MX2015006493A - Compuestos y sus metodos de empleo. - Google Patents

Abstract

En la presente se describen compuestos y composiciones que comprenden compuestos que inhiben la glutaminasa. En la presente también se describen métodos para emplear los compuestos que inhiben la glutaminasa en el tratamiento del cáncer.

Description

COMPUESTOS Y SUS MÉTODOS DE EMPLEO REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Internacional presentada el 22 de noviembre de y la Solicitud Internacional presentada el 15 de marzo de cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia en su ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células cancerosas se basan principalmente en la glicólisis para generar energía celular e intermedios bioquímicos para la biosíntesis de lípidos y mientras que la mayoría de células en tejidos adultos emplean la respiración Esta diferencia fundamental del metabolismo celular entre las células cancerosas y las células normales se denomina Efecto Como resultado de esta el piruvato generado mediante la vía glicolítica se convierte en ácido en lugar de ser utilizado para generar en última el citrato utilizado en un ciclo normal del ácido Para compensar estos cambios energéticos y para mantener un ciclo del ácido las células cancerosas se basan en el metabolismo de la que se consigue mediante un aumento de la actividad La explotación de este fenómeno se puede conseguir mediante la inhibición de esta actividad glutaminasa COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En la presente se describen compuestos que contienen heterociclos solvatos e hidratos farmacéuticamente Los compuestos se pueden utilizar para tratar un trastorno descrito en la por mediante la inhibición de la glutaminasa en un También se proporcionan composiciones composiciones que comprenden un compuesto proporcionado en la presente y el uso de tales composiciones en métodos para tratar enfermedades y por que están asociadas con la función anómala de la glutaminasa o la actividad elevada de la el En una se proporciona un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente donde X es un cicloalquileno opcionalmente cada Y y Z es independientemente o siempre que para cada anillo al menos uno de los grupos Y y Z no sea cada R1 y R2 es independientemente o cada R3 es independientemente alquilo o cada R4 es independientemente alquilo heterociclilalquilo o cada uno de los cuales está sustituido veces con cada R5 es independientemente alquilo alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo N donde dicho alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo heterociclilo o está opcionalmente sustituido veces con o dos restos R5 considerados conjuntamente con los átomos a los cuales están forman un cicloalquilo o cada R6 es independientemente alquilo alcoxi cada R7 es independientemente hidrógeno alquilo cada R8 es independientemente alquilo haloalquilo o alcoxi m es 1 o n es 1 o es 2 o y p es 2 siempre que cuando X sea ciclopropilo no R1 y R2 no sean ambos ni X no sea ciclobutilo sustituido ni ciclopentilo y cuando X sea ciclopropilo no y m y n sean ambos R1 y R2 no sean ambos En otra se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente En algunas la composición es una composición En otra se proporciona en la presente un método para tratar o prevenir una trastorno o afección según se describe en la presente que comprende administrar un compuesto descrito en la una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente o una de sus sales farmacéuticamente En otra se proporciona en la presente un método para inhibir la en un paciente que lo En algunas se proporciona en la presente una reducción del nivel del producto de la glutaminasa en un un paciente que lo Los métodos incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo de este modo se inhibe el nivel de glutaminasa en el En otra se proporciona en la presente un método para tratar a un sujeto que padece o es susceptible de padecer una enfermedad o trastorno asociado con la función anómala de la glutaminasa o la actividad elevada de la glutaminasa en un sujeto que lo El método comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente al sujeto que lo de este modo se previene o mejora la enfermedad o trastorno en el En ciertas el compuesto se proporciona en una composición En ciertas el método incluye identificar o seleccionar un sujeto que se beneficiaría del hecho de inhibir la glutaminasa o reducir el nivel de el sujeto se puede identificar en función del nivel de actividad glutaminasa en una muestra celular o tisular del sujeto para el tratamiento de un cáncer asociado con una función o actividad anómala de la En otra el sujeto seleccionado es un paciente que padece o es susceptible de padecer un trastorno o enfermedad que se identifica en la un trastorno caracterizado por un crecimiento o una proliferación celular no ej un cáncer u otros trastornos En otra se proporciona en la presente un método para tratar el cáncer en un comprendiendo el adquirir una muestra del adquirir una evaluación de la muestra del sujeto o evaluar la muestra del donde la muestra del sujeto se caracteriza por un nivel bajo de la expresión de cadherina E en comparación con un patrón de un nivel elevado de la expresión de vimentina en comparación con un patrón de o un nivel bajo o reducido de la expresión de y administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la En algunas la muestra del sujeto se caracteriza por un nivel bajo de la expresión de cadherina E en comparación con un patrón de referencia y un nivel elevado de la expresión de vimentina en comparación con un patrón de En algunas la muestra del sujeto se caracteriza o se caracteriza adicionalmente por niveles bajos o reducidos de la expresión de en comparación con un patrón de En otra se proporciona en la presente un método para tratar un cáncer en un sujeto que se caracteriza por un nivel bajo de la expresión de cadherina E en comparación con un patrón de un nivel elevado de la expresión de vimentina en comparación con un patrón de o un nivel bajo o reducido de la expresión de que comprende administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la En algunas el sujeto se caracteriza por un nivel bajo de la expresión de cadherina E en comparación con un patrón de referencia y un nivel elevado de la expresión de vimentina en comparación con un patrón de En algunas el sujeto se caracteriza o se caracteriza adicionalmente por niveles bajos o reducidos de la expresión de en comparación con un patrón de DESCRIPCIÓN DETALLADA No se pretende que los detalles sobre la construcción y la disposición de los componentes que se exponen en la siguiente descripción o se ilustran en los dibujos sean Las realizaciones se pueden practicar o llevar a cabo de varias la fraseología y terminología utilizadas en la presente tienen fines descriptivos y no se deben considerar Se pretende que el uso de las expresiones o y variaciones de estas en la presente englobe los elementos enumerados posteriormente y sus asi como también elementos En la presente se describen compuestos y composiciones que inhiben la Los compuestos que inhiben la glutaminasa se pueden utilizar para tratar trastornos tales como trastornos neoplásicos En una se proporciona un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula una de sus sales farmacéuticamente donde X es un cicloalquileno opcionalmente cada Y y Z es independientemente o siempre que para cada anillo al menos uno de los grupos Y y Z no sea cada R1 y R2 es independientemente C o C cada R3 es independientemente alquilo o cada R4 es independientemente alquilo heterociclilalquilo o cada uno de los cuales está sustituido veces con cada R5 es independientemente alquilo alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo donde dicho alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo N está opcionalmente sustituido veces con o dos restos R5 considerados conjuntamente con los átomos a los cuales están forman un cicloalquilo o cada R6 es independientemente alquilo O alcoxi cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo cada R8 es independientemente alquilo haloalquilo alcoxi m es n es 1 o o es 2 o y p es 2 o siempre que cuando X sea ciclopropilo no R1 y R2 no sean ambos ni X no sea ciclobutilo sustituido ni ciclopentilo 5 y cuando X sea ciclopropilo no y m y n sean ambos R1 y R2 no sean ambos En una se proporciona un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 0 fórmula o una de sus sales farmacéuticamente donde X es un cicloalquileno opcionalmente cada Y y Z es independientemente o siempre que para cada anillo al menos uno de los grupos Y y Z no sea cada y R2 es independientemente 0 o cada R3 es independientemente alquilo o cada R4 es independientemente alquilo heterociclilalquilo o cada uno de los cuales está sustituido veces con cada R5 es independientemente alquilo alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo dos restos R5 considerados conjuntamente con los átomos a los cuales están forman un cada R6 es independientemente alquilo alcoxi cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo m es 1 o n es l o o es 2 o y p es 2 o siempre que cuando X sea ciclopropilo no R1 y R2 no sean ambos ni X no sea ciclobutilo sustituido ni ciclopentilo y cuando X sea ciclopropilo no y m y n sean ambos y R2 no sean ambos En una se proporciona un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente donde X es cicloalquileno cada Y y Z es independientemente o siempre que al menos uno de los grupos Y y Z no sea cada R1 y R2 es independientemente C o C cada R3 es independientemente alquilo o cada R4 es independientemente alquilo heterociclilalquilo o cada uno de los cuales está sustituido veces con cada R5 es independientemente alquilo alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo N donde dicho alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo N está opcionalmente sustituido veces con o dos restos R5 considerados conjuntamente con los átomos a los cuales están forman un cicloalquilo o cada R6 es independientemente alquilo O alcoxi cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo cada R8 es independientemente alquilo haloalquilo o alcoxi m es 1 n es 1 o o es 2 o y p es 2 o siempre que cuando X sea ciclopropilo no R1 y R2 no sean ambos y X no sea ciclobutilo sustituido ni ciclopentilo En una se proporciona un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente donde X es cicloalquileno cada Y y Z es independientemente o siempre que al menos uno de los grupos Y y Z no sea cada R1 y R2 es independientemente o C cada R3 es independientemente alquilo o cada R4 es independientemente alquilo heterociclilalquilo o cada uno de los cuales está sustituido veces con cada R5 es independientemente alquilo alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo N dos restos R5 considerados conjuntamente con los átomos a los cuales están forman un cada R6 es independientemente alquilo O alcoxi cada R7 es independientemente hidrógeno alquilo es l o n es 1 o es 2 o y p es 2 o siempre que cuando X sea ciclopropilo no y R2 no sean ambos y X no sea ciclobutilo sustituido ni ciclopentilo En algunas X es ciclopropilo no En algunas X es ciclobutilo no En algunas X es ciclopentilo no En algunas X es En algunas X es En algunas X está sustituido con En algunas X está sustituido con 1 En algunas X está sustituido con 2 En algunas cada Y es En algunas cada Z es En algunas cada W es En algunos aspectos de estas cada W es cada Y es y cada Z es En algunas o es En algunas p es En algunas o es 1 y p es En algunas m es En algunas n es En algunas es 0 y n es En algunas y R2 son En algunas R1 y R2 son En algunas m es En algunas n es En algunas n es 1 y m es En algunos aspectos de estas cada R6 es En algunas y R2 son En algunas y R2 son En algunas R1 y R2 cada uno de donde cada R3 es hidrógeno y cada R4 es aralquilo o cada uno de los cuales está sustituido veces con En algunos aspectos de estas R1 y R2 son En algunas y R2 cada uno de donde cada R3 es En algunos aspectos de estas cada R4 es aralquilo sustituido veces con En algunos aspectos de estas y R2 son En algunos aspectos de estas cada R4 es aralquilo sustituido 0 veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es aralquilo sustituido una vez con En algunos aspectos adicionales de estas cada R5 es N En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es alcoxi metoxi o En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es heterocielilo En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es halo fluoro o En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es haloalcoxi ej En otros aspectos adicionales de estas realizaciones cada R5 es haloalquilo En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es alquilo En algunos aspectos de estas cada R4 es aralquilo sustituido dos veces con En algunos aspectos adicionales que estas dos grupos R5 son halo y los otros dos grupos R5 son alcoxi En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es halo En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es alcoxi En otros aspectos adicionales de estas dos restos R5 adyacentes se consideran conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de heterocielilo que da como resultado un resto con la siguiente En algunos aspectos de estas cada R4 es heteroaralquilo tiofenilmetilo pirimidinilmetilo o sustituido veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es heteroaralquilo o sustituido 0 veces con En otros aspectos de estas cada R4 es heteroaralquilo o sustituido una vez con En algunos aspectos adicionales de estas cada R5 es alquilo En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es alcoxi En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es halo En algunos aspectos de estas cada R4 es alquilo o sustituido veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es alquilo o sustituido 0 veces con En otros aspectos de estas cada R4 es alquilo etilo o sustituido una vez con En algunos aspectos adicionales de estas cada R5 es tioalcoxi En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es haloalquilo 6 En otros aspectos adicionales de estas cada R5 es En algunos aspectos de estas cada R4 es arilo sustituido veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es arilo sustituido 0 veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es arilo sustituido una vez con donde R5 es heterocielilo y R5 esta sustituido dos veces con halo En algunos aspectos de estas cada R4 es heterociclilo sustituido veces con En algunos aspectos de estas cada es heterociclilo sustituido 0 veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es heterociclilalquilo sustituido veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es heterociclilalquilo sustituido 0 veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es heterociclilalquilo sustituido 0 veces con R5 y se representa con la siguiente En algunos aspectos de estas cada R4 es cicloalquilo sustituido veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es cicloalquilo sustituido 0 veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es cicloalquilalquilo sustituido veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es cicloalquilalquilo sustituido 0 veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es alquenilo sustituido veces con En algunos aspectos de estas cada R4 es alquenilo sustituido una vez con En cierto aspecto adicional de estas cada R5 es heteroarilo En algunos aspectos de estas un grupo R4 es alquilo sustituido 0 veces con R5 y el otro R4 es heteroaralquilo sustituido una vez con donde R5 es alquilo En algunos aspectos de estas un grupo R4 es alquilo sustituido 0 veces con R5 y el otro R4 es heteroaralquilo sustituido una vez con donde R5 es heterocielilo y R5 está sustituido dos veces con halo En algunos aspectos de estas un grupo R4 es alquilo sustituido 0 veces con R5 y el otro R4 es heteroaralquilo sustituido una vez con donde R5 es alquilo En algunos aspectos de estas un grupo R4 es alquilo y el otro R4 es heteroaralquilo cada uno de los cuales está sustituido 0 veces con En algunos aspectos de estas un grupo R4 es heteroaralquilo sustituido 0 veces con R5 y el otro R4 es aralquilo sustituido una vez con donde R5 es alcoxi En algunos aspectos de estas un grupo R4 es alquilo sustituido 0 veces con R5 y el otro R4 es aralquilo sustituido una vez con donde R5 es alcoxi En algunas R2 es y R1 es donde R3 es hidrógeno y R4 es heteroaralquilo sustituido 0 