KR20150085079A - 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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thiadiazole
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레네 엠. 르뮤
자네타 포포비치-뮬러
프란시스코 지. 사리투로
제프리 오. 선더스
제레미 엠. 트라빈스
융성 첸
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아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
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Abstract

본원에는 글루타미나제를 억제할 수 있는 하기 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 암을 치료하기 위한 글루타미나제 억제제로서의 이의 용도가 제공된다:

Description

화합물 및 이의 사용 방법{COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE}
우선권 주장
본 출원은 2012년 11월 22일에 출원된 국제출원번호 PCT/CN2012/085023호, 및 2013년 3월 15일에 출원된 국제출원번호 PCT/CN2013/000294호의 우선권을 주장하며, 이러한 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
암 세포는 지질 및 뉴클레오티드의 생합성을 위한 세포 에너지 및 생화학적 중간체를 생성시키기 위해 주로 당 분해에 의존적인 반면, 성인 조직에서 대다수의 "정상" 조직은 호기성 호흡을 사용한다. 암 세포와 정상 세포 간의 세포 대사에서의 이러한 기본적인 차이는 바르부르크 효과(Warburg Effect)라고 지칭된다. 이러한 차이의 결과로서, 당 분해 경로를 통해 생성되는 피루베이트는 아세틸-CoA를 생성시키고 결국 정상 시트르산 사이클에서 사용되는 시트레이트를 생성시키는데 사용되기 보다는 락트산으로 전환된다. 이러한 에너지 변화를 보상하고 시트르산 사이클을 유지하기 위해, 암 세포는 글루타미나제 활성의 상승을 통해 달성되는 글루타민 대사에 의존적이다. 이러한 현상의 이용은 이러한 상승된 글루타미나제 활성의 억제에 의해 달성될 수 있다.
본원에는 헤테로시클릭 함유, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물이 기술된다. 이러한 화합물은 예를 들어, 환자에서 글루타미나제를 억제함으로써 본원에 기술된 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 화합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 약제 조성물), 및 예를 들어 암을 포함하는, 글루타미나제의 비정상적인 기능 또는 글루타미나제의 상승된 활성과 관련된 질환 및 병태를 치료하는 방법에서 이러한 조성물의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
화학식 (I),
상기 식에서,
X는 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이며;
각 W, Y 및 Z는 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이며, 단 각 고리에 대하여, W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 -CH=가 아니며;
각 R1 및 R2는 독립적으로 -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4 또는 -N(R3)-C(O)-SR4이며;
각 R3은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
각 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환되며;
각 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, -O-헤테로시클릴, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OCHF2, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, -C1-6 알킬렌-N(R7)2이며, 여기서 상기 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, -O-헤테로시클릴, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, 또는 -C1-6 알킬렌-N(R7)2는 0 내지 3개의 R8의 존재로 선택적으로 치환되거나, 두 개의 인접한 R5 모이어티는 이에 결합된 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
각 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, C1-6 알킬, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 C1-6 알콕시이며;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
각 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, -N(R7)2, 또는 C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, CN, NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2C1-6 알킬, 또는 -S(O)2N(R7)2이며;
m은 0, 1, 또는 2이며;
n은 0, 1, 또는 2이며;
o는 1, 2 또는 3이며;
p는 1, 2 또는 3이며; 단 (1) X가 비치환된 사이클로프로필일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 -NH2 또는 -NH-C(O)-페닐이 아니며; (2) X가 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸 이외의 것이며; (3) X가 비치환된 사이클로프로필이며 m 및 n 둘 모두가 1일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 -NH-C(O)-벤질이 아니다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제 조성물이다.
다른 구현예에서, 본원에는 본원에 기술된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 질환, 병태 또는 질병을 치료하거나 예방하는 (예를 들어, 치료하는) 방법이 제공된다.
다른 구현예에서, 본원에는 예를 들어 글루타미나제의 억제를 필요로 하는 환자에서 글루타미나제를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에는 피검체, 예를 들어 글루타미나제의 산물 수준의 감소를 필요로 하는 환자에서 글루타미나제의 산물의 수준을 감소시키는 것이 제공된다. 이러한 방법은 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이의 투여를 필요로 하는 피검체에 투여하여, 피검체에서 글루타미나제의 수준을 억제하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에는 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 피검체에서 글루타미나제의 비정상적인 기능 또는 글루타미나제의 상승된 활성과 관련된 질환 또는 질병에 걸리거나 걸리기 쉬운 피검체를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 유효량의 본원에 기술된 화합물을 투여하여, 피검체에서 질환 또는 질병을 치료, 예방 또는 완화시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 약제 조성물 중에 제공된다. 특정 구현예에서, 이러한 방법은 글루타미나제를 억제하거나 글루타미나제의 수준을 감소시키는 것이 유리한 피검체를 식별하거나 선택하는 것을 포함한다. 예를 들어, 피검체는 비정상적인 글루타미나제 기능 또는 활성과 관련된 암의 치료를 위해 피검체의 세포 또는 조직 샘플에서 글루타미나제 활성의 수준을 기초로 하여 식별될 수 있다. 다른 구현예에서, 선택된 피검체는 본원에서 식별된 질병 또는 질환, 예를 들어 원치 않는 세포 성장 또는 증식에 의해 특징되는 질병, 예를 들어 암 또는 다른 신생물 질병에 걸리거나 이러한 질병에 걸리기 쉬운 환자이다.
다른 구현예에서, 본원에는 선택적으로, 피검체 샘플을 획득하고, 피검체 샘플의 평가를 획득하거나 피검체 샘플을 평가하되, 피검체 샘플은 i) 대비 표준과 비교하여 낮은 수준의 E-카데린 발현, ii) 대비 표준과 비교하여 높은 수준의 비멘틴 발현, 또는 iii) 낮은 또는 감소된 수준의 피루베이트 카복실라제 발현에 의해 특징되고; 암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 본원에 기술된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 피검체 샘플은 i) 대비 표준과 비교하여 낮은 수준의 E-카데린 발현, 및 ii) 대비 표준과 비교하여 높은 수준의 비멘틴 발현에 의해 특징된다. 일부 구현예에서, 피검체 샘플은 대비 표준과 비교하여 낮은 또는 감소된 수준의 피루베이트 카복실라제 발현에 의해 특징되거나 추가로 특징된다.
다른 구현예에서, 본원에는 암 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 본원에 기술된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, i) 대비 표준과 비교하여 낮은 수준의 E-카데린 발현, ii) 대비 표준과 비교하여 높은 수준의 비멘틴 발현, 또는 iii) 낮은 또는 감소된 수준의 피루베이트 카복실라제 발현에 의해 특징되는 피검체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 피검체는 i) 대비 표준과 비교하여 낮은 수준의 E-카데린 발현, 및 ii) 대비 표준과 비교하여 높은 수준의 비멘틴 발현에 의해 특징된다. 일부 구현예에서, 피검체는 대비 표준과 비교하여 낮은 또는 감소된 수준의 피루베이트 카복실라제 발현에 의해 특징되거나 추가로 특징된다.
하기 설명에 기술되거나 도면에 예시된 성분들의 구조 및 배열의 세부사항은 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 구현예는 다양한 방식으로 실행되거나 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 어법 및 용어는 설명의 목적을 위한 것으로서, 제한적인 것으로 여겨지지 않아야 한다. "포함하는" 또는 "갖는," "함유하는," "수반하는" 및 본원에서 이의 변형의 사용은 하기에 나열된 항목들, 및 이의 균등물들, 뿐만 아니라 추가적인 항목들을 포함하는 것으로 의도된다.
화합물
본원에는 글루타미나제를 억제하는 화합물 및 조성물이 기술된다. 글루타미나제를 억제하는 화합물은 신생물 질병 (예를 들어, 암)과 같은 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물이 제공된다:
Figure pct00002
화학식 (I),
상기 식에서,
X는 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이며;
각 W, Y 및 Z는 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이며, 단 각 고리에 대하여, W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 -CH=가 아니며;
각 R1 및 R2는 독립적으로 -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4 또는 -N(R3)-C(O)-SR4이며;
각 R3은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
각 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환되며;
각 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, -O-헤테로시클릴, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OCHF2, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, -C1-6 알킬렌-N(R7)2이며, 여기서 상기 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, -O-헤테로시클릴, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, 또는 -C1-6 알킬렌-N(R7)2는 0 내지 3개의 R8의 존재로 선택적으로 치환되거나, 두 개의 인접한 R5 모이어티는 이에 결합된 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
각 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, C1-6 알킬, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 C1-6 알콕시이며;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
각 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, -N(R7)2, 또는 C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, CN, NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2C1-6 알킬, 또는 -S(O)2N(R7)2이며;
m은 0, 1, 또는 2이며;
n은 0, 1, 또는 2이며;
o는 1, 2 또는 3이며;
p는 1, 2 또는 3이며; 단 (1) X가 비치환된 사이클로프로필일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 -NH2 또는 -NH-C(O)-페닐이 아니며; (2) X가 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸 이외의 것이며; (3) X가 비치환된 사이클로프로필이며 m 및 n 둘 모두가 1일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 -NH-C(O)-벤질이 아니다.
일 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물이 제공된다:
Figure pct00003
화학식 (I),
상기 식에서,
X는 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이며;
각 W, Y 및 Z는 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이며, 단 각 고리에 대하여, W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 -CH=가 아니며;
각 R1 및 R2는 독립적으로 -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4 또는 -N(R3)-C(O)-SR4이며;
각 R3은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
각 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환되며;
각 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OCHF2, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -N(R7)2이거나, 두 개의 인접한 R5 모이어티는 이에 결합된 원자와 함께, 헤테로시클릴을 형성하며;
각 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, C1-6 알킬, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 C1-6 알콕시이며;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0, 1, 또는 2이며;
n은 0, 1, 또는 2이며;
o는 1, 2 또는 3이며;
p는 1, 2 또는 3이며; 단 (1) X가 비치환된 사이클로프로필일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 -NH2 또는 -NH-C(O)-페닐이 아니며; (2) X가 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸 이외의 것이며; (3) X가 비치환된 사이클로프로필이며 m 및 n 둘 모두가 1일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 -NH-C(O)-벤질이 아니다.
일 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물이 제공된다:
Figure pct00004
화학식 (I),
상기 식에서,
X는 C3-C7 사이클로알킬렌이며;
각 W, Y 및 Z는 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이며, 단 W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 -CH=가 아니며;
각 R1 및 R2는 독립적으로 -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4 또는 -N(R3)-C(O)-SR4이며;
각 R3은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
각 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환되며;
각 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OCHF2, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, -C1-6 알킬렌-N(R7)2이며, 여기서 상기 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, 또는 -C1-6 알킬렌-N(R7)2는 0 내지 3개의 R8의 존재로 선택적으로 치환되거나, 두 개의 인접한 R5 모이어티는 이에 결합된 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
각 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, C1-6 알킬, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 C1-6 알콕시이며;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
각 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, -N(R7)2, 또는 C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, CN, NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2C1-6 알킬, 또는 -S(O)2N(R7)2이며;
m은 0, 1, 또는 2이며;
n은 0, 1, 또는 2이며;
o는 1, 2 또는 3이며;
p는 1, 2 또는 3이며; 단 (1) X가 비치환된 사이클로프로필일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 NH-페닐이 아니며; (2) X가 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸 이외의 것이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물이 제공된다:
Figure pct00005
화학식 (I),
상기 식에서,
X는 C3-C7 사이클로알킬렌이며;
각 W, Y 및 Z는 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이며, 단 W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 -CH=가 아니며;
각 R1 및 R2는 독립적으로 -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4 또는 -N(R3)-C(O)-SR4이며;
각 R3은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
각 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환되며;
각 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OCHF2, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -N(R7)2이거나, 두 개의 인접한 R5 모이어티는 이에 결합된 원자와 함께, 헤테로시클릴을 형성하며;
각 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, C1-6 알킬, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 C1-6 알콕시이며;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0, 1, 또는 2이며;
n은 0, 1, 또는 2이며;
o는 1, 2 또는 3이며;
p는 1, 2 또는 3이며; 단 (1) X가 비치환된 사이클로프로필일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 NH-페닐이 아니며; (2) X가 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸 이외의 것이다.
일부 구현예에서, X는 비치환된 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, X는 비치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, X는 비치환된 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, X는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, X는 사이클로헵틸이다. 일부 구현예에서, X는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, X는 1개의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, X는 2개의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, 각 Y는 -N=이다. 일부 구현예에서, 각 Z는 -N=이다. 일부 구현예에서, 각 W는 -S-이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 W는 -S-이며, 각 Y는 -N=이며, 각 Z는 -N=이다.
일부 구현예에서, o는 1이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, o는 1이며, p는 1이다.
일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, m은 0이며, n은 0이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 상이하다.
일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 1이며, m은 1이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R6은 수소이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 동일하다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 상이하다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 각각은 -N(R3)-C(O)-R4이며, 여기서, 각 R3은 수소이며, 각 R4는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이며, 이들 각각은 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, R1 및 R2는 동일하다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 각각은 -N(R3)-C(O)-R4이며, 여기서 각 R3은 수소이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, R1 및 R2는 동일하다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬 (예를 들어, 벤질)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬 (예를 들어, 벤질)이다. 이러한 구현예의 일부 다른 추가 에서, 각 R5는 -N(CH3)2이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 이소프로폭시)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 -O-헤테로시클릴 (예를 들어, -O-옥세탄)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 -NH2이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 -SO2-CH3이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 -NHC(O)CH3이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 -NO2이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 시아노이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 C1-6 할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 C1-6 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 2개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬 (예를 들어, 벤질)이다. 이러한 구현예의 일부 다른 양태에서, 두 개의 R5는 할로 (예를 들어, 플루오로)이며, 나머지 두 개의 R5는 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 할로 (예를 들어, 플루오로)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 두 개의 인접한 R5 모이어티는 이에 결합된 원자와 함께 하기 구조의 모이어티를 야기시키는 헤테로시클릴 고리를 형성한다:
Figure pct00006
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 2-피리디닐메틸, 2-피리디닐에틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 2-피라지닐메틸, 2-티오페닐메틸, 2-인돌릴메틸, 4-인돌릴메틸, 2-피리미디닐메틸 또는 2-티아졸릴메틸)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 2-피리디닐메틸, 2-피리디닐에틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 2-피라지닐메틸, 2-티오페닐메틸, 2-인돌릴메틸, 3-인돌릴메틸, 4-인돌릴메틸, 2-피리미디닐메틸 또는 2-티아졸릴메틸)이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 각 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 5-이속사졸릴, 2-피리디닐메틸 또는 3-인돌릴메틸)이다. 이러한 구현예의 일부 다른 양태에서, 각 R5는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 시아노이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 -N(CH3)2이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 -NHC(O)CH3이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 할로 (예를 들어, 브로모)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필)이다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 각 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 3차-부틸)이다. 이러한 구현예의 일부 다른 양태에서, 각 R5는 C1-6 티오알콕시 (예를 들어, 티오메톡시)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 C1-6 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)이다. 이러한 구현예의 다른 추가 양태에서, 각 R5는 -OH이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)이며, 여기서 R5는 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐)이며, R5는 두 개의 할로 (예를 들어, 플루오로)의 존재로 치환된다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 3-테트라하이드로푸라닐)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 3-테트라하이드로푸라닐)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 헤테로시클릴알킬 (예를 들어, 2-테트라하이드로푸라닐메틸)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 헤테로시클릴알킬 (예를 들어, 2-테트라하이드로푸라닐메틸)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 헤테로시클릴알킬로서, 하기 구조로 표현된다:
Figure pct00007
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로펜틸)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로펜틸)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 사이클로알킬알킬 (예를 들어, 사이클로프로필메틸)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 사이클로알킬알킬 (예를 들어, 사이클로프로필메틸)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알케닐 (예를 들어, 에테닐)이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알케닐 (예를 들어, 에테닐)이다. 이러한 구현예의 일부 추가 양태에서, 각 R5는 헤테로아릴 (예를 들어, 2-피리디닐)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 하나의 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이며, 다른 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 3-인돌릴메틸)이며, 여기서 R5는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 하나의 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이며, 나머지 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 2-피리딜)이며, 여기서 R5는 헤테로시클릴 (예를 들어, 아제티디닐)이며, R5는 두 개의 할로 (예를 들어, 플루오로)의 존재로 치환된다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 하나의 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이며, 다른 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 3-인돌릴메틸)이며, 여기서 R5는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 하나의 R4는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이며, 다른 R4는 헤테로아르알킬 (예를 들어, 2-피리디닐메틸)이며, 이들 각각은 0개의 R5의 존재로 치환된다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 하나의 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 2-피리디닐메틸)이며, 다른 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬 (예를 들어, 벤질)이며, 여기서 R5는 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시)이다.
이러한 구현예의 일부 양태에서, 하나의 R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이며, 다른 R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬 (예를 들어, 벤질)이며, 여기서 R5는 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시)이다.
일부 구현예에서, R2는 -NH2이며, R1은 -N(R3)-C(O)-R4이며, 여기서 R3은 수소이며, R4는 0개의 R5의 존재로 치환된 헤테로아르알킬 (예를 들어, 2-피리디닐메틸)이다.
