 (m, 2H), 2.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.96 − 2.05 (m, 2H), 1.88 − 1.96 (m, 2H), 1.64 − 1.71 (m, 2H);LC−MS : m/z (M+H)= 545.7.
50mgの化合物45の溶液を、2mLのMeOHに溶解した。5mgのPd/Cを加え、この懸濁液を脱気して、30分間水素化した。次いで、それを濾過し濃縮して、表題化合物80を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.7Hz 2H), 7.18 (dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 − 3.32 (m, 4H), 3.11 − 3.17 (m, 4H), 2.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.94 − 2.03 (m, 4H), 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 549.7.
N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロペンタン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド)(291)
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.14 − 7.32 (m, 4H), 6.85 − 7.03 (m, 4H), 3.54 − 3.83 (m, 12H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.99 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 565.5
1H NMR (DMSO−d6)・δ: 12.66 (br. s., 2H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.61 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.72 − 3.82 (m, 6H), 2.88 (s, 12H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 591.5
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.71 (s, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.77 (s, 4H), 3.74 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 − 2.34 (m, 2H), 1.89 − 2.02 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=567.8
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 7.19 − 7.34 (m, 6H), 5.55 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.32 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) ; LC−MS : m/z (M+H)= 551.2
1H NMR (クロロフォルム−d) δ : 7.50 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 7.24 − 7.33 (m, 6H), 5.55 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); LC−MS : m/z (M+H)= 551.5
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.39 (m, 4H), 7.20 (m, 6H), 4.39 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H) ; LC−MS : m/z (M+H)= 579.2
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.76 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 − 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.40 − 3.55 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.89 − 2.01 (m, 2H), 1.73 − 1.89 (m, 2H), 1.50 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=569.5
ステップA:メチル2−(6−メトキシピリジン−2−イル)アセテート
−78℃に冷却した、LDA(18.3mL、36.5mmol)のTHF(120mL)溶液に、THF(15mL)中の2−メトキシ−6−メチルピリジン(1.5g、12.2mmol)を滴下して加えた後、この混合物を−78℃で2時間撹拌した。炭酸ジメチル(1.2mL、14.6mmol)を素早く加え、−78℃で15分間撹拌を継続した。反応を−78℃でH2Oによりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.55 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H) = 182.6.
DMF(3mL)中のメチル2−(6−メトキシピリジン−2−イル)アセテート(128.7mg、0.71mmol)、5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(50mg、0.18mmol)、炭酸セシウム(346.1mg、1.06mmol)の混合物を、窒素雰囲気およびマイクロ波の下で130℃に45分間加熱した。混合物を真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.70 (s, 2H), 7.60 − 7.76 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.49 (m, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 581.7.
手順は化合物84と同じであった。
ステップA:メチル2−(6−ブロモピリジン−2−イル)アセテート
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H) = 230.2
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.71 − 7.82 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.50 (m, 2H), 2.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84 − 1.99 (m, 4H), 1.63 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 677.6.
手順は化合物84と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3 H), 3.81 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). LC−MS : m/z 182.3 (M+H)
1H NMR (メタノール−d4) δ 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.57 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.6 Hz,, 2H), 2.03 − 1.96 (m, 4H), 1.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H). LC−MS : m/z 581.9 (M+H)
手順は化合物84と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.58 − 3.67 (m, 2H), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.99 − 2.04 (m, 2H), 1.76 − 1.84 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=581.4
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 8.08 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.49 − 3.60 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.01 − 2.11 (m, 2H), 1.89 − 1.98 (m, 2H), 1.67 − 1.80 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 581.7
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.24 − 7.40 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.55 (m, 2H), 2.48 (t, J=5.6Hz, 2H), 1.85 − 2.09 (m, 4H), 1.62 − 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 581.7
手順は化合物84と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.24 (m, 1H), 7.09 − 7.27 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 4H). LC−MS : m/z (M+H)= 196.3
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.23 − 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.09 − 7.22 (dd, J = 2.7 Hz, 5.1Hz,2H), 3.96 − 4.19 (m, 8H), 3.51 − 3.61 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.4 Hz .2H), 1.90−2.07 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.33 − 1.49 (t, J=7.0Hz, 6H). LC−MS : m/z (M+H)=609.2
ステップA:メチル2−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン−2−イル)アセテート
手順は化合物84のステップAと同じであった。
メチル2−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン−2−イル)アセテート(1g、3.5mmol)のTHF撹拌溶液に、TBAF(1M、3.5ml)を室温で加えた。全混合物を室温で一晩撹拌した。それを蒸発させて、EtOAcで抽出し、有機層を水で洗浄し、蒸発させ、標準的方法により精製した。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.18 (s, 1H), 7.23 − 7.32 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=168.2
メチル2−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン−2−イル)アセテート(500mg、3mmol)のMeCN撹拌溶液に、Cs2CO3(1.4g、4.5mmol)、次いで1−ブロモ−2−メトキシエタン(621mg、4.5mmol)を室温で加えた。全混合物を80°に一晩加熱した。LC−MSは所望の生成物を示した。それを濾過し、蒸発させ、標準的な方法により精製した。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.74 − 3.78 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=226.2
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.40 (d, J = 2.4 Hz,2H), 7.21 − 7.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H),4.17 − 4.23 (t, J=4.0Hz, 4H), 3.97 (s., 4H), 3.76 − 3.83 (t, J=4.0Hz, 4H), 3.54(m,2H), 3.48 (s, 6H), 2.48 (t, J=5.6Hz ,2H), 1.95 − 2.09 (m, 4H), 1.77 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 669.2
ステップA:メチル2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)アセテート
化合物7(500mg、3mmol)のMeCN撹拌溶液に、Cs2CO3(1.4g、4.5mmol)、次いでナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロアセテート(685mg、4.5mmol)を室温で加えた。全混合物を80°に一晩加熱した。LC−MSは所望の生成物を示した。それを濾過し、蒸発させ、標準的な方法により精製した。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.44 ( s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (t, 1H,J=76Hz), 3.88 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=218.2
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 8.46 (d, J = 2.4 Hz,2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (t, J=72Hz,2H), 3.86 (s, 4H), 3.50 (m, 2H), 2.40 (t, J=5.6Hz ,2H), 1.97 (m, 4H), 1.71 (tm, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 653.1
ステップA:メチル2−(6−シアノピリジン−2−イル)アセテート。
6−メチルピコリノニトリル(2g、16.9mmol)のTHF(20ml)溶液に、LiHMDS(17ml、THF中に1M)をN2下、−78℃で徐々に加えた。次いで、この反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、炭酸ジメチル(1.52g、16.9mmol)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、0℃で30分間放置した。飽和塩化アンモニウムを加え中和してPH=7〜8に調節し、混合物を酢酸エチル(100ml*3)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、残渣を得た。この残渣を標準的な方法により精製して所望の生成物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d): 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=177.3
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.55 − 3.63 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.93 − 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 571.5
手順は化合物84と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 9.11 − 9.24 (s, 2H), 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.42 − 7.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.6 Hz .2H), 1.89 − 2.13 (m, 4H), 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=523.7
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.16 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 7.72 − 7.75 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 7.67 − 7.71 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.43 − 3.61 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.49 − 1.70 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=523.7
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.73 (s, 2H), 8.57 (d, J= 17.2 Hz, 4H), 4.26 (s, 4H), 3.60−3.57 (m, 2H), 2.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.75−1.73 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 523.6
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.42 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 533.6
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.70 (s, 2H), 7.25 − 7.38 (dd, J = 7.3,8.3 Hz 2H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.88 (s, 4H), 3.72 (s, 4H), 3.45 − 3.52 (m, 2H),2.25 − 2.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 − 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=551.7
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.61 (s, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 4H), 3.78 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=551.8
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.90 (br. s., 2H), 8.78 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.50 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.89 − 2.03 (m, 2H), 1.77 − 1.89 (m, 2H), 1.54 − 1.66 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 571.7
ステップA:6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ニコチン酸
手順は化合物84のステップAと同じである。
LC−MS : m/z (M−H)=194.1
6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ニコチン酸(37mg、0.19mmol)、HATU(72.6mg、0.19mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(26.5mg、0.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、ジメチルアミン(0.05mL、1mol THF溶液)を加え、一晩撹拌を継続した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=223.1.
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.75 (s, 2H), 7.88 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.55 − 3.62 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.06 (s, 6H), 2.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.01 − 2.07 (m, 2H), 1.92 − 1.99 (m, 2H), 1.72 − 1.79 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=663.3.