veces con En algunas cada R6 es En algunas un compuesto de Fórmula se representa mediante un compuesto de Fórmula donde n y X son como se han definido en la Fórmula En algunas un compuesto de Fórmula o se representa mediante un compuesto de Fórmula donde p y X son como se han definido en la Fórmula En algunas un compuesto de Fórmula o se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R5 y X son como se han definido en la Fórmula En algunas un compuesto de Fórmula se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R4 y R5 son como se han definido en la Fórmula y q es 3 o En algunas un compuesto de Fórmula o se representa mediante un compuesto de Fórmula r donde R5 y q son como se han definido en la Fórmula En algunas un compuesto de Fórmula o se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R5 y q son como se han definido en la Fórmula En algunas un compuesto de Fórmula o se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R5 y q son como se han definido en la Fórmula En algunas un compuesto de Fórmula se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R4 es alquilo aralquilo o heteroaralquilo sustituido 1 o 2 veces con donde R5 se selecciona entre bromo o En algunas realizaciones de la Fórmula cada R4 es En algunas realizaciones de la Fórmula cada R4 es En algunas un compuesto de Fórmula se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R4 es alquilo aralquilo o heteroaralquilo sustituido 1 o 2 veces con donde R5 se selecciona entre bromo o En algunas realizaciones de la Fórmula cada R4 es En algunas realizaciones de la Fórmula cada R4 es En algunas un compuesto de Fórmula se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R4 es alquilo aralquilo o heteroaralquilo sustituido 1 o 2 veces con donde R5 se selecciona entre bromo o En algunas realizaciones de la Fórmula cada R4 es En algunas realizaciones de la Fórmula cada R4 es En algunas un compuesto de Fórmula se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R4 es aralquilo sustituido 1 vez con donde R5 es En algunos aspectos de estas cada R4 es En algunas un compuesto de Fórmula se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R4 es aralquilo sustituido 1 vez con donde R5 es En algunos aspectos de estas cada R4 es En algunas un compuesto de Fórmula se representa mediante un compuesto de Fórmula donde R4 es aralquilo sustituido 1 vez con donde R5 es En algunos aspectos de estas cada R4 es En ciertas los compuestos de Fórmula I ilustrativos incluyen los compuestos que se describen en la Tabla 1 y en los Un compuesto descrito en la presente se puede evaluar para determinar su capacidad para inhibir la mediante un ensayo según se describe en los Para la actividad de inhibición de estos compuestos se representa como una CI50 que se evalúa en un ensayo del Ejemplo A o Ejemplo B en la Tabla Los compuestos ilustrativos se muestran en la Tabla 1 a Tal y como se se refiere a un inhibidor de glutaminasa con una CI50 100 se refiere a un inhibidor de glutaminasa con una CI50 comprendida entre 100 nM y 500 se refiere a un inhibidor de glutaminasa con una CI50 comprendida entre 500 nM y 1000 se refiere a un inhibidor de glutaminasa con una CI50 comprendida entre 1 mM y 2 se refiere a un inhibidor de glutaminasa con una CI50 comprendida entre 2 mM y 10 se refiere a compuestos para los que no se dispone de una Tabla 1 i Los compuestos que se describen en la presente se pueden preparar utilizando varias téenicas sintéticas tales como las que se describen en los ejemplos que se proporcionan en la Como podrá apreciar el los métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas de la presente serán evidentes para los expertos en la los diferentes pasos sintéticos se pueden llevar a cabo en una secuencia o un orden alternativo para obtener los compuestos Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores y útiles para sintetizar los compuestos que se describen en la presente son conocidas en la técnica e por aquellas tales como las que se describen en Comprehensive Organic VCH Publishers Greene y Protective Groups in Organic John and Sons Fieser y Fieser and Fieser Reagents for Organic John Wiley and Sons y Encyclopedia of Reagents for Organic John Wiley and Sons y sus ediciones Los compuestos que se proporcionan en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos por lo pueden existir como racematos y mezclas enantiómeros diastereómeros individuales y mezclas Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas explícitamente en el A menos que se indique lo cuando un compuesto se denomina o representa con una estructura sin especificar la estereoquímica y contiene uno o más centros se sobreentenderá que representa todos los estereoisómeros posibles del Los compuestos que se proporcionan en la presente también pueden contener uniones enlaces o sustituyentes que pueden restringir la rotación de un la restricción resultante de la presencia de un anillo o un doble Por todos los isómeros y se incluyen Los compuestos que se proporcionan en la presente de Fórmula también pueden comprender una o más sustituciones Por H puede adoptar cualquier forma que incluye 2H o y 3H o C puede adoptar cualquier forma que incluye 13C y O puede adoptar cualquier forma que incluye y y Los compuestos que se proporcionan en la presente también se pueden representar con múltiples formas en tales casos se incluyen explícitamente todas las formas tautoméricas de los compuestos que se describen en la aunque solamente se represente una única forma tautomérica la alquilación de un sistema anular puede dar como resultado la alquilación en múltiples todos estos productos de reacción se incluyen Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen Todas las formas cristalinas de los compuestos que se describen en la presente se incluyen Los compuestos que se proporcionan en la presente incluyen los compuestos en así como también sus sales y sus cuando Una sal se puede por entre un anión y un sustituyente cargado positivamente e en un compuesto descrito en la Los aniones adecuados incluyen trifluoroacetato y De modo también se puede formar una sal entre un catión y un sustituyente cargado negativamente en un compuesto descrito en la Los cationes adecuados incluyen el ión ión ión ión calcio y un catión amonio tal como el ión Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente los cuando se administran a un son capaces de proporcionar compuestos Los compuestos que se proporcionan en la presente se pueden modificar añadiéndoles funcionalidades adecuadas para mejorar propiedades biológicas que se dirijan a un tejido Tales modificaciones son conocidas en la téenica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico determinado sistema sistema nervioso aumentan la biodisponibilidad aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante alteran el metabolismo y alteran la tasa de En una realización los compuestos que se describen en la presente se pueden utilizar como plataformas o estructuras básicas que se pueden emplear en técnicas de química combinatoria para preparar derivados colecciones químicas de Tales derivados y colecciones de compuestos presentan actividad biológica y son útiles para identificar y diseñar compuestos que posean una actividad Las técnicas combinatorias adecuadas para utilizar los compuestos que se describen en la presente son conocidas en la por las descritas por y and Parallel Synthesis of Weight Compound Science Limited e incluyen aquellas tales como las téenicas de síntesis en o de y técnicas en fase sólida y en fase de solución y técnicas codificantes por a Cpin De este una realización se refiere a un método de empleo de los compuestos descritos en la presente para generar derivados o colecciones que proporcionar un cuerpo que comprende una pluralidad de proporcionar uno o más compuestos identificados mediante los métodos descritos en la presente en cada proporcionar uno o más productos químicos adicionales en cada aislar el o los productos resultantes de cada Una realización alternativa se refiere a un método de empleo de los compuestos descritos en la presente para generar derivados o colecciones que proporcionar uno o más compuestos descritos en la presente unidos a un soporte tratar el o los compuestos identificados mediante los métodos descritos en la presente unidos a un soporte sólido con uno o más productos químicos aislar el o los productos resultantes del soporte En los métodos descritos se pueden unir restos marcadores o identificadores o a los compuestos descritos en la presente o sus para facilitar el la identificación o el aislamiento de los productos deseados o sus Tales restos son conocidos en la Los productos químicos utilizados en los métodos mencionados anteriormente pueden por reactivos para proteger grupos y desproteger y Los ejemplos de tales productos químicos son aquellos que aparecen en los diferentes textos de química sintética y de grupos protectores y en los tratados que se mencionan en Definiciones El término o se refiere a cualquier radical de bromo o El término se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada que puede ser una cadena lineal o una cadena la cual contiene el número indicado de átomos de Por alquilo indica que el grupo puede contener de 1 a 12 átomos de carbono en El término incluye restos El término se refiere a un alquilo en el que uno más átomos de hidrógeno se reeplazan por halo e incluye restos alquilo en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo Los términos o se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo El término incluye grupos en los que se han reemplazado más de un átomo de hidrógeno por un grupo Los ejemplos de o incluyen grupos benzhidrilo y El término o se refiere a un alquilo o cicloalquilo y El término se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene átomos de carbono y que tiene uno o más dobles Los ejemplos de grupos alquenilo sin carácter grupos y Uno de los carbonos del doble enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente El término se refiere a un radical El término se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno se reeplazan por halo e incluye restos alcoxi en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo El término se refiere a un sistema anular hidrocarbonado aromático biciclico o en el que cualquier átomo anular que tenga la capacidad de sustituirse se podrá sustituir con uno o más Los ejemplos de restos arilo sin carácter naftilo y A menos que se especifique lo cualquier átomo anular de un arilo se puede sustituir con uno o más El término tal como se utiliza en la incluye grupos hidrocarbonados no aromáticos tricíclicos o policíclicos que contienen de 3 a 12 Cualquier átomo anular sustituible se puede sustituir con uno o más Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos espiránicos o Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono Los ejemplos de restos cicloalquilo sin carácter adamantilo y El término tal como se utiliza en la se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo Los términos o se refieren a estructuras anulares no aromáticas de 3 a 14 miembros anillos de 3 a 14 más preferentemente anillos de 3 a 7 cuyas estructuras anulares incluyen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre N y Los grupos heterocielilo o heterociclicos pueden contener anillos fusionados o Los heterociclos también pueden ser donde cada grupo miembros El término o incluye estructuras de heterociclilo saturadas y parcialmente El heteroátomo puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente El término se refiere a un sistema anular aromático de miembros de biciclico de miembros o triciclico de que contiene heteroátomos anulares si es heteroátomos anulares si es biciclico o heteroátomos anulares si es dichos heteroátomos anulares seleccionados independientemente entre N y S ej o heteroátomos anulares de O o S si es biciclico o Cualquier átomo anular sustituible se puede sustituir ej con uno o más Los sistemas anulares bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos y anillos tanto aromáticos como no aromáticos en los que el punto de unión del sistema anular al resto de la molécula es a través de un anillo no aromático se consideran grupos Los sistemas anulares biciclicos o triciclicos en los que un arilo o heteroarilo está fusionado con un cicloalquilo o heterociclilo y el punto de unión del sistema anular al resto de la molécula es a través de un anillo aromático se consideran grupos arilo o El término tal como se utiliza en la se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo Los términos y tal como se utilizan en la se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo Los heteroátomos anulares de los compuestos que se proporcionan en la presente incluyen y Los grupos cicloalquilo y ya sean solos o como parte de un grupo ej la porción arilo de un grupo están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos a menos que se especifique lo con sustituyentes seleccionados independientemente alquilo N N y donde cualquier sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más de los siguientes cada se selecciona independientemente entre hidrógeno y o dos grupos se consideran conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocielilo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre S y y cada se selecciona independientemente entre carbocicilo heteroarilo y donde una más posiciones sustituibles en dicho sustituyente heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituida de forma adicional con uno más de los siguientes Los grupos ya sean solos o como parte de un están opcionalmente sustituidos en uno o más de cualquiera de los átomos de nitrógeno sustituibles con oxo o alquilo sustituido con El término se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno por otro El término se refiere a una inhibición de la 2 3 4 5 6 veces o 10 veces superior a la de otras El término tal como se utiliza en la se refiere a un agente que reduce desactiva de forma cuantificable la actividad enzimática de la glutaminasa para reducirla hasta un nivel inferior a los niveles normales de actividad de la Los inhibidores de la glutaminasa pueden ser péptidos ácidos nucleicos Se puede evaluar un agente para determinar si es un inhibidor ya sea directa o la actividad de la glutaminasa cuando se somete al La actividad del agente se puede por frente a una sustancia de En algunos la actividad medida del agente se refiere a la inhibición de la Los términos o tal como se utilizan en la se refieren a obtener la posesión de una entidad física o un un valor o la entidad física o el La expresión se refiere a llevar a cabo un proceso llevar a cabo un método analítico o para obtener la entidad física o el La expresión se refiere a recibir la entidad física o el valor de otra parte o fuente un laboratorio que actúa como tercero y que adquiere directamente la entidad física o el El hecho de adquirir directamente una entidad física incluye llevar a cabo un proceso que incluye un cambio físico en una sustancia un material de Los cambios ilustrativos incluyen preparar una entidad física a partir de dos o más materiales de compartir o fragmentar una separar o purificar una combinar dos o más entidades diferentes en una llevar a cabo una reacción química que incluye romper o formar enlaces covalentes o no El hecho de adquirir directamente un valor incluye llevar a cabo un proceso que incluye un cambio físico en una muestra u otra llevar a cabo un proceso analítico que incluye un cambio físico en una e una analito o reactivo ocasiones denominado en la presente llevar a cabo un método un método que incluye uno o más de los siguientes separar o purificar una un o un fragmento u otro derivado de de otra combinar un o un fragmento u otro derivado de con otra un disolvente o o cambiar la estructura de un o un fragmento u otro derivado de por rompiendo o formando un enlace covalente o no entre un primer y un segundo átomo del o cambiar la estructura de un un fragmento u otro derivado de rompiendo formando un enlace o no entre un primer y un segundo átomo del La expresión una tal como se utiliza en la se refiere a obtener la posesión de una una muestra tisular o una muestra de un ácido o la La expresión directamente una se refiere a llevar a cabo un proceso llevar a cabo un método físico tal como una cirugía o para obtener la La expresión indirectamente una se refiere a recibir la muestra de otra parte o fuente un laboratorio