일부 구현예에서, 각 R6은 H이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, o, p, m, n 및 X는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, o, p 및 X는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (IIa)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00010
상기 식에서, R4, R5 및 X는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (IVa)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00012
상기 식에서, R4, R5 및 q는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (IVb)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00013
상기 식에서, R4, R5 및 q는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (IVc)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00014
상기 식에서, R4, R5 및 q는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00015
상기 식에서, R4는 0, 1 또는 2개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이며, 여기서 R5는 메틸, 메톡시, -NH2, -N(CH3)2, -SO2-CH3, -NHC(O)CH3, NO2, CN, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된다. 화학식 (V)의 일부 구현예에서, 각 R4는 동일하다. 화학식 (V)의 일부 구현예에서, 각 R4는 상이하다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Va)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00016
상기 식에서, R4는 0, 1 또는 2개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이며, 여기서 R5는 메틸, 메톡시, -NH2, -N(CH3)2, -SO2-CH3, -NHC(O)CH3, NO2, CN, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된다. 화학식 (Va)의 일부 구현예에서, 각 R4는 동일하다. 화학식 (Va)의 일부 구현예에서, 각 R4는 상이하다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Vb)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00017
상기 식에서, R4는 0, 1 또는 2개의 R5의 존재로 치환된 C1-6 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이며, 여기서, R5는 메틸, 메톡시, -NH2, -N(CH3)2, -SO2-CH3, -NHC(O)CH3, NO2, CN, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된다. 화학식 (Vb)의 일부 구현예에서, 각 R4는 동일하다. 화학식 (Vb)의 일부 구현예에서, 각 R4는 상이하다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00018
상기 식에서, R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬이며, 여기서 R5는 메톡시이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 동일하다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIa)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00019
상기 식에서, R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬이며, 여기서 R5는 메톡시이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 동일하다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIb)의 화합물로 표현된다:
Figure pct00020
상기 식에서, R4는 1개의 R5의 존재로 치환된 아르알킬이며, 여기서 R5는 메톡시이다. 이러한 구현예의 일부 양태에서, 각 R4는 동일하다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 대표적인 화합물은 표 1 및 실시예에 기술된 화합물들을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 예를 들어, 실시예에서 기술된 바와 같은 검정에 의해, 글루타미나제를 억제하는 이의 능력에 대해 시험될 수 있다. 단순화를 위하여, 이러한 화합물들의 억제 활성은 표 1에서, 실시예 A 또는 실시예 B의 검정에서 시험된 IC50로서 표현된다. 대표적인 화합물은 하기 표 1에 나타내었다. 나타낸 바와 같이, "A"는 IC50 < 100 nM을 갖는 글루타미나제의 억제제를 지칭한다. "B"는 100 nM 내지 500 nM의 IC50을 갖는 글루타미나제의 억제제를 지칭한다. "C"는 500 nM 내지 1000 nM의 IC50을 갖는 글루타미나제의 억제제를 지칭한다. "D"는 1 μM 내지 2 μM의 IC50을 갖는 글루타미나제의 억제제를 지칭한다. "E"는 2 μM 내지 10 μM의 IC50을 갖는 글루타미나제의 억제제를 지칭한다. "N/A"는 IC50이 입수 가능하지 않은 화합물을 지칭한다.
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본원에 기술된 화합물은 다양한 합성 기술, 예를 들어 본원에 제공된 실시예에서 기술된 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 당업자에게 명백하게 될 것이다. 추가적으로, 다양한 합성 단계는 요망되는 화합물을 제공하기 위해 교대 차례 또는 순서로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호 기 방법론 (보호 및 탈보호)은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이의 후속 판(edition)]에 기술된 것과 같은 것을 포함한다.
본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체 및 라세믹 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개개 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물의 모든 이러한 이성질 형태는 본 발명의 범위 내에 명확하게 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물이 입체화학을 기술하지 않으면서 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 가질 때에, 이는 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다. 본원에 제공된 화합물은 또한, 결합 회전(bond rotation)을 제한할 수 있는 연결(linkage) (예를 들어, 탄소-탄소 결합) 또는 치환체를 함유할 수 있으며, 예를 들어, 제한은 고리 또는 이중 결합의 존재로부터 기인한다. 이에 따라, 모든 시스/트랜스 및 E/Z 이성질체는 명확하게 포함된다.
본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I)은 또한, 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며, C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며, O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태, 등일 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 또한, 다수의 토토머 형태로 표현될 수 있으며, 이러한 경우에, 단지 단일 토토머 형태가 표현되어 있을지라도, 본원에 제공된 화합물의 모든 토토머 형태를 명확하게 포함한다 (예를 들어, 고리 시스템의 알킬화는 여러 사이트에서 알킬화를 초래할 수 있다; 이러한 모든 반응 산물들이 명확하게 포함된다). 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태가 명확하게 포함된다. 본원에 기술된 화합물의 모든 결정 형태가 명확하게 포함된다.
본원에 제공된 화합물은 화합물 자체, 뿐만 아니라, 적용 가능한 경우에, 이의 염 및 이의 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 예를 들어, 염은 음이온과 본원에 기술된 화합물 상의 양으로 하전된 치환체 (예를 들어, 아미노) 간에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 및 아세테이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한, 양이온과 본원에 기술된 화합물 상의 음으로 하전된 치환체 (예를 들어, 카복실레이트) 간에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 소듐 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예를 들어 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 프로드러그의 예는 에스테르 및 다른 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는데, 이는 피검체에 투여 시에, 활성 화합물을 제공할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 선택된 생물학적 성질을 향상시키기 위한 적절한 작용성, 예를 들어 특정 조직에 대한 타겟화를 첨부함으로써 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 분야에 공지된 것으로서, 제공된 생물학적 구획(biological compartment) (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 가용률(oral availability)을 증가시키고, 주사에 의해 투여하기 위한 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고, 배출율을 변경시키는 것을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 화합물의 유도체 및/또는 화학적 라이브러리의 제조를 위한 결합 화학 기술(combinatorial chemistry technique)에서 이용될 수 있는 플랫폼(platform) 또는 스캐폴드(scaffold)로서 사용될 수 있다. 화합물의 이러한 유도체 및 라이브러리는 생물학적 활성을 가지고, 특정 활성을 갖는 화합물을 식별하고 설계하기 위해 유용하다. 본원에 기술된 화합물을 사용하기 위해 적합한 결합 기술은 문헌 [Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)]에 의해 예시되는 바와 같이 당해 분야에 알려져 있고, "스플릿 앤 풀(split and pool)" 또는 "병렬(parallel)" 합성 기술, 고체상 및 용액상 기술, 및 엔코딩(encoding) 기술과 같은 기술을 포함한다 [예를 들어, 문헌 [Czarnik, A.W., Curr . Opin . Chem . Bio., (1997) 1, 60] 참조]. 이에 따라, 일 구현예는 1) 복수의 웰(well)을 포함하는 바디(body)를 제공하고; 2) 각 웰에 본원에 기술된 방법에 의해 식별된 하나 이상의 화합물을 제공하고; 3) 각 웰에 추가의 하나 이상의 화학물질을 제공하고; 4) 얻어진 하나 이상의 생성물을 각 웰로부터 단리시키는 것을 포함하는, 유도체 또는 화학적 라이브러리를 생성시키기 위해 본원에 기술된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 대안적인 구현예는 1) 고체 지지체에 결합된 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 제공하고; 2) 고체 지지체에 결합된 본원에 기술된 방법에 의해 식별된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 추가적인 화학물질로 처리하고; 3) 고체 지지체로부터 얻어진 하나 이상의 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, 유도체 또는 화학적 라이브러리를 생성시키기 위해 본원에 기술된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상술된 방법에서, "태그(tag)" 또는 식별자(identifier) 또는 라벨링 모이어티는 요망되는 생성물 또는 이의 중간체의 추적, 식별 또는 단리를 용이하게 하기 위해, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 유도체에 결합되고/거나 이로부터 탈착될 수 있다. 이러한 모이어티는 당해 분야에 알려져 있다. 상술된 방법에서 사용되는 화학물질은 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 시약, 등을 포함할 수 있다. 이러한 화학물질의 예는 다양한 합성 및 보호기 화학 텍스트(chemistry text) 및 본원에서 언급된 논문에 나타낸 것이다.
정의
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화되었거나 포화되지 않은 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-C12 알킬은 기가 그 안에 1 내지 12개 (경계값 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 명시한다. 용어 "알킬"은 알케닐 모이어티를 포함한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 알킬을 지칭하는 것으로서, 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알킬 모이어티 (예를 들어, 퍼플루오로알킬)를 포함한다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 기에 의해 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아르알킬은 하나 초과의 수소 원자가 아릴 기에 의해 대체된 기를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴, 및 트리틸 기를 포함한다.
용어 "알킬렌" 또는 "사이클로알킬렌"은 2가 알킬 또는 사이클로알킬, 예를 들어, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭하는 것이다. 알케닐 기의 예는 알릴, 프로페닐, 2-부테닐, 3-헥세닐, 및 3-옥테닐 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이중 결합 탄소들 중 하나는 선택적으로 알케닐 치환체의 결합점일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 알콕시를 지칭하는 것으로서, 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알콕시 모이어티 (예를 들어, 퍼플루오로알콕시)를 포함한다.
용어 "아릴"은 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭하는 것으로서, 여기서 치환 가능한 임의의 고리 원자가 (예를 들어, 하나 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 달리 기술되지 않는 한, 아릴에서 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭, 또는 폴리시클릭 비-방향족 탄화수소 기를 포함한다. 임의의 치환 가능한 고리 원자는 (예를 들어, 하나 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 융합 또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 융합 고리는 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알킬 모이어티의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 나르보르닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 3원 내지 14원의 비-방향족 고리 구조 (예를 들어, 3원 내지 14원 고리, 더욱 바람직하게 3원 내지 7원 고리)를 지칭하며, 이의 고리 구조는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로시클릭 기는 융합 또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클은 또한, 폴리사이클일 수 있으며, 각 기는 예를 들어 5원 내지 7원 고리를 갖는다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화된 및 일부 포화된 헤테로사이클릴 구조를 포함한다. 헤테로원자는 선택적으로 헤테로사이클릴 치환체의 결합점일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭인 경우에 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 바이시클릭인 경우에 1 내지 6개의 고리 헤테로원자, 또는 트리시클릭인 경우에 1 내지 9개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 14원 (즉, 5원 내지 8원 모노시클릭, 8원 내지 12원 바이시클릭, 또는 11원 내지 14원 트리시클릭) 방향족 고리 시스템을 지칭하는 것이며, 상기 고리 헤테로원자는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된다 (예를 들어, 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 경우에 각각 N, O, 또는 S 중의 1 내지 3개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 9개의 고리 헤테로원자). 임의의 치환 가능한 고리 원자는 (예를 들어, 하나 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다.
하나 이상의 헤테로원자를 함유한 바이시클릭 및 트리시클릭 고리 시스템, 및 고리 시스템에서 나머지 분자로의 결합점이 비-방향족 고리를 통하는 방향족 및 비-방향족 고리 둘 모두는 헤테로사이클릴 기인 것으로 여겨진다. 아릴 또는 헤테로아릴이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에 융합되며 고리 시스템에서 나머지 분자로의 결합점이 방향족 고리를 통하는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템은 아릴 또는 헤테로아릴 기인 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤트아르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 본원에 제공된 화합물의 고리 헤테로원자는 N-O, S(O), 및 S(O)2를 포함한다.
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 기 단독 또는 이러한 기의 일부 (예를 들어, 아르알킬 기의 아릴 부분) 중 어느 하나는 하나 이상의 치환 가능한 원자에서 달리 기술하지 않는 한, 할로, -C=N, C1-C4 알킬, =O, -ORb, -ORb', -SRb, -SRb ', -(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb '), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb'), -O-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -O-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb '), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)-N(Rb)(Rb '), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4 알킬)-C(O)-N(Rb)(Rb '), -ORb ', -Rb', -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)Rb ', -C(O)N(Rb')(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb), -N(Rb)C(O)(Rb'), -N(Rb)SO2(Rb), -SO2N(Rb)(Rb), -N(Rb)SO2(Rb'), 및 -SO2N(Rb)(Rb')로부터 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환되며, 여기서 임의의 알킬 치환체는 OH, -O-(C1-C4 알킬), 할로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2 중 하나 이상으로 선택적으로 추가로 치환되며;
각 Rb는 수소, 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
두 개의 Rb는 이에 결합된 질소 원자와 함께 N, S, 및 O로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 4원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성시키며;
각 Rb '는 C3-C7 카보실릴(carbocylyl), 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 상의 하나 이상의 치환 가능한 위치는 (C1-C4 알킬), -(C1-C4 플루오로알킬), -OH, -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 플루오로알킬), 할로, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 또는 -N(C1-C4 알킬)2 중 하나 이상으로 선택적으로 추가로 치환된다.
헤테로사이클릴 기는 단독으로 또는 기의 일부로서, 하나 이상의 임의의 치환 가능한 질소 원자 상에 옥소 (=O), -C1-C4 알킬, 또는 플루오로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된다.
용어 "치환된"은 다른 기에 의한 수소 원자의 대체를 지칭한다.
용어 "선택적"은 다른 타겟에 비해 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 또는 10배 큰 글루타미나제 억제를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 글루타미나제의 정상 활성 수준 미만인 수준으로 감소하도록 글루타미나제의 효소 활성을 측정 가능하게 늦추거나, 정지시키거나, 감소시키거나, 비활성화시키는 제제를 의미한다. 글루타미나제의 억제제는 펩티드 또는 핵산 (예를 들어, 글루타메이트)일 수 있다. 제제는, 제제로 처리할 때에 글루타미나제의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 측정함으로써 이러한 것이 억제제인지를 결정하기 위하여 평가될 수 있다. 제제의 활성은 예를 들어 대조 물질에 대해 측정될 수 있다. 일부 경우에서, 제제의 측정된 활성은 글루타미나제의 억제에 대한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "획득하다" 또는 "획득하는"은 물리적 실체 또는 가치(value)를 "직접적으로 획득"하거나 "간접적으로 획득"함으로써 물리적 실체, 또는 가치, 예를 들어 수치의 보유를 얻는 것을 지칭한다. "직접적으로 획득하는"은 물리적 실체 또는 가치를 얻기 위한 공정을 수행하는 것 (예를 들어, 합성 또는 분석 방법을 수행하는 것)을 의미한다. "간접적으로 획득하는"은 다른 사람 또는 소스 (예를 들어, 물리적 실체 또는 가치를 직접적으로 획득한 제3자 실험실)로부터 물리적 실체 또는 가치를 수용하는 것을 지칭한다. 물리적 실체를 직접적으로 획득하는 것은 물리적 물질, 예를 들어 출발 물질의 물리적 변화를 포함하는 공정을 수행하는 것을 포함한다. 대표적인 변화는 둘 이상의 출발 물질로부터 물리적 실체를 제조하고, 물질을 전단시키거나 분절화시키고, 물질을 분리하거나 정제하고, 둘 이상의 별개의 실체를 혼합물로 합하고, 공유 또는 비-공유 결합을 파괴하거나 형성하는 것을 포함하는 화학적 반응을 수행하는 것을 포함한다. 가치를 직접적으로 획득하는 것은 샘플 또는 다른 물질에서의 물리적 변화를 포함하는 공정을 수행하는 것, 예를 들어 물질, 예를 들어 샘플, 분석물, 또는 시약에서의 물리적 변화를 포함하는 분석 공정 (때때로, 본원에서 "물리적 분석"으로서 지칭됨)을 수행하고, 분석 방법, 예를 들어 하기 중 하나 이상을 포함하는 방법을 수행하는 것을 포함한다: 물질, 예를 들어 분석물, 또는 이의 분절(fragment) 또는 다른 유도체를 다른 물질로부터 분리하거나 정제하고 분석물, 또는 이의 분절 또는 다른 유도체를 다른 물질, 예를 들어 완충제, 용매, 또는 반응물과 합하거나; 분석물, 또는 이의 분절 또는 다른 유도체의 구조를 예를 들어, 분석물의 제1 원자와 제2 원자 사이에서 공유 또는 비-공유 결합을 파괴하거나 형성시킴으로써 변화시키거나; 시약, 또는 이의 분절 또는 다른 유도체의 구조를, 예를 들어 시약의 제1 원자와 제2 원자 사이에서 공유 또는 비-공유 결합을 파괴하거나 형성시킴으로써 변경시킴.
본원에서 사용되는 용어 "샘플을 획득하는"은 샘플을 "직접적으로 획득"하거나 "간접적으로 획득"함으로써 샘플, 예를 들어 조직 샘플 또는 핵산 샘플의 보유를 얻는 것을 지칭한다. "샘플을 직접적으로 획득하는"은 샘플을 얻기 위한 공정을 수행하는 것 (예를 들어, 수술 또는 추출과 같은 물리적 방법을 수행하는 것)을 의미한다. "샘플을 간접적으로 획득하는"은 다른 사람 또는 소스 (예를 들어, 샘플을 직접적으로 획득하는 제3자 실험실)로부터 샘플을 수용하는 것을 지칭한다. 샘플을 직접적으로 획득한다는 것은 물리적 물질, 예를 들어 조직과 같은 출발 물질, 예를 들어 인간 환자에서의 조직 또는 환자로부터 이전에 분리된 조직에서의 물리적 변화를 포함하는 공정을 수행하는 것을 포함한다. 대표적인 변화는 출발 물질로부터 물리적 실체를 제조하고, 조직을 절개하거나 긁어내는 것; 물질 (예를 들어, 샘플 조직 또는 핵산 샘플을 분리하거나 정제하는 것; 둘 이상의 별도의 실체를 혼합물로 합하는 것; 공유 또는 비-공유 결합을 파괴하거나 형성하는 것을 포함하는 화학적 반응을 수행하는 것을 포함한다. 샘플을 직접적으로 획득하는 것은 예를 들어 상술된 바와 같이, 샘플 또는 다른 물질에서의 물리적 변화를 포함하는 공정을 수행하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는, 대비 표준과 비교하여 "낮은" 수준의 E-카데린 발현은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 문헌들 중 임의 하나의 문헌 상에 공지된 방법에 의해 특징되는 바와 같이 상피 세포에서의 E-카데린 발현의 수준과 비교하여 낮은, 감소된, 또는 부재 수준의 E-카데린 발현을 지칭한다 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442)].
본원에서 사용되는, 대비 표준과 비교하여 "높은" 수준의 비멘틴은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 문헌들 중 임의 하나의 문헌 상에 공지된 방법에 의해 특징되는 바와 같이 상피 세포에서의 비멘틴 발현의 수준과 비교하여 높은 또는 증가된 수준의 비멘틴 발현을 지칭한다 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442)].
본원에서 사용되는, 대비 표준과 비교하여 "낮은" 또는 "감소된" 수준의 피루베이트 카복실라제 발현은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 문헌들 중 임의 하나의 문헌 상에 공지된 방법에 의해 특징되는 바와 같이 상피 세포에서의 E-카데린 발현의 수준과 비교하여 낮은, 감소된, 또는 부재 수준의 E-카데린 발현을 지칭한다 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442)].