ステップA:エチル2−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)アセテート
エチル2−(6−アミノピリジン−2−イル)アセテート(150mg、0.83mmol)およびパラホルムアルデヒド(54.8mg、1.83mmol)のメタノール(6mL)溶液に、NaBH3CN(130.3mg、2.08mmol)およびAcOH(1滴、触媒)を加えた。この混合物を室温で12時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を食塩水で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物(100mg)を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.24 − 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=208.6
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.67 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 12H), 2.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 − 1.89 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=607.8
ステップA:メチル2−(3−アミノピリジン−2−イル)アセテート
メチル2−(3−ニトロピリジン−2−イル)アセテート(1g、5mmol)をMeOHに溶解し、H2の雰囲気下、室温で一晩撹拌した。LC−MSにより、所望の生成物が見出される。それをセライトパッドに通して濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得た。それを、次のステップに直接用いた。LC−MS: m/z (M+H)=167.1
メチル2−(5−アミノピリジン−2−イル)アセテート(600mg、3.6mmol)およびパラホルムアルデヒド(578.3mg、19.3mmol)のメタノール(20mL)溶液に、NaBH3CN(1.2g、19.3mmol)およびAcOH(1滴、触媒)を加えた。この混合物を室温で12時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を食塩水で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。LC−MS: m/z (M+H)= 195.1
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 8.24 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 4.61 ( s, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.71 (s, 12H), 2.45−2.52(t, J=5.4Hz, 2H), 1.93 − 2.15 (m, 4H), 1.69 − 1.83 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 607.8
手順は化合物105と同じであった。
メチル2−(3−(ジエチルアミノ)フェニル)アセテート
LC−MS : m/z (M+H)=222.4
メチル2−(3−(エチルアミノ)フェニル)アセテート
LC−MS : m/z (M+H)=194.4
手順は化合物105のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.60 (s, 2H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.46 − 6.57 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (q, J = 7.0 Hz, 8H), 2.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.87 − 1.99 (m, 2H), 1.71 − 1.87 (m, 2H), 1.52 − 1.66 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 12H). LC−MS : m/z (M+H)=661.9
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.65 (s, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 7.5 , 8.1 Hz,2H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.41 − 3.52 (m, 2H), 2.94 − 3.07 (m, 4H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.80 − 1.89 (m, 2H), 1.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LC−MS : m/z (M+H)=605.9
手順は化合物105と同じであった。
手順は化合物105のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.36 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.24 − 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LC−MS : m/z (M+H)=236.5
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.60 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.54 − 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 2.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.87 − 1.98 (m, 2H), 1.77 − 1.87 (m, 2H), 1.55 − 1.64 (m, 2H), 1.02 − 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 12H). LC−MS : m/z (M+H)=661.9
ステップA:エチル2−(6−アセトアミドピリジン−2−イル)アセテート
エチル2−(6−アミノピリジン−2−イル)アセテート(50mg、0.28mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(71.0mg、0.55mmol)のDCM溶液に、塩化アセチル(43.2mg、0.55mmol)を室温で滴下して加えた。この混合物を1時間撹拌し続け、食塩水で洗浄し、真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。LC−MS : m/z (M+H)=222.4
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.71 (s, 2H), 10.42 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.31 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=635.8
ステップA:メチル2−(3−ビニルフェニル)アセテート
メチル2−(3−ブロモフェニル)アセテート(3g、13mmol)のジオキサン(40ml)溶液に、トリブチル(ビニル)スタンナン(4.5g、14.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg、0.02当量)、CsF(2g、2.0当量)を窒素雰囲気下で加え、この混合物を100℃で2時間加熱した。外気温に冷却後、有機層を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り込み、10パーセント炭酸カリウム水溶液および食塩水で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.30 − 7.38 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 − 6.78 (m, 1H), 5.74 − 5.82 (m, 1H), 5.23 − 5.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
メチル2−(3−ビニルフェニル)アセテート(1.8g、10mmol)のCH2Cl2溶液に、O3を−78℃で20分間通気した。Me2Sをフラスコに加え、この混合物を室温に徐々に加温した。溶媒を減圧除去し、残渣をさらに精製することなく、次のステップに用いた。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.30 − 7.37 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)
5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(73mg、0.26mmol)、メチル2−(3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)フェニル)アセテート(140mg、0.78mmol)、およびt−BuOK(87mg、0.78mmol)のDMSO(5ml)溶液を、マイクロ波の下、100℃で40分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを標準的な方法により精製して所望の化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.73 ( s, 2H), 7.24 − 7.35 (m, 4H), 7.14 − 7.24 (m, 4H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.79 (s, 4H), 3.43 − 3.51 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.88 − 1.97 (m, 2H), 1.79 − 1.88 (m, 2H), 1.54 − 1.66 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 579.5.
N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(6−(N−メチルアセトアミド)ピリジン−2−イル)アセトアミド)
手順は化合物104のものと同じである。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.52 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.53 − 3.63 (m, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.46 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.82 − 2.00 (m, 8H), 1.65 − 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=663.4
ステップA:エチル2−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)アセテート
エチル2−(4−アミノフェニル)アセテート(500mg、2.79mmol)およびトリエチルアミン(0.58mL、4.18mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.24mL、3.07mmol)を室温で滴下して加え、一晩撹拌した。この混合物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。LC−MS : m/z (M+H) = 258.3
エチル2−(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)アセテート(200mg、0.77mmol)および水酸化リチウム水和物(130.4mg、3.11mmol)のMeOH/H2O(10mL、1:1)溶液を、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を減圧蒸発させた。残渣を精製することなく次のステップに用いた。LC−MS : m/z (M+H) = 230.4
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.70 (br. s., 2H), 9.71 (br. s., 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.76 (s, 4H), 3.43 − 3.52 (m, 2H), 2.94 − 3.00 (m, 6H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.78 − 1.98 (m, 4H), 1.56 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 705.7
ステップA:エチル2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)アセテート
ジ−tert−ブチルジカルボネート(387mg、1.77mmol)のトルエン(5ml)溶液を、エチル2−(4−アミノフェニル)アセテート(288mg、1.61mmol)を含有する容器に加え、この反応混合物を85℃で4時間加熱した。LCMSは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、これを標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H)=280.3
5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(68mg、0.241mmol)、エチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)アセテート(201mg、0.72mmol)、および炭酸セシウム(251mg、0.771mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を、マイクロ波の下、130℃で45分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。この混合物を酢酸エチル(50ml*3)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.36 (br, 8H), 3.96 (s, 4H), 3.53 − 3.57 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 − 2.06 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.52(s, 18H). LC−MS: m/z (M+H)= 750.0.
tert−ブチル4,4’−(2,2’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(2−オキソエタン−2,1−ジイル))ビス(4,1−フェニレン)ジカルバメート(20mg)のDCM(2ml)溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。0.5時間後にこの反応混合物を濃縮して、所望の生成物を得た。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.70 − 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.53 − 3.57 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 − 2.06 (m, 4H), 1.72 − 1.77 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 549.7.
手順は化合物241と同じであった。
2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1.0g、5.68mmol)、マロン酸ジメチル(3.0g、22.7mmol)、ピコリン酸(559.6mg、4.54mmol)、CuI(431.8mg、2.27mmol)、およびCs2CO3(5.6g、17.05mmol)のDMF(30mL)溶液を、100℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物を濾過し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。LC−MS : m/z (M+H) = 228.2
ジメチル2−(5−フルオロピリジン−2−イル)マロネート(400mg、1.76mmol)、NaCl(109.2mg、1.87mmol)、およびH2O(56.3g、3.13mmol)のDMSO(3mL)溶液を、130℃で6時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H) = 170.1
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.74 (br. s., 2H), 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.72 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.43 − 3.55 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90 − 2.00 (m, 2H), 1.79 − 1.89 (m, 2H), 1.56 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=557.6
手順は、ステップA〜Cについては、化合物240と同じであった。
LC−MS : m/z (M+H) = 235.4
LC−MS : m/z (M+H) = 177.3
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.80 (br. s., 2H), 8.97 (s, 2H), 8.24 − 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 − 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m., 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 571.7
N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(5−シアノピリジン−2−イル)アセトアミド)(30mg、0.053mmol)のDMSO(1ml)溶液に、水酸化ナトリウム溶液(4M、0.1mL)を0℃で加えた。次いで、この反応混合物を2分間撹拌した後、過酸化水素(30%水溶液、1ml)を加えた。混合物を10分間撹拌した。TLCは、出発物質が消費されることを示した。混合物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 9.00 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.06 − 4.20 (s, 4H), 3.50 − 3.63 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.95 − 2.11 (m, 4H), 1.70 − 1.82 (m, 2H); LC−MS : m/z (M+H)= 607.5
ステップA:(6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)メタナミニウムクロライド
メチル2−(5−シアノピリジン−2−イル)アセテート(1.2g、6.8mmol)のメタノール(20ml)溶液に、メタノール(4M、20ml)中の塩化水素、次いでPd/C(200mg)を加えた。次いで、この反応混合物を、水素雰囲気下で一晩水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄して、所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H)= 181.5
(6−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)メタナミニウムクロライド(400mg、2.22mmol)のCH2Cl2(50ml)溶液に、トリエチルアミン(561mg、5.55mmol)を加え、次いで(Boc)2O(726g、3.33mmol)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)= 281.5
手順は化合物84のステップBと同じである。
LC−MS : m/z (M+H)= 779.5
tert−ブチル(6,6’−(2,2’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(2−オキソエタン−2,1−ジイル))ビス(ピリジン−6,3−ジイル))ビス(メチレン)ジカルバメート(20mg、0.026mmol)の溶液に、塩化水素のメタノール(4M、10ml)溶液を加え、得られた溶液を1時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されることを示した。混合物を濃縮して所望の生成物を得た。
1H NMR (メタノール−d4) δ : 9.10 (s, 2H), 8.68 − 8.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.12 − 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 3.60 − 3.64 (m, 6H), 2.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05 − 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 579.5
手順は化合物243と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 − 7.23 (m, 2H), 5.59 (br. s., 1H), 4.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC−MS : m/z (M+H)= 281.5.