que actúa como tercero y que adquiere directamente la El hecho de adquirir directamente una muestra incluye llevar a cabo un proceso que incluye un cambio físico en una sustancia un material de partida tal como un un tejido de un paciente humano o un tejido que se ha aislado previamente de un Los cambios ilustrativos incluyen preparar una entidad física a partir de un material de diseccionar o raspar un separar o purificar una sustancia un tejido de muestra o una muestra de ácido combinar dos o más entidades diferentes en una llevar a cabo una reacción química que incluye romper o formar enlaces covalentes o no El hecho de adquirir directamente una muestra incluye llevar a cabo un proceso que incluye un cambio físico en una muestra u otra como se ha descrito Una expresión de cadherina E tal como se utiliza en la en comparación con un patrón de se refiere a un nivel reducido o ausente de la expresión de cadherina E en comparación con el nivel de expresión de cadherina E en una célula epitelial cuando se caracteriza mediante métodos conocidos en la en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Revíews Cáncer 2 442 Un nivel de vimentina tal como se utiliza en la en comparación con un patrón de se refiere a un nivel elevado o mayor de la expresión de vimentina en comparación con el nivel de expresión de vimentina en una célula epitelial cuando se caracteriza mediante métodos conocidos en la en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Reviews Cáncer Un nivel de la expresión de o tal como se utiliza en la en comparación con un patrón de se refiere a un nivel reducido o ausente de la expresión de cadherina E en comparación con el nivel de expresión de cadherina E en una célula epitelial cuando se caracteriza mediante métodos conocidos en la en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Reviews Cáncer Los términos y tal como se utilizan en la son El término o se refiere a la presencia de células que poseen características típicas de células que provocan cáncer tales como una proliferación potencial velocidad de proliferación y crecimiento rápida y ciertas propiedades morfológicas Las células cancerosas suelen adoptar la forma de un pero tales células pueden existir por sí solas en un animal o pueden ser una célula cancerosa no tumorígena tal como una célula de Las células pueden poseer características típicas de una célula mesenquimal tal como la que se caracteriza en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Reviews Cáncer Las abreviaturas Ms representan y Se puede encontrar una lista más exhaustiva de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos expertos en la téenica en el primer número de cada volumen de la revista Journal of Organic esta lista se presenta habitualmente en una tabla titulada Lista estándar de Las abreviaturas contenidas en dicha así como todas las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos expertos en la se incorporan a la presente por Metodos para evaluar compuestos La actividad glutaminasa se puede onitorizar detectando la producción de cualquiera de los productos de la glutamato o En algunas se mide la producción de glutamato porque el amoniaco es un producto de varias reacciones La producción de glutamato se puede medir mediante varios métodos estándar conocidos en la métodos de detección químicos y así como ensayos de enzimas acopladas que utilizan NADH y Las concentraciones extracelulares de glutamato también se pueden medir in utilizando métodos de microdiálisis conocidos en la Un método adecuado para medir glutamato es un ensayo de dos pasos basado en una en el cual el glutamato formado en el paso inicial es desaminado cuantitativamente por la deshidrogenasa para obtener una cantidad equivalente de NADH et al Kvamrae et al que se puede detectar a continuación Métodos de tratamiento En una se proporciona un método para tratar o prevenir una afección o trastorno según se describe en la presente que comprende administrar un una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto o una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente un compuesto de fórmula o de la Tabla Los compuestos y composiciones que se describen en la presente se pueden administrar a células en in vi tro o ex o a un in para prevenir diagnosticar una variedad de incluidos los que se describen en la presente más El término o tal como se utiliza en la se define como la aplicación o administración de un solo o combinado con un segundo a un un o la aplicación o administración del compuesto a una célula o tejido una linea de un un que padece un trastorno un trastorno según se describe en la un síntoma de un trastorno o una predisposición a sufrir un con el fin de corregir o ejercer un efecto sobre el el o los síntomas del trastorno o la predisposición a sufrir el trastorno para prevenir al menos un sintoma del trastorno o para retrasar el inicio de al menos un síntoma del Una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno tal como se utiliza en la o una terapéuticamente se refiere a una cantidad del compuesto que es tras la administración de una única dosis o de múltiples dosis a un para tratar una célula o para aliviar o mejorar a un sujeto que padece un trastorno en mayor grado de lo que cabria esperar en la ausencia de tal Una cantidad de un compuesto eficaz para prevenir un tal como se utiliza en la o una profilácticamente del compuesto se refiere a una cantidad tras la administración de una única dosis o de múltiples dosis al para prevenir o retrasar la aparición del inicio o la recurrencia de un trastorno o un síntoma del Los términos y son sinónimos tal como se utilizan en la se refieren a un habitualmente un ser humano un hombre o una mujer de cualquier grupo de un paciente pediátrico o un paciente u otro mamífero tal como primates macacos macacos mamíferos de relevancia comercial tales como gatos incluidas las aves de relevancia comercial tales como gansos que han sido o serán objeto de observación Cuando el término se utiliza junto con la administración de un compuesto o entonces el paciente ha sido objeto de observación administración del compuesto o Tipos de cáncer Los métodos descritos en la presente se pueden utilizar con cualquier tipo de por los descritos por el Instituto Nacional del Se puede evaluar un cáncer para determinar si lo es utilizando un método descrito en la Los tipos de cáncer ilustrativos pueden sin carácter cáncer de cáncer de pulmón de células no cáncer de cáncer de mama triple o carcinoma condrosarcoma o En algunas el cáncer se selecciona entre cáncer de carcinoma de células leucemia mieloide aguda melanoma y mieloma El cáncer puede ser un tumor es localizado en el sitio anatómico del inicio del crecimiento del El cáncer también puede ser es que aparezca al menos en un segundo sitio anatómico distinto al sitio anatómico del inicio del crecimiento del El cáncer puede ser un cáncer es un cáncer que vuelva a aparecer después del tratamiento y después de un periodo de tiempo en el cual el cáncer era El cáncer recurrente se puede localizar anatómicamente de forma local respecto al tumor en una posición anatómicamente cercana al tumor de forma regional respecto al tumor en un nodo linfático situado cerca del tumor o de forma distante respecto al tumor en una región remota respecto al tumor Terapias combinadas contra el cáncer En algunas un compuesto descrito en la presente se administra conjuntamente con uno o más tratamientos adicionales contra el Los tratamientos contra el cáncer ilustrativos por terapias dirigidas tales como terapia de inmunoterapia y terapia A se proporcionan ejemplos de cada uno de estos Quimioterapia En algunas un compuesto descrito en la presente se administra con una o más La quimioterapia es el tratamiento del cáncer con fármacos que pueden destruir células El término se refiere normalmente a fármacos citotóxicos que afectan a las células que se dividen rápidamente en a diferencia de la terapia Los fármacos de quimioterapia interfieren en la división celular de varios modos en la duplicación del ADN o la separación de cromosomas recién La mayoría de las formas de quimioterapia tienen como diana todas las células que se dividen rápidamente y no son específicas para las células aunque se puede obtener cierto grado de especificidad debido a la incapacidad de muchas células cancerosas de reparar los daños del mientras que las células normales generalmente lo pueden Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos utilizados en la terapia contra el cáncer por antimetabolitos derivados de ácido purina y y agentes alquilantes ej mostaza sulfonatos de veneno del agentes inhibidores de topoisomerasas y Los ejemplos ilustrativos incluyen Ácido Trióxido Fluorouracilo implantes de Doxorrubicina Daunorrubicina A inolevulinato Porfimer Sitimageno Zorubicina y otros agentes citotóxicos y citostáticos descritos en la Debido a que algunos fármacos funcionan mejor combinados que por si se suelen dar dos o más fármacos a la A menudo se utilizan dos o más agentes de quimioterapia como una quimioterapia En algunas los agentes de quimioterapia la quimioterapia se pueden utilizar combinados con un compuesto descrito en la Terapia dirigida En algunas un compuesto descrito en la presente con una o más terapias La terapia dirigida consiste en el uso de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células Los fármacos de terapia dirigida que son moléculas de bajo peso molecular son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos de proteínas sobreexpresadas o críticas de las células Algunos ejemplos importantes son los inhibidores de tales como Sunitinib y así como también inhibidores de cinasas dependientes de cielinas tales como Alvocidib y La terapia de anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína sobre la superficie de las células Los ejemplos incluyen el anticuerpo trastuzumab que se utiliza habitualmente en el cáncer de y los anticuerpos rituximab y Tositumo que se utilizan habitualmente en varias neoplasias de linfocitos Otros ejemplos de anticuerpos incluyen Bevacizu Edrecolomab y Las proteínas de fusión ilustrativas incluyen Aflibercept y Denileukin En algunas la terapia dirigida se puede utilizar combinada con un compuesto descrito en la Otros agentes terapéuticos ilustrativos también pueden incluir inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico por sus siglas en ej zalutumumab o Puede surgir resistencia a los inhibidores de EGFR como resultado de la transición de una célula hacia un fenotipo mesenquimal o un fenotipo y los tumores con mutaciones de EGFR y fenotipo mesenquimal pueden ser menos sensibles a los inhibidores de EGFR por a Sequist et al Sci Transí Buck et al Mol C ncer Thomson et al Clin Exp Metástasis Otros agentes terapéuticos ilustrativos también pueden incluir agentes reductores de la Otros agentes terapéuticos ilustrativos también pueden incluir inhibidores de GDC0941 y Otros agentes terapéuticos ilustrativos también pueden incluir inhibidores de la proteina de choque térmico 90 desmetoxigeldanamicina AUY922 y La terapia dirigida también puede implicar péptidos de bajo peso molecular como de los cuales se pueden unir a los receptores de la superficie celular o a la matriz extracelular afectada que rodea el Los radionucleidos que están unidos a estos péptidos acaban eliminando la célula cancerosa si el nucleido se descompone cerca de la Un ejemplo de una terapia de este tipo incluye Inmunoterapia En algunas un compuesto descrito en la presente se administra con una o más La inmunoterapia contra el cáncer se refiere a un conjunto variado de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir que el propio sistema inmunitario del paciente luche contra el Los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmunitaria contra los tumores incluyen la inmunoterapia BCG intravesicular para el cáncer de vejiga superficial y el uso de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmunitaria en pacientes con melanoma y carcinoma de células El trasplante de células madre hematopoyéticas alogeneicas se puede considerar una forma de ya que las células inmunitarias del donante normalmente atacarán al tumor en un efecto de injerto contra En algunas los agentes de la inmunoterapia se pueden utilizar combinados con un compuesto descrito en la Terapia hormonal En algunas un compuesto descrito en la presente se administra con una o más terapias El crecimiento de algunos tipos de cáncer se puede inhibir proporcionando o bloqueando ciertas Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen ciertos tipos de cáncer de próstata y El hecho de eliminar o bloquear el estrógeno o la testosterona suele ser un tratamiento adicional En ciertos tipos de la administración de agonistas tales como puede ser terapéuticamente En algunas los agentes de la terapia hormonal se pueden utilizar combinados con un compuesto descrito en la Dietas de nutrientes restringidos En algunas un compuesto descrito en la presente se administra conjuntamente con una o más dietas de nutrientes Debido a que las células cancerosas se basan en la glucosa para generar energía el hecho de reducir los niveles de glucosa en sangre mediante la restricción de carbohidratos y proteínas puede inhibir el crecimiento de algunos tipos de En ciertos tipos de las dietas de nutrientes restringidos tales como dietas de calorías ayuno y dietas cetogénicas pueden ser terapéuticamente En algunas tales dietas de nutrientes restringidos se pueden utilizar combinadas con un compuesto descrito en la Trastornos neuronales Un compuesto o composición que se describe en la presente se puede utilizar para tratar o prevenir la muerte de células neuronales como resultado de una lesión del tejido tejido nervioso expuesto a un evento isquémico o a un traumatismo o a un trastorno negrodegenerativo Un es una enfermedad o trastorno neurológico que se asocia con la excitotoxicidad del una isquemia o hipoxia cerebral resultante de un evento neurológico tal como un accidente cerebrovascular o un evento El tratamiento con el compuesto se puede realizar con una cantidad eficaz para proporcionar un efecto para evitar la muerte de células Composiciones y vías de administración Las composiciones definidas en la presente incluyen los compuestos definidos en la presente un compuesto descrito en la asi como también agentes terapéuticos cuando estén en cantidades eficaces para conseguir una modulación de la enfermedad o los sintomas de la incluidos los que se describen en la La expresión o adyuvante farmacéuticamente se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un junto con un compuesto proporcionado en la y el cual no destruye la actividad farmacológica de este y es atóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente sin carácter intercambiadores estearato de sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes por sus siglas en tales como succinato de y polietilenglicol surfactantes utilizados en formas farmacéuticas tales como los Tween u otras matrices poliméricas de suministro proteínas del suero tales como la albúmina de suero sustancias tamponantes tales como ácido sorbato de mezclas de glicéridos parciales procedentes de ácidos grasos vegetales sales o electrolitos tales como sulfato de hidrogenofosfato de hidrogenofosfato de cloruro de sales de sílice trisilicato de sustancias basadas en carboximetilcelulosa polímeros en bloque de polietileno y polietilenglicol y También se pueden utilizar convenientemente tales como y o derivados modificados tales como que incluyen y u otros derivados para potenciar el suministro de los compuestos de las fórmulas que se describen en la Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar por vía mediante la inhalación de un por vía vaginal o mediante un depósito preferentemente mediante la administración oral o la administración por Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden contener cualesquiera adyuvantes o vehículos atóxicos farmacéuticamente En algunos el pH de la formulación se puede ajustar con bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de El término tal como se utiliza en la incluye téenicas de inyección o infusión intralesional e Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de un preparado inyectable por como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable Esta suspensión se puede formular de acuerdo con las téenicas conocidas en la materia utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados por Tween y agentes de El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente por una solución en Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden se encuentran el la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de A este se puede emplear cualquier aceite fijo incluidos los o diglicéridos Los ácidos tales como el ácido oleico y sus derivados son útiles en la preparación de ya que son aceites naturales farmacéuticamente tales como el aceite de oliva o aceite de especialmente en sus versiones Estas soluciones o suspensiones de aceites también pueden contener un diluyente o dispersante que sea un alcohol de cadena o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes que se utilizan habitualmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones A los efectos de la también se pueden utilizar otros surfactantes empleados tales como los Tween o otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan habitualmente en la elaboración de formas farmacéuticas sólidas y liquidas farmacéuticamente aceptables u otras formas Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar por via oral en cualquier forma farmacéutica oralmente que sin carácter y dispersiones y soluciones En el caso de los comprimidos para uso los portadores que se utilizan habitualmente incluyen lactosa y almidón de También se suelen añadir agentes lubricantes tales como estearato de Para la administración oral en forma de una los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz Cuando se administran por via oral suspensiones emulsiones el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa y se combina con agentes emulsionantes de Si se se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes saborizantes Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente también se pueden administrar en forma de supositorios para administración Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto proporcionado en la presente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal por se fundirá en el recto para liberar los componentes Tales materiales sin carácter manteca de cera de abejas y La administración tópica de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante una aplicación Para la aplicación por via tópica a la la composición farmacéutica se debería formular con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un Los portadores para administración tópica de los compuestos que se proporcionan en la presente sin carácter aceite petróleo compuesto de polioxietileno y cera emulsionante y Como la composición farmacéutica se puede formular con una crema o loción adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes Los portadores adecuados sin carácter aceite monoestearato de polisorbato cera de ásteres alcohol alcohol bencílico y Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente también se pueden aplicar por vía tópica al aparato intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema También se incluyen los parches tópicamente Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar mediante inhalación o aerosol Tales composiciones se preparan de acuerdo con téenicas muy conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en suero empleando alcohol bencílico u otros conservantes potenciadores de la absorción para mejorar la fluorocarburos otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la Cuando las composiciones proporcionadas en la presente comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes con niveles de dosis comprendidos entre aproximadamente un 1 y un y más preferentemente entre aproximadamente un 5 y un de la dosis administrada normalmente en un régimen de Los agentes adicionales se pueden administrar por como parte de un régimen de múltiples respecto a los compuestos proporcionados en la Como dichos agentes pueden formar parte de una única forma mezclados conjuntamente con los compuestos proporcionados en la presente en una única Los compuestos descritos en la presente se pueden por mediante por via intramuscular o o por via en un preparado oftálmico o mediante con una dosis comprendida entre aproximadamente y aproximadamente 100 de peso como dosis comprendidas entre 1 mg y 1000 cada horas o de acuerdo con los requisitos del fármaco Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad eficaz del compuesto o composición del compuesto para conseguir el efecto mencionado o las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente veces al día como como una infusión Tal administración se puede utilizar como una terapia crónica o La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de Un preparado típico contendrá de aproximadamente un a aproximadamente un de compuesto activo Como tales preparados contienen de aproximadamente un a aproximadamente un de compuesto Se pueden requerir dosis más bajas o más elevadas que las mencionadas Las dosis específicas y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de varios que incluyen la actividad del compuesto específico la peso estado de salud tiempo de tasa de combinación la gravedad y el curso de la afección o la disposición del paciente frente a la afección o síntomas y el criterio del médico Tras mejorar la afección de un se puede administrar una dosis de mantenimiento de un composición o combinación que se proporciona en la cuando la dosis y la frecuencia de o se pueden en función de los hasta un nivel en el cual la afección mejorada se mantenga cuando los síntomas hayan sido mitigados hasta el nivel Sin los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas de la Selección y de pacientes Los compuestos descritos en la presente pueden inhibir la Por se puede seleccionar un paciente sujeto para el tratamiento utilizando un compuesto descrito en la presente en primer lugar evaluando al paciente sujeto para determinar si el sujeto necesita la inhibición de glutaminasa si se determina que el sujeto necesita la inhibición de se administra a continuación al sujeto un compuesto descrito en la Se puede evaluar que un sujeto necesita la inhibición de glutaminasa utilizando métodos conocidos en la ej midiendo la presencia actividad de la glutaminasa en el En algunas la actividad el nivel de glutaminasa se evalúa en el Un paciente que recibe un compuesto descrito en la presente se puede por para determinar la mejora en la afección los efectos La mejora de la afección de un paciente se puede por monitorizando el la ausencia de crecimiento o la regresión del cáncer un En algunas el paciente se evalúa utilizando un ensayo radiológico o una evaluación de los parámetros Se puede seleccionar un paciente sujeto para el tratamiento utilizando un compuesto descrito en la presente opcionalmente adquiriendo una muestra del evaluando la muestra para determinar si la muestra se caracteriza por un nivel bajo de la expresión de cadherina E en comparación con un patrón de un nivel elevado de la expresión de vimentina en comparación con un patrón de referencia un nivel bajo o reducido de la expresión de en comparación con un patrón de si se determina que el paciente presenta un nivel bajo de la expresión de cadherina E en comparación con un patrón de referencia o un nivel elevado de la expresión de vimentina en comparación con un patrón de entonces se administra al paciente un compuesto descrito en la En algunas el nivel de expresión de cadherina E se compara con un patrón de donde el patrón de referencia es el nivel de expresión de cadherina E en una célula epitelial según se caracteriza en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Revlews C ncer En algunas el nivel de expresión de cadherina E es reducido o ausente en comparación con el patrón de En algunas el nivel de expresión de cadherina E se mide mediante la evaluación del nivel de ARN que codifica la cadherina En algunas el nivel de expresión de cadherina E se evalúa mediante el nivel de expresión de la proteina cadherina En algunas el nivel de expresión de cadherina E es al menos un 80 o inferior al del patrón de En algunas el nivel de expresión de cadherina E supone una reducción de la expresión en un factor de al menos 100 en comparación con el patrón de En algunas el nivel de expresión de vimentina se compara con un patrón de donde el patrón de referencia es el nivel de expresión de vimentina en una célula epitelial según se caracteriza en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Reviews Cáncer En algunas el nivel de expresión de vimentina se mide mediante la evaluación del nivel de ARN que codifica la En algunas el nivel de expresión de vimentina se evalúa mediante el nivel de expresión de la proteina En algunas el nivel de expresión de vimentina es al menos un 80 o superior al del patrón de En algunas el nivel de expresión de vimentina supone un aumento de la expresión en un factor de al menos 100 en comparación con el patrón de En algunas el nivel de expresión de es bajo o reducido en comparación con un patrón de donde el patrón de referencia es el nivel de expresión de en una célula epitelial según se caracteriza en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Reviews Cáncer En algunas el nivel de expresión de carboxilasa es elevado o mayor en comparación con el patrón de En algunas el nivel de expresión de se mide mediante la evaluación del nivel de ARN que codifica la En algunas el nivel de expresión de vimentina se evalúa mediante el nivel de expresión de la proteina En algunas el nivel de expresión de es al menos un 80 o superior al del patrón de En algunas el nivel de expresión de supone un aumento de la expresión en un factor de al menos 100 en comparación con el patrón de Muestra del paciente Las expresiones del del y se utilizan indistintamente en la La muestra del paciente puede ser un un fluido corporal o un producto Las muestras de tejido pueden incluir muestras embebidas en frescas o Por la muestra de tejido puede incluir una biopsia o un raspado Los tejidos ilustrativos incluyen tejido nodulo folículos pilosos y Las muestras ilustrativas incluyen muestras procedentes de tumores Los fluidos corporales ilustrativos incluyen semen y fluido Los productos corporales ilustrativos incluyen el aire El fluido o producto se puede extraer del paciente y La evaluación puede incluir uno o más de los siguientes llevar a cabo el análisis del fluido o solicitar el análisis del fluido o solicitar los resultados del análisis del fluido o o recibir los resultados del análisis del fluido o El fluido o producto de la muestra se puede analizar para determinar el nivel de expresión de un gen descrito en la cadherina vimentina o El fluido o producto de la muestra se puede analizar para determinar el nivel de expresión de una proteína descrita en la cadherina vimentina o El fluido o producto de la muestra se puede analizar adicionalmente para determinar el nivel de expresión génica de un gen o una pluralidad de genes de una vía de señalización o vía fenotípica la vía de transición de epitelial a la vía de la cadherina la vía de la vimentina o la vía de la El fluido o producto de la muestra se puede analizar adicionalmente para determinar el nivel de expresión proteica de una proteína o una pluralidad de proteínas de una vía de señalización o vía fenotípica la vía de transición de epitelial a la vía de la cadherina la vía de la vimentina o la vía de la Metodos para evaluar muestras El nivel de expresión de un gen descrito en la cadherina vimentina y se puede determinar utilizando cualquiera de los muchos métodos conocidos para detectar la expresión de una ADN genómico o ADNc La expresión génica se puede medir o monitorizar mediante la medición de un transcripto mediante la medición de la cantidad de una proteína traducida o mediante la medición de la actividad de un producto cualquiera de las cuales se puede medir utilizando téenicas estándar conocidas por un experto en la Los ejemplos no limitantes de tales métodos incluyen métodos de hibridación de ácidos métodos de transcripción inversa de ácidos métodos de amplificación de ácidos métodos inmunológicos para detectar métodos de purificación de ensayos de actividad o función de Cadherina E El gen de la cadherina E está situado en el cromosoma 16 La cadherina E es una cadherina clásica de la superfamilia de las La proteína cadherina E codificada es una glicoproteína de adhesión dependiente de calcio que comprende cinco repeticiones de cadherina una región transmembrana y una cola citoplas ática altamente Las mutaciones en este gen se han correlacionado con el incluido el cáncer de de tiroides y de Se considera que la pérdida de la función de la cadherina E contribuye a la evolución del cáncer incrementando la invasión El ectodominio de esta proteína regula la adhesión bacteriana a células de mamíferos y se requiere el dominio citoplasmático para la Las variantes de transcriptos de cadherina E identificadas surgen de la mutación en sitios de corte y empalme Vimentina El gen de la vimentina está situado en el cromosoma 10 humano y codifica un miembro de la familia de proteínas de los filamentos Los filamentos junto con los microtúbulos y los microfilamentos de constituyen el citoesqueleto que ayuda a mantener la forma de las células y la integridad del y además estabiliza las interacciones del La vimentina también participa en la mediación de las respuestas el control del transporte del colesterol derivado de lipoproteínas de baja densidad desde los lisosomas hacia los puntos de y como un organizador de una serie de proteínas críticas implicadas en la migración y señalización El gen de la PC está situado en el cromosoma 11 humano y codifica la proteína que cataliza la carboxilación del piruvato para obtener La enzima activa es un homotetrámero dispuesto en un tetraedro que se encuentra exclusivamente en la matriz La participa en múltiples procesos que incluyen la secreción de insulina y síntesis del neurotransmisor Las mutaciones en este gen se han asociado con la deficiencia de Como se han identificado variantes del transcripto de corte y empalme con diferentes regiones pero que codifican la misma Moleculas de ácido nucleico Los métodos descritos en la presente pueden referirse a la evaluación de una muestra para determinar la expresión de un gen descrito en la cadherina basándose en los ácidos nucleicos aislados que corresponden al gen descrito en la el nivel de ARNm de la cadherina el nivel de ARNm de la el nivel de ARNm de la Se pretende que la expresión o de ácido tal como se utiliza en la incluya moléculas de ADN ADNc o ADN y moléculas de ARN y análogos del ADN o ARN generados utilizando análogos La molécula de ácido nucleico puede ser monocatenaria o Una molécula de ácido nucleico es aquella que se ha separado de otras moléculas de ácido nucleico que están presentes en la fuente natural de la molécula de ácido Una molécula de ácido nucleico puede estar exenta de secuencias como secuencias codificantes de que flanquean de forma natural el ácido nucleico secuencias situadas en los extremos y del ácido en el ADN genómico del organismo del cual procede el ácido Una molécula de ácido nucleico tal como puede estar sustancialmente exenta de otro material celular u otras proteínas contaminantes de la célula o la fuente de tejido de la cual procede el ácido Una molécula de ácido nucleico descrita en la presente se puede aislar utilizando téenicas estándar de biología molecular y la información sobre la secuencia disponible en los registros de las bases de datos conocidos por los expertos en la Utilizando la totalidad o una porción de tales secuencias de ácido las moléculas de ácido nucleico descritas en la presente se pueden aislar empleando técnicas estándar de hibridación y clonación según se describe en Sambrook et al Molecular A Laboratory a Coid Spring Harbor Laboratory Coid Spring Una molécula de ácido nucleico descrita en la presente se puede amplificar utilizando ARNm o ADN genómico como modelo y cebadores oligonucleotídicos adecuados de acuerdo con las técnicas de amplificación de PCR Las moléculas de ácido nucleico amplificadas de este modo se pueden clonar en un vector adecuado y caracterizar mediante un análisis de la secuencia de los oligonucleótidos correspondientes a la totalidad o una porción de una molécula de ácido nucleico se pueden preparar mediante téenicas sintéticas utilizando un sintetizador de ADN Una molécula de ácido nucleico aislada puede comprender una molécula de ácido nucleico que contenga una secuencia de nucleótidos