본원에서 사용되는 "암" 및 "종양"은 같은 뜻을 갖는 용어이다. 용어 "암" 또는 "종양"은 암-유발 세포에서 통상적인 특징, 예를 들어 조절되지 않은 증식, 불사(immortality), 전이 가능성, 빠른 성장 및 증식 속도, 및 특정의 특징적인 모폴로지 특성을 지니는 세포의 존재를 지칭한다. 암 세포는 종종 종양 형태이지만, 이러한 세포는 동물 내에 단독으로 존재할 수 있거나, 비-종양형성 암 세포, 예를 들어 백혈병 세포일 수 있다. 세포는 중간엽 세포에서 통상적인 특징, 예를 들어 하기 문헌들 중 임의 하나의 문헌에서 특징되는 특징을 지닐 수 있다 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442)].
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당해 분야에서 일반적인 기술을 지닌 유기 화학자에 의해 사용되는 약어의 더욱 포괄적인 리스트(comprehensive list)는 문헌 [the Journal of Organic Chemistry]의 각권의 제1 주제(issue)에 나타나 있으며, 이러한 리스트는 통상적으로 약어의 표준 리스트(Standard List of Abbreviations)로 표기된 표에 제시되어 있다. 약어는 상기 리스트에 포함되어 있으며, 당해 분야의 일반적인 기술을 지닌 유기 화학자에 의해 사용되는 모든 약어는 본원에 참고로 포함된다.
화합물을 평가하는 방법
글루타미나제 활성은 반응 생성물인 글루타메이트 또는 암모니아 중 어느 하나의 생산을 검출함으로써 모니터링될 수 있다. 일부 구현예에서, 글루타메이트 생산이 측정되는데, 왜냐하면, 암모니아가 다수의 생물학적 반응들 중 임의 반응의 생성물이기 때문이다.
글루타메이트 생산은 당해 분야에 알려진 다수의 표준 방법들 중 임의 방법, 예를 들어 화학적 및 크로마토그래피 검출 방법 및 NADH 및 글루타메이트 탈수소효소를 사용하는 결합된 효소 검정에 의해 측정될 수 있다. 세포외 글루타메이트 농도는 또한, 당해 분야에 알려진 미세투석(microdialysis) 방법을 이용하여 생체 내에서 측정될 수 있다. 글루타메이트를 측정하기 위한 하나의 적합한 방법은 미세역가(microtiter)-기반 2-단계 검정으로서, 여기서 초기 단계에서 형성된 글루타메이트는 동일한 양의 NADH를 수득하기 위해 글루투메이트 탈수소효소에 의해 정량적으로 탈아미노화되고, 이후에 분광학적으로 검출될 수 있다 [Godfrey et al., 1977; Kvamme et al., 1985]
치료 방법
일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1에 기술된 화합물), 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화합물을 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기술된 질환, 병태 또는 질병을 치료 또는 예방 (예를 들어, 치료)하는 방법이 제공된다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 본원의 하기에 기술된 질병을 포함하는 다양한 질병을 치료, 예방, 및/또는 진단하기 위해, 배양물 중의 세포에, 예를 들어 시험관 내 또는 생체 외로, 또는 피검체에, 예를 들어 생채 내로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 질병, 이러한 질병의 하나 이상의 증상, 또는 질병에 대한 소인(predisposition)을 치료, 치유, 완화, 경감, 변화, 교정(remedy), 개선, 향상 또는 영향을 미치게 할 목적으로 (예를 들어, 질병의 적어도 하나의 증상을 예방하거나 질병의 적어도 하나의 증상의 개시를 지연시킬 목적으로), 피검체, 예를 들어 환자에 화합물을 단독으로 또는 제2 화합물과 함께 적용 또는 투여, 또는 피검체, 예를 들어 환자로부터의 분리된 조직 또는 세포, 예를 들어 세포주에 화합물의 적용 또는 투여로서 정의되는데, 여기서 환자는 질병 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 질병), 질병의 증상, 또는 질병에 대한 소인을 갖는다.
본원에서 사용되는 질병을 치료하기 위해 효과적인 화합물의 양, 또는 "치료학적 유효량"은 세포를 치료하는데 있어, 또는 이러한 치료의 부재 시에 예상되는 것을 초과하여 질병을 갖는 피검체를 치료, 완화, 경감 또는 향상시키는데 있어서, 피검체에 단일 또는 다중 용량 투여 시에 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는, 질병을 예방하기 위해 효과적인 화합물의 양, 또는 화합물의 "예방학적 유효량"은 질병 또는 질병의 증상의 개시의 발생 또는 재발을 예방하거나 지연시키는데 있어서, 단일- 또는 다중-용량 투여 시에 효과적인 양을 지칭한다.
용어 "환자" 및 "피검체"는 같은 뜻을 갖는 것으로서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료, 관찰 및/또는 실험 대상일 것이거나 이러한 대상인, 동물, 통상적으로 인간 (즉, 임의 연령 군의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 환자 또는 성인 환자 또는 다른 포유동물, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey), 레서스 원숭이(rhesus monkey)); 상업적으로 관련된 포유동물, 예를 들어 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개; 및/또는 상업적으로 관련된 조류, 예를 들어 닭, 오리, 거위, 및/또는 칠면조를 포함하는 조류를 지칭한다. 이러한 용어가 화합물 또는 약물의 투여와 함께 사용될 때에, 환자는 치료, 관찰, 및/또는 화합물 또는 약물의 투여 대상이다.
암
본원에 기술된 방법은 임의 암, 예를 들어 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에 의해 기술된 암에 사용될 수 있다. 암은 본원에 기술된 방법을 이용하여 암인지의 여부를 결정하기 위해 평가될 수 있다. 대표적인 암은 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암; 유방암, 예를 들어, 삼중 음성 유방암; 또는 간세포 암종, 골육종, 지방종, 연골 육종, 또는 중피종을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 암은 결장암(colon cancer), 신장 세포 암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 흑색종, 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.
암은 원발성 종양, 즉 종양 성장 개시의 해부학적 부위에 위치된 원발성 종양일 수 있다. 암은 또한, 전이성, 즉 종양 성장 개시의 해부 부위 이외의 적어도 제2 해부 부위에서 나타나는 전이성일 수 있다. 암은 재발 암, 즉 치료 후 그리고 암이 검출 가능하지 않은 시간 후에 되살아나는 암일 수 있다. 재발 암은 해부학적으로 본래 종양(original tumor)에 국부적으로, 예를 들어, 해부학적으로 본래 종양 부근에; 본래 종양에 영역내로(regionally), 예를 들어 본래 종양 부근에 위치된 림프절(lymph node)에; 또는 본래 종양에 대해 떨어지게, 예를 들어 해부학적으로 본래 종양으로부터 원거리의 영역에 위치될 수 있다.
암 병용 치료법
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 추가 암 치료와 함께 투여된다. 대표적인 암 치료는 예를 들어, 화학요법, 타겟화된 요법, 예를 들어 항체 치료법, 면역요법, 및 호르몬 치료법을 포함한다. 이러한 치료 각각의 예는 하기에 제공된다.
화학요법(chemotherapy)
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 화학요법과 함께 투여된다. 화학요법은 암 세포를 파괴할 수 있는 약물을 이용한 암의 치료이다. "화학요법"은 대개, 타겟화된 치료법과 대조를 이루어 일반적으로 세포를 빠르게 분화시키는 것에 영향을 미치는 세포독성 약물을 지칭한다. 화학요법 약물은 다양한 가능한 방식으로, 세포 분화를, 예를 들어 DNA의 복제 또는 새로이 형성된 염색체의 분리를 방해한다. 화학요법의 대부분의 형태는 모든 빠르게 분화하는 세포를 타겟으로 하고, 암 세포에 대해 특이적이지는 않지만, 어느 정도의 특이성이 여러 암 세포의 DNA 손상을 복구하는 것에 대한 불능에서 비롯될 수 있으며, 반면 정상 세포는 일반적으로 가능하다.
암 치료법에서 사용되는 화학치료제의 예는 예를 들어, 항대사물질 (예를 들어, 엽산, 푸린, 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드(nitrogen mustard), 니트로소우레아, 백금, 알킬 설포네이트, 하이드라진, 트리아젠, 아지리딘, 방추체 저해제(spindle poison), 세포독성제, 토포시머라제(toposimerase) 억제제 등)를 포함한다. 대표적인 제제는 아클라루비신(Aclarubicin), 악티모마이신(Actinomycin), 알리트레티논(Alitretinon), 알트레타민(Altretamine), 아미노프테린(aminopterin), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 암루비신(Amrubicin), 암사크린(Amsacrine), 아나그렐리드(Anagrelide), 비소 트리옥사이드(Arsenic trioxide), 아스파라기나제(Asparaginase), 아트라센탄(Atrasentan), 벨로테칸(Belotecan), 벡사로텐(Bexarotene), 덴다무스틴(endamustine), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조미브(Bortezomib), 부술판(Busulfan), 캄프토테신(Camptothecin), 카페시타빈(Capecitabine), 카르보플라틴(Carboplatin), 카르보쿠온(Carboquone), 카르모푸르(Carmofur), 카르머스틴(Carmustine), 셀레콕시브(Celecoxib), 클로람부실(Chlorambucil), 클로르메틴(Chlormethine), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 크리산타스파제(Crisantaspase), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카르바진(Dacarbazine), 다크티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 데시타빈(Decitabine), 데메콜신(Demecolcine), 도세탁셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin), 에파프록시랄(Efaproxiral), 엘레스클로몰(Elesclomol), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에피루비신(Epirubicin), 데스트라무스틴(Estramustine), 에토글루시드(Etoglucid), 에토포시드(Etoposide), 플록수리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오로우라실(Fluorouracil) (5FU), 포테무스틴(Fotemustine), 겔시타빈(Gemcitabine), 글리아델 임플란트(Gliadel implant), 하이드록시카바미드, 하이드록시우레아, 이다루비신(Idarubicin), 이포스파미드(Ifosfamide), 이리노테칸(Irinotecan), 이로풀벤(Irofulven), 익사베필론(Ixabepilone), 라로탁셀(Larotaxel), 레우코보린(Leucovorin), 리포솜 독소루비신(Liposomal doxorubicin), 리포솜 다우노루비신(Liposomal daunorubicin), 로니다민(Lonidamine), 로무스틴(Lomustine), 루칸톤(Lucanthone), 만노설판(Mannosulfan), 마소프로콜(Masoprocol), 멜팔란(Melphalan), 메르캅토푸린(Mercaptopurine), 메스나(Mesna), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메틸 아미노레불리네이트, 미토브로니톨(Mitobronitol), 미토구아존(Mitoguazone), 미토탄(Mitotane), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 네다플라틴(Nedaplatin), 니무스틴(Nimustine), 오블리메르센(Oblimersen), 오마세탁신(Omacetaxine), 오르타탁셀(Ortataxel), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 페가스파르가제(Pegaspargase), 페메트렉세드(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 피라루비신(Pirarubicin), 픽산트론(Pixantrone), 플리카마이신(Plicamycin), 포르피머 소듐(Porfimer sodium), 프레드니무스틴(Prednimustine), 프로카르바진(Procarbazine), 락티트렉세드(Raltitrexed), 라니무스틴(Ranimustine), 루비테칸(Rubitecan), 사파시타빈(Sapacitabine), 세무스틴(Semustine), 시티마겐 세라데노벡(Sitimagene ceradenovec), 사트라플라틴(Satraplatin), 스트레프토코신(Streptozocin), 탈라포르핀(Talaporfin), 데가푸르-우라실(Tegafur-uracil), 테모포르핀(Temoporfin), 테모졸로미드(Temozolomide), 테니포시드(Teniposide), 데세탁셀(Tesetaxel), 테스토락톤(Testolactone), 테트라니트레이트(Tetranitrate), 티오테파(thiotepa), 티아조푸린(Tiazofurin), 티오구아닌(Tioguanine), 티피파르닙(Tipifarnib), 토포테칸(Topotecan), 트라벡테딘(Trabectedin), 트리아지쿠온(Triaziquone), 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴(Triplatin), 트레티노인(Tretinoin), 트레오설판(Treosulfan), 트로포스파미드(Trofosfamide), 우라무스틴(Uramustine), 발루비신(Valrubicin), 베르테포르핀(Verteporfin), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 빈플루닌(Vinflunine), 비노렐빈(Vinorelbine), 보리노스타트(Vorinostat), 조루비신(Zorubicin), 및 본원에 기술된 다른 세포분열억제 또는 세포독성 제제를 포함한다.
일부 약물이 단독 보다는 함께 보다 잘 작용하기 때문에, 종종 둘 이상의 약물이 동시에 제공된다. 흔히, 둘 이상의 화학치료제는 병용 화학요법으로서 사용된다. 일부 구현예에서, 화학치료제 (병용 화학요법을 포함)는 본원에 기술된 화합물과 함께 사용될 수 있다.
타겟화된 치료법(Targeted therapy)
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 타겟화된 치료법으로 투여된다. 타겟화된 치료법은 암 세포의 비조절성 단백질에 대해 특이적인 제제의 사용을 구성한다. 소분자 타겟화된 치료 약물은 일반적으로 암 세포 내에서 돌연변이되거나, 과발현되거나 그밖에 중요한 단백질 상에서 효소 도메인의 억제제이다. 중요한 예로는 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 악시티닙(Axitinib), 보수티닙(Bosutinib), 세디라닙(Cediranib), 다사티닙(dasatinib), 에르로티닙(erlotinib), 이마티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 레스타우르티닙(Lestaurtinib), 닐로티닙(Nilotinib), 세막사닙(Semaxanib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), 및 반데타닙(Vandetanib), 및 또한 사이클린-의존성 키나제 억제제, 예를 들어 알보시딥(Alvocidib) 및 셀리시클립(Seliciclib)이 있다. 단일 클론 항체 치료법은 치료제가 암 세포의 표면 상의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 다른 전략이다. 예는 유방암에서 통상적으로 사용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙(trastuzumab) (HERCEPTIN®), 및 다양한 B-세포 악성 종양에서 통상적으로 사용되는 항-CD20 항체 리툭시맙(rituximab) 및 토시투모맙(Tositumomab)을 포함한다. 다른 대표적인 항체는 세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙(Panitumumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 베바시쿠맙(Bevacizumab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 및 겜투주맙(Gemtuzumab)을 포함한다. 대표적인 융합 단백질은 아플리베르셉트(Aflibercept) 및 데니루킨 디프티톡스(Denileukin diftitox)를 포함한다. 일부 구현예에서, 타겟화된 치료법은 본원에 기술된 화합물과 함께 사용될 수 있다.
대표적인 추가 치료제는 또한, 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 예를 들어 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 니모투자맙(nimotuzamab), 마투자맙(matuzamab), 자루투무맙(zalutumumab), 또는 라파티닙(lapatinib)을 포함할 수 있다. EGFR 억제제에 대한 내성은 중간엽 표현형으로의 세포의 전이 또는 중간엽 표현형의 결과로서 일어날 수 있으며, EGFR 돌연변이 및 중간엽 표현형을 갖는 종양은 EGFR 억제제에 대해 보다 덜 민감할 수 있다 [예를 들어, 문헌 [Sequist et al., (2011) Sci Transl Med. 3:75. Buck et al., (2007) Mol Cancer Ther. 6: 532; Thomson et al., (2008) Clin Exp Metastasis 25: 843] 참조].
대표적인 추가 치료제는 또한, 글루타티톤 고갈성 제제(glutathione depleting agent), 예를 들어 L-부티오닌-(S,R)-설폭시민 (BSO)을 포함할 수 있다.
대표적인 추가 치료제는 또한, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 예를 들어 페리포신(Perifosine), 이델라리십(Idelalisib), BKM120, PX-866, IPI-145, NVP-BEZ235, GDC0941, 및 BAY 80-6946을 포함할 수 있다.
대표적인 추가 치료제는 또한, 열충격 단백질(Heat Shock Protein) 90 (HSP90) 억제제, 예를 들어, 겔다나마이신(geldanamycin), 라디시콜(radicicol), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG). 가네테스핍(ganetespib), 4-(4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-에틸레소르시놀, AUY922 (NVP-AUY922), BIIB021, STA9090, AT13387, NVP-BEP800, 및 SNX-2112 (PF-04928473)를 포함할 수 있다.
타겟화된 치료법은 또한, 세포 표면 수용체에 결합하거나 종양을 둘러싸는 세포외 기질에 영향을 미칠 수 있는, "자동 유도 장치(homing device)"로서 작은 펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 펩티드 (예를 들어, RGD)에 결합된 방사성 핵종은, 핵종이 세포 부근에서 붕괴하는 경우에 결국 암 세포를 사멸시킨다. 이러한 치료법의 예는 BEXXAR®를 포함한다.
면역요법(immunotherapy)
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 면역요법과 함께 투여된다. 암 면역요법은 종양과 싸우게 하기 위해 환자 자신의 면역계를 유도하도록 설계된 치료 전략의 다양한 세트를 지칭한다. 종양에 대한 면역 반응을 발생시키기 위한 최신 방법은 외견상 방광암에 대한 방광내 BCG 면역요법, 및 신장 세포 암종 및 흑색종 환자에서 면역 반응을 유도하기 위한 인터페론 및 다른 시토카인의 사용을 포함한다.
동종이계 조혈 줄기 세포 이식(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)은 한 형태의 면역요법으로 고려될 수 있는데, 왜냐하면, 공여자의 면역 세포가 종종 이식편 대 종양 효과(graft-versus-tumor effect)에서 종양을 공격할 것이기 때문이다. 일부 구현예에서, 면역요법 제제는 본원에 기술된 화합물과 함께 사용될 수 있다.
호르몬 요법(hormonal therapy)
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 호르몬 요법과 함께 투여된다. 일부 암의 성장은 특정 호르몬을 제공하거나 차단함으로써 억제될 수 있다. 호르몬-민감성 종양의 일반적인 예는 특정 타입의 유방암 및 전립선 암을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론을 제거하거나 차단하는 것은 종종 중요한 추가 치료이다. 특정 암에서, 호르몬 작용제, 예를 들어 프로게스토겐의 투여는 치료학적으로 유익할 수 있다. 일부 구현예에서, 호르몬 치료제는 본원에 기술된 화합물과 함께 사용될 수 있다.
영양소 한정 식이요법(nutrient restricted diet)
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 영양소 한정 식이요법과 함께 투여된다. 암 세포가 세포 에너지를 발생시키기 위해 글루코즈에 의존적이기 때문에, 탄수화물 및 단백질 한정을 통해 글루코즈 혈액 수준을 낮추는 것은 일부 암의 성장을 억제할 수 있다. 특정 암에서, 영양소 한정 식이요법, 예를 들어, 칼로리 한정, 금식(fasting), 및 케톤 식이요법(ketogenic diet)은 치료학적으로 유익할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 영양소 한정 식이요법은 본원에 기술된 화합물과 함께 사용될 수 있다.