1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.28 − 4.36 (m, 4H), 3.56 − 3.67 (m, 6H), 2.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94 − 2.01 (m, 2H), 1.73 − 1.79 (m, 2H); LC−MS : m/z (M+H)= 579.5
ステップA:メチル2−(3−シアノフェニル)アセテート
2−(3−シアノフェニル)酢酸(1、6.2mmol)のメタノール(20ml)溶液に、二塩化イオウ(5ml)および0.1mlのN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。次いで、この反応混合物を80℃に2時間加熱した。TLCにより出発物質が消費されることが示された場合に、混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣を水(20ml)中に注ぎ、酢酸エチル(50ml*2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。LC−MS:m/z (M+H)=176.5
手順は化合物243のステップAと同じである。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.33 − 7.47 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (s, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 180.5
手順は化合物243のステップBと同じである。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.14 − 7.26 (m, 4H), 4.87 (br. s., 1H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.48 (s, 9H). LC−MS : m/z (M+H)= 280.5
手順は、化合物238のステップB〜ステップCと同じである。
LC−MS : m/z (M+H)= 777.5
手順は化合物243のステップDと同じである。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.34 − 7.52 (m, 8H), 4.09 − 4.18 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.62 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.04 − 2.13 (m, 4H), 1.70 − 1.81 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 577.5
手順は化合物245と同じであった。
LC−MS : m/z (M+H) = 239.5
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.26 − 1.30 (m, 3H). LC−MS : m/z (M+H) = 167.2
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.13 (br. s., 2H), 9.25 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.88 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.71 − 4.75 (m, 4H), 4.05 − 4.13 (m, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 − 2.46 (m, 2H), 2.18 − 2.26 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 523.6
ステップA:ジメチル2−(5−ニトロピリジン−2−イル)マロネート
ジメチル2−(5−ニトロピリジン−2−イル)マロネート(6.0g、37.8mmol)、マロン酸ジメチル(10.0g、75.7mmol)、およびCs2CO3(24.7g、75.7mmol)のDMF(50mL)溶液を、100℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物を濾過し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H) = 255.3
ジメチル2−(5−ニトロピリジン−2−イル)マロネート(10.0g、41.7mmol)、NaCl(2.58g、44.20mmol)、およびH2O(1.3g、74.23mmol)のDMSO(50mL)溶液を、130℃で6時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 9.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H) = 197.1
メチル2−(5−ニトロピリジン−2−イル)アセテート(500mg、2.5mmol)およびPd/C(50mg)のメタノール(20mL)溶液を、H2下、室温で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、減圧蒸発させて、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H) = 167.3
メチル2−(5−アミノピリジン−2−イル)アセテート(800mg、4.8mmol)およびパラホルムアルデヒド(578.3mg、19.3mmol)のメタノール(20mL)溶液に、NaBH3CN(1.2g、19.26mmol)およびAcOH(1滴、触媒)を加えた。この混合物を室温で12時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を食塩水で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.98 (s, 6H). LC−MS : m/z (M+H) = 195.2
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.04 − 3.34 (m, 4H), 2.95 (s, 12H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.87 − 2.05 (m, 4H), 1.65 − 1.77 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 607.7
手順は、化合物245のステップB〜ステップFと同じである。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.47 (br. s., 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.98 (br. s., 2H), 3.71 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 − 7.20 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 − 7.10 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)
1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.42 − 7.50 (m, 8H), 4.09 − 4.15 (m, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.57 − 3.65 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.05 − 2.13 (m, 2H), 1.92 − 2.02 (m, 2H), 1.70 − 1.80 (m, 2H); LC−MS : m/z (M+H)= 577.5
ステップA:エチル2−(4−エトキシピリジン−2−イル)アセテート
2−(4−エトキシピリジン−2−イル)アセトニトリル(150mg、0.92mmol)のEtOH/HCl(6mL/2mL)溶液を、70℃で2時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。LC−MS : m/z (M+H) = 210.2
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 2H), 4.32 (br. s., 4H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 3.46 − 3.56 (m, 2H), 2.35 − 2.45 (m, 2H), 1.85 − 2.03 (m, 4H), 1.67 − 1.76 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 6H). LC−MS : m/z (M+H) = 609.8
N,N’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(2−(4−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド)(356)
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.08 − 7.14 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 72 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96 − 2.10 (m, 4H), 1.71 − 1.80 (m, 2H) ; LC−MS : m/z (M+H)= 653.5
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz,2H), 2.05 − 1.96 (m, 4H), 1.80 − 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 665.5
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.33 − 7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.24 − 4.19 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.82 − 3.78 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.06 − 1.94 (m, 4H), 1.80 − 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 669.5
1H NMR (クロロフォルム−d) d: 8.36 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.90 (s, 6H), 3.83 (五重項t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 − 2.50 (m, 2H), 2.10 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=567.7
ステップA:2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)酢酸
2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)アセトニトリル(200mg、1.0mmol)および水酸化ナトリウム(81.5mg、2.0mmol)の水溶液を、100℃で8時間撹拌した。この反応混合物を減圧蒸発させて、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。LC−MS : m/z (M−H)=183.2
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.74 (s, 2H), 7.07 − 7.16 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 6.87 (dt, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.68 − 3.77 (s, 8H), 3.44 − 3.53 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 − 2.02 (m, 2H), 1.76 − 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 615.7
ステップA:メチル2−(6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセテート
メチル2−(6−ブロモピリジン−2−イル)アセテート(500.0mg、2.17mmol)、アゼチジン−3−オール塩酸塩(285.9mg、2.61mmol)、CuI(248.3mg、1.30mmol)、L−プロリン(149.7mg、1.30mmol)、およびCs2CO3(24.7g、75.7mmol)のDMSO(6mL)溶液を、N2下、90℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物を濾過し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.43 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.75 (tt, J = 6.4, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 2H), 3.69 − 3.77 (m, 5H). LC−MS : m/z (M+H) = 223.4
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.56 − 4.70 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.77 − 3.88 (m, 4H), 3.64 − 3.74 (m, 2H), 3.36 − 3.47 (m, 2H), 2.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.75 − 1.98 (m, 4H), 1.55 − 1.68 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 663.9
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.18−7.24 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48−6.38 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.27−4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=224.2
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.67 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.46 (s, 2H), 6.38 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 5.55 (dtt, J = 56, 5.8, 2.8 Hz, 2H), 4.20−4.07 (m, 4H), 3.78−3.93 (m, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 − 1.97 (m, 2H), 1.77 − 1.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 665.6
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.40 − 7.50 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.02 − 4.17 (m, 1H), 3.71 − 3.77 (m, 3H), 3.66 − 3.71 (m, 2H), 3.00 − 3.15 (m, 2H), 2.39 − 2.60 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 257.6
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.41 − 7.49 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.07 − 4.23 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.52 − 3.58 (m, 2H), 3.08 − 3.25 (m, 4H), 2.51 − 2.63 (m, 4H), 2.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 − 2.11 (m, 4H), 1.70 − 1.82 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 731.5
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.46 − 5.55 (m, 0.5H), 5.33 − 5.40 (m, 0.5H), 4.26 − 4.39 (m, 2H), 4.05 − 4.20 (m, 2H), 3.71 − 3.77 (m, 5H). LC−MS : m/z (M+H) = 211.6
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.70 (br. s., 2H), 7.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.52 − 5.63 (m, 1H), 5.35 − 5.47 (m, 1H), 4.18 − 4.42 (m, 4H), 3.91 − 4.09 (m, 4H), 3.86 (br. s., 4H), 3.45 − 3.54 (m, 2H), 2.31 (br. s., 2H), 1.90 − 2.05 (m, 2H), 1.78 − 1.90 (m, 2H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 667.8
ステップA:メチル2−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセテート
手順は化合物254のステップBと同じである。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=243.2
DMA(3mL)中のメチル2−(5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセテート(100mg)、5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(50mg、0.18mmol)、炭酸セシウム(346.1mg、1.06mmol)の混合物を、窒素雰囲気およびマイクロ波の下、130℃に45分間加熱した。この混合物を真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、化合物252および化合物253を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 11.7 Hz, 9H), 3.44 − 3.54 (m, 2H), 2.29 − 2.49 (t, J=5.6Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 703.2
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.01 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 535.7
ステップA:メチル2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセテート
15mLの無水THF中の4−ブロモ−2−メチルピリジン(1g,5.8mmol)の混合物に、LDA(9.2mL、2M)を−70℃で滴下して加え、30分間撹拌し、上記溶液に炭酸ジメチル(630mg、7.0mmol)を滴下して加えた。さらに1時間撹拌した後、LC−MSにより反応の終了を観察した。それを飽和NH4Clによりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、減圧蒸発させた。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。LC−MS: m/z (M+H) 231.1.