complementaria a la secuencia de nucleótidos de un ácido nucleico que corresponda al gen descrito en la o a la secuencia de nucleótidos de un ácido nucleico que codifique una proteina que corresponda al gen descrito en la Una molécula de ácido nucleico que es complementaria a una secuencia de nucleótidos determinada es aquella que es suficientemente complementaria a la secuencia de nucleótidos determinada para poder hibridarse a la secuencia de nucleótidos determinada y formar de este modo un dúplex Una molécula de ácido nucleico descrita en la presente puede comprender solo una porción de una secuencia de ácido Tales moléculas de ácido nucleico se pueden por como una sonda o La puede ser uno o más oligonucleótidos sustancialmente Las sondas basadas en la secuencia de una molécula de ácido nucleico descrita en la presente se pueden utilizar para detectar transcriptos o secuencias genómicas correspondientes a los genes descritos en la La sonda puede un grupo un un compuesto una enzima o un cofactor Tales sondas se pueden utilizar como parte de un kit para pruebas de diagnóstico con el fin de identificar células o tejidos que expresan la por midiendo los niveles de una molécula de ácido nucleico que codifica la proteína en una muestra de células de un detectando los niveles de Métodos para detectar la expresión génica Los métodos para detectar cuantificar un transcripto ARNm o ADNc obtenido a partir de pueden sin carácter el análisis de inmunotransferencia análisis de inmunotransferencia análisis de reacción en cadena de la polimerasa y ensayos con Los métodos para detectar cuantificar un transcripto ARNm o ADNc obtenido a partir de pueden sin carácter métodos basados en la la hibridación con una sonda que sea especifica para el transcripto ARNm o ADNc obtenido a partir de El nivel de un transcripto ARNm o ADNc obtenido a partir de se puede evaluar aplicando la o el ARN o ADNc obtenido a partir de esta o amplificado a partir de a una micromatriz de ácidos nucleicos o una micromatriz en forma de El nivel de un transcripto ARNm o ADNc obtenido a partir de se puede evaluar mediante un método basado en la reacción en cadena de la polimerasa PCR PCR cuantitativa en tiempo PCR en tiempo PCR de transcripción inversa y PCR de transcripción inversa en tiempo El nivel de un transcripto ARNm o ADNc obtenido a partir de se puede evaluar mediante un método basado en la la secuenciación cuantitativa del El nivel de un transcripto se puede determinar mediante métodos in situ o in vitro conocidos en la Para los métodos in cualquier técnica de aislamiento del ARN que no sea selectiva para el aislamiento del ARNm se podrá utilizar para la purificación del ARN de una de las células de una muestra a Ausubel et al Current Protocols in Molecular John Nueva York se pueden procesar fácilmente un gran número de muestras tisulares utilizando técnicas de uso común para los expertos en la técnica tales por el proceso de aislamiento del ARN de un único paso de Chomczynski Patente de Para los métodos in no es necesario aislar el ARNm de las células antes de la En tales se puede una muestra tisular o celular utilizando métodos histológicos A la muestra se puede inmovilizar sobre un soporte y posteriormente se puede poner en contacto con una sonda que se puede hibridar con el ARNm que codifica el transcripto génico de Las determinaciones se pueden basar en el nivel de expresión el nivel de expresión normalizado o el nivel de expresión relativo de un transcripto Los niveles de expresión se pueden normalizar corrigiendo el nivel de expresión absoluto de un transcripto génico mediante la comparación de su nivel de expresión con el nivel de expresión de otro gen que se exprese de forma un gen constitutivo que se expresa de forma Los genes adecuados para la normalización incluyen los genes constitutivos tales como el gen de la histona H3 o el gen de la Esta normalización permite comparar el nivel de expresión de una muestra con el de otra ej una primera muestra extraída de un paciente con una segunda muestra extraída del mismo e de otro tejido o en un punto de evaluación o entre muestras de fuentes una muestra de un paciente con una muestra de otro El nivel de expresión se puede proporcionar como un nivel de expresión El nivel de expresión relativo se puede determinar comparando el nivel de expresión absoluto del transcripto con el de un patrón de El patrón de referencia puede incluir el nivel de expresión del transcripto génico de interés en una muestra con un genotipo o fenotipo El patrón de referencia puede ser el nivel de expresión del transcripto génico de cadherina en una célula genotipica o fenotipicamente caracterizada como una célula Una célula epitelial se puede caracterizar como en cualquiera de las siguientes et Clin C ncer Res Savagner et Ann Oncol 21 Thiery et al Na ture Reviews Cáncer El nivel de expresión de un transcripto génico descrito en la cadherina se puede medir al menos en dos puntos de evaluación para determinar si ha tenido lugar un cambio en el nivel de Por el nivel de expresión se puede medir antes y después del tratamiento con un compuesto descrito en la presente o en uno o más puntos de evaluación mientras el tratamiento con un compuesto descrito en la presente sigue en Si se observa que el nivel de expresión se una expresión reducida de la cadherina E en comparación con un patrón de referencia una mayor expresión de vimentina en comparación con un patrón de se podrá administrar al sujeto el tratamiento con un compuesto descrito en la El patrón de referencia puede ser el nivel de expresión del transcripto génico de interés en una célula epitelial Una célula epitelial se puede caracterizar mediante métodos conocidos en la como en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Reviews Cáncer Proteínas Los métodos descritos en la presente pueden referirse a la evaluación de una muestra para determinar la expresión de un gen descrito en la cadherina basándose en las proteínas aisladas que corresponden al gen descrito en la ej el nivel proteico de la cadherina el nivel proteico de la el nivel proteico de la Esto también puede incluir la evaluación de sus isoformas o variantes de corte y empalme biológicamente El polipéptido nativo correspondiente a la proteina de interés se puede aislar de la muestra mediante un esquema de purificación adecuado utilizando téenicas estándar de purificación de proteínas conocidas por los expertos en la Una proteína o o una porción biológicamente activa de esta está sustancialmente exenta de material celular u otras proteínas contaminantes de la fuente celular o tisular de la cual procede la La expresión de material incluye preparados de proteínas en los cuales la proteína se ha separado de los componentes celulares de las células a partir de las cuales se ha Las porciones biológicamente activas de un polipéptido pueden incluir polipéptidos que comprenden secuencias de aminoácidos suficientemente idénticas a las secuencias de aminoácidos de la proteína o que proceden de que incluyen menos aminoácidos que la proteína y exhiben al menos la actividad de la proteína entera las porciones biológicamente activas comprenden un dominio o motivo con al menos la actividad de la proteína Métodos para detectar la expresión proteica El nivel de expresión de una proteina o polipéptido se puede detectar y cuantificar mediante cualquiera de los diferentes métodos conocidos por los expertos en la Los métodos para detectar cuantificar una proteina o polipéptido que se describe en la cadherina pueden sin carácter métodos bioquímicos tales como electroforesis cromatografía líquida de alta resolución cromatografía en capa fina cromatografía de hiperdifusión y o varios ensayos inmunológicos tales como reacciones de la precipitina en gel o inmunodifusión o radioinmunoensayo ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas ensayos inmunotransferencia hibridación in clasificación de células activada por fluorescencia y Un experto puede adaptar fácilmente los métodos de detección de conocidos para emplearlos con el fin de determinar si las células expresan la proteína o polipéptido que se describe en la Una proteina o polipéptido se puede detectar utilizando un ensayo Los ensayos tal como se utilizan en la incluyen ensayos que utilizan un anticuerpo que se une específicamente a una proteína o Un ensayo inmunológico se puede caracterizar por la detección de la unión específica de una proteína o polipéptido a un en lugar del uso de otras propiedades físicas o químicas para tener como diana y cuantificar el El polipéptido se puede detectar cuantificar utilizando cualquiera de los diferentes ensayos ínmunológicos de unión reconocidos a las Patentes de y Para consultar una revisión sobre los ensayos ínmunológicos remítase también a Asai Methods in Cell Biology Volumen Antibodies in Cell Academic Nueva Stites Terr Basic and Clinical Immunology Los ensayos ínmunológicos para la detección cuantificación de una proteína o polipéptido pueden adoptar una amplia gama de formatos muy conocidos por los expertos en la Un anticuerpo capaz de unirse a una proteína o un anticuerpo con una marca detectable sea directa o indirectamente que corresponde a una proteína o polipéptido descrito en la cadherina se puede utilizar para detectar la proteína o el Los anticuerpos pueden ser policlonales o Se puede utilizar un anticuerpo intacto o un fragmento de Fab o pretende que el término con relación a la sonda o al englobe el mareaje directo de la sonda o anticuerpo mediante el es la unión física de una sustancia detectadle a la sonda o así como también el mareaje indirecto de la sonda o anticuerpo mediante la reactividad con otro reactivo que esté directamente Los ejemplos de mareaje indirecto incluyen la detección de un anticuerpo primario utilizando un anticuerpo secundario fluorescentemente marcado y marcando el extremo de una sonda de ADN con biotina de manera que se pueda detectar con estreptavidina fluoescentemente El anticuerpo también se puede un anticuerpo marcado con un marcado con un fluoróforo o marcado Se utiliza un derivado de un un anticuerpo conjugado con un sustrato o con la proteína o ligando de un par o un fragmento de un anticuerpo de cadena un dominio hipervariable de un anticuerpo que se una específicamente con la proteína descrita en la cadherina tal como la proteína codificada por el marco de lectura abierto correspondiente al transcripto génico de una proteina o polipéptido que se describe en la cadherina o una proteina o polipéptido tal que haya sido sometido a la totalidad o una porción de su modificación normal tras la Las proteínas de las células se pueden aislar utilizando téenicas muy conocidas por los expertos en la Los métodos para aislar proteínas empleados pueden por tales como los descritos por Harlow y Lañe y Antibodies A Laboratory Coid Spring Harbor Laboratory Spring Nueva El nivel de expresión se puede proporcionar como un nivel de expresión El nivel de expresión relativo se puede determinar comparando el nivel de expresión absoluto de la proteína con el de un patrón de El patrón de referencia puede incluir el nivel de expresión de la proteína de interés en una muestra con un genotipo o fenotipo El patrón de referencia puede ser el nivel de expresión de la proteína de cadherina en una célula genotípica o fenotípicamente caracterizada como una célula Una célula epitelial se puede caracterizar mediante métodos conocidos en la p ej como se describe en cualquiera de las siguientes et al Clin Cáncer Res Savagner et al Ann Oncol 21 Thiery et al Nature Reviews Cáncer El nivel de expresión de una proteina o polipéptido que se describe en la cadherina se puede medir al menos en dos puntos de evaluación para determinar si ha tenido lugar un cambio en el nivel de Por el nivel de expresión se puede medir antes y después del tratamiento con un compuesto descrito en la presente o en uno o más puntos de evaluación mientras el tratamiento con un compuesto descrito en la presente sigue en Si se observa que el nivel de expresión se una expresión reducida de la cadherina E en comparación con un patrón de referencia una mayor expresión de vimentina en comparación con un patrón de se podrá administrar al sujeto el tratamiento con un compuesto descrito en la Kits En la presente también se describen kits que comprenden un medio para evaluar el nivel de expresión génica de un gen descrito en la cadherina vimentina y Por el kit puede incluir un agente capaz de interaccionar con un producto de expresión génica de un gen descrito en la cadherina vimentina y El kit puede incluir una pluralidad de agentes capaces de interaccionar con los productos de expresión génica de una pluralidad de genes descritos en la cadherina vimentina y El agente puede sin carácter un una pluralidad de un oligonucleótido o una pluralidad de El producto de expresión génica puede sin carácter una molécula una molécula de un una ADN genómico o el kit puede incluir opcionalmente reactivos para llevar a cabo los ensayos descritos en la Por el kit puede incluir columnas de reactivos de detección y que pueden ser necesarios para aislar los ácidos nucleicos de la muestra de un amplificar las mediante y aplicar las muestras al agente descrito o para aislar proteínas de la muestra de un sujeto y aplicar las muestras al agente descrito o reactivos para aplicar directamente la muestra del sujeto al agente descrito Un kit también puede incluir muestras de controles positivos y muestras de ácidos nucleicos de control una muestra de ácido nucleico de un sujeto que no padezca o una muestra de un tejido no o de un sujeto que no haya recibido tratamiento para el u otras muestras de prueba para ser evaluadas a la vez que las muestras del Un kit también puede incluir material de que puede proporcionar una guia para recolectar y procesar las muestras del aplicar las muestras al nivel del ensayo de expresión génica y para interpretar los resultados del Los componentes del kit se pueden proporcionar en cualquier en forma semiseca o o en una forma para su almacenamiento en un estado los componentes del kit se proporcionan en una forma que sea Cuando los reactivos se proporcionan en una solución la solución liquida es generalmente una solución una solución acuosa Cuando los reactivos se proporcionan en una forma la reconstitución se lleva a cabo generalmente mediante la adición de un disolvente El un tampón se puede proporcionar opcionalmente en el El kit puede incluir uno o más envases para los componentes del kit con una concentración adecuada para su uso en el nivel de los ensayos de expresión génica o con instrucciones de dilución para su uso en el El kit puede contener diferentes separadores o compartimentos para los componentes del ensayo y el material de Por las muestras de controles positivos y negativos pueden estar contenidas en una botella o el clasificador clínicamente compatible puede estar sellado en un envoltorio de plástico estéril y el material de información puede estar contenido en una funda o un paquete de El kit puede incluir una pluralidad un de envases conteniendo cada uno de ellos una o más formas unitarias para su uso en un de un Los envases de los kits pueden ser herméticos El envase puede contener una etiqueta que indique su El kit puede incluir material de información para llevar a cabo e interpretar el El kit también puede proporcionar una guía sobre dónde presentar los resultados del en un centro de tratamiento o a un profesional El kit puede incluir formularios para presentar los resultados de un ensayo sobre la actividad génica descrito en la así como también la dirección e información de contacto referente a dónde enviar tales formularios u otra información o una dirección de URL sus siglas en que hacen referencia a un localizador de recursos para presentar los resultados en una base de datos en linea o una aplicación en linea una otra el material de información puede incluir una guia sobre si un paciente debería recibir un tratamiento con el agente contra células madre dependiendo de los resultados del El material de información de los kits no está limitado por su En muchos el material de se proporciona como materia un texto un dibujo una una etiqueta o una hoja Sin el material de información también se puede proporcionar en otros formatos tales como un material de soporte una grabación de video o una grabación de El material de información del kit puede ser información de una dirección una dirección