JP7308765B2 - 増殖性障害の治療に使用される三環式化合物 - Google Patents
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Description
本明細書に記載する化合物及び中間体は、IUPAC(国際純正・応用化学連合)命名法又はCAS(Chemical Abstracts Service)命名法のいずれかに従って命名できる。特に明記しない限り、用語「式Iの化合物」「式IAの化合物」及び「式IBの化合物」並びにより一般的な用語「化合物」は、それぞれ式I、IA及びIBにより記載されている及び/又は式I、IA及びIBを参照するいずれか及び全ての化合物を指し及び含むことを理解すべきである。これらの用語は、この種の化合物及びその全ての塩の、全ての立体異性体、すなわちcis及びtrans異性体と共に、光学異性体、すなわちR及びS鏡像異性体を、実質的に純粋な形態で及び/又は任意の比のそれらの混合物を包含することも理解すべきである。1つ又は複数の式Iの化合物を、それ自体又は追加の薬剤との組合せのどちらかで、用いるか又は含む医薬組成物及び治療方法に拡張されることが理解される。
リニル、10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエニル、12-オキサ-10-アザ-トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエニル、12-アザ-トリシクロ[7.2.1.02,7]ドデカ-2(7),3,5-トリエニル、10-アザ-トリシクロ[6.3.2.02,7]トリデカ-2(7),3,5-トリエニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピニル、1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-2-オニル、1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]アゼピン-2-オニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[c]アゼピン-1-オニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-5-オニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、5,6,8,9-テトラヒドロ-7-オキサ-ベンゾシクロヘプテニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピニル、1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[e][1,3]ジアゼピン-3-オニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-5-オニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-8-アザ-ベンゾシクロヘプテニル、5,5-ジオキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5-チア-8-アザ-ベンゾシクロヘプテニル、及び2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピニルを含むが、これらに限定されるものではない。好適には、ヘテロアリールは、N、O又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテロアリール環である。
1. 式Iの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物
Y1は、式A及びBの1つから選択される基であり、
X1は、C及びNから選択され、
Yは、縮合アリール基及び縮合ヘテロアリール基から選択され、ここでそれぞれの基は、1つ又は複数のR11で任意選択で置換されており、
nは1であり、Lは、直接結合、-(CH2)pN(Ra)C(O)-、-(CH2)pC(O)N(Ra)-、-(CH2)pN(Ra)S(Oq)-、-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-、-(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-、-(CH2)pN(Rc)C(O)O-及び-(CH2)pOC(O)N(Rc)-から選択され、又は
nは0であり、Lは、Rd(Re)NC(O)-、-Rd(Re)NC(O)N(Rb)-、Rd(Re)N(Rc)C(O)O-、Rd(Re)N(Rc)S(Oq)及びRd(Re)N-から選択され、
pは、0、1、2及び3から選択される数であり、
qは、1及び2から選択される数であり、
Zは、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC6~11アリール、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている(C7~16)アルキルアリール、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC3~11シクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている(C4~17)シクロアルキルアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている3~15員ヘテロシクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている4~21員アルキルヘテロシクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている5~15員ヘテロアリール、及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている6~21員アルキルヘテロアリールから選択され、
R1は、水素、ハロゲン、-NReRd、ORf、及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択され、
R2は、水素、ハロゲン及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択され、
R3、R4、R5及びR6は、水素、ハロゲン及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル及びC3~6シクロアルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル及びC3~6シクロアルキルはヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており、
R9はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、NRaRb、CORa、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
R10はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)Rd、-C(=O)ORd、-C(=O)NReRd、-C(O)C(=O)Rd、-NReRd、-NReC(=O)Rd、-NReC(=O)ORd、-NReC(=O)NReRd、-NReS(=O)2Rd、-NReS(=O)2NReRd、-ORd、-SRd、-OC(=O)Rd、-OC(=O)NReRd、-OC(=O)ORd、-S(=O)2Rd、-S(=O)Rd、-OS(=O)Rd、-OS(=O)2Rd、-OS(=O)2ORd、-S(=O)NReRd、-OS(=O)2NReRd、及び-S(=O)2NReRdから独立に選択され、ここで前記C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
R11は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ra、Rb及びRcはそれぞれ、水素及びC1~6アルキルから独立に選択され、
Rdはそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びC6~11アリールから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルはヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
Reはそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから独立に選択され、又は
Re及びRdが同一原子に結合している場合、これらが結合している原子と一緒になってヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Rfは、水素並びにヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているC1~6アルキルから独立に選択される。)
1a. 式Iの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物
Y1は、式A及びBの1つから選択される基であり、
X1は、C及びNから選択され、
Yは、縮合アリール基及び縮合ヘテロアリール基から選択され、ここでそれぞれの基が1つ又は複数のR11で任意選択で置換されており、
nは1であり、Lは、-(CH2)pN(Ra)C(O)-、-(CH2)pC(O)N(Ra)-、-(CH2)pN(Ra)S(Oq)-、-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-、-(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-、-(CH2)pN(Rc)C(O)O-及び-(CH2)pOC(O)N(Rc)-から選択され、又は
nは0であり、Lは、Rd(Re)NC(O)-、-Rd(Re)NC(O)N(Rb)-、Rd(Re)N(Rc)C(O)O-、Rd(Re)N(Rc)S(Oq)及びRd(Re)N-から選択され、
pは、0、1、2及び3から選択される数であり、
qは、1及び2から選択される数であり、
Zは、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC6~11アリール、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている(C7~16)アルキルアリール、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC3~11シクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている(C4~17)シクロアルキルアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている3~15員ヘテロシクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている4~21員アルキルヘテロシクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている5~15員ヘテロアリール、及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている6~21員アルキルヘテロアリールから選択され、
R1は、水素、ハロゲン、-NReRd、ORf、及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択され、
R2は、水素、ハロゲン及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択され、
R3、R4、R5及びR6は、水素、ハロゲン及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル及びC3~6シクロアルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル及びC3~6シクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数1つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており、
R9はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルはヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、NRaRb、CORa、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
R10はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)Rd、-C(=O)ORd、-C(=O)NReRd、-C(O)C(=O)Rd、-NReRd、-NReC(=O)Rd、-NReC(=O)ORd、-NReC(=O)NReRd、-NReS(=O)2Rd、-NReS(=O)2NReRd、-ORd、-SRd、-OC(=O)Rd、-OC(=O)NReRd、-OC(=O)ORd、-S(=O)2Rd、-S(=O)Rd、-OS(=O)Rd、-OS(=O)2Rd、-OS(=O)2ORd、-S(=O)NReRd、-OS(=O)2NReRd、及び-S(=O)2NReRdから独立に選択され、ここで前記C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
R11は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ra、Rb及びRcはそれぞれ、水素及びC1~6アルキルから独立に選択され、
Rdはそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びC6~11アリールから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
Reはそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから独立に選択され、又は
Re及びRdが同一原子に結合している場合、これらが結合している原子と一緒になってヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Rfは、水素並びにヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているC1~6アルキルから独立に選択され、
但し、式Iの化合物は
- 2-[3-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)プロピル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)プロピル]-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
- 2-[3-(N-メチル-N-フェニルエチルアミノ)プロピル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(N-メチル-N-フェニルエチルアミノ)プロピル]-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(N-メチル-N-フェニルエチルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
- 2-(3-(ピロリジン-1イル]プロピル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-(3-(ピロリジン-1イル]プロピル]-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-(3-(ピロリジン-1イル]プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
- 2-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
- 1-(3-(8-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)プロピル)ピペラジン;又は
- 1-(3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピペラジン三塩酸塩
ではない。)
2. Xが、NR7及びOから選択される、項目1及び1aのいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
3. Xが、NR7及びSから選択される、項目1及び1aのいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
4. Xが、NR7及びCHから選択される、項目1aに記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
5. XがNR7である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
6. X1がCである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
7. X1がNである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
8. R7が、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
9. R7が、水素、C1~3アルキル及びシクロプロピルから選択される、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
10. R7が、水素及びメチルから選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
11. Yが、縮合フェニル基及び縮合5~6員ヘテロアリール基から選択され、ここでそれぞれの基が1つ又は複数のR11で任意選択で置換されている、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
12. Yが縮合フェニル基、縮合ピリジル基及び縮合ピリミジニル基から選択され、ここでそれぞれの基が1つ又は複数のR11で任意選択で置換されている、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
13. Yが、縮合フェニル基及び縮合ピリジル基から選択され、ここでそれぞれの基が1つ又は複数のR11で任意選択で置換されている、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
14. Yが、1つ又は複数のR11で任意選択で置換されている縮合フェニル基から選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
15. R11が、水素、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル及びフェニルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
16. R11が、水素、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から15のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
17. R11が、水素、ハロゲン、CN、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
18. R11が、水素、ハロゲン、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
19. R11が、水素、ハロゲン、C1~3アルキル及びO-C1~3アルキルから選択される、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
20. Y1が、
21. Y1が、
22. Y1が、
23. Y1が、
24. Y1が、
25. Y1が、
26. R3、R4、R5及びR6が、水素及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから独立に選択される、項目1から25のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
27. R3、R4、R5及びR6が、水素及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~3アルキルから独立に選択される、項目1から26のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
28. R3及びR4が水素である、項目1から27のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
29. R5及びR6が水素である、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
30. R3及びR5が水素である、項目1から29のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
31. R3、R4、R5及びR6が水素である、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
32. R2が、水素、及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択される、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
33. R2が、水素、及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~3アルキルから選択される、項目1から32のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
34. R1が、水素、ORf、及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択される、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
35. R1が、水素及びORfから選択される、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
36. R1がORfである、項目1から35のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
37. Rfが、水素並びにヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているC1~3アルキルから選択される、項目34から36のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
38. R1、R2、R3、R4、R5及びR6が全て水素である、項目1から25のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
39. R1がOHである、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
40. R1がOHであり、R2が水素である、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
41. R1がOHであり、R2、R3、R4、R5及びR6が水素である、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
42. R9が、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、O-C1~6アルキル、C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、NRaRb、CORa、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から41のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
43. R9が、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、O-C1~6アルキル、C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル及びフェニルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、NRaRb、CORa、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から42のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
44. R9が、ヒドロキシル、ハロゲン及びC1~3アルキルから選択される、項目1から43のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
45. R9が、ヒドロキシル、ハロゲン、CN並びにヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、NRaRb、CORa、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択される、項目1から44のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
46. Z、n、L及びY1が項目1又は1aに定義されている通りである式IA
47. 式IB:
式中、R12は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルは、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)
の、項目46に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
48. 式IB:
の、項目47に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
49. R12が、水素、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル及びフェニルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目47及び48のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
50. R12が、水素、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目47及び48のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
51. R12が、水素、ハロゲン、CN、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目47及び48のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
52. R12が水素、ハロゲン、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目47及び48のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
53. R12が、水素、ハロゲン、C1~3アルキル及びO-C1~3アルキルから選択される、項目47及び48のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
54. nが1であり、Lが直接結合、-(CH2)pN(Ra)C(O)-、-(CH2)pC(O)N(Ra)-、-(CH2)pN(Ra)S(Oq)-、-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-、-(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-、-(CH2)pN(Rc)C(O)O-及び-(CH2)pOC(O)N(Rc)-から選択される、項目1から53のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
55. Lが、直接結合、-(CH2)pC(O)N(Ra)-、-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-、-(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-及び-(CH2)pOC(O)N(Rc)-から選択される、項目54に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
56. Lが、-(CH2)pC(O)N(Ra)-、-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-、-(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-及び-(CH2)pOC(O)N(Rc)-から選択される、項目54に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
57. Lが、-(CH2)pC(O)N(Ra)-及び-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-から選択される、項目54に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
58. Lが、-(CH2)pC(O)N(Ra)-から選択される、項目54に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
59. Raが水素である、項目1から58のいずれか一項に記載の化合物
60. Z、Ra及びY1が項目1又は1aに定義されている通りである式IC、
61. 式ID:
式中、R13は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルは、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)
の、項目60に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
62. 式ID:
の、項目61に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
63. R13が、水素、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル及びフェニルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目61及び62のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
64. R13が、水素、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目61及び62のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
65. R13が、水素、ハロゲン、CN、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目61及び62のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
66. R13が、水素、ハロゲン、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目61及び62のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
67. Raが水素である、項目60から66のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
68. Zが、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC6~11アリール、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC3~11シクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている3~15員ヘテロシクロアルキル、及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている5~15員ヘテロアリールから選択される、項目1から67のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
69. Zが、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているフェニル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC3~7シクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル、及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている5~6員ヘテロアリールから選択される、項目1から68のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
70. Zが、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているフェニル、及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている5~6員ヘテロアリールから選択される、項目1から69のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
71. Zが、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているフェニル及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている6員ヘテロアリールから選択される、項目1から70のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
72. Zが、1つ又は複数のR10によりそれぞれ任意選択で置換されているフェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択される、項目1から71のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
73. Zが、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているピリジル又はピリミジニル環である、項目1から72のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
74. Zが、
75. R10がそれぞれ、水素、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)Rd、-C(=O)ORd、-C(=O)NReRd、-C(O)C(=O)Rd、-NReRd、-NReC(=O)Rdから独立に選択され、ここで前記C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から74のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
76. R10がそれぞれ、水素、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)Rd、-NReRd、-NReC(=O)Rdから独立に選択され、ここで前記C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から75のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
77. R10がそれぞれ、水素、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)Rd、-NReRd、-NReC(=O)Rdから独立に選択され、ここで前記3~7員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から76のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
78. R10がそれぞれ、水素、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)Rd、-NReRd、-NReC(=O)Rdから独立に選択され、ここで前記3~7員ヘテロシクロアルキルが、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から77のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
79. Zが、
80. pが、0、1及び2から選択される、項目1から79のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
81. pが、0及び1から選択される、項目1から80のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
82. pが0である、項目1から81のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
83. qが2である、項目1から82のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
84. Rfが、水素並びにヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているC1~3アルキルから選択される、項目1から83のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
85. Rfが、水素並びにヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているC1~3アルキルから選択される、項目1から84のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
86. Reが、水素、CN、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから独立に選択される、項目1から85のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
87. Reが、水素及びC1~3アルキルから独立に選択される、項目1から86のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
88. Rdが、水素、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びC6~11アリールから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から87のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
89. Rdが、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、及びC1~6アルキルから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から88のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
90. Rdが、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、及びC1~6アルキルから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがハロゲン、CORa、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、項目1から89のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
91. Ra、Rb及びRcが水素である、項目1から90のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
92. 6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート;
2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート;
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
(S)-6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
(R)-6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;及び
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(3-(3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
から選択される、化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
93. 6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;及び
N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド
から選択される、化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
94. 6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
から選択される、項目84に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
95. 項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、及び1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
96. 療法に使用するための、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物。
97. PRMT5媒介性障害の治療又は予防に使用するための、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物。
98. 増殖性障害の治療に使用するための、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物。
99. がんの治療に使用するための、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物。
100. PRMT5媒介性障害の治療又は予防用医薬の製造における、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物の使用。
101. 増殖性障害の治療用医薬の製造における、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物の使用。
102. がんの治療用医薬の製造における、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物の使用。
103. PRMT5媒介性障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
104. 増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
105. がんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
106. PRMT5の活性をインビボ又はインビトロで阻害する方法であって、細胞を、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物の有効な量と接触させることを含む方法。
107. 細胞中の遺伝子発現を変化させる方法であって、細胞を、項目1から94のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は項目95に記載の医薬組成物の治療上有効な量と接触させることを含む方法。
本明細書に記載する化合物(最終生成物及び中間体を含む)は、単離してそれ自体で使用でき、又は塩の形態、好適には薬学的に許容される塩で単離できる。単独で、又は1つ若しくは複数の別の用語と共に用いる用語「塩」及び「塩形態」は、別の指定がない限り、本明細書の中で定義する通りの工業的に許容される塩及び本明細書の中で定義する通りの薬学的に許容される塩を含めて、全ての無機及び有機塩を包含すると理解するべきである。本明細書中で使用する場合、工業的に許容される塩は、一般に、製造及び/又は加工(精製を含む)並びに輸送及び保管に適している塩であるが、臨床又は治療用の使用のために通常投与される塩ではないかもしれない。工業的に許容される塩を実験室規模、すなわち、マルチグラム以下で調製でき、又はより大きい規模、すなわちキログラムまで若しくはキログラム以上を含めて調製できる。
ある種の式Iの化合物は多形性を示し得ること、及び本発明は抗増殖活性を有する全てのこのような形態を包含することも理解されるべきである。
アミン官能基を含有する式Iの化合物は、N-オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式Iの化合物に対する本明細書における言及は、N-オキシドをも含む。化合物が数々のアミン官能基を含有する場合、1つ又は複数の窒素原子が酸化されてN-オキシドを形成してもよい。N-オキシドの特定の例は、第三級アミンのN-オキシド又は窒素含有複素環の窒素原子である。N-オキシドは、過酸化水素又は過酸(例えば過カルボン酸)等の酸化剤による対応するアミンの処理によって形成可能であり、例えばAdvanced Organic Chemistry,Jerry March、第4版、Wiley Interscience、頁を参照のこと。より具体的には、N-オキシドはL.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509~514頁)の手順により作製可能であり、ここでは、アミン化合物を、例えばジクロロメタン等の不活性溶剤中でm-クロロ過安息香酸(mCPBA)と反応させる。
式Iの化合物は多数の異なる互変異性形態で存在でき、式Iの化合物への言及は、このような形態の全てを含む。疑義を避けるために、化合物が数々の互変異性形態の1種で存在できる場合であって、1種のみが具体的に記載又は示されている場合であっても、それにもかかわらず、全ての他の形態が式Iによって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性対:ケト/エノール(以下に図示)、ピリミドン/ヒドロキシピリミジン、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール及びニトロ/アシ-ニトロ等の、ケト-、エノール-及びエノレート-形態が含まれる。
同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又は空間中におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基が結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることが可能であり、Cahn及びPrelogのR-及びS-配列則によって記載され、又は分子が偏光面を回転させる右旋性若しくは左旋性(すなわち、それぞれ、(+)又は(-)-異性体)として指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はそれらの混合物として存在できる。鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ体混合物」と呼ばれる。
本出願の化合物は、構成原子の質量数又は同位体比を具体的に記載しない構造式を使用して、本明細書に定義される。このように、本出願は、構成原子が同位体形態の任意の比で存在する化合物を含むことが意図される。例えば、炭素原子は任意の比の12C、13C及び14Cで存在してよく、水素原子は任意の比の1H、2H及び3Hで存在してもよい、等である。好ましくは、本出願の化合物における構成原子は、同位体形態の天然における存在比で存在する。
式Iの化合物は、ヒト又は動物の身体中で分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び/又は薬物動態学的特性を変更するために用いられ得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合可能である好適な基又は置換基を含有する場合に形成可能である。プロドラッグの例としては、式Iの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得るインビボで開裂可能なエステル誘導体、及び、式Iの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体を含む。
a) Methods in Enzymology、第42巻、309~396頁、K.Widderら編 (Academic Press、1985);
b) Design of Pro-drugs、H.Bundgaard編、(Elsevier、1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-Larsenand and H.Bundgaard編、第5章“Design and Application of Pro-drugs"、H.Bundgaard 113~191頁(1991);
d) H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1~38頁(1992);
e) H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285頁(1988);
f) N.Kakeyaら、Chem.Pharm.Bull.、32、692頁(1984);
g) T.Higuchi及びV.Stella、“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems"、A.C.S.Symposium Series、第14巻;並びに
h) E.Roche(編)、“Bioreversible Carriers in Drug Design"、Pergamon Press、1987。
本発明の更なる態様によれば、本明細書中で上記において定義した通りの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提供される。
他の態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書中で定義された式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は本明細書中で定義された医薬組成物を提供する。
本発明の化合物又はその化合物を含有する医薬組成物は、全身/腹腔内若しくは局所(すなわち、要望される作用の部位)にかかわらず、任意の便利な投与経路により、対象に投与できる。
本明細書中上記において定義されている治療は、単独の療法として適用されても、又は本発明の化合物に追加して、従来の手術若しくは放射線療法若しくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの1つ又は複数を含んでいてもよい。
(i)腫瘍内科にて使用される他の抗増殖/抗新生物薬及びその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えばゲムシタビン並びに5-フルオロウラシル及びテガフル等のフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素等の葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン等のアントラサイクリン類);有糸分裂阻害薬(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン等のツルニチニチソウアルカロイド類、並びにタキソール及びタキソテール等のタキソイド類並びにポロキナーゼ阻害剤)、並びにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)
(ii)細胞増殖阻害薬、例えば抗エストロゲン薬(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン等)並びに、フィナステリド等の5α-レダクターゼ阻害剤
(iii)抗浸潤薬[例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825;J.Med.Chem.、2004、47、6658~6661頁)及びボスチニブ(SKI-606)等のc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、並びにマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体等のメタロプロテイナーゼ阻害剤];
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えばこのような阻害剤には、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツヅマブ[ハーセプチン(商標)]、抗EGFR抗体パニツヅマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]、及びSternらにより開示された任意の増殖因子抗体又は増殖因子受容体抗体(Critical reviews in oncology/haematology、2005、第54巻、11~29頁))が含まれ;このような阻害剤には、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼの阻害剤、ラパチニブ等のerbB2チロシンキナーゼの阻害剤)等のチロシンキナーゼ阻害剤;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インシュリン増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)等の血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ソラフェニブ(BAY 43-9006)、ティピファルニブ(R115777)及びロナファルニブ(SCH66336)等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等のRas/Rafシグナル伝達阻害剤)、MEK及び/又はAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459)、並びにCDK2及び/又はCDK4阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれる;
(v)血管内皮増殖因子作用を阻害するもの等の抗血管形成薬[例えば抗-血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))、及び例えばバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG-013736)、パゾパニブ(GW786034)及び4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内実施例240)等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354に開示された化合物、並びに他の機序で作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンギオスタチン)];
(vi)血管傷害薬:例えばコンブレタスタチンA4、並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213に開示された化合物;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト:例えばジボテンタン(ZD4054)又はアトラセンタン;
(viii)アンチセンス療法薬:例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス等の上記に列挙した標的に対するもの;
(ix)遺伝子療法アプローチ:例えば、異常なp53又は異常なBRCA1若しくはBRCA2等の異常な遺伝子を置き換える方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチ等のGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法等の化学療法又は放射線療法に対する患者の耐容性を高めるアプローチを含む;並びに
(x)免疫療法アプローチ:例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによるトランスフェクション等の患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチ、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、例えばサイトカイントランスフェトした樹状細胞等のトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む。
以下の実施例は、本発明を説明するためだけに提供されるものであって、本明細書に記載されている、発明の範囲を限定することを意図するものではない。
LCMS方法
方法-A:0.1 FA WATER ACN pH2.5
LCパラメータ:
プローブ: ESI毛細管
ソース温度: 120℃
プローブ温度: 600℃
毛細管電圧: 0.8KV(+Ve及び-Ve)
コーン電圧: 10及び30V
イオン化モード: +Ve及び-Ve
LCパラメータ:
プローブ:ESI毛細管
ソース温度:100℃
脱溶媒和温度:200℃
毛細管電圧:3KV(+Ve及び-Ve)
コーン電圧:10及び30V
引出電圧:2.0V
Rfレンズ:0.1
脱溶媒和ガス流量:800.0L/時間
コーンガス流量:100.0L/時間
イオン化モード:+Ve及び-Ve
LCパラメータ:
プローブ:ESI毛細管
ソース温度:120℃
プローブ温度:600℃
毛細管電圧:0.8KV(+Ve及び-Ve)
コーン電圧:10及び30V
イオン化モード:+Ve及び-Ve
方法-A
カラム:- Waters X-Bridge C18 150*4.6mm、3.5μm
移動相:- A)水中10mM炭酸水素アンモニウム(HPLC)pH-7.35
B)100%ACN
流速:- 1.00ml/分
濃度勾配:- 0.01分で10%(B)、7分で10%(B)から90%(B)、7分から9分100%(B)、100%(B)で5分間維持及び14.01分から17分10%(B)。
方法-A
カラム: - CHIRAL PAK IB250*4.6mm、5μm
移動相: - A)n-ヘキサン中0.1%DEA
B)100% IPA
流速: - 1.00ml/分
濃度勾配: - 0.01分から5分で10%(B)、10分で10%(B)から30%(B)、30%(B)で5分間維持、25分で30%(B)から60%(B)、30分で60%(B)から85%(B)、85%(B)で5分間保持及び35.01分から40分で10%(B)。
方法-B
カラム: - CHIRAL PAK IB250×4.6mm、5μm
移動相: - A)100% n-ヘキサン
B)100%IPA
流速: - 1.00ml/分
濃度勾配: - 0.01分から5分で10%(B)、10分で10%(B)から30%(B)、30%(B)で5分間維持、25分で30%(B)から60%(B)、30分で60%(B)から85%(B)、85%(B)で5分間維持及び35.01分から40分で10%(B)。
調製1:骨格-Aの合成
6-(シクロブチルアミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸リチウム塩(スキーム1に従って調製した)
オロト酸(CAS番号65-86-1、Alfa Aesar社より入手)(20.00g、128.140mmol)のPOCl3(75ml)中撹拌懸濁液に、室温でDMF(触媒量、約0.5ml)を加え、得られた反応混合物を3時間還流した。3時間還流後、過剰のPOCl3を真空蒸留により除去した。得られたスラリー液を0℃で5%メタノールのクロロホルム中混合物(200ml)にゆっくり注ぎ入れ、30分間撹拌した。得られた有機層をNaHCO3の飽和溶液(3×200ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(19.00g、91.800mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(12.00g、57.970mmol)のジクロロメタン(250ml)中撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(11.75g、115.940mmol)及びシクロブチルアミン(CAS番号2516-34-9;Combi Blocks社より入手)(6.17g、86.950mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して、メチル2-クロロ-6-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート(12.00g、49.780mmol)を得た。LCMS:方法A、1.810分、MS:ES+242.0(M+1)。
メチル2-クロロ-6-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート(11.65g、48.330mmol)のTHF(250ml)中撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン(9.80g、96.660mmol)及びN-メチルピペラジン(CAS番号101-09-3;Combi Blocksより入手)(14.52g、144.910mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中2%メタノール)により精製して、メチル6-(シクロブチルアミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシレート(10.12g、33.160mmol)を得た。LCMS:方法A、1.201分、MS:ES+306.2(M+1)。
メチル6-(シクロブチルアミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキシレート(10.00g、32.770mmol)のアセトン:水(4:1、250ml)中撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(1.34g、36.040mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮して、アセトンを除去した。このように得られた水性層を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で洗浄した。得られた水性層を減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(2×30ml)で摩砕し、充分に乾燥して、6-(シクロブチルアミノ)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボン酸リチウム塩(9.70g、32.640mmol)を得た。LCMS: 方法B, 3.576分, MS: ES+ 292.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.471 (br s, 1H), 6.336 (s, 1H), 4.363 (br s, 1H), 3.568 (br s, 4H), 2.266-2.255 (br d, 6H), 2.165 (s, 3H), 1.917-1.871 (m, 2H), 1.707-1.643 (m, 2H).
2-(シクロブチルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボン酸リチウム塩(スキーム2に従って調製した)
2,6-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(CAS番号5398-44-7、Ark Pharma社より入手)(20.00g、104.700mmol)のメタノール(400ml)中撹拌溶液に、室温で濃硫酸(20ml)を加えた。反応混合物を3時間還流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、NaHCO3の飽和溶液(100ml)中に注ぎ入れた。得られた反応混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2,6-ジクロロピリジン-4-カルボキシレート(21.00g、102.450mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
メチル2,6-ジクロロピリジン-4-カルボキシレート(12.50g、60.980mmol)のアセトニトリル(10ml)中撹拌溶液に、室温でK2CO3(16.84g、121.900mmol)及びN-メチルピペラジン(CAS番号101-09-3;Combi Blocks社より入手)(9.14g、91.220mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトに通し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中1%メタノール)により精製して、メチル2-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキシレート(10.50g、39.020mmol)を得た。LCMS:方法A、1.343分、MS:ES+270.1(M+1)。
メチル2-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキシレート(0.75g、2.787mmol)のジオキサン(15ml)中撹拌溶液に、室温でK2CO3(0.75g、5.401mmol)、シクロブチルアミン(CAS番号2516-34-9;Combi Blocks社より入手)(0.24g、3.333mmol)及びBINAP(0.17g、0.267mmol)を加えた。反応混合物を室温にて15分間N2ガスでパージした。Pd(II)(OAc)2(0.06g、0.267mmol)を反応混合物に加え、得られた反応混合物をマイクロ波中130℃で75分間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50ml)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中3%メタノール)により精製して、メチル2-(シクロブチルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキシレート(0.58g、1.914mmol)を得た。LCMS:方法A、1.533分、MS:ES+305.2(M+1)。
メチル2-(シクロブチルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキシレート(3.28g、10.780mmol)のアセトン:水(4:1、100ml)中撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(0.50g、11.861mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮して、アセトンを除去した。このように得られた水性層を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で洗浄した。得られた水性層を減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(2×10ml)で摩砕し、充分に乾燥して、2-(シクロブチルアミノ)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボン酸リチウム塩(3.10g、10.470mmol)を得た。LCMS: 方法B, 3.545分, MS: ES+ 291.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.362 (s, 1H), 6.222 (s, 1H), 6.190-6.172 (d, 1H), 4.160-4.140 (br d, 1H), 3.356 (br s, 4H), 2.373-2.350 (t, 4H), 2.243-2.206 (m, 2H), 2.195 (s, 3H), 1.865-1.815 (m, 2H), 1.657-1.613 (m, 2H).
6-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸リチウム塩(スキーム3に従って調製した)
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(CAS番号6299-85-0;Ark Pharm社より入手)(1.00g、4.831mmol)のジクロロメタン(20ml)中撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.34ml、9.662mmol)及びシクロブチルアミン(CAS番号2516-34-9;Combi Blocks社より入手)(0.30g、4.221mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して、メチル2-クロロ-6-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート(0.62g、2.973mmol)を得た。LCMS:方法A、2.011分、MS:ES+242.3(M+1)。
炭担持10%パラジウム(乾燥ベース、0.065g)のエタノール(5ml)中撹拌懸濁液に、室温でメチル2-クロロ-6-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート(0.62g、2.971mmol)のエタノール(10ml)及びトリエチルアミン(1.06ml、7.650mmol)中溶液を加え、得られた反応混合物を40bar圧のH2ガスにて80℃で8時間水素化した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、エタノール(5×20ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。上記手順を全ての出発物質が消費されるまで(TLCでのモニター)繰り返した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)により精製して、メチル6-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート(1.30g、6.283mmol)を得た。LCMS:方法A、1.127分、MS:ES+208.30(M+1)。
メチル6-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシレート(1.30g、6.283mmol)のアセトン:水(4:1、50ml)中撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(0.405g、12.56mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮して、アセトンを除去した。このように得られた水性層を水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で洗浄した。得られた水性層を減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(2×30ml)で摩砕し、充分に乾燥して、6-(シクロブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボン酸リチウム塩(1.21g、6.260mmol)を得た。LCMS: 方法A, 0.561分, MS: ES+ 194.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.309 (s, 1H), 7.873-7.855 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.893 (s, 1H), 4.445 (br s, 1H), 2.284-2.264 (m, 2H), 1.941-1.898 (m, 2H), 1.719-1.697 (m, 2H).
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸リチウム塩(スキーム4に従って調製した)
4-bocアミノピペリジン(CAS番号73874-95-0、Combi Blocks社より入手)(5.00g、24.960mmol)のジクロロメタン(30ml)中撹拌懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(10.40ml、74.88mmol)及び塩化アセチル(2.11ml、29.950mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルバメート(6.61g、27.310mmol)を得た。MS:ES+243.6(M+1)。
tert-ブチル(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルバメート(6.61g、27.310mmol)のジオキサン(10ml)中撹拌懸濁液に、室温でジオキサン中2.5N HCl(20ml)を加え、得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、1-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタノン(2.20g、15.490mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、0.624分、MS:ES+143.4(M+1)。
メチル2,6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシレート(CAS番号6299-85-0;Ark Pharma社より入手)(2.32g、11.200mmol)のジクロロメタン(50ml)中撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(3.12ml、22.400mmol)及び1-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタノン(2.20g、15.490mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール)により精製して、メチル6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(3.49g、11.180mmol)を得た。LCMS:方法A、1.548分、MS:ES+312.9(M+1)。
炭担持10%パラジウム(含水ベース、0.35g)のエタノール(15ml)中撹拌懸濁液に、室温でメチル6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(3.49g、11.18mmol)のエタノール(20ml)及びトリエチルアミン(4.66ml、33.550mmol)中溶液を加え、得られた反応混合物を40bar圧のH2ガスにて80℃で8時間水素化した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、エタノール(5×20ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。上記手順を全ての出発物質が消費されるまで(TLCでのモニター)繰り返した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール)により精製して、メチル6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-カルボキシレート(3.11g、11.180mmol)を得た。MS:ES+279.5(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.513 (s, 1H), 7.848-7.830 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.100 (s, 1H), 4.236-4.204 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 4.105 (br s, 1H), 3.841 (s, 3H), 3.801-3.768 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.178-3.150 (m, 1H), 2.805-2.676 (m, 1H), 2.013 (s, 3H), 1.944-1.870 (m, 1H), 1.417-1.367 (m, 1H), 1.302-1.261 (m, 2H).
メチル6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-カルボキシレート(0.06g、0.191mmol)のアセトン:水(4:1、5ml)中撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(0.02g、0.514mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮して、アセトンを除去した。このように得られた水性層を水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で洗浄した。得られた水性層を減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(2×30ml)で摩砕し、充分に乾燥して、6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-カルボン酸リチウム塩(0.06g、0.191mmol)を得た。LCMS:方法A、2.097分、MS:ES+265.39(M+1)。
4-(モルホリン-4-カルボニル)安息香酸リチウム塩(スキーム5に従って調製した)
モルホリン(CAS番号110-91-8、Spectrochem社より入手)(1.06ml、12.210mmol)及びモノメチルテレフタレート(CAS番号1679-64-7、Combi Blocks社より入手)(2.00g、11.100mmol)のDMF(50ml)中撹拌懸濁液に、0℃でHATU(5.48g、14.430mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.60ml、33.300mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を砕氷上に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル4-(モルホリン-4-イルカルボニル)ベンゾエート(2.76g、11.070mmol)を得た。LCMS:方法A、1.585分、MS:ES+250.11(M+1)。
メチル4-(モルホリン-4-イルカルボニル)ベンゾエート(2.76g、11.070mmol)のアセトン:水(4:1、150ml)中撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(1.39g、33.100mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮して、アセトンを除去した。このように得られた水性層を水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で洗浄した。得られた水性層を減圧下で濃縮した。得られた固体をn-ペンタン(2×30ml)で摩砕し、充分に乾燥して、4-(モルホリン-4-カルボニル)安息香酸リチウム塩(2.60g、11.060mmol)を得た。LCMS: 方法A, 1.189分, MS: ES+ 236.14 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.143-8.122 (m, 2H), 7.564-7.543 (dd, J=2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.791-3.712 (m, 4H), 3.646 (br s, 2H), 3.439 (br s, 2H).
4-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)安息香酸(スキーム6に従って調製した)
モノメチルテレフタレート(CAS番号1679-64-7、Combi Blocks社より入手)(0.7g、3.861mmol)及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンHCl(CAS番号904316-92-3、Combi Blocks社より入手)(0.58g、3.862mmol)のDMF(15ml)中撹拌懸濁液に、0℃でHATU(1.90g、5.02mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.29ml、19.311mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を砕氷上に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルカルボニル)ベンゾエート(1.06g、3.850mmol)を得た。LCMS:方法A、1.741分、MS:ES+276.1(M+1)。
メチル4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルカルボニル)ベンゾエート(1.06g、3.850mmol)のアセトン:水(4:1、15ml)中撹拌溶液に、室温でLiOH.H2O(0.48g、11.545mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮して、アセトンを除去した。このように得られた水性層を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(3×15ml)で洗浄した。得られた水性層を減圧下で濃縮した。得られた固体をn-ペンタン(2×10ml)で摩砕し、充分に乾燥して、4-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)安息香酸(1.00g、3.820mmol)を得た。LCMS: 方法A, 1.416分, MS: ES+ 262.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.189 (br s, 1H), 8.018-7.997 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.617-7.596 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.543 (br s, 1H), 3.859 (br s, 1H), 3.620-3.591 (m, 2H), 3.527-3.502 (m, 2H), 1.915-1.881 (br s, 4H).
1-アミノ-3-(1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)プロパン-2-オール(スキーム7に従って調製した)
フェニルヒドラジン塩酸塩(CAS番号59-88-1、Avra synthesis社より入手)(10.00g、69.204mmol)のエタノール(100ml)中撹拌懸濁液に、室温で1-Boc-4-ピペリドン(CAS番号79099-07-3、Combi blocks社より入手)(13.78g、69.204mmol)を加え、得られた反応混合物を3時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、このように得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35~38%酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートを黄色固体として得た(2.6g、9.554mmol)。LCMS:方法B、4.819分、MS:ES+273.5(M+1)。
tert-ブチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート(1.00g、3.674mmol)のジオキサン(10ml)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温でジオキサン中4N HCl(5ml)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を飽和NaHCO3溶液(50ml)中に注ぎ入れた。得られた反応混合物を酢酸エチル(4×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを暗茶褐色固体として得(0.90g、5.233mmol)、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、3.012分、MS:ES+173.5(M+1)。
グリシドール(CAS番号556-52-5、Sigma-India社より入手)(1.67g、22.560mmol)のジクロロメタン(50ml)中撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(3.90ml、27.070mmol)を15分間加えた。上記反応混合物に、3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号121-51-7、combi-blocks社より入手)(5.00g、22.560mmol)を加え、反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をn-ペンタンを使用して摩砕して、エチルオキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(5.00g、19.305mmol)を得た。
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(0.90g、5.233mmol)のTHF(10ml)中撹拌溶液に、0℃でKF(1.21g、20.932mmol)を加え、同一温度で1時間撹拌した。上記反応混合物に、0℃でエチルオキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(1.36g、5.233mmol)のTHF(10ml)中溶液を加え、室温で16時間撹拌した。上記反応混合物を濾過して過剰のKFを除去し、集めた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の2-(オキシラン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(0.80g、3.507mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、4.135分、MS:ES+229.5(M+1)。
2-(オキシラン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(0.80g、3.507mmol)のエタノール(20ml)中撹拌溶液を-78℃に冷却し、アンモニアガスを1時間パージした(注意:アンモニアガス吸収後、溶液の全容量は倍になった)。上記溶液をParr水添器(-78℃で予め冷却しておいた)中に注意深く移し、これを密封した。水添器を80℃で4時間加熱した。4時間で完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の1-アミノ-3-(1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)プロパン-2-オール(アミン-1)(0.85g、3.467mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、3.556分、MS:ES+246.4(M+1)。
1-アミノ-3-(5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)プロパン-2-オール(スキーム8に従って調製した)
フェニルヒドラジン塩酸塩(CAS番号59-88-1、Avra synthesis社より入手)(10.00g、69.204mmol)のエタノール(100ml)中撹拌懸濁液に、室温で1-Boc-4-ピペリドン(CAS番号79099-07-3、Combi blocks社より入手)(13.78g、69.204mmol)を加え、得られた反応混合物を3時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、このように得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35~38%酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートを黄色固体として得た(2.6g、9.554mmol)。LCMS:方法B、4.819分、MS:ES+273.5(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(0.28g、7.059mmol)のDMF(5ml)中撹拌懸濁液に、N2雰囲気下0℃でtert-ブチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート(1.60g、5.879mmol)のDMF(10ml)中溶液を15分間かけて滴下添加した。ヨウ化メチル(0.55ml、8.806mmol)を0℃で反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×25ml)を使用して抽出した。合わせた有機相をブライン洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレートを淡黄色固体として得た(1.50g、5.242mmol)。LCMS:方法A、2.605分、MS:ES+231.1(M-56)。
tert-ブチル-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-カルボキシレート(1.50g、5.242mmol)のジオキサン(15ml)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温でジオキサン中4N HCl(15ml)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を飽和NaHCO3溶液(100ml)中に注ぎ入れた。得られた反応混合物を酢酸エチル(4×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールを暗茶褐色固体として得た(1.10g、5.910mmol)。LCMS:方法A、2.606分、MS:ES+187.1(M+1)。
グリシドール(CAS番号556-52-5、Sigma-India社より入手)(1.67g、22.560mmol)のジクロロメタン(50ml)中撹拌溶液に、0℃で15分間トリエチルアミン(3.90ml、27.070mmol)を加えた。上記反応混合物に3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号121-51-7、combi-blocks社より入手)(5.00g、22.560mmol)を加え、反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をn-ペンタンを使用して摩砕して、エチルオキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(5.00g、19.305mmol)を得た。
5-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(1.10g、5.910mmol)のTHF(10ml)中撹拌溶液に、0℃でKF(1.37g、23.641mmol)を加え、同一温度で1時間撹拌した。上記反応混合物に、0℃でエチルオキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(1.53g、5.910mmol)のTHF(10ml)中溶液を加え、室温で16時間撹拌した。上記反応混合物を濾過して過剰のKFを除去し、集めた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の5-メチル-2-(オキシラン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(1.00g、4.130mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、4.409分、MS:ES+243.4(M+1)。
5-メチル-2-(オキシラン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(1.00g、4.130mmol)のエタノール(20ml)中撹拌溶液を-78℃に冷却し、アンモニアガスを1時間パージした(注意:アンモニアガス吸収後、溶液の全量は倍になった)。上記溶液をParr水添器(-78℃で予め冷却しておいた)中に注意深く移し、これを密封した。水添器を80℃で4時間加熱した。4時間で完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の1-アミノ-3-(5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)プロパン-2-オール(アミン-2)(1.20g、4.630mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、3.945分、MS:ES+260.5(M+1)。
1-アミノ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル)プロパン-2-オール(スキーム9に従って調製した)
トリプタミン(CAS番号61-54-1、Combi blocks社より入手)(1.00g、6.240mmol)のアセトニトリル中5%トリフルオロ酢酸(100ml)中還流懸濁液に、ホルムアルデヒド水溶液(37w/v%、0.50ml、6.240mmol)のアセトニトリル(25ml)中溶液を30分間かけて滴下添加し、得られた反応混合物を24時間還流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、NaHCO3の飽和溶液(50ml)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(4×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(1.00g、5.811mmol)を得、これを更には精製せずに更なる合成に使用した。LCMS:方法B:3.681分。MS:ES173.5(M+1)。
グリシドール(CAS番号556-52-5、Sigma-India社より入手)(1.67g、22.560mmol)のジクロロメタン(50ml)中撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(3.90ml、27.070mmol)を15分間加えた。上記反応混合物に、3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号121-51-7、Combi blocks社より入手)(5.00g、22.560mmol)を加え、反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をn-ペンタンを使用して摩砕して、エチルオキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(5.00g、19.305mmol)を得た。
2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(1.00g、5.811mmol)のTHF(10ml)中撹拌溶液に、0℃でKF(1.35g、23.244mmol)を加え、同一温度で1時間撹拌した。上記反応混合物に、0℃でエチルオキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(1.51g、5.811mmol)のTHF(10ml)中溶液を加え、室温で16時間撹拌した。上記反応混合物を濾過して過剰のKFを除去し、集めた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の2-(オキシラン-2-イルメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(0.87g、8.814mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、1.232分、MS:ES+229.2(M+1)。
2-(オキシラン-2-イルメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(0.87g、8.814mmol)のエタノール(20ml)中撹拌溶液を-78℃に冷却し、アンモニアガスを1時間パージした(注意:溶アンモニアガス吸収後、溶液の全量は倍になった)。上記溶液をParr水添器(-78℃で予め冷却しておいた)中に注意深く移し、これを密封した。水添器を80℃で4時間加熱した。4時間で完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の1-アミノ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル)プロパン-2-オール(アミン-3)(0.69g、2.814mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、3.921分、MS:ES+246.5(M+1)。
1-アミノ-3-(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-βカルボリン-2-イル)プロパン-2-オール(スキーム10に従って調製した)
トリプタミン(CAS番号61-54-1、Combi blocks社より入手)(1.00g、6.240mmol)のアセトニトリル中5%トリフルオロ酢酸(100ml)中還流懸濁液に、ホルムアルデヒド水溶液(37w/v%、0.50ml、6.240mmol)のアセトニトリル(25ml)中溶液を30分間かけて滴下添加し、得られた反応混合物を24時間還流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、NaHCO3の飽和溶液(50ml)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(4×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(1.00g、5.811mmol)を得、これを更には精製せずに更なる合成に使用した。LCMS:方法B:3.681分。MS:ES173.5(M+1)。
2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(2.3g、13.364mmol)及びトリエチルアミン(2.80ml、20.046mmol)のジクロロメタン(45ml)中撹拌溶液に、N2雰囲気下0℃でboc無水物(3.50g、16.037mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、水(2×20ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カルボキシレート(2.50g、9.186mmol)を得、これを更には精製せずに更なる合成に使用した。LCMS:方法B:2.422分。MS:ES217.3(M-56)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(0.55g、13.779mmol)のDMF(8ml)中撹拌懸濁液に、N2雰囲気下0℃でtert-ブチル1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カルボキシレート(2.50g、9.186mmol)のDMF(22ml)中溶液を15分間かけて滴下添加した。ヨウ化メチル(0.69ml、11.023mmol)を0℃で反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×25ml)を使用して抽出した。合わせた有機相をブライン洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中22%酢酸エチル)により精製して、tert-ブチル9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カルボキシレート(1.40g、4.892mmol)を得た。LCMS:方法A、2.636分、MS:ES+231.1(M-56)。
tert-ブチル9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-カルボキシレート(1.40g、4.892mmol)のジオキサン(15ml)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温でジオキサン中4N HCl(15ml)を加え、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を飽和NaHCO3溶液(100ml)中に注ぎ入れた。得られた反応混合物を酢酸エチル(4×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、9-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリンを褐色固体として得(1.10g、5.910mmol)、これを更には精製せずに更なる合成に使用した。LCMS:方法B、3.957分、MS:ES+187.5(M+1)。
グリシドール(CAS番号556-52-5、Sigma-India社より入手)(1.67g、22.560mmol)のジクロロメタン(50ml)中撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(3.90ml、27.070mmol)を15分間加えた。上記反応混合物に、3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(CAS番号121-51-7、Combi blocks社より入手)(5.00g、22.560mmol)を加え、反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をn-ペンタンを使用して摩砕して、エチルオキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(5.00g、19.305mmol)を得た。
9-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(1.10g、5.910mmol)のTHF(10ml)中撹拌溶液に、0℃でKF(1.37g、23.640mmol)を加え、同一温度で1時間撹拌した。上記反応混合物に、0℃でエチルオキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(1.53g、5.910mmol)のTHF(10ml)中溶液を加え、室温で16時間撹拌した。上記反応混合物を濾過して過剰のKFを除去し、集めた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の9-メチル-2-(オキシラン-2-イルメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(1.30g、5.369mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、4.492分、MS:ES+243.5(M+1)。
9-メチル-2-(オキシラン-2-イルメチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン(1.30g、5.369mmol)のエタノール(25ml)中撹拌溶液を-78℃に冷却し、アンモニアガスを1時間パージした(注意:アンモニアガス吸収後、溶液の全量は倍になった)。上記溶液をParr水添器(-78℃で予め冷却しておいた)中に注意深く移し、これを密封した。水添器を80℃で4時間加熱した。4時間で完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の1-アミノ-3-(9-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-β-カルボリン-2-イル)プロパン-2-オール(アミン-4)(1.10g、4.244mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に使用した。LCMS:方法B、4.122分、MS:ES+260.5(M+1)。
1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)プロパン-2-オール
水素化ナトリウム(CAS番号7646-69-7、Spectrochem社より入手;鉱油中60%分散液として)(0.38g、1.585mmol)のDMF(8.2ml)中懸濁液に、エチル1H-インドール-2-カルボキシレート(CAS番号3770-50-1、Avra synthesis社より入手)(2.0g、10.57mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。ブロモアセトニトリル(CAS番号590-17-0、TCI chemicals社より入手)(2.53g、21.14mmol)のDMF(3ml)中溶液を、窒素雰囲気下0℃で反応混合物中に滴下添加し、得られた反応混合物を65℃に30分間加熱し、続いて室温で20時間撹拌した。反応混合物を冷水(200ml)で希釈し、酢酸エチル(4×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中6.0%酢酸エチル)により精製して、エチル1-(シアノメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.87g、8.199mmol)を得た。LCMS: 方法A, 2.742分, MS: ES+ 229.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.755-7.734 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.512-7.428 (m, 3H), 7.301-7.261 (m, 1H), 5.642 (s, 2H), 4.471-4.417 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.474-1.439 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
エチル1-(シアノメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(1.5g、6.578mmol)のエタノール(100ml)中溶液に、水添器中でラネーニッケル(0.15g、CAS番号7440-02-0、Evonic catalyst社より入手)を加え、得られた反応混合物を水素ガス圧力(30psi)下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このように単離された粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中70%酢酸エチル)により精製して、3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(0.387g、2.08mmol)を得た。LCMS: 方法A, 1.971分, MS: ES+ 187.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.161 ( br s, 1H), 7.689-7.669 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.558-7.537 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.323-7.285 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.131-7.095 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.0379 (s, 1H), 4.291-4.261 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.665-3.629 (m, 2H).
3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(0.36g、1.935mmol)のTHF(10ml)中溶液に、窒素雰囲気下0℃でTHF中2M水素化リチウムアルミニウム(CAS番号16853-85-3、symax laboratories社より入手)(1.93ml、3.870mmol)を滴下添加し、得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)及び水(50ml)で希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル(3×25ml)で洗浄した。濾液を分配し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。合わせた有機層をブライン洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール(0.44g、2.557mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS:UPLC方法A、2.167分、MS:ES+173.1(M+1)。
1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール(0.44g、2.557mmol)のTHF(5ml)中溶液に、窒素雰囲気下0℃の温度でフッ化カリウム(CAS番号7789-23-3、Spectrochem社より入手)(0.66g、11.43mmol)を加え、1時間撹拌した。オキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(0.74g、2.858mmol)のTHF(5ml)中溶液を、窒素雰囲気下0℃で上記反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(3×20ml)で洗浄した。集めた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の2-(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール(1.10g、4.822mmol)を得、これを更には精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS:UPLC方法B、1.407分、MS:ES+229.1(M+1)。
2-(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール(1.10g、7.936mmol)のエタノール(20ml)中撹拌溶液に、-78℃で1時間アンモニアガスをパージした。上記溶液を水添器(-78℃で予め冷却しておいた)中に注意深く移し、これを密封した。得られた反応混合物を80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中35%アセトニトリル)により精製して、1-アミノ-3-(3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)プロパン-2-オール(0.08g、0.326mmol)を得た。LCMS:UPLC方法A、2.168分、MS:ES+246.1(M+1)。
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
骨格-A(0.10g、0.336mmol)及び1-アミノ-3-(1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)プロパン-2-オール(アミン-1_粗製物)(0.35g、1.428mmol)の前もって撹拌した溶液に、N2雰囲気下0℃でジイソプロピルエチルアミン(0.17ml、1.008mmol)及びHATU(0.22g、0.672mmol)を加え、得られた反応混合物をN2雰囲気下0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(4×25ml)を使用して抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(表題化合物)(0.012g、0.022mmol)を得た。LCMS: 方法A, 1.440分, MS: ES+ 541.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.757 (s, 1H), 8.404 (br s, 1H), 7.640-7.595 (m, 1H), 7.305-7.245 (m, 2H), 7.010-6.972 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.932-6.895 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.357 (s, 1H), 4.942 (br s, 1H), 4.381 (br s, 1H), 3.900 (br s, 1H), 3.729 (br s, 2H), 3.668-3.648 (m, 4H), 3.485-3.453 (m, 1H), 3.254-3.220 (m, 2H), 2.879-2.807 (m, 1H), 2.779 (br s, 2H), 2.576-2.561 (d, 2H), 2.332 (s, 2H), 2.275 (br s, 4H), 2.175 (s, 3H), 1.909-1.890 (m, 2H), 1.701-1.680 (m, 2H).
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.415分, MS: ES+ 518.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.364-7.365 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.300-7.280 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.071-7.035 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.995-6.959 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.248 (s, 1H), 6.065 (s, 1H), 4.273-4.194 (五重線, J= 8.0 Hz, 1H), 4.175-4.116 (五重線, J= 6.0 Hz, 1H), 3.893-3.808 (m, 2H), 3.499-3.486 (m, 6H), 3.071-2.958 (m, 2H), 2.915-2.887 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.853-2.742 (m, 3H), 2.503-2.479 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.361-2.343 (m, 2H), 2.329 (s, 3H), 1.922-1.826 (m, 2H), 1.791-1.728 (m, 2H)
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.586分, MS: ES+ 221.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.760 (s, 1H), 8.735 (br s, 1H), 8.346 (s, 1H), 8.064-8.048 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.307-7.254 (m, 2H), 7.019-6.973 (m, 2H), 6.932-6.896 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.993-4.982 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.449-4.430 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.923-3.913 (br s, 1H), 3.649 (br s, 1H), 3.347-3.444 (m, 1H), 3.326-3.276 (m, 1H), 2.887-2.850 (m, 3H), 2.609-2.594 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.335-2.286 (m, 2H), 2.082 (s, 2H), 1.910 (br s, 2H), 1.702 (br s, 2H).
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.393分, MS: ES+ 492.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.780 (s, 1H), 8.748 (s, 1H), 80373 (s, 1H), 7.795 (br s, 1H), 7.310-7.259 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.078-6.918 (m, 3H), 5.035 (br s, 1H), 4.232 ( br s, 1H), 4.091 (br s, 1H), 3.935 (br s, 1H), 3.796-3.765 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.688 (s, 2H), 3.442 (br s, 1H), 3.206-3.177 (m, 1H), 2.895-2.826 (m, 6H), 2.630 (s, 3H), 2.081 (s, 1H), 2.011-1.899 (m, 5H).
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド
LCMS: 方法A, 1.519分, MS: ES+ 488.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.800 (s, 1H), 8.695-8.669 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.866-7.846 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.481-7.461 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.327-7.267 (m, 2H), 7.027-6.909 (m, 2H), 4.916 (br s, 1H), 4.530 (br s, 1H), 3.990 (br s, 1H), 3.800-3.391 (m, 9H), 3.342-3.320 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.925-2.876 (m, 2H), 2.818 (br s, 2H), 1.869 (m, 5H).
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法B, 4.875分, MS: ES+ 533.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.315-8.285 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.412-7.392 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.298 (s, 1H), 7.207-7.169 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.110-7.073 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.498 (s, 1H), 5.117 (br s, 1H), 4.070-4.061 (m, 1H), 3.942-3.908 (m, 1H), 3.805 (br s, 4H), 3.747-3.646 (m, 3H), 3.648 (s, 3H), 3.476-3.426 (m, 1H) 3.138-3.084 (m, 1H), 2.944-2.898 (m, 1H), 2.886-2.861 (d, 2H), 2.766-2.726 (dd, J= 3.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 2.691-2.633 (m, 1H), 2.463-451 (br s, 6H), 2.440 (s, 3H), 1.961-1.869 (m, 2H), 1.841-1.735 (m, 2H).
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法B, 4.793分, MS: ES+ 532.6 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.329-8.317 (m, 1H), 7.374-7.353 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.343-7.324 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.087-7.050 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.983-6.945 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.564-6.546 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.238 (s, 1H), 6.084 (s, 1H), 4.834-4.824 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.203-4.166 (m, 1H), 3.921 (br s, 1H), 3.662 (s, 2H), 3.610 (s, 3H), 3.403-3.372 (m, 5H), 3.193-3.164 (m, 1H), 2.909-2.845 (m, 2H), 2.801-2.790 (d, 2H), 2.594-2.563 (m, 2H), 2.342 (br s, 4H), 2.252-2.231 (m, 2H), 2.195 (s, 3H), 1.867-1.820 (m, 2H), 1.654-1.641 (m, 2H)
N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド
LCMS: 方法A, 1.618分, MS: ES+ 502.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.654 (br s, 1H), 7.939-7.843 (m, 2H) 7.541-7.458 (m, 2H), 7.095-7.057 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.987-6.949 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.893 (br s, 1H), 4.529 (br s, 1H), 3.971 (br s, 1H), 3.810 (br s , 1H), 3.706 (m, 3H), 3.649-3.565 (m, 4H), 3.504-3.439 (m, 3H), 3.344-3.277 (m, 3H), 2.911 (br s, 2H) , 2.806 (br s, 2H), 2.666-2.648 (m, 2H), 1.864 (br s, 4H)
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.459分, MS: ES+ 519.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.310-8.279 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.817 (s, 1H), 7.503-7.484 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.341-7.322 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.187-7.079 (m, 2H), 6.484 (s, 1H), 5.040 (br s, 1H), 4.060-4.012 (m, 1H), 3.890-3.675 (m, 7H), 3.481-3.415 (m, 1H), 3.099-3.058 (m, 1H), 2.903-2.892 (m, 3H), 2.760-2.719 (dd, J= 4.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.636-2.579 (dd, J= 10.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.513-2.411 (m, 5H), 2.355 (s, 3H), 1.939-1.869 (m, 3H), 1.848-1.740 (m, 3H).
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.407分, MS: ES+ 518.6 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.711 (s, 1H), 8.337-8.310 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.363-7.344 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.276-7.256 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.020-6.985 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.951-6.914 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.536-6.518 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.247 (s, 1H), 6.084 (s, 1H), 4.863-4.852 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.206-4.148 (m, 1H), 3.902-3.890 (d, 1H), 3.744-3.649 (m, 2H), 3.412 (br s, 4H), 3.201-3.136 (m, 1H), 2.826-2.817 (d, 2H), 2.679 (s, 2H), 2.622-2.545 (m, 3H), 2.349 (br s, 4H), 2.237-2.228 (d, 2H), 2.197 (s, 3H), 1.861-1.793 (m, 2H), 1.684-1.629 (m, 2H).
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法B, 4.556分, MS: ES+ 421.7 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.714 (br s, 1H), 8.327 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.066 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.405-7.327 (m, 1H), 7.277 (d J= 8.0 Hz, 1H), 7.107-6.870 (m, 4H), 5.018 (br s, 1H), 4.467-4.432 (m, 1H), 3.907-3.881 (m, 1H), 3.691 (br s, 2H), 3.500-3.441 (m, 1H), 3.324-3.260 (m, 1H), 2.844 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.702 (br s, 2H), 2.677-2.547 (m, 2H), 2.339-2.330 (m, 2H), 1.927-1.884 (m, 2H), 1.721-1.702 (m, 2H).
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法B, 4.704分, MS: ES+ 492.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.700 (s, 1H), 8.726 (br s, 1H), 8.334 (s, 1H), 7.801-7.783 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.373-7.354 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.277-7.257 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.075 (s, 1H), 7.024-6.989 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.957-6.923 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 5.014 (br s, 1H), 4.238-4.206 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.076 (br s, 1H), 3.893 (br s, 1H), 3.800-3.766 (m, 1H), 3.690 (br s, 2H), 3.486-3.420 (m, 1H), 3.343-3.289 (m, 1H), 3.206-3.148 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.896-2.677 (m, 5H), 2.604-2.592 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.012 (s, 3H), 1.915-1.822 (m, 2H), 1.385-1.355 (m, 1H), 1.240 (m, 1H).
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンズアミド
LCMS: 方法A, 1.478分, MS: ES+ 463.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.920 (s, 1H), 8.735-8.707 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.143 (s, 1H), 7.912-7.892 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.460-7.417 (m, 2H), 7.343-7.323 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.095-7.058 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.013-6.977 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.119 (br s, 2H), 3.635-3.547 (m, 6H), 3.445-3.290 (m, 5H), 2.895-2.874 (m, 3H), 2.607-2.499 (m, 2H), 2.082 (br s, 1H), 1.240 (br s, 1H).
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド
LCMS: 方法A, 1.593分, MS: ES+ 489.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.725 (s, 1H), 8.709-8.683 (m, 1H), 7.867-7.846 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.455-7.434 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.370-7.351 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.280-7.260 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.028-6.993 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.958-6.923 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.937 (br s, 1H), 4.524 (br s, 1H), 3.947 (br s, 1H), 3.798-3.728 (m, 1H), 3.707-3.653 (m, 3H), 3.544-3.428 (m, 3H), 3.341-3.276 (m, 1H), 2.854-2.813 (m, 2H), 2.694-2.682 (m, 2H), 2.650-2.609 (m, 2H), 2.578-2.547 (m, 1H), 1.859 (br s, 4H).
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.453分, MS: ES+ 533.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.419 (br s, 1H), 7.627 (s, 1H), 7.392-7.353 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.091-7.054 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.993-6.956 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.365 (s, 1H), 4.977-4.967 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.380 (br s, 1H), 3.934-3.925 (m, 1H), 3.733 (s, 2H), 3.699 (br s, 4H), 3.580 (s, 3H), 3.496-3.463 (m, 1H), 3.274-3.225 (m, 1H), 2840-2.769 (m, 2H), 2.684 (br s, 2H), 2.605-2.590 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.283 (m, 6H), 2.176 (s, 3H), 1.891-1.873 (m, 2H), 1.704-1.681 (m, 2H)
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法B, 4.854分, MS: ES+ 532.6 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.343-8.316 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.394-7.360 (m, 2H), 7.094-7.056 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.995-6.958 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.561-6.543 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.253 (s, 1H), 6.094 (s, 1H), 4.879-4.868 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.208-4.150 (m, 1H), 3.943-3.931 (m, 1H), 3.744 (s, 2H), 3.588 (s, 3H), 3.413 (m, 5H), 3.212-3.148 (m, 1H), 2.861-2.766 (m, 2H), 2.689 (br s, 2H), 2.655-2.554 (m, 2H), 2.357-2.346 (m, 4H), 2.248-2.229 (m, 2H), 2.195 (s, 3H), 1.882-1.791 (m, 2H), 1.684-1.628 (m, 2H)
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法B, 4.713分, MS: ES+ 435.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.687 (br s, 1H), 8.320 (s, 1H), 8.064-8.047 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.403-7.358 (m, 2H), 7.097-7.061 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.027 (br s, 1H), 7.002-6.965 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.019-5.008 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.450-4.406 (m, 1H), 3.958-3.946 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.742 (br s, 1H), 3.700-3.674 (m, 1H), 3.595-3.582 (m, 3H), 3.514-3.452 (m, 2H), 2.883-2.762 (m, 3H), 2.712-2.681 (m, 1H), 2.636-2.621 (d, J=6 Hz, 2H), 2.334-2.270 (m, 2H), 1.910 (m, 2H), 1.705-1.646 (m, 2H).
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.522分, MS: ES + 506.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 9.010 (br s, 1H), 8.581 (br s,1H) ,7.506-7.456 (m,2H), 7.238-7.171 (m,1H), 7.112-7.050 (m, 1H), 4.814-4.781 (d,13.2 Hz, 1H), 4.615-4.170 (m, 9H), 3.828-3.803 (m, 1H), 3.666-3.655 (m , 3H), 3.418 (m, 3H), 3.277-3.004 (m, 3H), 2.081-2.020 (m, 3H), 1.908-1.858 (m, 1H), 1.446-1.238 (m, 2H).
N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド
LCMS: 方法A, 1.609分, MS: ES+ 503.16 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 8.669- (t, 5.6 Hz,1H), 7.882 (d, J=8.4 Hz,1H) ,7.479 (d, J=8.4Hz ,2H), 7.400 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.103-7.062 (dt, J=1.2 Hz, 6Hz, 1H), 7.003-6.963 ( m, 1H), 4.906 (s, 1H), 4.526 (br s, 1H), 4.024-3.981 (m, 1H), 3.967-3.722 (m,3H), 3.759-3.656 (m, 3H), 3.652-3.582 (m, 4H), 3.501-3.468 (m,2H) 3.345-3.264 (m,1H),2.885-2.797 (m,3H), 2.701-2.608 (m, 3H), 1.914 (br s, 4H).
2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート
3-フェニルピロリジン(CAS番号936-44-7;Combi Blocks社より入手)(0.25g、0.619mmol)のTHF(5ml)中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.38ml、2.000mmol)を加え、0℃で15分間撹拌し、続いて4-ニトロフェニルクロロホルメート(CAS番号7693-46-1;Spectrochem社より入手)(0.40g、2.000mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を水(25ml)中に注ぎ入れた。得られた反応混合物を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中4.5%酢酸エチル)により精製して、4-ニトロフェニル3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(0.40g、1.280mmol)を得た。LCMS:方法B、3.419分、MS:ES+207.1(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(0.032g、0.777mmol)のTHF(2ml)中撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下0℃の温度でグリシドール(0.058g、0.777mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌した。4-ニトロフェニル3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート(0.25g、0.932mmol)のTHF(3ml)中溶液を、0℃の温度で上記反応混合物に滴下添加し、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物に室温で2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(0.31g、2.33mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(25ml)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中80%アセトニトリル)により精製して、2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-yl)プロピル3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレートを得た。
LCMS: 方法B, 保持時間 = 4.819分, MS: ES+ 420.1 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.715-10.700 (m, 1H), 7.359-7.236 (m, 7H), 7.003-6.935 (m, 2H), 4.904-4.890 (m, 1H), 4.108 (br s, 1H), 3.936-3.905 (m, 2H), 3.834-3.684 (m, 1H), 3.731-3.684 (m, 3H), 3.568-3.175 (m, 6H), 2.814-2.735 (m, 2H), 2.600-2.458 (m, 2H), 2.199 (br s, 1H), 2.083 (br s, 1H).
2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
LCMS: 方法A, 2.229分, MS: ES+ 406.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.701 (s, 1H), 7.363-7.344 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.280-7.261(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.172 (br s, 4H), 7.024-6.989 (m, 1H), 6.956-6.919 (m, 1H), 4.963 (br s, 1H), 4.613-4.532 (m, 2H), 4.174-4.124 (m, 1H), 3.979-3.945 (m, 2H), 3.704-3.650 (m, 4H), 2.813-2.753 (m, 4H), 2.677-2.548 (m, 4H).
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.844分, MS: ES+ 405.1 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.725 (s, 1H), 7.379-7.360 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.286-7.266 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.129-6.887 (m, 6H), 6.790-6.778 (m, 1H), 4.905 (br s, 1H), 4.405 (s, 2H), 3.830-3.679 (m, 3H), 3.503-3.475 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.247-3.105 (m, 2H), 2.825 (br s, 2H),2.694-2.665 (m, 4H), 2.548 (br s, 2H).
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.934分, MS: ES+ 419.2 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.718 (s, 1H), 7.362-7.195 (m, 7H), 7.024-6.984 (m, 1H), 6.955-6.915 (m, 1H), 6.247-6.225 (m, 1H), 4.936-4.925 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.807-3.622 (m, 4H), 3.461-3.417 (m, 1H), 3.327-3.039 (m, 5H), 2.854-2.779 (m, 2H), 2.696-2.683 (m, 2H), 2.618-2.536 (m, 2H), 2.157-2.120 (m,1H), 1.899-1.849 (m,1H).
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
LCMS: 方法B, 2.016分, MS: ES+ 433.3 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.733 (s, 1H), 7.359-7.313 (m, 3H), 7.278-7.258 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.225-7.189 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.137-7.101 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.022-6.987 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.954-6.918 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.740 (br s, 1H), 5.288 (br s, 1H), 3.858-3.795 (m, 3H), 3.738-3.596 (m, 4H), 3.184-3.122 (m, 2H), 2.794-2.781 (m, 2H), 2.677-2.652 (m, 2H), 2.608-2.577 (m, 2H), 2.217-2.155 (m, 1H), 1.700-1.678 (m, 1H), 1.493-1.150 (m, 3H).
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.546分, MS: ES+ 476.1 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.916 (br s, 1H), 8.517 (br s, 1H), 7.768 (br s, 1H), 7.518-7.499 (m, 1H), 7.333-7268 (m, 2H), 7.180-7.103 (m, 3H), 5.063 (br s, 1H), 4.596-4.59 (m, 1H), 3.858-3.822 (m, 1H), 3.752 (br s, 2H), 3.628-3.521 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.271-3.200 (m, 1H), 2.922-2.854 (m, 5H), 2.807-2.775 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.136 (s, 3H), 2.118-2.035 (m, 2H), 1.969-1.904 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.461-1.360 (m, 2H).
(S)-6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 1.519分, MS: ES+ 492.1 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.514 (s, 1H), 8.484-8.453 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.059 (br s, 1H), 7.493-7.474 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.337-7.303 (m, 2H), 7.170-7.095 (m, 3H), 5.536 (br s, 1H), 4.597-4.563 (m, 1H), 4.110-4.076 (m, 1H), 3.934-3.674 (m, 4H), 3.505-3.440 (m, 1H), 3.282-3.213 (m, 1H), 3.111-3.055 (m, 1H), 2.935-2.897 (m, 2H), 2.884-2.785 (m, 2H), 2.762-2.754 (m, 1H), 2.675-2.619 (m, 1H), 2.156-2.050 (m, 5H), 1.474-1.448 (m, 2H).
(R)-6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法A, 2.182分, MS: ES+ 492.3 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.528 (br s, 1H), 8.472-8.443 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.924 (br s, 1H), 7.502-7.482 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.341-7.265 (m, 2H), 7.186-7.100 (m, 3H), 5.374-5.354 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.613-4.579 (m, 1H), 4.084-4.060 (m, 1H), 3.920-3.815 (m, 2H), 3.758-3.703 (m, 2H), 3.509-3.444 (m, 1H), 3.283-3.225 (m, 1H), 3.108-3.053 (m, 1H), 2.933-2.808 (m, 4H), 2.786-2.746 (m, 1H), 2.658-2.601 (m, 1H), 2.143-2.069 (m, 5H), 1.507-1.410 (m, 2H).
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(3-(3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
LCMS: 方法B, 1.497分, MS: ES+ 492.3 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.774 (s, 1H), 8.235 (s, 1H), 7.786-7.767 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.476-7.457 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.377-7.356 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.104-6.996 (m, 3H), 6.157 (s, 1H), 5.079-5.067 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.235-4.202 (m, 1H), 4.098-4.070 (m, 3H), 3.940-3.764 (m, 4H), 3.457.3.303 (m, 2H), 3.204-.3.148 (m, 1H), 3.068-2.972 (m, 2H), 2.815-2.760 (m, 1H), 2.599-2.532 (m, 2H), 2.012 (s, 3H), 1.917-1.850 (m, 2H), 1.378-1.354 (m, 2H).
PRMT5化学発光アッセイを、PRMT5のIC50活性を測定するために使用した。ビオチン化されたヒストンペプチドを合成し、384のウェルプレートに取り付けた。化合物を段階的に希釈し、アッセイプレートに加えた。ヒストンH4モノメチルR3抗体をAbcam社から入手した。それぞれのウェルに関してマスターミックスを調製し、ヒトPRMT5/MEP50(HEK293細胞中で発現)をアッセイ緩衝液中で5ng/μLの濃度に希釈した。反応物をインキュベートし、PRMT5/MEP50添加時点で60分間ゆっくり回転した。ウェルからの上澄み液を除去し、ブロッキング緩衝液をそれぞれのウェルに加え、10分間回転した。一次抗体を希釈し、60分間それぞれのウェルに加えた後、これを除去し、ウェルを洗浄した。西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)-結合二次抗体を希釈し、30分のインキュベート時間でそれぞれのウェルに加えた。HRP化学発光基質をそれぞれのウェルに加えた。プレートをFlourstar Omega BMG Labtech装置(Ortenberg社、ドイツ)で読み取り、IC50の分析をFlourstar Omega BMG Labtechソフトウェアを使用して行った。
本明細書で引用される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、それぞれの参考文献が参照により組み込まれることが個々に具体的に示され、本明細書中にその内容全体が記載される場合と同程度まで(法が許す最大限の範囲まで)本明細書に組み込まれている。
Claims (27)
- 式Iの化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物
Y1は、式A及びBの1つから選択される基であり、
X1は、C及びNから選択され、
Yは、縮合アリール基及び縮合ヘテロアリール基から選択され、ここでそれぞれの基が1つ又は複数のR11で任意選択で置換されており、
nは1であり、Lは、-(CH2)pN(Ra)C(O)-、-(CH2)pC(O)N(Ra)-、-(CH2)pN(Ra)S(Oq)-、-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-、-(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-、-(CH2)pN(Rc)C(O)O-及び-(CH2)pOC(O)N(Rc)-から選択され、Lが、-(CH 2 ) p N(R a )C(O)-であるとき、式Iの簡略構造式が(Z) n -(CH 2 ) p N(R a )C(O)-C(R 5 )(R 6 )C(R 2 )(R 1 )C(R 3 )(R 4 )Y 1 を示し、又は
nは0であり、Lは、-Rd(Re)NC(O)N(Rb)-、Rd(Re)NC(O)O-、及びRd(Re)NS(Oq)-から選択され、
pは、0、1、2及び3から選択される数であり、
qは、1及び2から選択される数であり、
Zは、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC6~11アリール、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている(C7~16)アルキルアリール、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC3~11シクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている(C4~17)シクロアルキルアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている3~15員ヘテロシクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている4~21員アルキルヘテロシクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている5~15員ヘテロアリール、及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている6~21員アルキルヘテロアリールから選択され、
R1は、水素、ハロゲン、-NReRd、ORf、及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択され、
R2は、水素、ハロゲン及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから選択され、
R3、R4、R5及びR6は、水素、ハロゲン及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~6アルキルから独立に選択され、
R7は、水素、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、フェニル及びC3~6シクロアルキルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル及びC3~6シクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており、
R9はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルが、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、NRaRb、CORa、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
R10はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)Rd、-C(=O)ORd、-C(=O)NReRd、-C(O)C(=O)Rd、-NReRd、-NReC(=O)Rd、-NReC(=O)ORd、-NReC(=O)NReRd、-NReS(=O)2Rd、-NReS(=O)2NReRd、-ORd、-SRd、-OC(=O)Rd、-OC(=O)NReRd、-OC(=O)ORd、-S(=O)2Rd、-S(=O)Rd、-OS(=O)Rd、-OS(=O)2Rd、-OS(=O)2ORd、-S(=O)NReRd、-OS(=O)2NReRd、及び-S(=O)2NReRdから独立に選択され、ここで前記C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
R11は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
Ra、Rb及びRcはそれぞれ、水素及びC1~6アルキルから独立に選択され、
Rdはそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びC6~11アリールから独立に選択され、ここで前記C1~6アルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルがヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されており、
Reはそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから独立に選択され、又は
Re及びRdが同一原子に結合している場合、これらが結合している原子と一緒になってヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~10員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Rfは、水素並びにヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているC1~6アルキルから独立に選択され、
但し、式Iの化合物は
- 2-[3-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)プロピル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)プロピル]-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
- 2-[3-(N-メチル-N-フェニルエチルアミノ)プロピル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(N-メチル-N-フェニルエチルアミノ)プロピル]-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(N-メチル-N-フェニルエチルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
- 2-(3-(ピロリジン-1イル]プロピル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-(3-(ピロリジン-1イル]プロピル]-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-(3-(ピロリジン-1イル]プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
- 2-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-1-フェニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール;
- 2-[3-(イソインドリン-2-イル)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン;
- 1-(3-(8-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)プロピル)ピペラジン;又は
- 1-(3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピペラジン三塩酸塩
ではない。) - XがNR7及びCHである、請求項1に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- R7が、水素及びメチルから選択される、請求項1及び2のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- Yが、縮合フェニル基及び縮合5~6員ヘテロアリール基から選択され、ここでそれぞれの基が1つ又は複数のR11で任意選択で置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- R11が、水素、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル及びフェニルが、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- R3、R4、R5及びR6が、水素及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~3アルキルから独立に選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- R3、R4、R5及びR6が水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- R2が、水素、及び1つ又は複数のR9で任意選択で置換されているC1~3アルキルから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- R1が、水素又はORfである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- 式IB:
式中、R12は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルは、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)
の、請求項1に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。 - nが1であり、Lが、-(CH2)pN(Ra)C(O)-、-(CH2)pC(O)N(Ra)-、-(CH2)pN(Ra)S(Oq)-、-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-、-(CH2)pN(Rb)C(O)N(Rb)-、-(CH2)pN(Rc)C(O)O-及び-(CH2)pOC(O)N(Rc)-から選択され、Lが、-(CH 2 ) p N(R a )C(O)-であるとき、式Iの簡略構造式が(Z) n -(CH 2 ) p N(R a )C(O)-C(R 5 )(R 6 )C(R 2 )(R 1 )C(R 3 )(R 4 )Y 1 を示す、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は塩、溶媒和物若しくは水和物。
- Lが、-(CH2)pC(O)N(Ra)-及び-(CH2)pS(Oq)N(Ra)-から選択される、請求項12に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- 式ID:
式中、R13は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、CN、NRaRb、C1~6ハロアルキル、3~7員ヘテロシクロアルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル及びフェニルから選択され、ここで前記C1~6アルキル、フェニル、3~7員ヘテロシクロアルキル及びC3~6シクロアルキルは、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、CORa、NRaRb、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~11アリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている)
の、請求項1に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。 - Zが、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC6~11アリール、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC3~11シクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている3~15員ヘテロシクロアルキル、及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている5~15員ヘテロアリールから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- Zが、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているフェニル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているC3~7シクロアルキル、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている3~7員ヘテロシクロアルキル、及び1つ又は複数のR10により任意選択で置換されている5~6員ヘテロアリールから選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- Zが、1つ又は複数のR10により任意選択で置換されているピリジル又はピリミジニル環である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- R10がそれぞれ、水素、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、3~7員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)Rd、-C(=O)ORd、-C(=O)NReRd、-C(O)C(=O)Rd、-NReRd及び-NReC(=O)Rdから独立に選択され、ここで前記C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール及び3~7員ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロゲン、=O、CN、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシ、C3~6シクロアルキル、C1~6アルキル及びO-C1~6アルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。
- 6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{5-メチル-1H,2H,3H,4H,5H-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
2-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-カルボキサミド;
6-(シクロブチルアミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
6-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-{9-メチル-1H,2H,3H,4H,9H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル}プロピル)-4-({3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}カルボニル)ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート;
2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート;
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキサミド;
N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)-3-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
(S)-6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
(R)-6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシ-3-(1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド;及び
6-((1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ)-N-(3-(3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)ピリミジン-4-カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは水和物。 - 請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、及び1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- PRMT5媒介性障害を治療又は予防するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を活性成分として含む、医薬組成物。
- 増殖性障害を治療するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を活性成分として含む、医薬組成物。
- がんを治療するための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を活性成分として含む、医薬組成物。
- PRMT5の活性を阻害するインビトロ方法であって、細胞を、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は請求項22に記載の医薬組成物の有効量と接触させることを含む方法。
- 細胞中の遺伝子発現を変化させるインビトロ方法であって、細胞を、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は請求項22に記載の医薬組成物の有効量と接触させることを含む方法。
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