ジオキサン(10ml)の混合物中の(500g、2.2mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(200mg、0.22mmol)、およびキサントホス(185mg、0.22mmol)、Cs2CO3(1.4g、4.3mmol)、次いでアゼチジン(135mg、2.4mmol)を窒素雰囲気下で加え、この混合物を90℃で一晩加熱した。外気温に冷却後、分離した有機層を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り込み、炭酸カリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させた後、残渣を標準的な方法により精製して、メチル2−(4−(アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセテートを得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.60 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) 207.3
手順は化合物249のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.06 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.30 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 2H), 3.91 − 4.02 (t, 8H, J = 7.2Hz), 3.87 (s, 4H), 3.48 − 3.52 (m, 2H), 2.36 − 2.41 (m, 4H), 2.31(t,2H,J = 4Hz),1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) 631.2
手順は化合物254と同じであった。
1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.80 − 4.77 (m, 1H), 4.22 −4.38 (m, 2H), 3.96 − 3.92 (m, 2H), 3.75 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H) 223.4
1H NMR (メタノール−d4, 400 MHz) δ 8.04 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.18 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.72 − 4.69 (m, 2H), 4.20 − 4.17 (m, 4H), 4.06 (s, 4H), 3.81−3.75 (m, 4H), 3.50 − 3.47 (m, 2H), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99 −1.90 (m, 4 H), 1.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H). LC−MS : m/z (M+H) 664.1
手順は化合物254と同じであった。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.58 − 5.40 (m, 1H), 4.36 −4.27 (m, 2H), 4.19 − 4.09 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H) 225.4.
1H NMR (メタノール−d4) δ 8.07 (s, 2H), 6.32−6.23(m, 4H), 5.37 (d, J = 60 Hz, 2H), 4.26 (m, 4H), 4.10 (m, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) 668.0.
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.12 − 7.22 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 − 6.42 (m, 2H), 3.90 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.38 (五重項, J = 7.2 Hz, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 206.5
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.66 (s, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.3 Hz, 8H), 3.68 (s, 4H), 3.44 − 3.49 (m, 2H), 2.25 − 2.34 (m, 6H), 1.89 − 1.98 (m, 2H), 1.76 − 1.87 (m, 2H), 1.53 − 1.66 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 629.8
手順は化合物254と同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ 8.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.82 − 4.79 (m, 2H), 4.72−4.70 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)= 243.4.
1H NMR (メタノール−d4) δ 8.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.62 − 4.56 (m, 8H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09 −2.04 (m, 2H), 1.99 − 1.96 (m, 2H), 1.76 − 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 703.2.
ステップA:メチル2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アセテート
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 − 6.86 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.19 − 3.27 (m, 4H), 2.55 − 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H) = 249.2
5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(50mg、0.19mmol)のDMSO(3mL)溶液に、メチル2−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アセテート(140mg、0.57mmol)およびカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(63mg、0.57mmol)を窒素雰囲気下で加え、この混合物をマイクロ波照射下、100℃で40分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.18 − 7.25 (m, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.42 − 3.52 (m, 2H), 3.18 − 3.26 (m, 8H), 2.61 − 2.69 (m, 8H), 2.37 (s, 6H), 2.30 (t, 2H,J = 4.0Hz), 1.88 − 1.97 (m, 2H), 1.78 − 1.88 (m, 2H), 1.53 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) 715.3
手順は化合物259と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.20 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (br. s., 2H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.3 (m, 4H), 1.98 − 2.06 (m, 4H). LC−MS : (M+H) m/z 220.3
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.65 (s, 2H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.49 − 6.57 (m, 4H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.15 − 3.23 (t, 8H,J = 8 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 4Hz), 1.94 (m, 10H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : (M+H) m/z 657.3
手順は化合物259と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d): 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 − 6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58(s, 2H), 2.46 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 0.72 − 0.78 (m, 2H), 0.51 − 0.59 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) 206.3
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.73 (br. s., 2H), 7.04 (t., J = 4.0Hz, 2H), 6.61−6.53 (m, 6H), 6.10 (s ,2H), 3.65 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 1.92 (m,2H), 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.67 (m, 4H), 0.34 (m, 4H). LC−MS : m/z (M+H) 628.3
手順は化合物259と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.21 (t, J = 7.9 Hz,1H), 6.82 − 6.86 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.10 (t, J = 8Hz, 4H). LC−MS : m/z (M+H) 235.3
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.67 (br. s, 2H), 7.1 7 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 − 3.80 (m, 12H), 3.43 − 3.50 (m, 2H), 3.05 − 3.14 (m, 8H), 2.29 (t. 2H,J= 4Hz), 1.87 − 1.98 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z 689.3 (M+H).
ステップA〜ステップB:ジtert−ブチル4,4’−(3,3’−(2,2’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(2−オキソエタン−2,1−ジイル))ビス(3,1−フェニレン))ジピペラジン−1−カルボキシレート
手順は化合物259と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.67(s,2H),7.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.82 − 6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.41 − 3.51 (m, 10H), 3.00 − 3.14 (t, 8H,J=5.2Hz), 2.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89 − 1.99 (m, 4H), 1.80 − 1.88 (m, 2H), 1.42(s, 18H). LC−MS : m/z (M+H) 888.1
手順は化合物239のステップCと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.79 − 6.85 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15(br, 2H), 3.68 (s,4H), 3.47 (m, 2H), 3.01 − 3.11 (t, 8H, J=4.8Hz), 2.80 − 2.93 (t, 8H,J=4.8Hz), 2.29 (t, 2H, J = 9.6Hz), 1.92 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : 687.3 (M+H) m/z
手順は化合物259と同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.18 − 7.31 (m, 6H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.47 − 3.57 (m, 2H), 3.23 − 3.36 (m, 4H), 2.56 − 2.73 (m, 12H), 2.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.85 − 2.08 (m, 12H), 1.68 − 1.77 (m, 2H) ; LC−MS : m/z (M+H)= 713.3
手順は、化合物263を作製する反応と同じである。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.73 (br. s., 1H), 7.27 − 7.33 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.28 (t, 2H, J = 8Hz), 1.93 − 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (s, 18H). LC−MS : m/z 778.2 (M+H)
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.65 (s, 2H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.47 − 6.54 (m, 4H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.16 (br, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.29 (t, 2H,J = 4Hz), 1.88 − 1.98 (m, 2H), 1.78 − 1.88 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) 577.9
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.193 (d, 2H); 6.872 (d, 2H); 4.272 (q, J= 7.14 Hz, 2H); 3.853 (m, 2H); 3.533 (s, 2H); 3.140 (m, 2H); 1.247 (t, J= 7.14, 3H). LC−MS m/z 250.1 (M+H).
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 7.20 (m,4H), 4.03 (m, 8H), 3.98 (m, 4H), 3.54 − 3.60 (m, 2H),3.30 (m, 8H), 2.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 689.9
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.63 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 4.23 (t, J = 12.2 Hz, 8H), 3.68 (s, 4H), 3.46 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=701.9
手順は化合物249と同じであった。
LC−MS : m/z (M+H)=207.2
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.70 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 7.4 Hz, 8H), 3.81 (s, 4H), 3.44 − 3.55 (m, 2H), 2.24 − 2.37 (m, 6H), 1.90 − 2.02 (m, 2H), 1.77 − 1.90 (m, 2H), 1.55 − 1.69 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=631.8.