un sitio web o un número de donde un usuario del kit pueda obtener información sustancial sobre el ensayo de actividad génica su uso en los métodos descritos en la El material de información también se puede proporcionar en cualquier combinación de La muestra del sujeto se puede proporcionar a un promotor del un promotor de servicios como una instalación que actúe como o un promotor sanitario que evalúe la muestra en un ensayo y proporcione una Por un promotor del ensayo puede recibir una muestra de un tal como una muestra tisular o una muestra de sangre o y evaluar la muestra utilizando un ensayo descrito en la y puede determinar que el sujeto es un candidato para recibir un tratamiento con un inhibidor según se describe en la El promotor del ensayo puede comunicar al profesional sanitario que el sujeto es un candidato para el tratamiento con un inhibidor según se describe en la presente y se administra al candidato el inhibidor según se describe en la El promotor del ensayo puede proporcionar los resultados de la evaluación conclusiones sobre uno o más de los siguientes prognosis u opciones de terapia por a un profesional un paciente o una compañía de en cualquier formato adecuado tal como mediante correo postal o electrónico o mediante una base de datos en La información recopilada y proporcionada por el promotor del ensayo se puede guardar en una base de EJEMPLOS Ejemplo A En este se mide la actividad enzimática de la glutaminasa mediante un ensayo de criterio de valoración Se suministran glutamina y fosfato a GAC con una concentración igual a Km y y se ajusta la concentración de GAC para obtener una reacción lineal durante 60 El glutamato producido se convierte en OG por acción de un exceso cinético de Este segundo paso está configurado para Km para ya que el exceso de NAD es Sin un exceso cinético de la tercera enzima de la reciela NAD a partir de NADH para mantener la concentración de NAD constante durante el transcurso de tiempo del La que también se proporciona en exceso oxida el NADH producido por GDH de nuevo a con la reducción concomitante de rezasurina para obtener resorufina altamente La resorufina se cuantifica después de que se haya detenido el ensayo con SDS mediante Una reducción de la señal indica la inhibición de algún componente del sistema de enzimas Los candidatos prometedores se vuelven a cribar frente a solamente con el fin de eliminar candidatos para el sistema de enzimas de acoplamiento en un segundo Materiales BSA Sigma de Diaforasa Enzima de Worthington Se volvió a suspender con una concentración de 10 en y se conservó a EDTA Sigma E6758 o equivalente Sigma G7882 Glutamina Sigma G3126 o equivalente HEPES Sigma H3375 o hasta un pH de con NaOH NaCl Sigma S7653 o equivalente NAD Sigma el polvo se descompondrá para obtener el inhibidor si se guarda fuera del Adquiera lotes prepare patrones en solución y consérvelos a Resazurina Sigma 199303 Dodecilsulfato de sodio Sigma L4390 o equivalente Fosfato de sodio Se prepara a partir de una solución monobásica y una solución dibásica de Sigma o se prepara una concentración patrón final de 1 M a partir de patrones 1 M de cada una de las soluciones monobásica y Tampones 2X 300 HEPES 100 mM con pH de de EDTA fosfato de sodio 100 mM con pH de 5X Mezcla de sustrato Tampón con la concentración con glutamina 13 resazurina 100 50 de Mezcla enzimática Tampón con la concentración con de NAD de Mezcla de detención de SDS en dd Procedimiento de reacción Añadir 1 de compuesto en un de DMSO Añadir 40 de Mezcla enzimática e incubar durante 60 minutos a temperatura ambiente Añadir 10 de Mezcla de sustrato para iniciar la reacción Detener la reacción con 25 m? de SDS al y registrar la lectura para Ex544 Em 590 Ejemplo B En este se mediante un ensayo de criterio de valoración el potencial de un compuesto para inhibir el sistema de ensayo de enzimas acopladas del método HTS para la que comprende deshidrogenasa y Se suministra glutamato con una concentración igual a Km a que lleva a cabo a continuación una desamidación reducti a para producir El NAD se suministra con una concentración igual a 2X Km al sistema y su conversión en NADH se monitoriza mediante la actividad de la La que se suministra con un gran exceso cinético a vuelve a convertir NADH en NAD para mantener los niveles de NAD constantes en la a la vez que reduce rezasurina para obtener resorufina altamente La resorufina se cuantifica después de que se haya detenido el ensayo con SDS mediante Una reducción de la señal indica la inhibición de algún componente del sistema de enzimas Materiales BSA Sigma de Diaforasa Enzima de Worthington Se volvió a suspender con una concentración de 10 en y se conservó a Sigma E6758 o equivalente Sigma G7882 Ácido glutámico Sigma G1251 o equivalente HEPES Sigma H3375 o hasta un pH de con NaOH NaCl Sigma S7653 o equivalente NAD Sigma el polvo se descompondrá para obtener el inhibidor si se guarda fuera del Adquiera lotes prepare patrones en solución y consérvelos a Resazurina Sigma 199303 Dodecilsulfato de sodio Sigma L4390 o equivalente Tampones 2X Tampón 300 HEPES 100 mM con pH de de EDTA fosfato 100 mM con pH de 2X Mezcla de sustrato Tampón con la concentración resazurina 40 glutamato 20 de 10X Mezcla de NAD Tampón con la concentración NAD Mezcla enzi ática Tampón con la concentración enzima GDH que se determina para obtener la linealidad por según se describe en la presente para obtener de concentración Procedimiento de reacción Añadir 1 de compuesto en un de DMSO Añadir 20 de Mezcla enzimática e incubar durante 60 minutos a temperatura ambiente Añadir 5 m? de Mezcla de NAD Añadir 25 m? de Mezcla de sustrato para iniciar la reacción Detener la reacción con 25 de SDS al y registrar la lectura para Ex544 Em 590 Ejemplo 1 El compuesto se preparó siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía Org A una suspensión de en se añadió de dietilo lentamente a 0 A la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se hizo refluir durante 2 Después de la mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 18 La reacción se desactivó mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de NH4CI y a continuación se añadió La agitación de la masa de reacción durante las siguientes 5 h dio como resultado la precipitación de un sólido de color amarillo el cual se filtró a través de un lecho de La capa de celite se lavó adicionalmente con Las fases orgánicas combinadas se evaporaron para obtener una masa pastosa que se purificó mediante cromatografía en columna de como para proporcionar el compuesto del título El compuesto se preparó siguiendo un procedimiento descrito Tetrahedron Lett A una solución dé trifenilfosfina en se añadió bromo lentamente a 0 La mezcla de reacción se agitó durante h antes de añadir una solución en A se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante una En el se evaporaron todos los componentes volátiles y la masa cruda se purificó utilizando cromatografía en columna de para proporcionar el compuesto del título El compuesto se preparó siguiendo un procedimiento descrito Tetrahedron Se disolvió en una mezcla de Tras la adición de NaCN la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la Se evaporaron todos los materiales volátiles para obtener una masa que se disolvió en agua y se extrajo con La fase acuosa se extrajo adicionalmente con éter y las fases orgánicas combinadas se evaporaron para obtener el compuesto del titulo Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación Se disolvió en TFA y se le añadió tiosemicarbazida La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h a 100 antes de desactivarla mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de a para ajustar el pH alrededor de El sólido precipitado se filtró y se purificó adicionalmente para obtener Procedimiento general para la síntesis de los compuestos 5 y A una suspensión de y el ácido adecuado en se añadió PYBOP y DIPEA y se aqitó durante toda la A se añadió agua a la mezcla de reacción y el material resultante se filtró y se purificó para obtener el compuesto RMN Masa 5 diilbis 3 RMN Masa diilbis RMN MHz Masa diilbis 3 RMN MHz Masa Ejemplo 2 i l l 3 til me tanol 11 El compuesto se compró en un proveedor comercial y la hidrólisis de se llevó a cabo siguiendo un procedimiento de la bibliografía A una solución de en EtOH acuoso se añadió KOH y la mezcla homogénea se calentó a reflujo durante 2 Después de se evaporaron todos los materiales volátiles y el sólido se suspendió en El pH de la solución se ajustó a 2 mediante la adición de 1 N y el compuesto deseado se extrajo con acetato de Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron con anhidro y se evaporaron para obtener el ácido con un rendimiento Este material se utilizó a continuación directamente en el siguiente A una suspensión de en se añadió el ácido lentamente a 0 Se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 Tras un tratamiento de se obtuvo el compuesto deseado Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación Se disolvió en THF anhidro y se añadió gota a gota a 0 Tras la la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la La reacción se desactivó mediante la adición cuidadosa de NaOH 3 M en a 0 y a continuación la adición de Se continuó agitando durante 3 h a temperatura ambiente antes de diluir con agua y extraer el diol con acetato de El material crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación Bis de diilbis Una solución de y TEA en diclorometano se enfrió hasta 0 y se añadió cloruro de tosilo en una Se dejó evolucionar la mezcla de reacción durante 12 Durante el la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y la fase orgánica se lavó con La fase orgánica se concentró para proporcionar el producto deseado A una solución de de en se añadió NaCN y se calentó a reflujo durante 12 Durante el la mezcla de reacción se diluyó con agua y el compuesto deseado se extrajo con acetato de La evaporación del disolvente orgánico proporcionó A una solución de en se añadió tiosemicarbazida y la solución se agitó a 100 durante 3 La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó con una solución saturada de El material se filtró y se lavó con acetato de etilo y éter dietílico de forma Se obtuvo la diamina Procedimiento general para la síntesis de los compuestos 7 y solución del ácido correspondiente y en para el derivado de se añadió PYBOP a 0 y se agitó durante 10 min a temperatura Se añadió el compuesto a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante toda la A se añadió agua y el producto deseado se extrajo con acetato de La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión El producto crudo obtenido se purificó mediante métodos estándar para obtener los productos RMN Masa RMN Masa Ejemplo 3 I i l I l Se añadió diclorometano a KMn04 y y se añadió agua destilada a esta Se disolvió el norborneno en diclorometano y se añadió lentamente a la mezcla oxidante seguido de Después de 3 la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con salmuera A la salmuera se volvió a lavar con Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria a temperatura ambiente para proporcionar el producto deseado metanol desoxigenado ciclopentandicarbaldehído introducido en un La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 y se añadió NaBH4 en alícuotas pequeñas con el fin de evitar un aumento de la temperatura de reacción por encima de 10 Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h más en atmósfera de Se añadió agua destilada a la mezcla de reacción para desactivar cualquier resto de NaBH y a continuación se evaporó de forma rotatoria para eliminar el metanol de la La mezcla remanente se extrajo con diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del titulo de Se añadió piridina a y se enfrió hasta 0 se añadió cloruro de en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante toda la La evolución de la reacción se monitorizó mediante Después de que finalizara la la piridina se separó por El residuo se diluyó con éter se lavó con 1 una solución de y se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión El producto crudo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el producto deseado 2 Se añadió una mezcla de a bis de se añadió cianuro de sodio y se agitó a 150 durante 15 La evolución de la reacción se monitorizó mediante Después de que finalizara la la mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con éter La fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión El producto crudo se purificó para proporcionar el producto deseado El compuesto del titulo se sintetizó a partir de siguiendo procedimiento descrito para los compuestos E1 compuesto del titulo se sintetizó a partir de siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto 7 y RMN s s Masa Ejemplo 4 l 141 3 bis RMN Masa RMN Masa Ejemplo 5 El compuesto del título se sintetizó a partir de 4 trans siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto 7 y RMN 7 80 8 50 12 65 s Masa Ejemplo 6 i Se añadió POCI3 a una mezcla de ácido y tiosemicarbazida y se agitó a 80 durante 3 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre La mezcla resultante se filtró y a continuación se ajustó el pH a 8 utilizando El material resultante que se formó se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado Este material se utilizó como tal en el siguiente Procedimiento general para la síntesis de los compuestos a Una mezcla del compuesto el éster correspondiente y en DMF se agitó a durante min en un horno de La mezcla resultante se purificó mediante métodos estándar para proporcionar los productos RMN Masa RMN Masa RMN Masa RMN Masa RMN 7 Masa RMN Masa 3 RMN s Masa RMN Masa RMN Masa 3 RMN d 33 Masa RMN Masa RMN Masa RMN Masa RMN Masa 3 Masa RMN Masa acetamida Masa RMN Masa RMN Masa Ejemplo 7 HOOC COOH ácido ex car ox i i i I ll i i l i li i l í Paso ácido El ácido cis se disolvió en hidróxido de amonio concentrado a 0 Se añadió CaCl2 en agua a 0 El material resultante se separó por filtración y el filtrado se acidificó con El material resultante se recuperó por filtración y se secó al vacio para obtener el ácido RMN Paso de dibencilo una mezcla del ácido dicarboxílico y CS2CO3 en DMF se añadió BnBr La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de La solución orgánica combinada se lavó con se secó con y se concentró al El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para proporcionar 3 g de de RMN J Separación por SFC Se separaron 3 g de de dibencilo mediante SFC quiral para obtener g de de dibencilo Paso ácido A una solución de 1 g de dicarboxilato de dibencilo en 10 mi de se añadió Pd sobre carbón al La suspensión se purgó con hidrógeno y se agitó durante 20 A se filtró y se concentró para obtener el compuesto RMN Paso 5 Se añadió POCI3 a una mezcla del ácido y tiosemicarbazida y se agitó a 40 durante 30 60 durante 30 min y 80 durante 2 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre A la mezcla resultante se basificó hasta un pH 8 utilizando NaOH y se filtró para obtener el compuesto deseado 1H RMN d 4 2H J La racémica se sintetizó con un procedimiento Paso Una solución del ácido dicarboxilico en SOCI2 se agitó a 80 durante El exceso de se eliminó a presión reducida y el residuo se utilizó en el siguiente paso A una solución de en tolueno se añadió NaH en 465 en porciones a 0 y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 Se añadió cloruro de como se ha indicado en tolueno gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y agua se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc mi x Las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secaron con se filtraron y se purificaron mediante cromatografía flash para obtener el compuesto RMN d 93 J 7 6 4 8 66 59 50 7 45 J Hz 2 12 J 8 7 82 2 03 J El producto se recristalizó en EtOAc con el fin de obtener una muestra para difracción de rayos X de cristal el resultado de la cual confirmó que la configuración del diácido utilizado como material de partida era Una solución de ácido butírico HATU y en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante toda la La mezcla se vertió sobre agua y el precipitado se filtró para obtener el producto El producto crudo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J J J Los siguientes compuestos se prepararon de forma El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN E1 procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J 5 3 bis propanamida