신경 질병(neuronal disorder)
본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 신경 조직, 예를 들어 허혈 또는 저산소 사건, 외상, 또는 만성 신경퇴행성 질병에 노출된 신경 조직에 대한 손상의 결과로서 신경 세포 사멸을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. "신경 질병"은 글루타메이트 흥분 독성과 관련된 신경 질환 또는 질병, 예를 들어 뇌졸중 또는 허혈 사건과 같은 신경학적 사건으로부터 형성된 뇌경색(cerebral ischemia) 또는 저산소증(hypoxia)이다. 화합물로의 치료는 신경보호 효과를 제공하기에, 예를 들어 신경 세포 사멸을 방지하기에 효과적인 양으로 이루어질 수 있다.
투여 조성물 및 경로
본원에 기술된 조성물은 본원에 기술된 화합물 (예를 들어, 본원에 기술된 화합물), 뿐만 아니라 존재하는 경우 추가 치료제를 본원에 기술된 것을 포함하는 질환 또는 질환 증상의 조절을 달성하기 위해 효과적인 양으로 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 어주번트(adjuvant)"는 본원에 제공되는 화합물과 함께, 피검체에 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 양의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때에 비독성인 담체 또는 어주번트를 지칭한다.
본원에 제공되는 약제 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미나 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예를 들어 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 약제학적 제형에서 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tween) 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산들의 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 칼륨 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방(wool fat)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예를 들어 α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예를 들어 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기술된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본원에 제공되는 약제 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 코로, 협측으로, 질내로, 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게 경구 투여 또는 주사에 의하 투여에 의해 투여될 수 있다. 본원에 제공된 약제 조성물은 임의의 통상적인 비-독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트, 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추 강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제 조성물은 멸균 주사 가능한 제조물의 형태로, 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 트윈 80), 및 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제조물은 또한, 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액, 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 캐스터 오일(castor oil), 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태인 바, 주사 가능물의 제조에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 에멀젼 및 또는 통상적으로 현탁액과 같은 약제학적으로 허용되는 제형의 제형화에서 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈 또는 스판(Span), 및/또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 제형의 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 유사한 에멀젼화제 또는 생체이용률 향상제는 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본원에 제공된 약제 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 임의 경구적으로 허용되는 제형으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구로 투여될 때에, 활성 성분은 오일상에 현탁되거나 용해될 수 있거나 에멀젼화제 및/또는 현탁화제와 합쳐진다. 요망되는 경우에, 특정 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본원에 제공된 약제 조성물은 또한, 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본원에 제공된 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이에 따라, 활성 성분을 방출하기 위해 직장에서 용융할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 제공된 약제 조성물의 국소 투여는, 요망되는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 구역 또는 장기와 관련이 있을 때에 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하기 위하여, 약제 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본원에 제공된 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 원유, 백색 원유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제 조성물은 적합한 에멀젼화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 제공된 약제 조성물은 또한, 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관으로 국소로 적용될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 포함된다.
본원에 제공된 약제 조성물은 비강 에어로졸(nasal aerosol) 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 가용화 또는 분산제를 이용하여, 염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.
이와 함께 제공된 조성물이 본원에 기술된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함할 때에, 화합물과 추가 제제 둘 모두는 일반적으로 단일치료 요법으로 투여되는 투약량의 약 1 내지 100%, 및 더욱 바람직하게 약 5 내지 95%의 투약량 수준으로 존재하여야 한다. 추가 제제는 본원에 제공된 화합물로부터, 개별적으로, 다중 투여 요법의 일부로서, 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 단일 조성물 중에 본원에 제공된 화합물과 함께 혼합된, 단일 투약 형태의 일부일 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 예를 들어, 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 체중 범위의 투약량, 대안적으로 1 mg 내지 1000 mg/용량으로, 4 내지 120시간 마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라, 주사에 의해, 정맥내로, 동맥내로, 피하로, 복막내로, 근육내로, 또는 피하로(subcutaneously); 또는 경구로, 협측으로, 코로, 점막을 통해, 국소로, 안과용 제조물로, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원의 방법은 요망되거나 기술된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본원에 제공된 약제 조성물은 하루에 약 1회 내지 약 6회, 연속적인 흡입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료법으로서 사용될 수 있다. 단일 투약 형태를 형성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제조물은 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제조물은 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
상기에 기술된 것 보다 낮거나 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의 특정 환자에 대한 특정 투약량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출율, 약물 병용, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 과정, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 성향, 및 치료 전문의의 판단을 포함하는, 다양한 인자에 따를 것이다.
환자의 병태의 개선 시에, 유지 용량의 이와 함께 제공되는 화합물, 조성물 또는 병용물(combination)이 필요한 경우에 투여될 수 있다. 후속하여, 투여의 투약량 또는 횟수, 또는 둘 모두는 증상에 따라, 증상이 요망되는 수준으로 완화되었을 때에 개선된 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질환 증상의 임의 재발 시에, 장가적으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
환자 선택 및 모니터링
본원에 기술된 화합물은 글루타미나제를 억제할 수 있다. 이에 따라, 환자 및/또는 피검체는, 피검체가 글루타미나제의 억제를 필요로 하는 지의 여부를 결정하기 위해 환자 및/또는 피검체를 먼저 평가하고, 이후에 피검체가 글루타미나제 억제를 필요로 한 것으로 결정되는 경우에, 피검체에 본원에 기술된 화합물을 투여함으로써 본원에 기술된 화합물을 사용하여 치료하기 위해 선택될 수 있다.
피검체는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 환자에서 글루타미나제의 존재 및/또는 활성을 측정함으로써, 글루타미나제 억제를 필요로 하는 것으로서 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 글루타미나제의 활성 및/또는 수준은 암에서 평가된다.
본원에 기술된 화합물을 수용하는 환자는 예를 들어 상태 및/또는 부작용의 개선을 위해 모니터링될 수 있다. 환자의 상태의 개선은 예를 들어 암 (예를 들어, 종양)의 성장, 성장의 부재, 또는 퇴행을 모니터링함으로써 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 용혈성 파라미터의 방사성 검정 또는 평가를 이용하여 평가된다.
환자 및/또는 피검체는 선택적으로, 환자 샘플을 획득하고, 샘플이 i) 대비 표준과 비교하여 낮은 E-카데린 발현 수준, ii) 대비 표준과 비교하여 높은 비멘틴 발현 수준, 및/또는 iii) 대비 표준과 비교하여 낮은 또는 감소된 피루베이트 카복실라제 발현 수준에 의해 특징되는 지의 여부를 결정하기 위해 샘플을 평가함으로써 본원에 기술된 화합물을 사용하여 치료하기 위해 선택될 수 있으며, 환자가 대비 표준과 비교하여 낮은 E-카데린 발현 수준, 또는 대비 표준과 비교하여 높은 비멘틴 발현 수준을 갖는 것으로 결정된 경우에, 환자에게 본원에 기술된 화합물이 투여된다.
일부 구현예에서, E-카데린 발현의 수준은 대비 표준과 비교되는 것으로서, 여기서 대비 표준은 하기 참조문헌들 중 임의 하나에서 특징되는 바와 같이 상피 세포에서의 E-카데린 발현의 수준이다 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442]. 일부 구현예에서, E-카데린 발현의 수준은 대비 표준과 비교하여 낮거나, 감소되거나 부재이다. 일부 구현예에서, E-카데린 발현의 수준은 E-카데린을 엔코딩하는 RNA의 수준의 평가에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, E-카데린 발현의 수준은 E-카데린 단백질 발현의 수준에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, E-카데린 발현의 수준은 대비 표준에 비해 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90% 미만이다. 일부 구현예에서, E-카데린 발현의 수준은 대비 표준과 비교하여 적어도 1.5, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배의 발현 감소이다.
일부 구현예에서, 비멘틴 발현의 수준은 기준 표준물과 비교된 것으로서, 여기서 대비 표준은 하기 참조 문헌들 중 임의 하나에서 특징되는 바와 같은 상피 세포에서의 비멘틴 발현의 수준이다 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442]. 일부 구현예에서, 비멘틴 발현의 수준은 비멘틴을 엔코딩하는 RNA의 수준의 평가에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 비멘틴 발현의 수준은 비멘틴 단백질 발현의 수준에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 비멘틴 발현의 수준은 대비 표준에 비해 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90% 높다. 일부 구현예에서, 비멘틴 발현의 수준은 대비 표준과 비교하여 적어도 1.5, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배의 발현 증가이다.
일부 구현예에서, 피루베이트 카복실라제 발현의 수준은 대비 표준과 비교하여 낮거나 감소된 것으로서, 여기서 대비 표준은 하기 참조 문헌들 중 임의 하나에서 특징되는 바와 같은 상피 세포에서의 피루베이트 카복실라제 발현의 수준이다 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442]. 일부 구현예에서, 피루베이트 카복실라제 발현의 수준은 대비 표준과 비교하여 높거나 증가된다. 일부 구현예에서, 피루베이트 카복실라제 발현의 수준은 피루베이트 카복실라제를 엔코딩하는 RNA의 수준의 평가에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 비멘틴 발현의 수준은 피루베이트 카복실라제 단백질 발현의 수준에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 피루베이트 카복실라제 발현의 수준은 대비 표준과 비교하여 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90% 크다. 일부 구현예에서, 피루베이트 카복실라제 발현의 수준은 대비 표준과 비교하여 적어도 1.5, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 발현 증가이다.
환자 샘플
용어 "환자 샘플," "피검체 샘플," 및 "샘플"은 본원에서 교호적으로 사용된다. 환자 샘플은 조직, 또는 체액, 또는 신체 산물일 수 있다. 조직 샘플은 고정된, 파라핀 엠베딩된, 새로운, 또는 냉동된 샘플을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조직 샘플은 생검, 볼 면봉(cheek swab)을 포함할 수 있다. 대표적인 조직은 폐, 유방, 뇌, 신경 조직, 신장, 난소, 갑상선, 췌장, 결장, 전립선, 림프절, 피부, 모낭, 및 손발톱을 포함한다. 대표적인 샘플은 고형 종양으로부터 유래된 샘플을 포함한다. 대표적인 체액은 혈액, 혈장, 소변, 림프, 눈물, 땀, 타액, 정액, 및 뇌척수액을 포함한다. 대표적인 신체 산물은 배출된 입김(exhaled breath)을 포함한다.
조직, 유체 또는 산물은 환자로부터 제거되고 분석될 수 있다. 평가는 조직, 유체 또는 산물의 분석을 수행하는 것; 조직, 유체 또는 산물의 분석을 요청하는 것; 조직, 유체 또는 산물의 분석으로부터의 결과를 요청하는 것; 또는 조직, 유체 또는 산물의 분석으로부터의 결과를 수용하는 것 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
샘플 조직, 유체, 또는 산물은 본원에 기술된 유전자, 예를 들어, E-카데린, 비멘틴, 피루베이트 카복실라제의 발현 수준에 대해 분석될 수 있다. 샘플 조직, 유체, 또는 산물은 본원에 기술된 단백질, 예를 들어 E-카데린, 비멘틴, 피루베이트 카복실라제의 발현 수준을 위해 분석될 수 있다. 샘플 조직, 유체 또는 산물은 사전선택된 신호전달 경로 또는 표현형 경로, 예를 들어 상피에서 중간엽으로의 전이 경로, E-카데린 경로, 비멘틴 경로, 또는 피루베이트 카복실라제 경로의 유전자 또는 복수의 유전자의 유전자 발현의 수준에 대해 추가로 분석될 수 있다. 샘플 조직, 유체 또는 산물은 사전결정된 신호전달 경로 또는 표현형 경로, 예를 들어 상피에서 중간엽 전이 경로, E-카데린 경로, 비멘틴 경로, 또는 피루베이트 카복실라제 경로의 단백질 또는 복수의 단백질의 단백질 발현의 수준에 대해 추가로 분석될 수 있다.
샘플을 평가하는 방법
본원에 기술된 유전자, 예를 들어 E-카데린, 비멘틴, 및 피루베이트 카복실라제의 발현 수준은 전사된 분자, 유전자, 단백질, mRNA, 게놈 DNA 또는 cDNA의 발현을 검출하기 위한 매우 다양한 널리 알려진 방법들 중 임의 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 유전자 발현은 유전자 전사물, 예를 들어 mRNA의 측정에 의해, 번역된 단백질의 양의 측정에 의해, 또는 유전자 산물 활성의 측정에 의해 측정되고 모니터링될 수 있으며, 이들 중 임의는 당업자에게 알려진 표준 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 이러한 방법의 비-제한적인 예는 핵산 혼성화 방법, 핵산 역전사 방법, 핵산 증폭 방법, 단백질의 검출을 위한 면역학적 방법, 단백질 정제 방법, 단백질 기능 또는 활성 검정을 포함한다.
E-카데린
E-카데린 유전자는 인간 염색체 16 상에 위치되어 있다. E-카데린은 카데린 상과(superfamily)의 전통적인 카데린이다. 엔코딩된 E-카데린 단백질은 5개의 세포외 카데린 반복물(repeat), 막관통 영역 및 고도로 보존된 세포질 테일(cytoplasmic tail)로 이루어진 칼슘 의존적 세포-세포 접착 당단백질이다. 이러한 유전자에서의 돌연변이는 위, 유방, 직결장, 갑상선 및 난소 암을 포함하는 암과 관련되어 있다. E-카데린의 기능 손실은 증식, 침습 및/또는 전이를 증가시킴으로써 암 진행에 기여하는 것으로 여겨진다. 이러한 단백질의 액토도메인(ectodomain)은 포유류 세포에 대한 박테리아 접착을 매개하며, 세포질 도메인은 내재화(internalization)를 위해 요구된다. 식별된 E-카데린 전사 변형체는 공통 접합 부위(consensus splice site)에서 돌연변이의 원인이다.
비멘틴
비멘틴 유전자는 인간 염색체 10 상에 위치되어 있고, 단백질의 중간 필라멘트 과(filament family)의 일원을 엔코딩한다. 중간 필라멘트는, 미소관 및 액틴 마이크로필라멘트와 함께, 세포 골격을 구성하며, 이는 세포질의 세포 형상 및 보존성을 유지하는데 도움을 줄 뿐만 아니라, 세포 골격 상호작용을 안정화시키는데 도움을 준다. 비멘틴은 또한, 면역 반응을 매개하고, 리소좀에서 에스테르화의 부위로 저밀도 지질단백질 유래된 콜레스테롤의 이송을 조절하는데, 그리고 결합, 이동, 및 세포 신호전달과 관련된 다수의 중요한 단백질의 형성체(organizer)로서 기능한다.
피루베이트 카복실라제 (PC)
PC 유전자는 인간 염색체 11 상에 위치되고, 단백질 피루베이트 카복실라제를 엔코팅하는 것으로서, 이는 피루베이트에서 옥살로아세테이트로의 카복실화를 촉매화시킨다. 활성 효소는 오로지 미토콘드리아 기질에 위치된 사면체에서 배열된 호모테트라머이다. 피루베이트 카복실라제는 글루코오스 신생합성, 지질 합성, 인슐린 분비 및 신경전달 글루타메이트의 합성을 포함하는 다수의 세포 과정과 관련이 있다. 이러한 유전자에서의 돌연변이는 피루베이트 카복실라제 결핍과 관련이 있다. 대안적으로, 상이한 5' UTR을 갖지만 동일한 단백질을 엔코딩하는 접합된 전사 변형예가 식별되었다.
핵산 분자
본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 유전자에 상응하는 단리된 핵산을 기초로 하여, 본원에 기술된 유전자, 예를 들어 E-카데린, 비멘틴, 피루베이트 카복실라제의 발현에 대한 샘플의 평가, 예를 들어 E-카데린의 mRNA 수준; 비멘틴의 mRNA 수준; 피루베이트 카복실라제의 mRNA 수준의 평가에 관한 것일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "핵산" 또는 "핵산 분자"는 DNA 분자 (예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA) 및 RNA 분자 (예를 들어, mRNA) 및 뉴클레오티드 유사체를 사용하여 생성된 DNA 또는 RNA의 유사체를 포함하는 것으로서 의도된다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다.
"단리된" 핵산 분자는 핵산 분자의 천연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된 것이다. "단리된" 핵산 분자에는 천연에서 핵산이 유도되는 유기체의 게놈 DNA에 핵산 (즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치된 서열)의 측면에 있는 서열 (예를 들어, 단백질-엔코딩 서열)이 존재하지 않을 수 있다. "단리된" 핵산 분자, 예를 들어 mRNA에는 다른 세포 물질 세포 물질 또는 핵산이 유도되는 세포 또는 조직 공급원으로부터의 다른 오염 단백질이 실질적으로 존재하지 않을 수 있다.
본원에 기술된 핵산 분자는 표준 분자 생검 기술 및 당업자에게 알려진 데이타베이스 기록에서 입수 가능한 서열 정보를 이용하여 단리될 수 있다. 이러한 핵산 서열 모두 또는 일부를 사용하여, 본원에 기술된 핵산 분자는 표준 혼성화 및 클로닝 기술을 이용하여 단리될 수 있다 [예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989]에 기술됨].
본원에 기술된 핵산 분자는 표준 PCR 증폭 기술에 따라 주형으로서 cDNA, mRNA, 또는 게놈 DNA 및 적절한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 증폭될 수 있다. 이에 따라 증폭된 핵산 분자는 적절한 벡터로 클로닝되고 DNA 서열 분석에 의해 특징분석될 수 있다. 또한, 핵산 분자 모두 또는 일부에 해당하는 올리고뉴클레오티드는 표준 합성 기술에 의해, 예를 들어 자동화된 DNA 합성기를 이용하여 제조될 수 있다.
단리된 핵산 분자는 본원에 기술된 유전자에 해당하는 핵산의 뉴클레오티드 서열에 대해, 또는 본원에 기술된 유전자에 해당하는 단백질을 엔코딩하는 핵산의 뉴클레오티드 서열에 대해 상보적인 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 분자를 포함할 수 있다. 제공된 뉴클레오티드 서열에 대해 상보적인 핵산 분자는 제공된 뉴클레오티드 서열에 혼성화할 수 있고 이에 의해 안정한 듀플렉스(duplex)를 형성할 수 있는 제공된 뉴클레오티드 서열에 대해 충분히 상보적인 것이다.