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 12.1 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=243.4
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.70 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 7.3,8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 12.5 Hz, 8H), 3.87 (s, 4H), 3.45 − 3.52 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 − 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=703.9
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.19 − 7.28 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 4.26 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 3.72(s, 3H), 3.61 (s, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=242.4
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.68 (s, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 12.2 Hz, 8H), 3.73 (s, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 − 1.99 (m, 2H), 1.77 − 1.87 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=701.9
手順は化合物249と同じであった。
LC−MS : m/z (M+H)=237.2
1H NMR (DMSO−d6) δ:12.69 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 7.3,8.3 Hz 2H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.26 − 4.33 (m, 2H), 4.04 − 4.16 (m, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.71 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 4H), 3.44 − 3.54 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.91 − 2.00 (m, 2H), 1.78 − 1.90 (m, 2H), 1.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=691.8
ステップA:メチル2−(6−クロロピリジン−3−イル)アセテート
2−(6−クロロピリジン−3−イル)酢酸(2g、117mmol)のメタノール(40ml)溶液に、SOCl2(1.38g、117mmol)を加えた。2時間後に、この反応混合物を濃縮して、所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H)= 186.6
メチル2−(6−クロロピリジン−3−イル)アセテート(200mg、1.08mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(154mg、1.19mmol)、キサントホス(93mg、0.162mmol)、Cs2CO3(1.054g、3.23mmol)、およびPd2(dba)3(99.0mg、0.11mmol)を含有する密封したマイクロ波反応容器に、3.0mlのジオキサンを加えた。この反応混合物を90℃で60.0分間マイクロ波照射した。それを室温に冷却し、CH2CI2(20.0ml)で希釈した。この懸濁液を濾過し、CH2CI2(3×10.0ml)で洗浄し、濾液を水および食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の表題化合物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 243.3
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 13.72 (br. s., 2H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 12.1 Hz, 8H), 3.94 (s, 4H), 3.55 − 3.63 (m, 2H), 2.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.96 − 2.01 (m, 2H), 1.73 − 1.82 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 703.8
ステップA:tert−ブチル4−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
メチル2−(3−ブロモフェニル)アセテート(288.9mg、1.26mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(300mg、0.97mmol)、PdCl2(dppf)(35.5mg、4.8%mmol)、およびK2CO3(268.1mg、1.94mmol)のDMF(20mL)溶液を、N2下、90℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、この混合物をセライトで濾過し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H)=332.4
tert−ブチル4−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(330mg、1.0mmol)およびPd/C(30mg)のメタノール(10mL)溶液を、H2下、室温で12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、減圧蒸発させて、所望の生成物を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。LC−MS : m/z (M+H)=334.4
手順は化合物84のステップBと同じであった。
LC−MS : m/z (M+H)=886.1
tert−ブチル4,4’−(3,3’−(2,2’−(5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル))ビス(アザンジイル)ビス(2−オキソエタン−2,1−ジイル))ビス(3,1−フェニレン))ジピペリジン−1−カルボキシレート(15mg、0.01mmol)のHCl/MeOH(6mL、3N)溶液を室温で6時間撹拌した。この混合物を減圧蒸発させて、標準的な方法により精製した。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 12.66 (s, 2H),8.46 (br. s., 2H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.41 − 3.45 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 3.02 (td, J = 13.0, 2.6 Hz, 4H), 2.75 − 2.84 (m, 2H), 2.19 − 2.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90 − 2.00 (m, 6H), 1.73 − 1.85 (m, 6H), 1.54 − 1.67 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=686.0
手順は化合物272と同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 12.68 (s, 2H),8.44 (br. s., 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.41 − 3.46 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 3.02 (td, J = 13.0, 2.6 Hz, 4H), 2.75 − 2.84 (m, 2H), 2.19 − 2.36 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.90 − 2.00 (m, 6H), 1.73 − 1.85 (m, 6H), 1.55 − 1.68 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=686.0
ステップA:メチル2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセテート塩酸塩
2−(1H−イミダゾール−4−イル)酢酸塩酸塩(200mg、1.23mmol)のメタノール(5ml)溶液に、SOCl2(145mg、1.23mmol)を加えた。2時間後に、この反応混合物を濃縮して所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H)= 141.1
5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(33mg、0.119mmol)、メチル2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセテート塩酸塩(50mg、0.357mmol)、および炭酸セシウム(300mg、1.19mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を、マイクロ波の下、130℃で45分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。混合物を酢酸エチル(50ml*3)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 8.20 (br. s., 2H), 7.27 (br. s., 2H), 3.97 (s, 4H), 3.56 − 3.60 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.74 − 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 499.5
ステップA:メチル2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセテート
手順は化合物273のステップAと同じである。
LC−MS : m/z (M+H)= 173.2.
ジ−tert−ブチルジカルボネート(279mg、1.28mmol)のトルエン(3ml)溶液を、メチル2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセテート(200mg、1.16mmol)を含有する容器に加え、この反応混合物を85℃で24時間加熱した。LCMSは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H)= 273.3
メチル2−(2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセテート(360mg、1.258mmol)およびLiOH.H2O(106mg、2.52mmol)のTHF:H2O=6ml:3ml溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H)= 259.3
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.78 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.54 (m, 2H), 2.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 − 1.75 (m, 2H), 1.55 (s, 18H).LC−MS : m/z (M+H)= 591.8. LC−MS : m/z (M+H)= 791.0
手順は化合物239のステップCと同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 6.42 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.54 − 3.60 (m, 2H), 2.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 − 2.07 (m, 2H), 1.96 − 2.01 (m, 2H), 1.74 − 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 563.8
ステップA:メチル2−(2−(メチルアミノ)チアゾール−4−イル)アセテート
MeOH(5mL)中のメチル4−クロロ−3−オキソブタノエート(1g、11.1mmol)および1−メチルチオ尿素(1.72g、11.43mmol)の混合物を、80℃で3時間加熱した。この混合物を冷却し、エタノールを蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、反応混合物を標準的な方法により精製して、メチル2−(2−(メチルアミノ)チアゾール−4−イル)アセテートを得た。LC−MS : m/z (M+H)= 187.2
手順は化合物274のステップB〜ステップDと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.75 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.65 (s, 6H), 3.53 − 3.55 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (s, 18H). LC−MS : m/z (M+H)= 791.0
手順は化合物274のステップEと同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 6.46 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.54 − 3.60 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.73 − 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 591.8
ステップA:メチル2−(2−ブロモチアゾール−4−イル)アセテート
メチル2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセテート(5g、26.8mmol)を、臭化銅(ll)(6.77g、30mmol)およびf−亜硝酸ブチル(4.79ml、40mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液に、窒素下、−20℃で加えた。この反応混合物を室温にゆっくり加温し、2時間撹拌した。次いで、この溶液をジエチルエーテルで希釈し、25mlの10パーセント塩酸溶液で洗浄し、水相を20mlのジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の表題化合物を得た。LC−MS : m/z (M+H) = = 235.9
手順は化合物249のステップAと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.47 (s, 1H), 3.80 − 3.85 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 243.3.
手順は、化合物274のステップC〜ステップDと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.50 (s, 2H), 3.85 − 3.93 (m, 12H), 3.64 (m, 8H), 3.53 − 3.59 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.97 − 2.06 (m, 4H), 1.73 − 1.80 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=703.9
手順は化合物249と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) d: 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 12.0 Hz, 8H), 3.96 (s, 4H), 3.58 (m, 2H), 2.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.94 − 2.11 (m, 4H), 1.72 − 1.82 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=705.7
手順は化合物276と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.53 (s, 1H), 4.42 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 249.3
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.57 (s, 2H), 4.50 (t, J = 11.7 Hz, 8H), 3.84 (s, 4H), 3.54 − 3.61 (m, 2H), 2.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01 − 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 − 1.80 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 715.5.
ステップA:メチル3−オキソ−4−チオシアナトブタノエート
メチル4−クロロ−3−オキソブタノエート(10g、66mmol)のトルエン(100ml)溶液を、KSCN(9.6g、99mmol)を含有する容器に加え、この反応混合物を室温で24時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。LC−MS : m/z (M+H)= 174.3
メチル3−オキソ−4−チオシアナトブタノエート(350mg、2.02mmol)のTHF(4ml)溶液を、THF中のジメチルアミン(2M;1.01ml、2.02mmol)を含有する容器に加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.36 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.13 (s, 6H). LC−MS : m/z (M+H)= 201.3
手順は、化合物268のステップC〜ステップDと同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 6.51 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.54 − 3.61 (m, 2H), 3.11 (s, 12H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.04 − 2.07 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.74 − 1.79 (m, 2H). LC−MS: m/z (M+H)= 619.9
ステップA:ナトリウム2−(2−メトキシチアゾール−4−イル)アセテート
メチル2−(2−ブロモチアゾール−4−イル)アセテート(80mg、0.34mmol)およびナトリウムメタノレート(300mg)のMeOH溶液を、85℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して所望の生成物を得た。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 4.04 (s, 3H), 3.47 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H). LC−MS : m/z (M+H)=174.2
5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(10mg、0.04mmol)、ナトリウム2−(2−メトキシチアゾール−4−イル)アセテート(28mg、0.14mmol)、HATU(83mg、0.22mmol)、およびDIPEA(30mg、0.234mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を、50℃に一晩加熱した。この混合物を水(20ml)中に注ぎ、沈殿を濾過して所望の生成物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 6.95 − 7.19 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.16 − 4.20 (m, 6H), 3.84 (s, 4H), 3.55 − 3.62 (m, 2H), 2.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.96 − 2.00 (m, 2H), 1.74 − 1.80 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 593.6
ステップA:N−(5−((1S,3S)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド
DMF(6mL)中のメチル2−(ピリジン−2−イル)アセテート(107.0mg、0.71mmol)、5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(200mg、0.71mmol)、炭酸セシウム(762.7mg、1.42mmol)の混合物を、窒素雰囲気およびマイクロ波の下、130℃に45分間加熱した。この混合物を真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 6.9, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.76 − 1.91 (m, 4H), 1.60 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 402.2
N−(5−((1S,3S)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(50mg、0.12mmol)、2−(2−メトキシフェニル)酢酸(31.0mg、0.19mmol)、HATU(71.0mg、0.19mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(29.0mg、0.22mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を、50℃で一晩撹拌した。この混合物を水(10ml)中に注ぎ、沈殿を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 6.9, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.27 − 7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 − 7.05 (m, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.53 − 3.64 (m, 2H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.91 − 2.11 (m, 4H), 1.72 − 1.81 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H) = 550.7
手順は化合物279と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.74 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 − 7.87 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 − 7.32 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 − 6.93 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=550.7
手順は化合物79と同じであった。
1H NMR (メタノール−d4) δ: 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 − 7.70 (m, 1H), 7.30 − 7.54 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 4H), 4.20 − 4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.73 − 3.82 (m, 2H), 3.52 − 3.61 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.03 − 2.13 (m, 2H), 1.91 − 2.03 (m, 2H), 1.70 − 1.82 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=687.0
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−((1S,3S)−3−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド(364)
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 13.74 (br. s., 1H), 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.20 − 7.48 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.52 − 3.68 (m, 2H), 2.40 − 2.57 (m, 2H), 1.93 − 2.15 (m, 4H), 1.72 − 1.84 (m, 2H) ; LC−MS : m/z (M+H)= 604.5
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.21 − 7.39 (m, 5H), 5.56 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.51 − 3.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.95 − 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 − 1.76 (m, 2H) ; LC−MS : m/z (M+H)= 536.3
1H NMR (CHCl3−d) δ: 7.68 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.15−4.09 (m, 5H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.00−1.95 (m, 4H), 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=615.7
1H NMR (メタノール−d4) δ: 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 − 7.30 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.67 − 2.93 (m, 3H), 2.28 − 2.51 (m, 2H), 2.02−1.98 (m, 6H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=627.2
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 12.62 (b, 2H), 7.55−7.45 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 7.33 − 7.24 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.88 − 1.75 (m, 2H), 1.66−1.53 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=619.2
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 12.62 (b, 2H), 7.54−7.46 (m, 3H), 7.36 − 7.24 (m, 6H), 5.32 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.88 − 1.75 (m, 2H), 1.66−1.53 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=619.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 −7.39 (m, 2H), 7.37 −7.32 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.03−2.10 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 605.2
ステップA:N−(5−((1S,3S)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド
5,5’−((1S,3S)−シクロペンタン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(200mg、0.71mmol)、酢酸(42.5mg、0.71mmol)、HATU(260.0mg、0.71mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(110.0mg、0.85mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。LC−MS : m/z (M+H)=325.4
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ:12.61 (br. s., 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 − 2.36 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.34 (m, 2H. LC−MS : m/z (M+H)=535.7
手順は化合物281と同じであった。
LC−MS : m/z (M+H)=339.5
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.69 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3,8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.44 − 2.49 (q, J = 7.5 Hz ,2H), 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.90 − 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.57 − 1.66 (m, 2H), 1.05 − 1.14 (t, 3H). LC−MS : m/z (M+H)=549.7
手順は化合物281と同じであった。
LC−MS : m/z (M+H)=351.4
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.99 (br. s., 2H), 3.49 − 3.69 (m, 2H), 2.38 − 2.55 (m, 2H), 2.29 − 2.38 (m, 1H), 1.90 − 2.12 (m, 4H), 1.64 − 1.84 (m, 2H), 1.17 − 1.23 (m, 2H), 1.05 − 1.13 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=561.6
5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(50mg、0.18mmol)、酢酸(1当量)、HATU(202mg、0.53mmol)、およびDIPEA(73mg、0.57mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液を50℃に2時間加熱した後、3−メトキシ−2−フェニル酢酸を加えた。この混合物を50℃で一晩加熱した後、水(20ml)中に注ぎ、沈殿を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.22 (s, 1H), 7.00 − 7.06 (m, 2H), 6.78 − 6.82 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.47 − 2.50 (m, 5H), 2.02 − 2.09 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 473.6
手順は化合物90と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 7.29 − 7.37 (m, 2H), 6.95 − 7.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.53 − 3.61 (m, 2H), 2.46 (m, 5H), 1.95 − 2.06 (m, 4H), 1.74 − 1.79 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 473.6
手順は化合物90と同じであった。
1H NMR (クロロフォルム−d) δ: 8.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.71 − 7.78 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.55 − 3.64 (m, 2H), 2.47 (m, 5H), 1.95 − 2.08 (m, 4H), 1.78 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 444.6
ステップA:(S、S)−ジベンジルシクロペンチル1,3−ジカルボキシレート
DMF(20mL)中のcisおよびtrans−シクロペンチル1,3−ジカルボン酸(1.58g、10.0mmol)、Cs2CO3(8.28g、25.5mmol)の混合物に、BnBr(4.36g、25.5mmol)を加えた。この混合物を窒素下、室温で3時間攪拌した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を標準的な方法により精製して、trans−ジベンジルシクロペンチル1,3−ジカルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロフォルム−d) δ 7.43 − 7.34 (m, 10 H), 5.15 (s, 4H), 2.99 − 3.06 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). LC−MS : m/z 171.2 (M−H)−. LC−MS : m/z (M+H) = 423.6
(S、S)−ジベンジルシクロペンチル1,3−ジカルボキシレート(0.5g)のMeOH(10mL)溶液に、炭素(0.05g)上の10%Pdを加えた。この懸濁液を水素でフラッシングし、20分間撹拌した。次いで、それを濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。生成物の旋光度を標準値と比較することにより、立体配置を確認した。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.12 (br. s., 2H), 2.71 − 2.82 (m, 2H), 1.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87 − 1.94 (m, 2H), 1.64 − 1.76 (m, 2H). LC−MS : m/z 157.2 (M−H) − . [a]D 20=+32.8, c = 5.0, H2O [報告: [a]D 20=+32.5, J. Chem.によって豪州で報告; 1979, 32, 2517].
この化合物を、5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)と類似した方法で合成した。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.06 (s, 4H), 3.49 − 3.55 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 − 2.20 (m, 2H), 1.78 − 1.89 (m, 2H). LC−MS : m/z 269.3 (M+H)
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.14 − 7.32 (m, 4H), 6.85 − 7.03 (m, 4H), 3.54 − 3.83 (m, 12H), 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.99 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 565.5
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6): 12.66 (br. s., 2H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.61 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.72 − 3.82 (m, 6H), 2.88 (s, 12H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 591.5
手順は化合物37と同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.71 (s, 2H), 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.77 (s, 4H), 3.74 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 − 2.34 (m, 2H), 1.89 − 2.02 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=567.8
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.61 (s, 2H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.78 (s, 4H), 3.61 − 3.69 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.21 − 2.28 (m, 2H), 1.88 − 1.96 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=567.9
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.67 (s, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 12.5 Hz, 8H), 3.86 (s, 4H), 3.74 − 3.79 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.27 − 2.36 (m, 2H), 1.89 − 2.02 (m, 2H). LC−MS: m/z (M+H)=689.8
手順は化合物84のステップBと同じであった。
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.67 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 12H), 2.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.22 − 2.33 (m, 2H), 1.85 − 2.01 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=593.9
ステップA:N−(5−((1S,3S)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
5,5’−((1S,3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ビス(1,3,4−チアジアゾール−2−アミン)(1g、3.5mmol)およびtBuOK(392mg、3.5mmol)のDMF(15mL)溶液に、DMF(5mL)中のメチル2−(6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセテート(0.6g、2.5mmol)を滴下して加えた。この溶液を室温で12時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。得られた生成物を標準条件下で精製して、表題化合物を得た。
LC−MS : m/z (M+H)= 493.2
R−メンデル酸(155mg、1mmol)、HBTU(380mg、1mmol)、N−(5−((1S,3S)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(50mg、0.1mmol)、およびDMAP(12mg、0.1mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。この混合物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、濃縮し、標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH−d4) δ: 7.61 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.61 (b.s., 1H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.11 − 1.93 (m, 4H), 1.81 − 1.74 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 627.2
(S)−N−(5−((1S,3S)−3−(5−(2−(6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(387)
1H NMR (400 MHz, MeOH−d4) δ: 7.62 − 7.58 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.43−7.32 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.61 (b.s., 1H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.08 − 1.96 (m, 4H), 1.82 − 1.71 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 627.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.59 − 2.41 (m, 2H), 2.11 − 1.91 (m, 4H), 1.79 (s, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 695.2