El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J 3 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J Hz J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN 2 27 J 5 3 dipropionamida El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J 191 J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J RMN d J RMN d 82 57 2 46 J 8 2 05 98 73 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J E1 procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J J J dt J Hz J 3 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J LC MS El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J Hz El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J 3 J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J J 5 bis El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J Hz J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J ce El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN CLORO J J J J 3 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J MS El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J Hz 3 J LC El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J 5 3 3 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J J 4 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J Compuesto 56 Compuesto 55 Paso El procedimiento fue análogo al del Compuesto RMN J J Paso Una solución de y en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 La mezcla se filtró y se evaporó al vacio a El residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto RMN J J Paso Una solución de ácido acetico HATU y en se agitó a temperatura ambiente durante 15 a continuación se añadió y se continuó agitando durante toda la La mezcla se vertió sobre agua y el precipitado se filtró para obtener el producto El producto crudo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J 3 Paso El procedimiento fue análogo al del Compuesto RMN J J J J Paso El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J Paso El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto J J J 2H J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J MS Paso acr El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J J J J J Paso Una solución de 50 mg del Compuesto 45 se disolvió en 2 de Se añadieron 5 mg de y la suspensión se desgasificó y se hidrogenó durante 30 A se filtró y se concentró para obtener el compuesto del titulo RMN J J J Hz J J J Los Compuestos 380 y 352 se prepararon de forma análoga al Compuesto RMN 4H J 2H RMN J Hz J J RMN J Hz J J Hz J 2 3 RMN J J RMN J J RMN J 1H J Hz J J J Hz Paso A de metilo A una solución de LDA m en THF enfriada hasta se añadió en THF gota a gota y a continuación la mezcla se agitó a durante 2 Se añadió carbonato de dimetilo rápidamente y se continuó agitando a durante 15 La reacción se desactivó con a La solución se extrajo con acetato de se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó con un método estándar para obtener el compuesto RMN J J J Paso Una mezcla de de metilo y carbonato de cesio en DMF se calentó hasta 130 en atmósfera de nitrógeno y microondas durante 45 La mezcla se evaporó al vacio a El residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto RMN J J J J E1 procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 84 Paso acetato de metilo RMN J J J Paso 3 RMN J J Compuesto 223 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 84 Paso de metilo RMN d J J 3 Paso RMN d J J Compuesto 224 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso RMN J J J El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J El procedimiento fue el mismo que el Faso B del Compuesto RMN J J J J Compuesto 226 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J J Paso RMN J J J J Hz J Compuesto 227 Paso de metilo El procedimiento fue el mismo que el Paso A del Compuesto Paso de metilo A una solución agitada de de metilo en se añadió TBAF a temperatura Se agitó toda la mezcla a temperatura ambiente durante toda la Se evaporó y se extrajo con la fase orgánica se lavó con se evaporó y se purificó mediante un método RMN Paso de metilo A una solución agitada de de metilo 3 en se añadió CS2CO3 y a continuación a temperatura Se calentó toda la mezcla hasta 80 durante toda la El análisis de indicó la presencia del producto Se se evaporó y se purificó mediante un método RMN J J J Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso del Compuesto RMN J J J J J J Compuesto 228 Paso acetato de metilo A una solución agitada del compuesto 7 3 en se añadió CS2CO3 y a continuación de sodio a temperatura Se calentó toda la mezcla hasta 80 durante toda la El análisis de indicó la presencia del producto Se se evaporó y se purificó mediante un método RMN J J J 76 Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J 72 Hz J H Compuesto Paso de metilo A una solución de en THF se añadió LiHMDS 1 M en lentamente a en atmósfera de A la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a y posteriormente se añadió carbonato de dimetilo a La mezcla se agitó durante 30 min a y se dejó que alcanzara 0 durante 30 Se añadió cloruro de amonio saturado para neutralizar con el fin de ajustar el pH a la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato de se filtró y se concentró al vacio para obtener el El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J J J Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN d J J RMN 400 J J J El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto 84 RMN J Hz J J Hz J El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J J Compuesto 234 Paso ácido nicotinico El procedimiento es el mismo que el Paso A del Compuesto Paso de til Una solución del ácido HATU y en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 15 a continuación se añadió dimetilamina solución de 1 mol en y se continuó agitando durante toda la La reacción se desactivó con se extrajo con EtOAc y se purificó mediante un método estándar para obtener el compuesto RMN J J J Paso carboxamida El procedimiento fue el mismo que el Faso B del Compuesto RMN J J J Compuesto 105 I I A una solución de de etilo y paraformaldehído en metanol se añadió NaBHsCN y AcOH La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 A la reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con La fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el compuesto deseado RMN J J J J J Paso El procedimiento fue el mismo gue el Paso B del Compuesto 84 RMN J J J J Compuesto 115 Se disolvió de metilo 5 en MeOH y se agitó en atmósfera de a temperatura ambiente durante toda la El análisis de detectó el producto Se filtró a través de un lecho de celite y se evaporó para obtener el producto Se utilizó directamente en el siguiente Paso de metilo A una solución de de metilo y paraformaldehído en metanol se añadió y AcOH La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 A la reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con La fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J Compuesto 235 y Compuesto 236 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso A una solución de de metilo y acetaldehido en metanol se añadió NaBH3CN y AcOH La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 A la reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con La fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener de metilo y de acetato de metilo de metilo Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J Paso RMN J J J J J J J J Compuesto 237 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 105 Paso de etilo El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J J J Paso RMN J Hz J J J J Compuesto 104 l Paso de etilo A una solución de de etilo y en se añadió cloruro de acetilo gota a gota a temperatura La mezcla se continuó agitando durante 1 se lavó con salmuera y se evaporó al vacio a El residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso del Compuesto J J J J Compuesto 384 Paso de metilo A una solución de de metilo 13 en dioxano se añadieron tributil tetrakis y CsF en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó durante 2 horas a 100 Después de enfriar hasta temperatura la fase orgánica se evaporó a presión Se añadió acetato de etilo al residuo y se lavó a su vez con una solución acuosa de carbonato de potasio al y y se secó con sulfato de Después de la el residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto RMN J Paso de metilo Se hizo burbujear O3durante 20 min a a través de una solución de de metilo 10 en Se añadió al matraz y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación A una solución de de metilo en se añadió tetrahidroborato de sodio en una porción y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura La mezcla se vertió sobre NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de la fase orgánica combinada se secó con Después de la el residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto RMN J Paso Una solución de m de metilo y en DMSO se calentó hasta 100 durante 40 min con A la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre La mezcla se extrajo con acetato de etilo X 10 la fase orgánica combinada se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró para obtener el que se purificó mediante un método estándar para proporcionar el producto RMN J J J Compuesto 385 5 3 3 El procedimiento es el mismo que para el Compuesto RMN J Compuesto 238 Paso de etilo A una solución de de etilo y trietilamina en diclorometano se añadió cloruro de metanosulfonilo gota a gota a temperatura ambiente y se agitó durante toda la La mezcla se lavó con se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el compuesto Paso ácido Una solución de de etilo e hidróxido de litio hidratado en se agitó a temperatura ambiente durante 12 La mezcla de reacción se evaporó a presión El residuo se utilizó en el siguiente paso sin Paso El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN 70 J 8 17 J 8 6 J Compuesto 239 Paso de etilo Una solución de dicarbonato de en tolueno se añadió a un recipiente que contenía de etilo y la mezcla de reacción se calentó a 85 durante 4 El análisis de LCMS indicó que se había detectado el producto deseado y la mezcla se concentró para obtener el el cual se purificó mediante un método estándar para obtener el producto Paso de Una solución de de etilo y carbonato de cesio en dimetilformamida se calentó hasta 130 durante 45 min con A la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre La mezcla se extrajo con acetato de etilo la fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró para obtener el el residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J Paso 3 4 A una solución de de en DCM se añadió TFA La mezcla de reacción se concentró después de h para obtener el producto RMN J J J Compuesto 240 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 241 Paso de dimetilo Una solución de malonato de dimetilo ácido picolinico y CS2CO3 en DMF se agitó a 100 durante 12 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se se diluyó con H2O y se extrajo con acetato de La fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el compuesto Paso de metilo Una solución de de dimetilo NaCl y H2O en DMSO se agitó a 130 durante 6 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo con acetato de La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J Compuesto 101 y Compuesto 242 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 240 para los pasos Paso de dimetilo 4 Paso de metilo XXX Paso RMN J J J Paso 3 dinicotinamida A una solución de en DMSO se añadió una solución de hidróxido de sodio a 0 A la mezcla de reacción se agitó durante 2 min y posteriormente se añadió peróxido de hidrógeno en 1 La mezcla se agitó durante 10 El análisis de TLC indicó que el material de partida se había La mezcla se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J J J J Compuesto 243 Paso cloruro de I A una solución de de metilo en metanol se añadió cloruro de hidrógeno en metanol 20 y a continuación la mezcla de reacción se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno durante toda la La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo y se lavó con acetato de etilo para obtener el producto Paso de metilo A una solución de cloruro de en CH2CI2 se añadió trietilamina y a continuación se añadió La mezcla de reacción se agitó durante toda la El análisis de LCMS indicó que se había detectado el producto la mezcla se concentró para obtener el residuo y este se purificó mediante un método estándar para obtener el producto deseado RMN J J J J Paso bis dicarbamato de El procedimiento es el mismo que el Paso B del Compuesto Paso A una solución de de se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en metanol 10 y la solución resultante se agitó durante 1 El análisis de LCMS indicó que se había consumido el producto de partida y se detectó el producto La mezcla se concentró para obtener el producto RMN J J J Compuesto 244 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso A a Paso de metilo RMN J J Paso C a Paso RMN J J J J J Hz Compuesto 245 Paso de metilo A una solución de ácido en metanol se añadieron dicloruro sulfuroso y i de A la mezcla de reacción se calentó hasta 80 durante 2 Cuando el análisis de TLC indicó que el material de partida se había la mezcla se concentró para obtener el El residuo se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo La fase orgánica se secó con sulfato de sodio se filtró y se concentró para obtener el producto Paso B cloruro de El procedimiento es el mismo que el Paso A del Compuesto RMN Paso de metilo El procedimiento es el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J Paso D a Paso 1 de ter NH El procedimiento es el mismo que del Paso B al Paso C para el Compuesto Paso RMN J Compuesto 27 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 245 Paso de dietilo 5 Paso B acetato de metilo RMN J 7 J J Paso 1 acetamida RMN J Hz J J Compuesto 241 Paso de dimetilo Una solución de de dimetilo malonato de dimetilo y CS2CO3 en DMF se agitó a 100 durante 12 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se se diluyó con y se extrajo con acetato de La fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener el producto Paso de metilo Una solución de de dimetilo NaCl y en DMSO se agitó a 130 durante 6 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J J J Paso acetato de metilo Una solución de de metilo y en metanol se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 A la mezcla de reacción se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el producto deseado para el siguiente paso sin purificación RMN J J J Paso de metilo A una solución de de metilo y paraformaldehido en metanol se añadió NaBH3CN y AcOH La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 A la reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con La fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J J J Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J J Compuesto 246 El procedimiento es el mismo que del Paso B al Paso F para el Compuesto Paso cloruro de I RMN J J s Paso B a Paso ácido RMN J J J J Paso D a Paso RMN J Compuesto 247 Paso de etilo Una solución de en se agitó a 70 durante 2 La mezcla se evaporó al El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación MS Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J J Los Compuestos 350 y 353 se prepararon de forma análoga al Compuesto RMN J J J 72 J RMN J J J J RMN J J J RMN J J J J Compuesto 248 Una solución de e hidróxido de sodio en agua se agitó a 100 durante 8 La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para obtener el producto crudo para el siguiente paso sin purificación Paso El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J Hz s 68 s 44 J 62 7 Compuesto 249 PasoA Paso de metilo Una solución de de metilo clorhidrato de Cul y CS2CO3 en se agitó a 90 durante 12 h en atmósfera de Después de enfriar hasta temperatura la mezcla de reacción se se diluyó con y se extrajo con acetato de La fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el compuesto RMN J J J J J J Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J J Compuesto 383 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 249 Paso de metilo RMN J Paso RMN J ? L J J J J Compuesto 250 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J J Paso RMN J J J 4 J Hz Compuesto 251 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J J J Paso RMN J J J J Compuesto 252 y Compuesto 253 Paso de metilo El procedimiento es el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J Paso y Una mezcla de de metilo y carbonato de cesio en DMA se calentó hasta 130 en atmósfera de nitrógeno y microondas durante 45 La mezcla se evaporó al vacio a El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el Compuesto 252 y el Compuesto Compuesto 252 RMN d 7 J 7 7 J J J 97 91 72 Compuesto 253 RMN CLORO J J J Compuesto 254 Paso de metilo A una mezcla de etilpiridina en 15 mi de THF se añadió LDA 2 gota a gota a y se agitó durante 30 Se añadió carbonato de dimetilo gota a gota a la solución Después de agitar durante 1 h el análisis de indicó que la reacción habla Se desactivó con una solución de NH4C1 y se extrajo con La fase orgánica se extrajo y se evaporó a presión El producto crudo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto Paso B de metilo A una solución de en una mezcla de dioxano se añadieron y Xantphos CS2CO3 y a continuación azetidina en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó durante toda la noche a 90 Después de enfriar hasta temperatura la fase orgánica separada se evaporó a presión Se añadió acetato de etilo al se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio y y se secó con sulfato de Tras la el residuo se purificó mediante un método estándar para obtener de RMN J J J J Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso del Compuesto RMN J J J J J Compuesto 255 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 254 Paso de metilo RMN 400 d J J Paso RMN 400 d J J J 4 J LC MS Compuesto 256 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN 400 d J J J Paso RMN d J 60 J Compuesto 257 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J J J Paso RMN J J J J Compuesto 258 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 254 Paso de metilo RMN d J Paso RMN d J J J J J Hz 174 Compuesto 259 Paso de metilo RMN J J Paso A una solución de en 3 ml de se añadieron de metilo y de potasio en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 40 min a 100 con irradiación de La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y y se secó con sulfato de Se evaporó el disolvente a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el compuesto RMN J Hz J J J Hz 88 97 53 Compuesto 260 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J J Paso 5 RMN J J 8 J 4 z Compuesto 261 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J J J Paso RMN J 8 Compuesto 262 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J J J 8 J 8 MS Faso RMN J J J J Compuesto 263 Paso A a Paso de El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J J Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso C del Compuesto RMN J J J Hz J J Hz El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J Compuesto 264 El procedimiento es el mismo que la reacción para obtener el Compuesto Paso de RMN J J J 8 Paso RMN J J Compuesto 265 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 249 Paso de etilo RMN d 7 193 872 J J Paso RMN CLORO J J Compuesto 266 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 249 Paso RMN J J J J Compuesto 267 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo Paso 5 bis RMN J J J J Compuesto 268 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 249 Paso de metilo RMN J J J J Paso RMN J J J J J Compuesto 269 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J J Paso RMN J J J J J Compuesto 270 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo Paso RMN J Hz J J J Hz J J Compuesto 271 Paso metilo A una solución del ácido 117 en metanol se añadió 117 m La mezcla de reacción se concentró después de dos horas para obtener el producto Paso de metilo En un recipiente para reacciones de microondas sellado que contenia de metilo clorhidrato de Xantphos CS2CO3 y se añadieron mi de La mezcla de reacción se irradió con microondas a 90 durante Se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 La suspensión se filtró y se lavó con CH2CI2 x y el filtrado se lavó con agua y La fase orgánica se secó con anhidro y se El filtrado se El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el compuesto del RMN J J J J Paso 5 3 difl ace El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto 84 RMN J J J J J 01 8 Compuesto 272 Paso de Una solución de de metilo de y K2CO3 en DMF se agitó a 90 en atmósfera de N2 durante toda la Después de enfriar hasta temperatura la mezcla se filtró con se diluyó con se lavó con se secó con y se evaporó a presión El residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto Paso carboxilato de Boc Una solución de de y en metanol se agitó en atmósfera de a temperatura ambiente durante 12 A la mezcla de reacción se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el producto deseado para el siguiente paso sin purificación Paso de El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto Paso Una solución de de en 3 se agitó a temperatura ambiente durante 6 La mezcla se evaporó a presión reducida para purificarla mediante un método J J J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 272 RMN J J J J J Compuesto 273 I Paso clorhidrato de de metilo A una solución del clorhidrato del ácido en metanol se añadió SOCI2 La mezcla de reacción se concentró después de dos horas para obtener el producto Paso Una solución de clorhidrato de de metilo m y carbonato de cesio en se calentó hasta 130 durante 45 min con A la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre La mezcla se extrajo con acetato de etilo la fase orgánica se lavó con se secó con sulfato de se filtró y se concentró para obtener el el residuo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J Compuesto 274 Paso acetato de metilo El procedimiento es el mismo que el Paso A del Compuesto Paso acetato de metilo Una solución de dicarbonato de en tolueno se añadió a un recipiente que contenia de metilo y la mezcla de reacción se calentó a 85 durante 24 El análisis de LCMS indicó que se había detectado el producto la mezcla se concentró para obtener el residuo y este se purificó mediante un método estándar para obtener el producto Paso C ácido Una solución de de metilo e en 6 mi se agitó a temperatura ambiente durante toda la A la mezcla de reacción se concentró para obtener el producto Paso 4 de El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto R N J Paso El procedimiento fue el mismo que el Paso C del Compuesto RMN J Compuesto 275 Paso de metilo Una mezcla de de metilo y en MeOH se calentó hasta 80 durante 3 La mezcla se se evaporó el se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de Las fases orgánicas se secaron con sulfato de magnesio y la mezcla de reacción se purificó mediante un método estándar para proporcionar de Paso B a Paso D 4 4 2 5 1 bis 3 bis bis de El procedimiento fue el mismo que del Paso B al Paso D para el Compuesto RMN J 2 01 97 73 MS Paso 5 2 El procedimiento fue el mismo que el Paso E del Compuesto RMN J Compuesto 276 Paso de metilo Se añadió de metilo en atmósfera de nitrógeno a una solución de bromuro de cobre 30 y nitrito de 40 en acetonitrilo a La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante dos A la solución se diluyó con éter dietilico y se lavó con 25 mi de una solución de ácido clorhídrico al la fase acuosa se extrajo con 20 i de éter Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a El residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto del Paso de metilo El procedimiento fue el mismo que el Paso A del Compuesto RMN Paso C a Paso El procedimiento fue el mismo que del Paso C al Paso D para el Compuesto RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto J J J J Compuesto 277 i El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso de metilo RMN J Paso a Paso RMN CLORO J Hz s J Compuesto 278 Paso de metilo Una solución de de metilo 66 en tolueno se añadió a un recipiente que contenia KSCN 99 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 El análisis de LCMS indicó que se habla detectado el producto la mezcla se concentró para obtener el residuo y este se purificó mediante un método estándar para obtener el producto Paso de metilo Una solución de de metilo en THF se añadió a un recipiente que contenía dimetilamina en THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 El análisis de LCMS indicó que se había detectado el producto la mezcla se concentró para obtener el residuo y este se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN Paso C a Paso El procedimiento fue el mismo que del Paso C al Paso D para el Compuesto RMN J Compuesto Paso de sodio Una solución de de metilo y metanolato de sodio en MeOH se agitó a 85 durante toda la A la mezcla de reacción se concentró para obtener el producto RMN J Paso Una solución de 5 3 3 de sodio m HATU y DIPEA en dimetilformamida se calentó hasta 50 durante toda la La mezcla se vertió sobre agua y el precipitado se filtró para obtener el producto RMN 4 16 J J 00 80 6 Compuesto 79 Una mezcla de de metilo y carbonato de cesio en DMF se calentó hasta 130 en atmósfera de nitrógeno y microondas durante 45 La mezcla se evaporó al vacio a El residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto deseado RMN J J J J J Paso ácido HATU y en se agitó a 50 durante toda la La mezcla se vertió sobre agua y el precipitado se filtró para obtener el producto El producto crudo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J J J J J J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J J J J Compuesto 280 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso RMN J J J J J Los Compuestos 372 y 374 se prepararon de forma análoga al Compuesto 3 RMN J J S RMN J J J RMN d J RMN J J J s 3 RMN J J RMN J RMN J J Hz s J Compuesto 281 Paso Una solución de ácido acético HATU y en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante toda la La mezcla se evaporó al vacío a El residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto Paso 3 3 acetamida El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J Compuesto 282 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso 3 Paso 3 3 RMN J J 8 J J J J Compuesto 283 El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto Paso Paso RMN J J J J MS Una solución de ácido acético HATU y DIPEA en se calentó hasta 50 durante 2 h y a continuación se añadió ácido La mezcla se calentó a 50 durante toda la noche y a continuación se vertió sobre agua el precipitado se filtró para obtener el producto El producto crudo se purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN 95 3 3 acetamida I El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J J 2 i Paso S de dibencilo A una mezcla del ácido y dicarboxílico y CS2CO3 en DMF se añadió BnBr La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de La solución orgánica combinada se lavó con se secó con Na2S04 y se concentró al El producto crudo se purificó mediante un método estándar para proporcionar de Separación por SFC Se separó y de dibencilo mediante SFC quiral para obtener de RMN d 10 Paso ácido A una solución de g de dicarboxilato de dibencilo en 10 mi de se añadió Pd sobre carbón al La suspensión se purgó con hidrógeno y se agitó durante 20 ? se filtró y se concentró para obtener el compuesto La configuración se confirmó comparando la rotación óptica del producto con el valor RMN J c publicado en Aust Paso 5 El compuesto se sintetizó con un método similar a RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J El procedimiento fue el mismo que para el Compuesto 37 RMN J Hz J J E1 procedimiento fue el mismo que para el Compuesto RMN J 1 J J 8 J El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J J 5 El procedimiento fue el mismo que el Paso B del Compuesto RMN J J J J Compuesto 386 Paso A una solución de y tBuOK en 15 mi de se añadió de metilo en 5 mi de DMF gota a La solución se agitó a temperatura ambiente 12 h y se desactivó con una solución saturada de El producto resultante se purificó en condiciones estándar para obtener el compuesto del Paso fenilacetamida Una solución del ácido 1 HBTU 1 y DMAP en 2 mi de CH2CI2 se agitó durante 2 h a temperatura La mezcla se desactivó con se extrajo con y se concentró y purificó mediante un método estándar para obtener el producto RMN J J J J J Los Compuestos 377 y 378 se prepararon de forma análoga al Compuesto RMN J J J J J MS RMN J J J J J J J RMN J 7 3 J J J J J 2H RMN J 8 Hz RMN J J J J J RMN J J J s J LC MS RMN J J RMN Habiéndose descrito de este modo varios aspectos de varias se debe considerar que a los expertos en la téenica se les podrán ocurrir fácilmente varias modificaciones y Se pretende que tales modificaciones y mejoras formen parte de esta descripción y se pretende que se engloben en la naturaleza y el alcance de la Por la descripción y los dibujos anteriores solo son a modo de insufficientOCRQuality

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como se considera como una novedad por lo se reclama como propiedad lo contenido en las REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente donde X es un cicloalquileno opcionalmente cada Y y Z es independientemente o siempre que para cada anillo al menos uno de los grupos Y y Z no sea cada y R2 es independientemente C o cada R3 es independientemente alquilo o cada R4 es independientemente alquilo heterociclilalquilo o cada uno de los cuales está sustituido veces con cada R5 es independientemente alquilo alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo N donde dicho alcoxi tioalcoxi haloalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo N está opcionalmente sustituido veces con o dos restos R5 considerados conjuntamente con los átomos a los cuales están forman un cicloalquilo o cada R6 es independientemente alquilo O alcoxi cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo cada R8 es independientemente alquilo haloalquilo o alcoxi o m es 1 o n es 1 o o es 2 o y p es 2 o siempre que cuando X sea ciclopropilo no y R2 no sean ambos ni X no sea ciclobutilo sustituido ni ciclopentilo y cuando X sea ciclopropilo no y m y n sean ambos R1 y R2 no sean ambos El compuesto de la reivindicación donde cada W es cada Y es y cada Z es El compuesto de la reivindicación donde o es 1 y p es El compuesto de la reivindicación donde m es 0 y n es El compuesto de la reivindicación donde n es 1 y m es El compuesto de la reivindicación donde cada R6 es El compuesto de la reivindicación donde R1 y R2 son El compuesto de la reivindicación donde y R2 son El compuesto de la reivindicación donde y R2 cada uno de donde cada R3 es hidrógeno y cada R4 es aralquilo o cada uno de los cuales está sustituido veces con El compuesto de la reivindicación donde el compuesto es un compuesto de Fórmula El compuesto de la reivindicación 10 donde el compuesto es un compuesto de Fórmula El compuesto de la reivindicación donde el compuesto es un compuesto de Fórmula El compuesto de la reivindicación donde el compuesto es un compuesto de Fórmula y q es 3 o El compuesto de la reivindicación donde el compuesto es un compuesto de Fórmula y q es 3 o El compuesto de la reivindicación donde el compuesto es un compuesto de Fórmula y q es 3 o El compuesto de la reivindicación donde el compuesto es un compuesto de Fórmula y q es 2 3 o El compuesto de la reivindicación el cual se selecciona del grupo constituido i I l I i i I r l I I r i i II El compuesto de la reivindicación el cual es El compuesto de la reivindicación el cual es El compuesto de la reivindicación el cual es El compuesto de la reivindicación el cual es El compuesto de la reivindicación el cual es El compuesto de la reivindicación el cual es El compuesto de la reivindicación el cual es Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones y un portador farmacéuticamente El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones para tratar el cáncer en un sujeto que lo El uso de la reivindicación donde el cáncer se selecciona entre un cáncer caracterizado por un nivel bajo de la expresión de cadherina E en comparación con un patrón de un nivel elevado de la expresión de vimentina en comparación con un patrón de o un nivel bajo o reducido de la expresión de El uso de la reivindicación 26 o donde dicho cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón de células no cáncer de carcinoma hepatocelular cáncer de carcinoma de células leucemia mieloide aguda elanoma y mieloma RESUMEN En la presente se describen compuestos y composiciones que comprenden compuestos que inhiben la En la presente también se describen métodos para emplear los compuestos que inhiben la glutaminasa en el tratamiento del insufficientOCRQuality