본원에 기술된 핵산 분자는 단지 핵산 서열의 일부를 포함할 수 있다. 이러한 핵산 분자는 예를 들어 프로브 또는 프라이머로서 사용될 수 있다. 프로브/프라이머는 하나 이상의 실질적으로 정제된 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 본원에 기술된 핵산 분자의 서열을 기반으로 한 프로브는 본원에 기술된 유전자에 해당하는 전사물 또는 게놈 서열을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 프로브는 라벨 기, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 화합물, 효소, 또는 효소 보조인자를 함유하거나 포함할 수 있다. 이러한 프로브는 예를 들어, 환자로부터의 세포의 샘플에서 단백질을 엔코딩하는 핵산 분자의 수준을 측정함으로써, 예를 들어 mRNA 수준을 검출함으로써, 단백질을 발현시키는 세포 또는 조직을 식별하기 위한 진단 시험 키트의 일부로서 사용될 수 있다.
유전자 발현을 검출하는 방법
유전자 전사물, 예를 들어 이로부터 제조된 mRNA 또는 cDNA를 검출하고/거나 정량화하는 방법은 서던 블롯 분석, 노던 블롯 분석, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 분석 및 프로브 어레이를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 유전자 전사물, 예를 들어 이로부터 제조된 mRNA 또는 cDNA를 검출하고/거나 정량화하는 방법은 혼성화 기반 방법, 예를 들어 유전자 전사물, 예를 들어 이로부터 제조된 mRNA 또는 cDNA에 대해 특이적인 프로브와의 혼성화를 포함하지만, 이로 제한되지 않을 수 있다. 유전자 전사물, 예를 들어 이로부터 제조된 mRNA 또는 cDNA의 수준은 샘플, 또는 이로부터 제조되거나 이로부터 증폭된 mRNA 또는 cDNA를 핵산 마이크로어레이, 또는 칩 어레이에 적용함으로써 검정될 수 있다.
유전자 전사물, 예를 들어 이로부터 제조된 mRNA 또는 cDNA의 수준은 폴리머라제 연쇄반응 (PCR) 기반 방법, 예를 들어 정량적 PCR, 정량적 실시간 PCR, 실시간 PCR, 역전사 PCR, 실시간 역전사 PCR에 의해 평가될 수 있다. 유전자 전사물, 예를 들어 이로부터 제조된 mRNA 또는 cDNA의 수준은 시퀀싱 기반 방법(sequencing based method), 예를 들어 정량적 RNA 시퀀싱에 의해 평가될 수 있다.
유전자 전사물, 예를 들어 mRNA의 수준은 인시튜(in situ)에 의해 또는 당해 분야에 알려진 시험관내 방법에 의해 결정될 수 있다. 시험관내 방법에 대하여, mRNA의 단리에 대해 선택할 수 없는 임의의 RNA 단리 기술은 샘플로부터, 예를 들어 샘플의 세포로부터 RNA의 정제를 위해 이용될 수 있다 [예를 들어, 문헌 [Ausubel et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 1987-1999] 참조]. 추가적으로, 다수의 조직 샘플은 당업자에게 널리 공지된 기술, 예를 들어 문헌 [Chomczynski (1989, 미국특허번호 4,843,155)]의 단일 단계 RNA 단리 공정을 이용하여 용이하게 처리될 수 있다. 인시튜 방법에 대하여, mRNA는 검출 이전에 세포로부터 단리될 필요가 없다. 이러한 방법에서, 세포 또는 조직 샘플은 공지된 조직학적 방법을 이용하여 제조/처리될 수 있다. 샘플은 이후에, 지지체 상에 고정되고, 이후에 고려되는 유전자 전사물을 엔코딩하는 mRNA에 혼성할 수 있는 프로브와 접촉될 수 있다.
결정은 유전자 전사물, 예를 들어 mRNA의 절대 발현 수준; 일반화된 발현 수준, 또는 상대적 발현 수준을 기반으로 할 수 있다. 발현 수준은 안정적으로 발현되는 다른 유전자, 예를 들어 본질적으로 발현되는 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)의 발현 수준에 대해 이의 발현 수준을 비교함으로써 유전자 전사물의 절대 발현 수준을 보정함으로써 일반화될 수 있다. 일반화를 위한 적합한 유전자는 하우스키핑 유전자, 예를 들어 히스톤 H3 유전자 또는 액틴 유전자를 포함한다. 이러한 일반화는 하나의 샘플에서의 발현 수준을 다른 샘플의 발현 수준과 비교할 수 있는데, 예를 들어 환자로부터 얻어진 제1 샘플을 동일한 환자로부터, 예를 들어 다른 조직으로부터 또는 다른 시점에 얻어진 제2 샘플과 비교하거나, 상이한 공급원들로부터의 샘플들 간에, 예를 들어 한 환자로부터의 환자 샘플을 다른 환자로부터의 환자 샘플과 비교할 수 있다.
발현 수준은 상대적 발현 수준으로서 제공될 수 있다. 상대적 발현 수준은 유전자 전사물, 예를 들어 mRNA의 절대 발현 수준을 대비 표준과 비교함으로써 결정될 수 있다. 대비 표준은 유전자형으로 또는 표현형으로 정의된 샘플에서 고려되는 유전자 전사물의 발현 수준을 포함할 수 있다. 대비 표준은 상피세포로서 세포 유전자형으로 또는 표현형으로 특징되는 세포에서, 고려되는 유전자 전사물, 예를 들어 E-카데린, 비멘틴, 피루베이트 카복실라제의 발현 수준일 수 있다. 상피 세포는 문헌 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442] 중 임의 하나에서와 같이 특징될 수 있다
본원에 기술된 유전자 전사물, 예를 들어 E-카데린, 비멘틴, 피루베이트 카복실라제의 발현 수준은 발현 수준의 변화가 일어나는 지를 결정하기 위해 적어도 두 시점에 측정될 수 있다. 예를 들어, 발현 수준은 본원에 기술된 화합물로의 처리전 및 처리후에 측정되거나 본원에 기술된 화합물로부터의 처리가 진행 중인 동안에 하나 이상의 시점에 측정될 수 있다. 발현 수준이 감소되는 것으로 확인되는 경우에, 예를 들어 대비 표준과 비교하여 E-카데린의 발현이 감소되고/거나 대비 표준과 비교하여 비멘틴의 발현이 증가되는 것으로 확인되는 경우에, 피검체는 본원에 기술된 화합물로 투여 치료될 수 있다. 대비 표준은 특징되는 상피 세포에서 고려되는 유전자 전사물의 발현 수준일 수 있다. 상피 세포는 당해 분야에 공지된, 예를 들어 문헌 [Yauch et al., (2005) Clin Cancer Res 11:24; Savagner et al., (2010) Ann Oncol. 21(suppl 7): vii89; Thiery et al., (2002) Nature Reviews Cancer 2(6):442] 중 임의 하나에서와 같은 방법에 의해 특징될 수 있다.
실시예
실시예 A
본 실시예에서, 글루타미나제의 효소 활성을 커플링된 종말점 검정(coupled endpoint assay)을 통해 측정하였다. 글루타민 및 포스페이트를 GAC에 각각 Km 및 AC50과 동일한 농도로 공급하고, GAC 농도를 60분 동안 선형 반응을 제공하도록 조정하였다. 형성된 글루타메이트를 동적 과량의 글루타메이트 탈수소효소에 의해 2-OG로 전환시켰다. 이러한 제2 단계는 NAD에 대해 2X Km으로 구성되는데, 왜냐하면 과량의 NAD가 억제성이기 때문이다. 그러나, 동적 과량의 제3 커플링 효소인 디아포라제(diaphorase)는 검정의 시간과정 동안에 NAD 농도를 일정하게 유지시키기 위해 NADH로부터 NAD를 재순환시킨다. 또한, 동적 과량으로 공급되는 디아포라제는 레자수린(rezasurin)의 고도로 형광의 레소루핀(resorufin)으로의 수반되는 환원과 함께, GDH에 의해 형성된 NADH를 다시 NAD로 산화시킨다. 검정을 SDS로 중지시킨 후에 Ex544/Em590에 의해 레소루핀을 측정하였다. 신호의 감소는 커플링된 효소 시스템의 일부 성분의 억제를 지시하는 것이다. 예상되는 결과(prospective hit)는 제2 검정에서 커플링 효소 시스템에 대한 결과를 제거하기 위해 GDH/디아포라제 단독에 대해 카운터스크리닝(counterscreen)된다.
1. 물질
BSA Sigma #3294 (프로테아제 부재)
디아포라제 Worthington Enzyme LS004330.
ddH20 중 10 mg/ml로 재현탁시키고 -8OC에서 저장함
EDTA Sigma E6758 또는 균등물
글루타메이트 탈수소효소 Sigma G7882
글루타민 Sigma G3126 또는 균등물
HEPES (pH8.5) Sigma H3375 또는 균등물, NaOH로 pH 8.5까지
NaCl Sigma S7653 또는 균등물
NAD Sigma N7004; 주석: 건조기 외측에 저장하는 경우 분말은 억제제로 분해할 것임. 작은 로트(lot)를 구매하고 용액 중의 모액을 제조하고 -8OC에서 저장함
레사주린 Sigma 199303
소듐 도데실 설페이트 Sigma L4390 또는 균등물
소듐 포스페이트(pH8.5) Sigma 일염기 (S8282) 및 이염기 (S7907) 용액 또는 균등물로부터 제조; 각각 이염기 및 일염기 용액의 1M 모액으로부터 제조된 1M 모액 최종 농도
2. 완충제
2X 완충제 (300 mM NaCl, 100 mM HEPES pH 8.5, 0.1% BSA, 0.5 mM EDTA, 100 mM 소듐 포스페이트 pH 8.5)
5X 기질 혼합물 (1X 완충제 최종 농도, 13 mM 글루타민, 100 μM 레사주린, 50 μg/ml 디아포라제를 지님)
1.2X 효소 혼합물 (1X 완충제 최종 농도, 0.875 μg/ml GAC, 1.56 mM NAD, 6.25 단위/ml GDH를 지님)
정지 혼합물 (ddH20 중 6% SDS)
반응 절차
1. 100% DMSO 중에 1 μl 화합물을 첨가한다.
2. 40 μl의 효소 혼합물을 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다.
3. 10 μl의 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 개시한다.
4. 반응을 25 μl의 6% SDS로 정지시키고, Ex544 Em 590로 판독한다.
실시예 B:
본 실시예에서, 화합물이 글루타메이트 탈수소효소 및 디아포라제를 포함하는, 글루타미나제 HTS 방법의 커플링된 효소 검정 시스템을 억제하는 것에 대한 가능성을 커플링된 종말점 검정을 통해 시험하였다. 글루타메이트를 Km으로 GDH에 공급하고, 이후에 환원성 탈아미드화를 수행하여 20G를 형성하였다. NAD를 2X Km으로 시스템에 공급하고, NADH로의 이의 전환을 디아포라제의 활성에 의해 모니터링하였다. GDH에 큰 동적 과량으로 공급된 디아포라제는 NADH를 다시 NAD로 전환시켜 레자수린을 고도로 형광의 레소루핀으로 환원시킴과 동시에 반응에서 NAD 수준을 일정하게 유지시킨다. 검정을 SDS로 정지시킨 후에 레소루핀을 Ex544/Em590에 의해 측정하였다. 신호의 감소는 커플링된 효소 시스템의 일부 성분의 억제를 지시하는 것이다.
3. 물질
BSA Sigma #3294 (프로테아제 부재)
디아포라제 Worthington Enzyme LS004330.
ddH20 중 10 mg/ml로 재현탁시키고 -8OC에서 저장함
EDTA Sigma E6758 또는 균등물
글루타메이트 탈수소효소 Sigma G7882
글루탐산 Sigma G1251 또는 균등물
HEPES (pH8.5) Sigma H3375 또는 균등물, NaOH로 pH 8.5까지
NaCl Sigma S7653 또는 균등물
NAD Sigma N7004; 주석: 건조기 외측에 저장하는 경우 분말은 억제제로 분해할 것임. 작은 로트(lot)를 구매하고 용액 중의 모액을 제조하고 -8OC에서 저장함
레사주린 Sigma 199303
소듐 도데실 설페이트 Sigma L4390 또는 균등물
4. 완충제
2X 완충제 (300 mM NaCl, 100 mM HEPES pH 8.5, 0.1% BSA, 0.5 mM EDTA, 100 mM 포스페이트 pH 8.5)
2X 기질 혼합물 (1X 완충제 최종 농도, 40 M 레사주린, 1.8 mM 글루타메이트, 20 μg/ml 디아포라제)
10X NAD 혼합물 (1X 완충제 최종 농도, 12.5 mM NAD)
2.5X 효소 혼합물 (1X 완충제 최종 농도, 적절한 선형성(linearity)을 위해 결정되는 바와 같은 GDH 효소; 예를 들어 0.02 단위/ml 최종 농도를 얻기 위해 본원에 기술된 바와 같이 0.05 단위/ml)
반응 절차
1. 100% DMSO 중에 1 μl 화합물을 첨가한다.
2. 20 μl의 효소 혼합물을 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다.
3. 5 μl의 NAD 혼합물을 첨가한다.
4. 25 μl의 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 개시한다.
5. 25 μl의 6% SDS로 반응을 정지시키고 Ex544 Em 590를 판독한다.
실시예 1
Figure pct00068
트랜스-사이클로프로판-1,2- 디일디메탄올 (I-2):
Figure pct00069
화합물 I-2를 보고된 문헌 절차 [Org . Synth . 2008, 85, 15]에 따라 제조하였다. THF 중의 LiAlH4 (1.5 당량)의 현탁액에 0에서 (1S,2S)-디에틸 사이클로프로판-1,2-디카복실레이트 (1 당량)를 서서히 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 불균일한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화용액을 조심스럽게 첨가한 후에 EtOAc를 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 물질을 다음 5시간 동안 교반하여 엷은 황색 고체를 침전시키고, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 EtOAc로 추가로 세척하였다. 합한 유기층을 증발시켜 페이스트 물질을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 80% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물 I-2를 수득하였다.
트랜스-1,2- 비스(브로모메틸)사이클로프로판 (I-3):
Figure pct00070
화합물 I-3을 보고된 문헌 [Tetrahedron Lett . 1997, 53, 10459]에 따라 제조하였다. DCM 중의 트리페닐포스핀 (2.1 당량)의 용액에 0에서 브롬 (2.1 당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.25시간 동안 교반한 후에, 트랜스-사이클로프로판-1,2-디일디메탄올 I-2 (1 당량) (THF 중의 용액으로서)를 첨가하였다. 이후에, 이를 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 워크업(workup)에서, 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여 표제 화합물 I-3을 수득하였다.
트랜스-2,2'-(사이클로프로판-1,2- 디일 ) 디아세토니트릴 (I-4):
Figure pct00071
화합물 I-4 을 보고된 문헌 [Tetrahedron Lett . 1997, 53, 10459]에 따라 제조하였다. 트랜스-1,2-비스(브로모메틸)사이클로프로판 I-3 (1 당량)을 EtOH/물 (2/1)의 혼합물에 용해시켰다. NaCN (4 당량)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시켜 페이스트 물질을 수득하였고, 이를 수중에 용해시키고, 에테르로 추출하였다. 수층을 에테르로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 증발시켜 표제 화합물 I-4를 수득하였다. 이러한 물질을 임의의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
트랜스-5,5'- (-사이클로프로판-1,2-디일비스(메틸렌))비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (I-5):
Figure pct00072
트랜스-2,2'-(사이클로프로판-1,2-디일)디아세토니트릴 I-4 (1 당량)를 TFA (2.0 mL)에 용해시키고, 티오세미카바자이드 (2 당량)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100에서 3시간 동안 환류시킨 후에, 0에서 NaHCO3 포화용액을 조심스럽게 첨가하여 pH를 대략 8 내지 9가 되게 하여 켄칭시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 추가로 정제하여 트랜스-5,5'-(-사이클로프로판1,2-디일비스(메틸렌))비스(1,3,4 티아디아졸 2-아민) I-5를 수득하였다.
화합물 1, 3, 5, 및 6의 합성을 위한 일반적인 절차:
DMF 중의 트랜스-5,5'-(-사이클로프로판-1,2-디일비스(메틸렌))비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민 (I-5) (1 당량) 및 적절한 산 (3 당량)의 현탁액에 PYBOP (3 당량) 및 DIPEA (6 당량)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이후에 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 물질을 여과하고, 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
N,N '-(5,5'-(트랜스-사이클로프로판-1,2-디일비스(메틸렌))비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-페닐 아세트아미드) (1):
Figure pct00073
N,N '-(5,5'-(트랜스-사이클로프로판-1,2-디일비스(메틸렌))비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(피리딘-2-일)아세트아미드) (3):
Figure pct00074
N,N '-(5,5'-(트랜스-사이클로프로판-1,2-디일비스(메틸렌))비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(피리딘-3-일)아세트아미드) (5):
Figure pct00075
N,N '-(5,5'-(트랜스-사이클로프로판-1,2-디일비스(메틸렌))비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(티오펜-2-일)아세트아미드) (6):
Figure pct00076
실시예 7
5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민 )
Figure pct00077
단계 A: 트랜스- 사이클로헥실 1,3- 디카복실산
Figure pct00078
시스,트랜스-사이클로헥실 1,3-디카복실산 (4.00 g, 23.23 mmol)을 0에서 진한 암모늄 하이드록사이드에 용해시켰다. 수 (5 mL) 중 CaCl2 (3.09 g, 27.88 mmol)를 0에서 첨가하였다. 얻어진 물질을 여과하고, 여액을 진한 HCl로 산성화하였다. 얻어진 물질을 여과로 수집하고, 진공 중에 건조시켜 트랜스-사이클로헥실 1,3-디카복실산을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 B: ( S,S )- 디벤질 사이클로헥실 1,3- 디카복실레이트
Figure pct00080
DMF (20 mL) 중의 트랜스-사이클로헥실 1,3-디카복실산 (1.46 g, 8.5 mmol), Cs2CO3 (8.28 g, 25.5 mmol)의 혼합물에 BnBr (4.36 g, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 잔부를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유가 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3 g 트랜스-디벤질 사이클로헥실 1,3-디카복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00081
키랄 SFC 분리: 3 g의 트랜스-디벤질 사이클로헥실 1,3-디카복실레이트를 키랄 SFC로 분리하여 1.4 g (S,S)-디벤질 사이클로헥실 1,3-디카복실레이트 (93%)를 수득하였다.
단계 C: ( S,S )- 사이클로헥실 1,3- 디카복실산
Figure pct00082
10 mL MeOH 중의 1 g (S,S)-디벤질 사이클로헥실 1,3-디카복실레이트의 용액에 탄소 상 10% Pd (0.1 g)를 첨가하였다. 현탁액을 수소로 플러싱하고, 20분 동안 교반하였다. 이후에, 이를 여과하고, 농축시켜 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00083
단계 D: 5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민 )
Figure pct00084
(S,S)-사이클로헥실 1,3-디카복실산 (500 mg, 0.3 mmol) 및 티오세미카바자이드 (550 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 POCl3 (10mL) 중에 취하고, 40에서 30분 동안, 60에서 30분 동안, 및 80에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으까지 냉각시키고, 얼음 상에 부었다. 이후에, 얻어진 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH = 8로 염기화시키고, 여과하여 미정제의 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00085
라세믹-트랜스-5,5'-(사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민)을 유사한 절차로 합성하였다.
단계 E: ( S,S )- 사이클로헥실 1,3- 디카복실 비스 ((2S)- 보르난 -10,2- 술타미드 )
Figure pct00086
SOCl2 중의 (S,S)-사이클로헥실 1,3-디카복실산 (800 mg, 4.65 mmol)의 용액을 80에서 1.5시간 동안 교반하였다. 가외 SOCl2를 감압 하에서 제거하고, 잔부를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 톨루엔 (20 mL) 중의 (2S)-보르난-10,2-술탐 (2 g, 9.3 mmol)의 용액에 NaH (오일 중 60%, 465 mg, 11.63 mmol)을 0에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 이러한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 mL) 중의 사이클로헥산-1,3-디카보닐 디클로라이드 (상기로부터 수득됨)를 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시키고, 분리하고, 수층을 EtOAc (50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00087
생성물을 EtOAc에서 재결정화하여 단결정 X-선 회절을 위한 샘플을 수득하였으며, 이의 결과는 출발 물질 이산의 배열이 (S,S)인 것으로 확인되었다.
N,N '-(5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2- 디일 ))디부티라미드 (37)
Figure pct00088
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로펜탄-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (20 mg, 0.07 mmol), 부티르산 (18.5 mg, 0.21 mmol), HATU (80.8 mg, 0.21 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (29.3 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 침전물을 여과하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00089
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (테트라하이드로푸란-3-카복사미드) (48)
Figure pct00090
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00091
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (4,4,4-트리플루오로부탄아미드) (47)
Figure pct00092
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00093
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-사이클로프로필아세트아미드) (49)
Figure pct00094
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00095
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(메틸티오)아세트아미드) (60)
Figure pct00096
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00097
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (3-(메틸티오)프로판아미드) (46)
Figure pct00098
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00099
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(테트라하이드로푸란-2-일)아세트아미드) (77)
Figure pct00100
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00101
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드) (85)
Figure pct00102
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00103
N,N '-(5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2- 디일 ))디벤즈아미드 (39)
Figure pct00104
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00105
N,N '-(5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2- 디일 ))디아세트아미드 (41)
Figure pct00106
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00107
N,N '-(5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2- 디일 ))디프로피온아미드 (40)
Figure pct00108
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00109
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-메틸프로판아미드) (98)
Figure pct00110
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00111
N,N '-(5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2- 디일 ))디사이클로펜탄카복사미드 (62)
Figure pct00112
Figure pct00113
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드) (63)
Figure pct00114
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아세트아미드) (78)
Figure pct00115
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00116
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드) (86)
Figure pct00117
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00118
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-플루오로페닐)아세트아미드) (88)
Figure pct00119
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00120
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드) (86)
Figure pct00121
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00122
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-메톡시페닐)아세트아미드) (42)
Figure pct00123
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00124
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-클로로페닐)아세트아미드) (43)
Figure pct00125
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00126
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-메톡시페닐)아세트아미드) (44)
Figure pct00127
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00128
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-메톡시페닐)아세트아미드) (52)
Figure pct00129
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00130
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-클로로페닐)아세트아미드) (51)
Figure pct00131
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00132
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-클로로페닐)아세트아미드) (50)
Figure pct00133
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00134
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아세트아미드) (218)
Figure pct00135
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00136
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(메틸술포닐)페닐)아세트아미드) (54)
Figure pct00137
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00138
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(메틸술포닐)페닐)아세트아미드) (66)
Figure pct00139
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00140
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-메톡시페닐)아세트아미드) (70)
Figure pct00141
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00142
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-메톡시페닐)아세트아미드) (71)
Figure pct00143
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00144
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-시아노페닐)아세트아미드) (72)
Figure pct00145
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00146
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-시아노페닐)아세트아미드) (73)
Figure pct00147
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00148
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-시아노페닐)아세트아미드) (74)
Figure pct00149
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00150
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드) (75)
Figure pct00151
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00152
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드) (219)
Figure pct00153
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00154
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-o-톨릴아세트아미드) (83)
Figure pct00155
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00156
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드) (82)
Figure pct00157
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00158
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(디메틸아미노)페닐)아세트아미드) (35)
Figure pct00159
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00160
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-플루오로페닐)아세트아미드) (87)
Figure pct00161
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00162
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-이소프로폭시페닐)아세트아미드) (92)
Figure pct00163
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00164
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-이소프로폭시페닐)아세트아미드) (91)
Figure pct00165
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00166
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-브로모페닐)아세트아미드) (220)
Figure pct00167
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00168
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-m-톨릴아세트아미드) (111)
Figure pct00169
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00170
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미드) (112)
Figure pct00171
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00172
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드) (221)
Figure pct00173
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00174
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(티오펜-2-일)아세트아미드) (59)
Figure pct00175
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00176
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(티아졸-4-일)아세트아미드) (222)
Figure pct00177
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00178
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드) (30)
Figure pct00179
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
단계 A: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-니트로페닐)아세트아미드) (57)
Figure pct00182
절차는 화합물 37과 유사하였다.
Figure pct00183
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-아미노페닐)아세트아미드) (56)
Figure pct00184
메탄올 중의 N,N'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(3-니트로페닐)아세트아미드) (30 mg, 0.05 mmol) 및 Pd/C (3 mg)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00185
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-아세트아미도페닐)아세트아미드) (55)
Figure pct00186
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 아세트산 (11.5 mg, 0.19 mmol), HATU (72.6 mg, 0.19 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (26.5 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후에 N,N'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(2-아미노페닐)아세트아미드) (35 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 침전물을 여과하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00187
Figure pct00188
단계 A: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-니트로페닐)아세트아미드) (69)
Figure pct00189
절차는 화합물 37과 유사하였다.
Figure pct00190
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-아미노페닐)아세트아미드) (53)
Figure pct00191
절차는 화합물 56과 동일하였다.
Figure pct00192
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-아세트아미도페닐)아세트아미드) (65)
Figure pct00193
절차는 화합물 55와 동일하였다.
Figure pct00194
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-니트로페닐)아세트아미드) (64)
Figure pct00195
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00196
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-아세트아미도페닐)아세트아미드) (106)
Figure pct00197
절차는 화합물 55와 동일하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
단계 A: ( 2E,2'E )- N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (3-(피리딘-2-일)아크릴아미드) (45)
Figure pct00200
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00201
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (3-(피리딘-2-일)프로판아미드) (80)
Figure pct00202
50 mg의 화합물 45의 용액을 2 mL MeOH 중에 용해시켰다. 5 mg Pd/C를 첨가하고, 현탁액을 탈기시키고, 30분 동안 수소화하였다. 이후에, 이를 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 80을 수득하였다.
Figure pct00203
화합물 291, 292, 295, 370, 371, 380, 및 352를 화합물 37과 유사한 방식으로 제조하였다:
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-메톡시페닐)아세트아미드) (291)
Figure pct00204
Figure pct00205
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(디메틸아미노)페닐)아세트아미드) (292)
Figure pct00206
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드) (295)
Figure pct00207
( 2R,2'R )- N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-하이드록시-2-페닐아세트아미드) (370)
Figure pct00208
( 2S,2'S )- N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-하이드록시-2-페닐아세트아미드) (371)
Figure pct00209
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (3-하이드록시-2-페닐프로판아미드) (380)
Figure pct00210
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-시아노페닐)아세트아미드) (352)
Figure pct00211
Figure pct00212
단계 A: 메틸 2-(6- 메톡시피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00213
-78까지 냉각된 THF (120 mL) 중의 LDA (18.3 mL, 36.5 mmol)의 용액에 THF (15 mL) 중의 2-메톡시-6-메틸피리딘 (1.5 g, 12.2 mmol)을 적가하고, 이후에 혼합물을 -78에서 2시간 동안 교반하였다. 디메틸 카보네이트 (1.2 mL, 14.6 mmol)를 빠르게 첨가하고, -78에서 15분 동안 계속 교반하였다. 반응을 -78에서 H2O로 켄칭시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00214
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드) (84)
Figure pct00215
DMF (3 mL) 중의 메틸 2-(6-메톡시피리딘-2-일)아세테이트 (128.7 mg, 0.71 mmol), 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (50 mg, 0.18 mmol), 세슘 카보네이트 (346.1 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에서 130까지 가열하고, 45분 동안 마이크로파처리하였다. 혼합물을 진공 중에 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00216
Figure pct00217
절차는 화합물 84와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(6- 브로모피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00218
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-브로모피리딘-2-일)아세트아미드) (118)
Figure pct00219
화합물 223
Figure pct00220
절차는 화합물 84와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00221
단계 B: N,N '-(5,5'-(( 1S,3S )- 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2-디일)) 비스 (2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)아세트아미드) (223)
Figure pct00222
화합물 224
Figure pct00223
절차는 화합물 84와 동일하였다.
단계 B: 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-[5-[(1S,3S)-3-[5-[[2-(2-메톡시피리딘-4-일)아세틸]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]사이클로헥실]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드 (224)
Figure pct00224
N,N '- (5,5'-트랜스-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드) (116)
Figure pct00225
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00226
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드) (225)
Figure pct00227
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00228
화합물 226
Figure pct00229
절차는 화합물 84와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(5- 에톡시피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00230
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-에톡시피리딘-2-일)아세트아미드) (226)
Figure pct00231
화합물 227
Figure pct00232
단계 A: 메틸 2-(5-((3차- 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00233
절차는 화합물 84의 단계 A와 동일하였다.
단계 B: 메틸 2-(5- 하이드록시피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00234
THF 중의 메틸 2-(5-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)아세테이트 (1 g, 3.5 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TBAF(1 M, 3.5 ml)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 증발시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 증발시키고, 표준 방법으로 정제하였다.
Figure pct00235
단계 C: 메틸 2-(5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00236
MeCN 중의 메틸 2-(5-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-일)아세테이트 (500 mg, 3 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(1.4 g, 4.5 mmol)를 첨가한 후에 실온에서 1-브로모-2-메톡시에탄(621 mg, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 밤새 80까지 가열하였다. LC-MS에서는 요망되는 생성물을 나타내었다. 이를 여과하고, 증발시키고, 표준 방법으로 정제하였다.
Figure pct00237
단계 D: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)아세트아미드) (227)
Figure pct00238
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00239
화합물 228
Figure pct00240
단계 A: 메틸 2-(5-( 디플루오로메톡시 )피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00241
MeCN 중의 화합물 7(500 mg, 3 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 Cs2CO3(1.4 g, 4.5 mmol)를 첨가한 후에 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(685 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 밤새 80까지 가열하였다. LC-MS에서는 요망되는 생성물을 나타내었다. 이를 여과하고, 증발시키고, 표준 방법으로 정제하였다.
Figure pct00242
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)아세트아미드) (228)
Figure pct00243
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00244
화합물 229
Figure pct00245
단계 A: 메틸 2-(6- 시아노피리딘 -2-일) 아세테이트.
Figure pct00246
THF (20 ml) 중의 6-메틸피콜리노니트릴 (2 g, 16.9 mmol)의 용액에 N2 하, -78에서 LiHMDS (17 ml, THF 중 1M)를 서서히 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 -78에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 디메틸 카보네이트 (1.52 g, 16.9 mmol)를 -78에서 30분 동안 교반하고, 30분 동안 0가 되게 하였다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하여 pH=7-8로 조정하여 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml*3)로 추출하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔부를 수득하였다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00247
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-시아노피리딘-2-일)아세트아미드) (229)
Figure pct00248
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00249
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(피리미딘-4-일)아세트아미드) (230)
Figure pct00250
절차는 화합물 84와 동일하였다.
Figure pct00251
N,N '-(5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2- 디일 )) 비스 (2-( 피리다진 -3-일)아세트아미드) (231)
Figure pct00252
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00253
N,N '-(5,5'-(트랜스)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(피라진-2-일) 아세트아미드) (76)
Figure pct00254
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00255
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(티아졸-2-일)아세트아미드) (100)
Figure pct00256
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-아미노피리딘-2-일)아세트아미드) (232)
Figure pct00257
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00258
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-아미노피리딘-2-일)아세트아미드) (233)
Figure pct00259
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00260
N,N '- (5,5'-(트랜스-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-시아노피리딘-2-일)아세트아미드) (113)
Figure pct00261
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00262
화합물 234
Figure pct00263
단계 A: 6-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )니코틴산
Figure pct00264
절차는 화합물 84의 단계 A와 동일하였다.
Figure pct00265
단계 B: 메틸 2-(5-( 디메틸카바모일 )피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00266
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 6-(2-메톡시-2-옥소에틸)니코틴산 (37 mg, 0.19 mmol), HATU (72.6 mg, 0.19 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (26.5 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후에 디메틸 아민 (0.05 mL, THF 중의 1 mol 용액)을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00267
단계 C: 6-[[5-[3-[5-[[2-[5-(디메틸카바모일)피리딘-2-일]아세틸]아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일]사이클로헥실]-1,3,4-티아디아졸-2-일]카바모일메틸]-N,N-디메틸-피리딘-3-카복사미드 (234)
Figure pct00268
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00269
화합물 105
Figure pct00270
단계 A: 에틸 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00271
메탄올 (6 mL) 중의 에틸 2-(6-아미노피리딘-2-일)아세테이트 (150 mg, 0.83 mmol) 및 파라포름알데하이드 (54.8 mg, 1.83 mmol)의 용액에 NaBH3CN (130.3 mg, 2.08 mmol) 및 AcOH (1 방울, cat.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물 (100 mg)을 수득하였다.
Figure pct00272
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아세트아미드)
Figure pct00273
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00274
화합물 115
Figure pct00275
단계 A: 메틸 2-(3- 아미노피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00276
메틸 2-(3-니트로피리딘-2-일)아세테이트(1 g, 5 mmol)를 MeOH에 용해시키고, H2의 대기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS에서는 요망되는 생성물을 확인하였다. 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 요망되는 생성물을 수득하였다. 이를 다음 단계를 위해 직접적으로 사용하였다.
Figure pct00277
단계 B: 메틸 2-(3-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00278
메탄올 (20 mL) 중의 메틸 2-(5-아미노피리딘-2-일)아세테이트 (600 mg, 3.6 mmol) 및 파라포름알데하이드 (578.3 mg, 19.3 mmol)의 용액에 NaBH3CN (1.2 g, 19.3 mmol) 및 AcOH (1 방울, cat.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00279
단계 C: N,N '- (5,5'-(트랜스-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아세트아미드) (115)
Figure pct00280
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00281
화합물 235 및 화합물 236
Figure pct00282
절차는 화합물 105와 동일하였다.
단계 A: 메탄올 (6 mL) 중의 메틸 2-(3-아미노페닐)아세테이트 (150 mg, 0.83 mmol) 및 아세트알데하이드 (80.5 mg, 1.83 mmol)의 용액에 NaBH3CN (130.3 mg, 2.08 mmol) 및 AcOH (1 방울, cat.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 메틸 2-(3-(디에틸아미노)페닐)아세테이트 및 메틸 2-(3-(에틸아미노)페닐)아세테이트를 수득하였다.
메틸 2-(3-( 디에틸아미노 )페닐)아세테이트
Figure pct00283
메틸 2-(3-( 에틸아미노 )페닐)아세테이트
Figure pct00284
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(디에틸아미노)페닐)아세트아미드) (235)
Figure pct00285
절차는 화합물 105의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00286
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(에틸아미노)페닐)아세트아미드) (236)
Figure pct00287
화합물 237
Figure pct00288
절차는 화합물 105와 동일하였다.
단계 A: 에틸 2-(4-( 디에틸아미노 )페닐)아세테이트
Figure pct00289
절차는 화합물 105의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00290
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(디에틸아미노)페닐)아세트아미드) (237)
Figure pct00291
Figure pct00292
화합물 104
Figure pct00293
단계 A: 에틸 2-(6- 아세트아미도피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00294
DCM 중의 에틸 2-(6-아미노피리딘-2-일)아세테이트 (50 mg, 0.28 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (71.0 mg, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 아세틸 클로라이드 (43.2 mg, 0.55 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 계속 교반하고, 염수로 세척하고, 진공 중에서 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00295
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-아세트아미도피리딘-2-일)아세트아미드) (104)
Figure pct00296
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00297
화합물 384
Figure pct00298
단계 A: 메틸 2-(3- 비닐페닐 )아세테이트
Figure pct00299
디옥산(40 ml) 중의 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (3 g, 13 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 트리부틸(비닐)스탄난 (4.5 g, 14.3 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (300 mg, 0.02 eq), CsF(2 g, 2.0 eq)를 첨가하고, 혼합물을 100에서 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 후에, 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 에틸 아세테이트로 처리하고, 10% 칼륨 카보네이트 수용액 및 염수로 차례로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 농축 후에, 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00300
단계 B: 메틸 2-(3-( 하이드록시메틸 )페닐)아세테이트
Figure pct00301
CH2Cl2 중의 메틸 2-(3-비닐페닐)아세테이트 (1.8 g, 10 m mol)의 용액을 -78에서 20분 동안 O3로 버블링하였다. Me2S를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔부를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
MeOH 중의 메틸 2-(3-포르밀페닐)아세테이트의 용액에 소듐 테트라하이드로보레이트를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 증발 후에, 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00302
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드)
Figure pct00303
DMSO(5 ml) 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (73 mg, 0.26 mmol), 메틸 2-(3-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세테이트 (140 mg, 0.78 mmol), 및 t-BuOK(87 mg, 0.78 mmol)의 용액을 마이크로파 하에서 40분 동안 100 OC까지 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으까지 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3X10 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 잔부를 수득하였으며, 이를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00304
화합물 385
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(N-메틸아세트아미도)피리딘-2-일)아세트아미드)
Figure pct00305
절차는 화합물 104와 동일하였다.
Figure pct00306
화합물 238
Figure pct00307
단계 A: 에틸 2-(4-( 메틸설폰아미도 )페닐)아세테이트
Figure pct00308
디클로로메탄 (30 mL) 중의 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (500 mg, 2.79 mmol) 및 트리에틸아민 (0.58 mL, 4.18 mmol)의 용액에 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 mL, 3.07 mmol)를 적가하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00309
단계 B: 2-(4-( 메틸설폰아미도 )페닐)아세트산
Figure pct00310
MeOH/H2O (10 mL, 1:1) 중의 에틸 2-(4-(메틸설폰아미도)페닐)아세테이트 (200 mg, 0.77 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물 (130.4 mg, 3.11 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00311
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(메틸설폰아미도)페닐)아세트아미드) (238)
Figure pct00312
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00313
화합물 239
Figure pct00314
단계 A: 에틸 2-(4-((3차- 부톡시카보닐 )아미노)페닐)아세테이트
Figure pct00315
톨루엔 (5 ml) 중의 디-3차-부틸 디카보네이트 (387 mg, 1.77 mmol)의 용액을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (288 mg, 1.61 mmol)를 함유한 용기에 첨가하고, 반응 혼합물을 85에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 요망되는 생성물이 검출된 것으로 나타났으며, 혼합물을 농축시켜 잔부를 수득하고, 이를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00316
단계 B: 디-3차-부틸 ((((5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일))비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(4,1-페닐렌))디카바메이트
Figure pct00317
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (68 mg, 0.241 mmol), 에틸 2-(4-(3차-부톡시카보닐아미노)페닐)아세테이트 (201 mg, 0.72 mmol), 및 세슘 카보네이트 (251 mg, 0.771 mmol)의 용액을 마이크로파 하에 45분 동안 130까지 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으까지 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml*3)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔부를 수득하였다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00318
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-아미노페닐)아세트아미드) (239)
Figure pct00319
DCM (2 mL) 중의 3차-부틸 4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(4,1-페닐렌)디카바메이트 (20 mg)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 후에 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00320
화합물 240
Figure pct00321
절차는 화합물 241과 동일하였다.
단계 A: 디메틸 2-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 말로네이트
Figure pct00322
DMF (30 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘 (1.0 g, 5.68 mmol), 디메틸 말로네이트 (3.0 g, 22.7 mmol) 피콜린산 (559.6 mg, 4.54 mmol), CuI (431.8 mg, 2.27 mmol) 및 Cs2CO3 (5.6 g, 17.05 mmol)의 용액을 100에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00323
단계 B: 메틸 2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00324
DMSO (3 mL) 중의 디메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)말로네이트 (400 mg 1.76 mmol), NaCl (109.2 mg, 1.87 mmol) 및 H2O (56.3 g, 3.13 mmol)의 용액을 130에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00325
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드) (240)
Figure pct00326
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00327
화합물 101 및 화합물 242
Figure pct00328
절차는 단계 A-C에 대해 화합물 240과 동일하였다.
단계 A: 디메틸 2-(5- 시아노피리딘 -2-일) 말로네이트
Figure pct00329
단계 B: 메틸 2-(5- 시아노피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00330
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-시아노피리딘-2-일)아세트아미드) (101)
Figure pct00331
Figure pct00332
단계 D: 6,6'-( ((5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (아잔디일))비스(2-옥소에탄-2,1-디일))디니코틴아미드 (242)
Figure pct00333
DMSO (1 ml) 중의 N,N'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(5-시아노피리딘-2-일)아세트아미드) (30 mg, 0.053 mmol)의 용액에 0에서 소듐 하이드록사이드 용액 (4 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고, 이후에 과산화수소 (수중 30%, 1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. TLC에서는 출발 물질이 소비된 것을 나타났다. 혼합물을 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00334
화합물 243
Figure pct00335
단계 A: (6-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )피리딘-3-일) 메탄아미늄 클로라이드
Figure pct00336
메탄올 (20 mL) 중의 메틸 2-(5-시아노피리딘-2-일)아세테이트 (1.2 g, 6.8 mmol)의 용액에 메탄올 중의 염화수소 (4 M, 20 ml)를 첨가하고, 이후에 Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00337
단계 B: 메틸 2-(5-((3차- 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00338
CH2Cl2 (50 ml) 중의 (6-(2-메톡시-2-옥소에틸)피리딘-3-일)메탄아미늄 클로라이드 (400 mg, 2.22 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (561 mg, 5.55 mmol)을 첨가하고, 이후에 (Boc)2O (726 g, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS에서는 요망되는 생성물이 검출된 것으로 나타났으며, 혼합물을 농축시켜 잔부를 수득하고, 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00339
단계 C: 3차-부틸 (6,6'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(피리딘-6,3-디일))비스(메틸렌)디카바메이트
Figure pct00340
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00341
단계 D: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-(아미노메틸)피리딘-2-일)아세트아미드) (243)
3차-부틸 (6,6'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(피리딘-6,3-디일))비스(메틸렌)디카바메이트 (20 mg, 0.026 mmol)의 용액에 메탄올 중 염화수소 용액 (4M, 10 ml)을 첨가하고, 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하였다. LCMS에서는 출발 물질이 소비되었고 요망되는 생성물이 검출된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00342
화합물 244
Figure pct00343
절차는 화합물 243과 동일하였다.
단계 A 내지 단계 B: 메틸 2-(6-((3차- 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00344
단계 C 내지 단계 D: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스 (1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(6-(아미노메틸)피리딘-2-일)아세트아미드) (244)
Figure pct00345
화합물 245
Figure pct00346
단계 A: 메틸 2-(3- 시아노페닐 )아세테이트
Figure pct00347
메탄올 (20 ml) 중의 2-(3-시아노페닐) 아세트산 (1, 6.2 mmol)의 용액에 설포러스 디클로라이드 (5 ml) 및 0.1 ml N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 80까지 가열하였다. TLC에서 출발 물질이 소비되었음을 나타내었을 때에, 혼합물을 농축시켜 잔부를 수득하였다. 잔부를 물 (20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ml*2)로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00348
단계 B: (3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )페닐) 메탄아미늄 클로라이드
Figure pct00349
절차는 화합물 243의 단계 A와 동일하였다.
Figure pct00350
단계 C: 메틸 2-(3-((3차- 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )페닐)아세테이트
Figure pct00351
절차는 화합물 243의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00352
단계 D 내지 단계 E: 3차-부틸 (3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌)디카바메이트
Figure pct00353
절차는 화합물 238의 단계 B 내지 단계 C와 동일하였다.
Figure pct00354
단계 F: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(아미노메틸)페닐)아세트아미드) (245)
Figure pct00355
절차는 화합물 238의 단계 D와 동일하였다.
Figure pct00356
화합물 27
Figure pct00357
절차는 화합물 245와 동일하였다.
단계 A: 디에틸 2-(피리미딘-2-일) 말로네이트
Figure pct00358
단계 B: 메틸 2-(피리미딘-2-일)아세테이트
Figure pct00359
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(피리미딘-2-일)아세트아미드)
Figure pct00360
화합물 241
Figure pct00361
단계 A: 디메틸 2-(5- 니트로피리딘 -2-일) 말로네이트
Figure pct00362
DMF (50 mL) 중의 디메틸 2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (6.0 g, 37.8 mmol), 디메틸 말로네이트 (10.0 g, 75.7 mmol) 및 Cs2CO3 (24.7 g, 75.7 mmol)의 용액을 100에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00363
단계 B: 메틸 2-(5- 니트로피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00364
DMSO (50 mL) 중의 디메틸 2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (10.0 g, 41.7 mmol), NaCl (2.58 g, 44.20 mmol) 및 H2O (1.3 g, 74.23 mmol)의 용액을 130에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00365
단계 C: 메틸 2-(5- 아미노피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00366
메탄올 (20 mL) 중의 메틸 2-(5-니트로피리딘-2-일)아세테이트 (500 mg, 2.5 mmol) 및 Pd/C (50 mg)의 용액을 H2 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 증발시켜 요망되는 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00367
단계 D: 메틸 2-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00368
메탄올 (20 mL) 중의 메틸 2-(5-아미노피리딘-2-일)아세테이트 (800 mg, 4.8 mmol) 및 파라포름알데하이드 (578.3 mg, 19.3 mmol)의 용액에 NaBH3CN (1.2 g, 19.26 mmol) 및 AcOH (1 방울, cat.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00369
단계 E: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아세트아미드) (241)
Figure pct00370
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00371
화합물 246
Figure pct00372
절차는 화합물 245의 단계 B 내지 단계 F와 동일하였다.
단계 A: (4-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )페닐) 메탄아미늄 클로라이드
Figure pct00373
단계 B 내지 단계 C: 2-(4-((3차- 부톡시카보닐아미노 ) 메틸 )페닐)아세트산
Figure pct00374
단계 D 내지 단계 F: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스 (1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(4-(아미노메틸)페닐)아세트아미드) (246)
Figure pct00375
화합물 247
Figure pct00376
단계 A: 에틸 2-(4- 에톡시피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00377
EtOH/HCl (6 mL/2 mL) 중의 2-(4-에톡시피리딘-2-일)아세토니트릴 (150 mg, 0.92 mmol)의 용액을 70에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 증발시켰다. 잔부를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00378
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-에톡시피리딘-2-일)아세트아미드) (247)
Figure pct00379
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00380
화합물 356, 350, 및 353을 화합물 84와 유사한 방식으로 제조하였다:
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)아세트아미드) (356)
Figure pct00381
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)아세트아미드) (350)
Figure pct00382
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)아세트아미드) (353)
Figure pct00383
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드) (347)
Figure pct00384
화합물 248
Figure pct00385
단계 A: 2-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )아세트산
Figure pct00386
수 중 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)아세토니트릴 (200 mg, 1.0 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (81.5 mg, 2.0 mmol)의 용액을 100에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00387
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)아세트아미드) (248)
Figure pct00388
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00389
화합물 249
Figure pct00390
단계 A: 메틸 2-(6-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00391
DMSO (6 mL) 중의 메틸 2-(6-브로모피리딘-2-일)아세테이트 (500.0 mg, 2.17 mmol), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (285.9 mg, 2.61 mmol), CuI (248.3 mg, 1.30 mmol), L-프롤린 (149.7 mg, 1.30 mmol) 및 Cs2CO3 (24.7 g, 75.7 mmol)의 용액을 N2 하, 90에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00392
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (249)
Figure pct00393
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00394
화합물 383
절차는 화합물 249와 동일하였다.
Figure pct00395
단계 A: 메틸 2-(3-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)페닐)아세테이트
Figure pct00396
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세트아미드)
Figure pct00397
화합물 250
Figure pct00398
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(6-(3,3- 디플루오로사이클로부틸아미노 )피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00399
단계 B: N,N'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(6-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)피리딘-2-일)아세트아미드) (250)
Figure pct00400
화합물 251
Figure pct00401
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(6-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00402
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (251)
Figure pct00403
화합물 252 및 화합물 253
Figure pct00404
단계 A: 메틸 2-(5-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00405
절차는 화합물 254의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00406
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (252) 및 N-(5-((1S,3S)-3-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (253)
DMA (3 mL) 중의 메틸 2-(5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세테이트 (100 mg), 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (50 mg, 0.18 mmol), 세슘 카보네이트 (346.1 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 및 마이크로파 하에서 45분 동안 130까지 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 화합물 252 및 화합물 253을 수득하였다.
화합물 252
Figure pct00407
화합물 253
Figure pct00408
화합물 254
Figure pct00409
단계 A: 메틸 2-(4- 브로모피리딘 -2-일)아세테이트
Figure pct00410
15mL의 무수 THF 중의 4-브로모-2-메틸피리딘(1 g, 5.8 mmol)의 혼합물에 -70에서 LDA (9.2 mL, 2 M)를 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 디메틸 카보네이트(630 mg, 7.0 mmol)를 상기 용액에 적가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후에, LC-MS에서는 반응이 종결되었음을 확인하였다. 이를 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00411
단계 B: 메틸 2-(4-( 아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00412
디옥산(10 ml)의 혼합물 중의 (500 g, 2.2 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (200 mg, 0.22 mmol) 및 Xantphos (185 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3(1.4 g, 4.3 mmol)를 첨가한 후에, 질소 분위기 하에서 아제티딘 (135 mg, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90에서 밤새 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 후에, 분리된 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 칼륨 카보네이트 수용액 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 증발시킨 후에, 잔부를 표준 방법으로 정제하여 메틸 2-(4-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00413
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (254)
Figure pct00414
절차는 화합물 249의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00415
화합물 255
Figure pct00416
절차는 화합물 254와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(4-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일) 피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00417
단계 B: N,N '- (5,5'-(( 1S,3S )- 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2-디일)) 비스 (2-(4-(3- 하이드록시아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (255)
Figure pct00418
화합물 256
Figure pct00419
절차는 화합물 254와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(4-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00420
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (256)
Figure pct00421
Figure pct00422
화합물 257
Figure pct00423
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(3-( 아제티딘 -1-일)페닐)아세테이트
Figure pct00424
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(아제티딘-1-일)페닐)아세트아미드) (257)
Figure pct00425
화합물 258
Figure pct00426
절차는 화합물 254와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00427
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (258)
Figure pct00428
화합물 259
Figure pct00429
단계A : 메틸 2-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아세테이트
Figure pct00430
단계 B: N,N '-(5,5'- ((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -5,2-디일)) 비스(2-(3-4-메틸피페라진-1-일)페닐) 아세트아미드) (259)
Figure pct00431
3 mL의 DMSO 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (50 mg, 0.19 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 메틸 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아세테이트 (140 mg, 0.57 mmol) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (63 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 비카보네이트 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00432
화합물 260
Figure pct00433
절차는 화합물 259와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(3-( 피롤리딘 -1-일)페닐)아세테이트
Figure pct00434
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)아세트아미드) (260)
Figure pct00435
화합물 261
Figure pct00436
절차는 화합물 259와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(3-( 사이클로프로필아미노 )페닐)아세테이트
Figure pct00437
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(사이클로프로필아미노)페닐)아세트아미드) (261)
Figure pct00438
화합물 262
Figure pct00439
절차는 화합물 259와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(3- 모르폴리노페닐 )아세테이트
Figure pct00440
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-모르폴리노페닐)아세트아미드) (262)
Figure pct00441
화합물 263
Figure pct00442
단계 A 내지 단계 B: 디-3차-부틸 4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(3,1-페닐렌))디피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00443
절차는 화합물 259와 동일하였다.
Figure pct00444
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(피페라진-1-일)페닐)아세트아미드) (263)
절차는 화합물 239의 단계 C와 동일하였다.
Figure pct00445
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아세트아미드) (362)
Figure pct00446
절차는 화합물 259와 동일하였다.
Figure pct00447
화합물 264
Figure pct00448
절차는 화합물 263을 제조하기 위한 반응과 동일하였다.
단계 B: 디-3차-부틸 ((((5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일))비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(3,1-페닐렌))비스(메틸카바메이트)
Figure pct00449
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(메틸아미노)페닐)아세트아미드) (264)
Figure pct00450
화합물 265
Figure pct00451
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 A: 에틸 2-(4- 모르폴리노페닐 )아세테이트
Figure pct00452
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드) (265)
Figure pct00453
화합물 266
Figure pct00454
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)아세트아미드) (266)
Figure pct00455
화합물 267
Figure pct00456
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(6-( 아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00457
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (267)
Figure pct00458
화합물 268
Figure pct00459
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(6-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00460
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (268)
Figure pct00461
화합물 269
Figure pct00462
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(3-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)페닐)아세테이트
Figure pct00463
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐)아세트아미드) (269)
Figure pct00464
화합물 270
Figure pct00465
절차는 화합물 249와 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(6-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00466
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (270)
Figure pct00467
화합물 271
Figure pct00468
단계 A: 메틸 2-(6- 클로로피리딘 -3-일)아세테이트
Figure pct00469
메탄올 (40 mL) 중의 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세트산 (2 g, 117 mmol)의 용액에 SOCl2 (1.38 g, 117 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 후에 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00470
단계 B: 메틸 2-(6-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00471
메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (200 mg, 1.08 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (154 mg, 1.19 mmol), Xantphos (93 mg, 0.162 mmol), Cs2CO3(1.054 g, 3.23 mmol), 및 Pd2(dba)3 (99.0 mg, 0.11 mmol)를 함유한 시일링된 마이크로파 반응 용기에 3.0 ml의 디옥산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 C에서 60.0분 동안 마이크로파 조사하였다. 이를 실온으까지 냉각시키고, CH2Cl2 (20.0 ml)로 희석시켰다. 현탁액을 여과하고, CH2Cl2 (3 x 10.0 ml)로 희석시키고, 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00472
단계 C: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)아세트아미드) (271)
Figure pct00473
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00474
화합물 272
Figure pct00475
단계 A: 3차-부틸 4-(3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )페닐)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트
Figure pct00476
DMF (20 mL) 중의 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트 (288.9 mg, 1.26 mmol), 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (300 mg, 0.97 mmol), PdCl2(dppf) (35.5 mg, 4.8% mmol) 및 K2CO3 (268.1 mg, 1.94 mmol)의 용액을 밤새 N2 하, 90에서 교반하였다. 실온으까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00477
단계 B: 3차-부틸 4-(3-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )페닐) 피페리딘e -1- 카복실레이트
Figure pct00478
메탄올 (10 mL) 중의 3차-부틸 4-(3-(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (330 mg, 1.0 mmol) 및 Pd/C (30 mg)의 용액을 H2 하, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 증발시켜 요망되는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00479
단계 C: 3차-부틸 4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(3,1-페닐렌))디피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00480
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00481
단계 D: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(피페리딘-4-일)페닐)아세트아미드) (272)
Figure pct00482
HCl/MeOH (6 mL, 3 N) 중의 3차-부틸 4,4'-(3,3'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(3,1-페닐렌))디피페리딘-1-카복실레이트 (15 mg, 0.01 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 표준 방법으로 증발시켰다.
Figure pct00483
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)아세트아미드) (290)
Figure pct00484
절차는 화합물 272와 동일하였다.
Figure pct00485
화합물 273
Figure pct00486
단계 A: 메틸 2-(1H-이미다졸-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00487
메탄올 (5 mL) 중의 2-(1H-이미다졸-4-일)아세트산 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.23 mmol)의 용액에 SOCl2 (145 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 후에 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00488
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미드) (273)
Figure pct00489
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (33 mg, 0.119 mmol), 메틸 2-(1H-이미다졸-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.357 mmol), 및 세슘 카보네이트 (300 mg, 1.19 mmol)의 용액을 마이크로파 하에서 45분 동안 130까지 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으까지 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml*3)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔부를 수득하였다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00490
화합물 274
Figure pct00491
단계 A: 메틸 2-(2- 아미노티아졸 -4-일)아세테이트
Figure pct00492
절차는 화합물 273의 단계 A와 동일하였다.
Figure pct00493
단계 B: 메틸 2-(2-(3차- 부톡시카보닐아미노 )티아졸-4-일)아세테이트
Figure pct00494
톨루엔 (3 ml) 중의 디-3차-부틸 디카보네이트 (279 mg, 1.28 mmol)의 용액을 메틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트 (200 mg, 1.16 mmol)를 함유한 용기에 첨가하고, 반응 혼합물을 85에서 24시간 동안 가열하였다. LCMS에서는 요망되는 생성물이 검출되었음을 나타내었으며, 혼합물을 농축시켜 잔부를 수득하고, 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00495
단계 C: 2-(2-(3차- 부톡시카보닐(메틸)아미노 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00496
THF:H2O=6 ml:3 ml 중의 메틸 2-(2-(3차-부톡시카보닐(메틸)아미노)티아졸-4-일)아세테이트 (360 mg, 1.258 mmol) 및 LiOH.H2O (106 mg, 2.52 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00497
단계 D: 3차-부틸 4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(티아졸-4,2-디일)비스(메틸카바메이트)
Figure pct00498
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00499
단계 E: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미드) (274)
Figure pct00500
절차는 화합물 239의 단계 C와 동일하였다.
Figure pct00501
화합물 275
Figure pct00502
단계 A: 메틸 2-(2-( 메틸아미노 )티아졸-4-일)아세테이트
Figure pct00503
MeOH (5 mL) 중의 메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (1 g, 11.1 mmol) 및 1-메틸티오우레아 (1.72 g, 11.43 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 증발시키고, 포화 소듐 비카보네이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 반응 혼합물을 표준 방법으로 정제하여 메틸 2-(2-(메틸아미노)티아졸-4-일)아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00504
단계 B 내지 단계 D: 3차-부틸 4,4'-(2,2'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(아잔디일)비스(2-옥소에탄-2,1-디일))비스(티아졸-4,2-디일)비스(메틸카바메이트)
Figure pct00505
절차는 화합물 274의 단계 B 내지 단계 D와 동일하였다.
Figure pct00506
단계 E: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-(메틸아미노)티아졸-4-일)아세트아미드) (275)
Figure pct00507
절차는 화합물 274의 단계 E와 동일하였다.
Figure pct00508
화합물 276
Figure pct00509
단계 A: 메틸 2-(2- 브로모티아졸 -4-일)아세테이트
Figure pct00510
메틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트 (5 g, 26.8 mmol)를 질소 하, -20에서 아세토니트릴 (20 ml) 중의 구리(II) 브로마이드 (6.77 g, 30 mmol) 및 f-부틸 니트라이트 (4.79 ml, 40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액을 디에틸 에테르로 희석시키고, 25 ml의 10% 염산 용액으로 세척하였다. 수성상을 20 ml의 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00511
단계 B: 메틸 2-(2- 모르폴리노티아졸 -4-일)아세테이트
Figure pct00512
절차는 화합물 249의 단계 A와 동일하였다.
Figure pct00513
단계 C 내지 단계 D: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스 (1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(2-모르폴리노티아졸-4-일)아세트아미드)
Figure pct00514
절차는 화합물 274의 단계 C 내지 단계 D와 동일하였다.
Figure pct00515
N,N '- (5,5'-((1R,3R) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-4-일)아세트아미드) (346)
Figure pct00516
절차는 화합물 249와 동일하였다.
Figure pct00517
화합물 277
Figure pct00518
절차는 화합물 276과 동일하였다.
단계 A: 메틸 2-(2-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)티아졸-4-일)아세테이트
Figure pct00519
단계 B 내지 단계 C: N,N'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-4-일)아세트아미드) (277)
Figure pct00520
화합물 278
Figure pct00521
단계 A: 메틸 3-옥소-4- 티오시아네이토부타노에이트
Figure pct00522
톨루엔 (100 ml) 중의 메틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (10 g, 66 mmol)의 용액을 KSCN(9.6 g, 99 mmol)을 함유한 용기에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS에서는 요망되는 생성물이 검출된 것으로 나타났으며, 혼합물을 농축시켜 잔부를 수득하고, 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00523
단계 B: 메틸 2-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)아세테이트
Figure pct00524
THF (4 ml) 중의 메틸 3-옥소-4-티오시아네이토부타노에이트 (350 mg, 2.02 mmol)의 용액을 THF 중 디메틸아민 (2 M; 1.01 ml, 2.02 mmol)을 함유한 용기에 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에서는 요망되는 생성물이 검출된 것으로 나타났으며, 혼합물을 농축시켜 잔부를 수득하고, 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00525
단계 C 내지 단계 D: N,N'-(5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(2-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)아세트아미드) (278)
Figure pct00526
절차는 화합물 268의 단계 C 내지 단계 D와 동일하였다.
Figure pct00527
화합물 279
Figure pct00528
단계 A: 소듐 2-(2- 메톡시티아졸 -4-일)아세테이트
Figure pct00529
MeOH 중의 메틸 2-(2-브로모티아졸-4-일)아세테이트 (80 mg, 0.34 mmol), 및 소듐 메탄올레이트 (300 mg)의 용액을 85에서 밤새 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축시켜 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00530
단계 B: N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-메톡시티아졸-4-일)아세트아미드) (279)
Figure pct00531
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (10 mg, 0.04 mmol), 소듐 2-(2-메톡시티아졸-4-일)아세테이트 (28 mg, 0.14 mmol), HATU (83 mg, 0.22 mmol), 및 DIPEA (30 mg, 0.234 mmol)의 용액을 50까지 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 침전물을 여과하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00532
화합물 79
Figure pct00533
단계 A: N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 사이클로헥실 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00534
DMF (6 mL) 중의 메틸 2-(피리딘-2-일)아세테이트 (107.0 mg, 0.71 mmol), 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (200 mg, 0.71 mmol), 세슘 카보네이트 (762.7 mg, 1.42 mmol)의 혼합물을 45분 동안 질소 분위기 및 마이크로파 하에서, 130까지 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00535
단계 B: 2-(2- 메톡시페닐 )-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(피리딘-2-일) 아세트아미도 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (79)
Figure pct00536
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 N-(5-((1S,3S)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (50 mg, 0.12 mmol), 2-(2-메톡시페닐)아세트산 (31.0 mg, 0.19 mmol), HATU (71.0 mg, 0.19 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (29.0 mg, 0.22 mmol)의 용액을 50에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 침전물을 여과하여, 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00537
2-(3- 메톡시페닐 )-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(피리딘-2-일) 아세트아미도 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (81)
Figure pct00538
절차는 화합물 279와 동일하였다.
Figure pct00539
화합물 280
Figure pct00540
절차는 화합물 79와 동일하였다.
단계 B: 2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (280)
Figure pct00541
화합물 364, 376, 366, 367, 365, 372, 및 374를 화합물 81과 유사한 방식으로 제조하였다:
2-(피리딘-2-일)-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐) 아세트아미도 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (364)
Figure pct00542
(S)-2- 하이드록시 -2-페닐-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(피리딘-2-일) 아세트아미도 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (376)
Figure pct00543
2-(6-(3- 아미노아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3- 시아노페닐 )아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (366)
Figure pct00544
2-(3- 시아노페닐 )-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3-(피페리딘-3-일)페닐) 아세트아미도 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (367)
Figure pct00545
(R)-2- 하이드록시 -2-페닐-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (365)
Figure pct00546
(S)-2- 하이드록시 -2-페닐-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (372)
Figure pct00547
Figure pct00548
(S)-2- 하이드록시 -2-페닐-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (374)
Figure pct00549
화합물 281
Figure pct00550
단계 A: N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 사이클로헥실 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00551
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로펜탄-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (200 mg, 0.71 mmol), 아세트산 (42.5 mg, 0.71 mmol), HATU (260.0 mg, 0.71 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (110.0 mg, 0.85 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 건조상태로 증발시켰다. 잔부를 표준 방법으로 정제하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
Figure pct00552
단계 B: N-(5-((1S,3S)-3-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (281)
Figure pct00553
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00554
화합물 282
Figure pct00555
절차는 화합물 281과 동일하였다.
단계 A: N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 사이클로헥실 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로피온아미드
Figure pct00556
단계 B: N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로피온아미드 (282)
Figure pct00557
화합물 283
Figure pct00558
절차는 화합물 281과 동일하였다.
단계 A: N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 사이클로헥실 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로판카복사미드
Figure pct00559
단계 B: N-(5-((1S,3S)-3-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (283)
Figure pct00560
N-(5-(( 1S,3S )-3-(5- 아세트아미도 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 사이클로헥실 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드 (90)
Figure pct00561
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (50 mg, 0.18 mmol),아세트산(1eq), HATU (202 mg, 0.53 mmol), 및 DIPEA (73 mg, 0.57 mmol)의 용액을 50까지 2시간 동안 가열한 후에, 3-메톡시-2-페닐아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 50에서 밤새 가열한 후에, 물 (20 ml)에 붓고, 침전물을 여과하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00562
N-(5-(( 1S,3S )-3-(5- 아세트아미도 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 사이클로헥실 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 (94)
Figure pct00563
절차는 화합물 90과 동일하였다.
Figure pct00564
N-(5-(( 1S,3S )-3-(5- 아세트아미도 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 사이클로헥실 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (93)
Figure pct00565
절차는 화합물 90과 동일하였다.
Figure pct00566
5,5'- ((1S,3S)-사이클로펜탄-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민 )
Figure pct00567
단계 A: ( S,S )- 디벤질 사이클로펜틸 1,3- 디카복실레이트
Figure pct00568
DMF (20 mL) 중의 시스 및 트랜스-사이클로펜틸 1,3-디카복실산 (1.58 g, 10.0 mmol), Cs2CO3 (8.28 g, 25.5 mmol)의 혼합물에 BnBr (4.36 g, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 잔부를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 미정제 생성물을 표준 방법으로 정제하여 트랜스-디벤질 사이클로펜틸 1,3-디카복실레이트를 수득하였다.
키랄 SFC 분리: 시스- 및 트랜스-디벤질 사이클로펜틸 1,3-디카복실레이트를 키랄 SFC로 분리하여 (S,S)-디벤질 사이클로헥실 1,3-디카복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00569
단계 B: ( S,S )- 사이클로펜틸 1,3- 디카복실산
Figure pct00570
10 mL MeOH 중의 0.5 g (S,S)-디벤질 사이클로펜틸 1,3-디카복실레이트의 용액에 탄소 상 10% Pd (0.05 g)를 첨가하였다. 현탁액을 수소로 플러싱하고, 20분 동안 교반하였다. 이후에 이를 여과하고, 농축시켜 요망되는 화합물을 수득하였다. 생성물의 광학 회전을 표준 수치와 비교하여 배열을 확인하였다.
Figure pct00571
단계 C: 5,5'- ((1S,3S)-사이클로펜탄-1,3-디일)비스 (1,3,4- 티아디아졸 -2- 아민 )
Figure pct00572
5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민)과 유사한 방법으로 화합물을 합성하였다.
Figure pct00573
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(2-메톡시페닐)아세트아미드) (284)
Figure pct00574
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00575
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(3-(디메틸아미노)페닐)아세트아미드) (285)
Figure pct00576
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00577
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트아미드) (286)
Figure pct00578
절차는 화합물 37과 동일하였다.
Figure pct00579
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로헥산 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(5-메톡시피리딘-2-일)아세트아미드) (287)
Figure pct00580
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00581
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드) (288)
Figure pct00582
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00583
N,N '- (5,5'-((1S,3S) - 사이클로펜탄 -1,3- 디일 ) 비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스 (2-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)아세트아미드) (289)
Figure pct00584
절차는 화합물 84의 단계 B와 동일하였다.
Figure pct00585
화합물 386
Figure pct00586
단계 A: N-(5-((1S,3S)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00587
15 mL DMF 중의 5,5'-((1S,3S)-사이클로헥산-1,3-디일)비스(1,3,4-티아디아졸-2-아민) (1 g, 3.5 mmol) 및 tBuOK (392 mg, 3.5 mmol)의 용액에 5 mL DMF 중의 메틸 2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세테이트 (0.6 g, 2.5 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화용액으로 켄칭시켰다. 얻어진 생성물을 표준 조건 하에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00588
단계 B: (R)-N-(5-((1S,3S)-3-(5-(2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드
Figure pct00589
2 mL CH2Cl2 중의 R-멘델산 (155 mg, 1 mmol), HBTU (380 mg, 1 mmol), N-(5-((1S,3S)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (50 mg, 0.1 mmol) 및 DMAP (12 mg, 0.1 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 농축시키고, 표준 방법으로 정제하여 요망되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00590
화합물 387, 388, 349, 389, 375, 390, 377, 및 378을 화합물 386과 유사한 방식으로 제조하였다:
(S)-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(6-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드 (387)
Figure pct00591
2-(6-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (388)
Figure pct00592
2- 사이클로프로필 -N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(6-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (349)
Figure pct00593
3- 하이드록시 -2-페닐-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드 (389)
Figure pct00594
2-(6- 시아노피리딘 -2-일)-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (375)
Figure pct00595
2-(3-( 아미노메틸 )페닐)-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(3- 시아노페닐 ) 아세트아미도 )-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (390)
Figure pct00596
(S)-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(6-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드 (377)
Figure pct00597
(R)-N-(5-(( 1S,3S )-3-(5-(2-(6-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)피리딘-2-일)아세트아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드 (378)
Figure pct00598
이에 따라 기술된 여러 구현예의 여러 양태를 갖는 경우에, 다양한 변형, 개질 및 개선이 당업자에게 용이하게 일어나는 것으로 인식될 것이다. 이러한 변형, 개질, 및 개선은 본 명세서의 일부인 것으로 의도되고, 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 이에 따라, 상기 설명 및 도면은 단지 일 예인 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00599
    화학식 (I),
    상기 식에서,
    X는 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이며;
    각 W, Y 및 Z는 독립적으로 -S-, -CH=, -O-, -N=, 또는 -NH-이며, 단 각 고리에 대하여, W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 -CH=가 아니며;
    각 R1 및 R2는 독립적으로 -NH2, -N(R3)-C(O)-R4, -C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)-O-R4, -N(R3)-C(O)-N(R3)-R4 또는 -N(R3)-C(O)-SR4이며;
    각 R3은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 아릴이며;
    각 R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 헤테로시클릴이며, 이들 각각은 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환되며;
    각 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, -O-헤테로시클릴, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, 시아노, 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OCHF2, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, -C1-6 알킬렌-N(R7)2이며, 여기서 상기 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, -O-헤테로시클릴, C1-6 티오알콕시, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴, -SO2-C1-6 알킬, -NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2-C1-6 알킬, -S(O)2N(R7)2, -N(R7)2, 또는 -C1-6 알킬렌-N(R7)2는 0 내지 3개의 R8의 존재로 선택적으로 치환되거나, 두 개의 인접한 R5 모이어티는 이에 결합된 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하며;
    각 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, C1-6 알킬, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 C1-6 알콕시이며;
    각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    각 R8은 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, -N(R7)2, 또는 C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌C1 -6 알콕시, CN, NO2, -N(R7)-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N(R7)2, -N(R7)S(O)1-2C1-6 알킬, 또는 -S(O)2N(R7)2이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    o는 1, 2 또는 3이며;
    p는 1, 2 또는 3이며; 단 (1) X가 비치환된 사이클로프로필일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 -NH2 또는 -NH-C(O)-페닐이 아니며; (2) X가 치환된 사이클로부틸 또는 치환된 사이클로펜틸 이외의 것이며; (3) X가 비치환된 사이클로프로필이며 m 및 n 둘 모두가 1일 때에, R1 및 R2 둘 모두는 -NH-C(O)-벤질이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 각 W가 -S-이며, 각 Y가 -N=이며, 각 Z가 -N=인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, o가 1이며, p가 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, m이 0이며, n이 0인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n이 1이며, m이 1인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 각 R6이 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동일한 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 상이한 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1 및 R2 각각이 -N(R3)-C(O)-R4이며, 여기서 각 R3이 수소이며, 각 R4가 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이며, 이들 각각이 0 내지 3개의 R5의 존재로 치환되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00600

  11. 제10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IIa)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00601

  12. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (III)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00602

  13. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IV)의 화합물이며, q가 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물:
    Figure pct00603

  14. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IVa)의 화합물이며, q가 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물:
    Figure pct00604

  15. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IVb)의 화합물이며, q가 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물:
    Figure pct00605

  16. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (IVc)의 화합물이며, q가 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물:
    Figure pct00606

  17. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 표 1의 화합물 1 내지 화합물 390으로부터 선택되는 화합물.
  18. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
  19. 제1항의 화합물, 또는 제18항의 조성물을 암 치료를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 암이 i) 대비 표준(reference standard)과 비교하여 낮은 수준의 E-카데린 발현, ii) 대비 표준과 비교하여 높은 수준의 비멘틴 발현, 또는 iii) 낮은 또는 감소된 수준의 피루베이트 카복실라제 발현에 의해 특징되는 암으로부터 선택되는 방법.
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