1H NMR (400 MHz, クロロフォルム−d) d: 7.74 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 11.8 Hz, 4H, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.97−2.07 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 0.59 − 0.70 (m, 2H), 0.34 (q, J = 4.9 Hz, 2H); LC−MS : m/z (M+H)= 575.4
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 7.44 − 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 − 7.38 (m, 6H), 7.25 − 7.32 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.99 − 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.30 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=633.5
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46−7.38 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.07−2.10 (m, 2H), 2.00−2.05 (m, 2H), 1.71−1.95(m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)=629.2
1H NMR (クロロフォルム−d) d: 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 − 7.45 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 573.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 − 7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.53 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.84 − 3.71 (m, 2H), 2.62 − 2.46 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.10 − 1.98 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 613.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.54 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.84 − 3.72 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.50 − 2.37 (m, 3H), 2.08 (m, 2H). LC−MS : m/z (M+H)= 613.2
Claims (32)
- 式(I):
の化合物またはその薬学的に許容される塩[式中、
Xは、C3−C7シクロアルキレンであり;
各Wは、−S−であり、各Yは、−N=であり、および各Zは、−N=であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、−NH2、−N(R3)−C(O)−R4、−C(O)−N(R3)−R4、−N(R3)−C(O)−O−R4、−N(R3)−C(O)−N(R3)−R4、または−N(R3)−C(O)−SR4であり;
各R3は独立して、水素、C1〜6アルキル、またはアリールであり;
各R4は独立して、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されており;
各R5は独立して、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、−O−ヘテロシクリル、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−OH、−OCF3、−OCHF2、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、または−C1〜6アルキレン−N(R7)2であり、ここで前記アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、−O−ヘテロシクリル、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−SO2−C1〜6アルキル、−NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2−C1〜6アルキル、−S(O)2N(R7)2、−N(R7)2、または−C1〜6アルキレン−N(R7)2は、0〜3個存在するR8で置換されていてもよく;または2つの隣接するR5部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており;
各R6は独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキル、−OH、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、またはC1〜6アルコキシであり;
各R7は独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;
各R8は独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、−OH、−N(R7)2、またはC1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレンC1〜6アルコキシ、CN、NO2、−N(R7)−C(O)−C1〜6アルキル、−C(O)N(R7)2、−N(R7)S(O)1〜2C1〜6アルキル、または−S(O)2N(R7)2であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、または2であり;
oは、1であり;かつ
pは、1であり;
ただし、(1)Xが置換されていないシクロプロピルである場合、R1とR2の両方が共に−NH2または−NH−C(O)−フェニルになることはなく;かつ(2)Xが置換されていないシクロプロピルであり、mとnが両方とも1である場合、R1とR2の両方が共に−NH−C(O)−ベンジルになることはない]。 - mが0であり、かつnが0である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nが1であり、かつmが1である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各R6が水素である、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1とR2が同じである、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1とR2が異なっている、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2がそれぞれ、−N(R3)−C(O)−R4(式中、各R3は水素であり、各R4はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するR5で置換されている)である、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、式(IIa):
の化合物である、請求項1または3乃至7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式(III):
の化合物である、請求項1または3乃至7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式(IV):
の化合物であり、かつqが0、1、2、3、または4である、請求項1、2または4乃至7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式(IVa):
の化合物であり、かつqが0、1、2、3、または4である、請求項1、2または4乃至7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式(IVb):
の化合物であり、かつqが0、1、2、3、または4である、請求項1、2または4乃至7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、式(IVc):
の化合物であり、かつqが0、1、2、3、または4である、請求項1、2または4乃至7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 以下から選択されるいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩:
および
。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、以下の式:
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1乃至25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1乃至25のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌治療剤。
- 前記癌が、i)参照標準に比較して低レベルのE−カドヘリン発現、ii)参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはiii)低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、請求項27に記載の癌治療剤。
- 前記癌が、肺癌、乳癌、肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、中皮腫、結腸癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病(AML)、メラノーマ、および多発性骨髄腫から選択される、請求項27または28に記載の癌治療剤。
- 前記癌が、肺癌である、請求項27乃至29のいずれか一項に記載の癌治療剤。
- 前記肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項27乃至30のいずれか一項に記載の癌治療剤。
- 前記癌が、グルタミナーゼ機能の異常またはグルタミナーゼ活性の上昇を特徴とする癌である、請求項27乃至31のいずれか一項に記載の癌治療剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2012/085023 | 2012-11-22 | ||
PCT/CN2012/085023 WO2014079011A1 (en) | 2012-11-22 | 2012-11-22 | Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use |
PCT/CN2013/000294 WO2014079136A1 (en) | 2012-11-22 | 2013-03-15 | Compounds, pharmaceutical compositions and uses as glutaminase inhibitors for treating cancers thereof |
CNPCT/CN2013/000294 | 2013-03-15 | ||
PCT/CN2013/001428 WO2014079150A1 (en) | 2012-11-22 | 2013-11-21 | Compounds and their methods of use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018082754A Division JP2018150316A (ja) | 2012-11-22 | 2018-04-24 | 化合物およびその使用方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016500082A JP2016500082A (ja) | 2016-01-07 |
JP2016500082A5 JP2016500082A5 (ja) | 2016-12-28 |
JP6333277B2 true JP6333277B2 (ja) | 2018-05-30 |
Family
ID=50775393
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015543242A Expired - Fee Related JP6333277B2 (ja) | 2012-11-22 | 2013-11-21 | 化合物およびその使用方法 |
JP2018082754A Pending JP2018150316A (ja) | 2012-11-22 | 2018-04-24 | 化合物およびその使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018082754A Pending JP2018150316A (ja) | 2012-11-22 | 2018-04-24 | 化合物およびその使用方法 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10087172B2 (ja) |
EP (2) | EP2922850B1 (ja) |
JP (2) | JP6333277B2 (ja) |
KR (1) | KR20150085079A (ja) |
CN (2) | CN104936954B (ja) |
AR (1) | AR093598A1 (ja) |
AU (2) | AU2013347771B2 (ja) |
BR (1) | BR112015011830A2 (ja) |
CA (1) | CA2893510C (ja) |
CL (1) | CL2015001392A1 (ja) |
CR (1) | CR20150316A (ja) |
CY (1) | CY1120581T1 (ja) |
DK (1) | DK2922850T3 (ja) |
EA (2) | EA030646B1 (ja) |
EC (1) | ECSP15026557A (ja) |
ES (1) | ES2690390T3 (ja) |
HK (1) | HK1214593A1 (ja) |
HR (1) | HRP20181628T1 (ja) |
HU (1) | HUE040111T2 (ja) |
IL (1) | IL238958B (ja) |
LT (1) | LT2922850T (ja) |
MX (1) | MX367389B (ja) |
MY (1) | MY177344A (ja) |
NZ (1) | NZ708382A (ja) |
PE (1) | PE20151072A1 (ja) |
PH (2) | PH12015501150A1 (ja) |
PL (1) | PL2922850T3 (ja) |
PT (1) | PT2922850T (ja) |
RS (1) | RS57859B1 (ja) |
SA (1) | SA515360469B1 (ja) |
SG (2) | SG11201504049VA (ja) |
SI (1) | SI2922850T1 (ja) |
TR (1) | TR201812360T4 (ja) |
TW (2) | TW201906825A (ja) |
UA (1) | UA117360C2 (ja) |
WO (3) | WO2014079011A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8604016B2 (en) | 2011-11-21 | 2013-12-10 | Calithera Biosciences Inc. | Heterocyclic inhibitors of glutaminase |
SI2920168T1 (sl) | 2012-11-16 | 2022-01-31 | Calithera Biosciences, Inc. | Zaviralci heterociklične glutaminaze |
KR20150085078A (ko) | 2012-11-21 | 2015-07-22 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 글루타마제 억제제 및 사용 방법 |
WO2014079011A1 (en) | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use |
KR20150091389A (ko) * | 2012-12-03 | 2015-08-10 | 칼리테라 바이오사이언시즈 인코포레이티드 | 글루타미나제의 헤테로사이클릭 억제제에 의한 암 치료 |
JP6437452B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-12-12 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pimキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 |
MX2015009057A (es) | 2013-01-15 | 2015-10-05 | Incyte Corp | Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de cinasa pim. |
TW201605866A (zh) | 2013-08-23 | 2016-02-16 | 英塞特公司 | 可用作pim激酶抑制劑之呋喃并-及噻吩并-吡啶甲醯胺化合物 |
CN112920180A (zh) | 2014-01-06 | 2021-06-08 | 理森制药股份公司 | 谷氨酰胺酶抑制剂 |
EP3119199B1 (en) | 2014-03-21 | 2020-03-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and their methods of use |
RS59617B1 (sr) * | 2014-04-30 | 2020-01-31 | Pfizer | Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati |
GB201409624D0 (en) | 2014-05-30 | 2014-07-16 | Astrazeneca Ab | 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer |
SI3164394T1 (sl) * | 2014-07-03 | 2020-08-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | GLS1 inhibitorji za zdravljenje bolezni |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
WO2016014890A1 (en) * | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Calithera Biosciences, Inc. | Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase |
EP3193876B1 (en) | 2014-08-07 | 2022-01-12 | Calithera Biosciences Inc. | Crystal forms of glutaminase inhibitors |
US10245254B2 (en) | 2014-10-03 | 2019-04-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Glutaminase inhibitors |
SG11201708153XA (en) | 2015-04-06 | 2017-11-29 | Calithera Biosciences Inc | Treatment of lung cancer with inhibitors of glutaminase |
US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
ES2794868T3 (es) * | 2015-06-30 | 2020-11-19 | Univ Texas | Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades |
AR105967A1 (es) | 2015-09-09 | 2017-11-29 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de pim quinasa |
WO2017059251A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors |
SG11201802830QA (en) | 2015-10-05 | 2018-05-30 | Calithera Biosciences Inc | Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents |
US10040789B2 (en) * | 2015-11-30 | 2018-08-07 | Astrazeneca Ab | 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer |
CN109503570B (zh) * | 2015-12-18 | 2020-08-25 | 诺言医药科技(上海)有限公司 | 一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用 |
KR20180095677A (ko) | 2015-12-22 | 2018-08-27 | 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | (r)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-6-메틸피리딘-2-일)아세트아미도)피리다진-3-일)-2-플루오로부틸)-n-메틸-1h-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드의 염 형태 및 다형체 |
KR20190040302A (ko) | 2016-08-25 | 2019-04-17 | 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 글루타미나제 억제제와의 병용 요법 |
CN109982703A (zh) | 2016-08-25 | 2019-07-05 | 卡利泰拉生物科技公司 | 用谷氨酰胺酶抑制剂的组合疗法 |
CN111225903A (zh) | 2017-10-18 | 2020-06-02 | 德州大学系统董事会 | 谷氨酰胺酶抑制剂疗法 |
AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
US20210403479A1 (en) | 2018-11-08 | 2021-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection |
US20220400732A1 (en) * | 2019-03-21 | 2022-12-22 | Cornell University | Anti-fructose therapy for colorectal and small intestine cancers |
CN110746416A (zh) * | 2019-09-05 | 2020-02-04 | 中国药科大学 | 含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶gls1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途 |
CN112898200A (zh) * | 2021-01-20 | 2021-06-04 | 都创(上海)医药科技股份有限公司 | 5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的合成方法 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2037257A1 (en) | 1970-07-28 | 1972-02-03 | Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | Poly-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) derivs prepn - intermediates for drug and polymer prodn |
US4070400A (en) | 1975-10-16 | 1978-01-24 | Merck & Co., Inc. | Diphenyl polyamides having a cyclohexylene moiety |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4517288A (en) | 1981-01-23 | 1985-05-14 | American Hospital Supply Corp. | Solid phase system for ligand assay |
CA1291031C (en) | 1985-12-23 | 1991-10-22 | Nikolaas C.J. De Jaeger | Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances |
US4843155A (en) | 1987-11-19 | 1989-06-27 | Piotr Chomczynski | Product and process for isolating RNA |
SU1761672A1 (ru) * | 1990-05-22 | 1992-09-15 | Белгородский технологический институт строительных материалов им.И.А.Гришманова | Способ получени тонкодисперсного мела |
JPH08508270A (ja) | 1993-03-29 | 1996-09-03 | ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト | マルチ・ドラッグ耐性のモジュレーターとしての1−アミノ−3−フェノキシ−プロパン誘導体 |
US5895748A (en) | 1996-11-27 | 1999-04-20 | Johnson; Keith R. | Panel of antibodies for detecting cadherins and catenins in tissues and method of using the panel of antibodies |
ATE288904T1 (de) | 1998-06-18 | 2005-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Durch kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von zyclin-abhägigen kinasen |
WO2000052204A2 (en) | 1999-02-22 | 2000-09-08 | Orntoft Torben F | Gene expression in bladder tumors |
AU2001249064A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-09-03 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | N-cadherin modulated migration, invasion, and metastasis |
US6974667B2 (en) | 2000-06-14 | 2005-12-13 | Gene Logic, Inc. | Gene expression profiles in liver cancer |
US6451828B1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-09-17 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Selective inhibition of glutaminase by bis-thiadiazoles |
DE60200248T2 (de) | 2002-08-01 | 2005-01-27 | Mtm Laboratories Ag | Verfahren für Lösung-basierte Diagnose |
WO2006040569A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Astex Therapeutics Limited | Thiophene amide compounds for use in the treatment or prophylaxis of cancers |
US20080182865A1 (en) | 2005-03-11 | 2008-07-31 | Witta Samir E | Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors |
EP1861715B1 (en) | 2005-03-16 | 2010-08-11 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
US8716472B2 (en) | 2006-10-16 | 2014-05-06 | University Of Rochester | Tripodal cyclohexane derivatives and their use as carbohydrate receptors |
CA2702462A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for inhibiting tumor progression |
EP2271941B1 (en) | 2008-03-07 | 2012-08-08 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2399129B1 (en) | 2009-02-20 | 2015-11-25 | Michael P. Lisanti | A method of diagnosis or prognosis of a neoplasm comprising determining the level of expression of a protein in stromal cells adjacent to the neoplasm |
US10532034B2 (en) | 2009-03-25 | 2020-01-14 | Cornell University | Inhibition of glutaminase C |
JP2012524280A (ja) | 2009-04-17 | 2012-10-11 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗がん反応を予測するための生物学的マーカー |
US20130109643A1 (en) * | 2010-05-10 | 2013-05-02 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
DK2585833T3 (en) | 2010-06-23 | 2017-09-18 | Univ Louisville Res Found Inc | METHODS OF CANCER DETECTION |
WO2012006506A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy |
UY33930A (es) | 2011-03-04 | 2012-10-31 | Novartis Ag | Inhibidores novedosos de quinasas |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
EA026656B1 (ru) * | 2011-11-21 | 2017-05-31 | Калитера Байосайенсиз Инк. | Гетероциклические ингибиторы глютаминазы |
US20150037354A1 (en) | 2012-03-15 | 2015-02-05 | The Resesrch Foundation for The State University of New York | Combination therapies including inhibitors of the extracellular domain of e-cadherin |
KR20150085078A (ko) | 2012-11-21 | 2015-07-22 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 글루타마제 억제제 및 사용 방법 |
US9029531B2 (en) | 2012-11-22 | 2015-05-12 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and their methods of use |
WO2014079011A1 (en) | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for inhibiting glutaminase and their methods of use |
WO2014138391A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | The Johns Hopkins University | Targeting glutamine metabolism in brain tumors |
CN112920180A (zh) | 2014-01-06 | 2021-06-08 | 理森制药股份公司 | 谷氨酰胺酶抑制剂 |
EP3119199B1 (en) | 2014-03-21 | 2020-03-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and their methods of use |
-
2012
- 2012-11-22 WO PCT/CN2012/085023 patent/WO2014079011A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-03-15 WO PCT/CN2013/000294 patent/WO2014079136A1/en active Application Filing
- 2013-11-21 CA CA2893510A patent/CA2893510C/en active Active
- 2013-11-21 EP EP13857585.7A patent/EP2922850B1/en active Active
- 2013-11-21 AU AU2013347771A patent/AU2013347771B2/en not_active Ceased
- 2013-11-21 EP EP18183580.2A patent/EP3456719A1/en not_active Withdrawn
- 2013-11-21 SG SG11201504049VA patent/SG11201504049VA/en unknown
- 2013-11-21 MX MX2015006493A patent/MX367389B/es active IP Right Grant
- 2013-11-21 EA EA201590987A patent/EA030646B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-11-21 SG SG10201609940RA patent/SG10201609940RA/en unknown
- 2013-11-21 US US14/646,634 patent/US10087172B2/en active Active
- 2013-11-21 PL PL13857585T patent/PL2922850T3/pl unknown
- 2013-11-21 WO PCT/CN2013/001428 patent/WO2014079150A1/en active Application Filing
- 2013-11-21 JP JP2015543242A patent/JP6333277B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-21 RS RS20181133A patent/RS57859B1/sr unknown
- 2013-11-21 PE PE2015000674A patent/PE20151072A1/es unknown
- 2013-11-21 EA EA201890754A patent/EA201890754A1/ru unknown
- 2013-11-21 LT LTEP13857585.7T patent/LT2922850T/lt unknown
- 2013-11-21 ES ES13857585.7T patent/ES2690390T3/es active Active
- 2013-11-21 KR KR1020157016414A patent/KR20150085079A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-11-21 PT PT13857585T patent/PT2922850T/pt unknown
- 2013-11-21 CN CN201380070365.5A patent/CN104936954B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-21 TR TR2018/12360T patent/TR201812360T4/tr unknown
- 2013-11-21 UA UAA201506066A patent/UA117360C2/uk unknown
- 2013-11-21 BR BR112015011830A patent/BR112015011830A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-11-21 MY MYPI2015001355A patent/MY177344A/en unknown
- 2013-11-21 CN CN201810824418.2A patent/CN108727307A/zh active Pending
- 2013-11-21 HU HUE13857585A patent/HUE040111T2/hu unknown
- 2013-11-21 DK DK13857585.7T patent/DK2922850T3/en active
- 2013-11-21 NZ NZ708382A patent/NZ708382A/en unknown
- 2013-11-21 SI SI201331140T patent/SI2922850T1/sl unknown
- 2013-11-22 TW TW107111990A patent/TW201906825A/zh unknown
- 2013-11-22 TW TW102142566A patent/TWI629268B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-11-22 AR ARP130104322A patent/AR093598A1/es unknown
-
2015
- 2015-05-21 IL IL238958A patent/IL238958B/en not_active IP Right Cessation
- 2015-05-22 CL CL2015001392A patent/CL2015001392A1/es unknown
- 2015-05-22 PH PH12015501150A patent/PH12015501150A1/en unknown
- 2015-05-22 SA SA515360469A patent/SA515360469B1/ar unknown
- 2015-06-15 CR CR20150316A patent/CR20150316A/es unknown
- 2015-06-22 EC ECIEPI201526557A patent/ECSP15026557A/es unknown
-
2016
- 2016-03-04 HK HK16102486.9A patent/HK1214593A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-24 PH PH12017502141A patent/PH12017502141A1/en unknown
-
2018
- 2018-04-24 JP JP2018082754A patent/JP2018150316A/ja active Pending
- 2018-04-30 AU AU2018202954A patent/AU2018202954A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-17 CY CY20181100864T patent/CY1120581T1/el unknown
- 2018-08-21 US US16/107,220 patent/US10689375B2/en active Active
- 2018-10-10 HR HRP20181628TT patent/HRP20181628T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6333277B2 (ja) | 化合物およびその使用方法 | |
US9029531B2 (en) | Compounds and their methods of use | |
JP6333280B2 (ja) | グルタミナーゼ阻害剤およびその使用方法 | |
JP2015078232A (ja) | 治療組成物および関連する使用方法 | |
JP2020019807A (ja) | 化合物及びそれらの使用の方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20151030 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20151104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151030 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161110 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161110 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171114 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180314 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180326 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180424 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6333277 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |