JP2008525503A

JP2008525503A - 合成方法

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Publication number: JP2008525503A
Application number: JP2007548614A
Authority: JP
Inventors: ピン・チェン; デレク・ジェイ・ノリス; アシュビニクマール・ブイ・ガバイ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2008-07-17
Also published as: TW200635927A; NO20072667L; CN101087792A; WO2006069395A3; EP1896475A2; US20060155125A1; WO2006069395A2; PE20060951A1; AR052276A1

Abstract

本発明は、式：

の化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供する。本発明の方法によって製造される化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のような増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害し、それによって癌および他の疾患の治療用抗増殖剤として有用となる。

Description

本発明は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のような増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害し、それによって抗癌剤として有用となる二環式芳香族化合物の新規の改良された製造方法に関する。本発明の方法によって製造される化合物はまた、癌以外の疾患の治療においても有益であり、それはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４のような増殖因子受容体を通じて作用するシグナル伝達経路に関連がある。

（発明の概要）
本発明は、二環式芳香族化合物（Ｉ）およびその製造のためのキーとなる中間体（化合物９）の改良された製造方法を提供する。２００３年１２月２９日に提出された同時係属の米国仮特許出願60/533,335および60/533,361、並びに２００４年１０月２１日に提出された60/620,784において開示されるような化合物が含まれる。前記出願の開示は、本明細書によってその全体が引用される。

ある態様において、本発明の改良された方法によって、二環式の骨格(bicyclic nucleus)の４位および５位の二つの位置に官能性をもたせるためのワンポットで位置選択的な方法が可能となる。

第二の態様において、本発明は大規模製造に受け入れられるキーとなる中間体の製造方法を提供し、先の方法よりも良質および有意に高収率の誘導体を提供する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式：

［式中、
Ａ環は、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を適宜環中に含む５または６員環の環状炭素であるが；但し
Ｘが

である場合、Ａ環は５員環芳香族複素環である；但し、形成される化合物は化学的に安定であり；
Ｒ^１は、アルキルまたは置換アルキル、アリールまたは置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、アリールまたは置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、隣接する窒素原子と一緒になって適宜置換された５−７員環の複素環を形成し、該環においては−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される一つまたはそれ以上の別のヘテロ原子を適宜含んでいてもよいが、但し、形成される化合物は化学的に安定であり；
Ｘは、

である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の製造方法であって、式：

の化合物Ｉを活性化剤の存在下でＮ−ブロモサクシンイミドと反応させ、続いて、式（Ｒ）_３Ｎのトリアルキルアミンで処理して、式：

［式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキルである］
の化合物ＩＩを得、Ｒ^１が上記で定義される式−Ｒ^１ＮＨ_２の１級アミンとその後反応させ、式：

［式中、Ｒ^１は上記と同義］
の化合物ＩＩＩまたはその塩を得、塩基の存在下で式：

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は先と同義］
の求核剤と反応させて化合物ＩＶを得る段階を含むことを特徴とする方法を提供する。

別の態様において、式：

の化合物１を活性化剤の存在下でＮ−ブロモサクシンイミドと反応させ、続いて、式（Ｒ）_３Ｎのトリアルキルアミンで処理して、式：

［式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキルである］
の化合物２を得、Ｒ^１が上記で定義される式−Ｒ^１ＮＨ_２の１級アミンとその後反応させ、式：

の化合物３をＨＣｌ塩として得、塩基の存在下で式：

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は先と同義］
の求核剤と反応させて、式：

の化合物４を得る。

第三の態様において、式：

の化合物５を活性化剤の存在下でＮ−ブロモサクシンイミドと反応させ、続いて、式（Ｒ）_３Ｎのトリアルキルアミンで処理して、式：

［式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキルである］
の化合物６を得、Ｒ^１が上記で定義される式−Ｒ^１ＮＨ_２の１級アミンとその後反応させ、式：

の化合物７をＨＣｌ塩として得、塩基の存在下で式：

の化合物８を得る。

本発明はまた、式：

の化合物９またはその医薬的に許容される塩も提供し、それは化合物４の製造においてキーとなる中間体である。

本発明はまた、本発明の方法によって製造される、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体および抗癌剤もしくは細胞傷害性薬物と組み合わせた式Ｉの化合物を特徴とする本発明の方法によって製造される医薬組成物も提供する。ある態様において、前記抗癌剤または細胞傷害性薬物は、リノマイド(linomide)；インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタチン、ラゾキサン、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene)、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、フィナステリド、メタロプロテイナーゼインヒビター、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター、増殖因子抗体、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）のような増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／スレオニンキナーゼインヒビター、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、プリン、アデノシン類縁体、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア類、チオテパ、ビンクリスチン、ビンフルニン、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、エポシロン類縁体、ディスコダーモライド類縁体、エリュテロビン類縁体、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、フラボピリドール、生物学的応答調節物質およびベルケード（登録商標）（ボルテゾミブ）のようなプロテアソームインヒビター、イレッサ（登録商標）、ターセバ（登録商標）およびグリーベック(Gleevec)（登録商標）からなる群から選択される。

以下は本明細書において用いられうる用語の定義である。本明細書中で化学基または用語に与えられる最初の定義は、特に断りがなければ、個別にまたは他の化学基の一部として、本明細書を通して化学基または用語に適用する。

用語「アルキル」とは、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の無置換炭化水素基をいう。表現「低級アルキル」とは、１から４個の炭素原子の無置換アルキル基をいう。

用語「置換アルキル」とは、例えば、１から４個の置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２個のアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ(aralkanoylamino)、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ(aralkanoylamino)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ_２ＮＨ_２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ_２、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキルあるいは窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される二つの置換基がある場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロシクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどによって置換されたアルキル基をいう。該置換基がさらに置換される場合の上記に示される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換される。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。

用語「アリール」とは、環部において６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基をいい、これらの各々は置換されていてもよい。

用語「アラルキル」とは、アルキル基を通して直接結合したアリール基、例えばベンジルをいう。

用語「置換アリール」とは、例えば、１から４個の置換基、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキスルホニル(alkysulfonyl)、スルホンアミド、アリールオキシなどによって置換されるアリール基をいう。該置換基は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまたはアラルキルによってさらに置換されうる。

用語「ヘテロアリール」とは、適宜置換された芳香族基をいい、例えば、それは４から７員単環式、７から１１員二環式、または１０から１５員三環式環系であり、それは少なくとも一つのヘテロ原子および少なくとも一つの炭素原子を含む環、例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾール、インドールを有する。

用語「アルケニル」とは、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１５個の炭素原子、および最も好ましくは２から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基で、１から４個の二重結合を有するものをいう。

用語「置換アルケニル」とは、例えば、１から２個の置換基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどによって置換されるアルケニル基をいう。

用語「アルキニル」とは、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１５個の炭素原子、および最も好ましくは２から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基で、１から４個の三重結合を有するものをいう。

用語「置換アルキニル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクリル、例えばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどのような置換基によって置換されるアルキニル基をいう。

用語「シクロアルキル」とは、適宜置換された飽和環状炭化水素環系をいい、好ましくは１から３個の環および一つの環につき３から７個の炭素を含み、それはＣ_３−Ｃ_７不飽和環状炭素でさらに縮合されていてもよい。化学基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。置換基の例には、上記に記載された一つまたはそれ以上のアルキル基、あるいはアルキル置換基として上記に記載された一つまたはそれ以上の化学基が含まれる。

用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」とは、適宜置換された、十分に飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族環式基をいい、例えば、それは４から７員単環、７から１１員二環、または１０から１５員三環系であり、それは少なくとも一つの炭素原子を含む環中に少なくとも一つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有しうるが、その場合、該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた適宜酸化され、該窒素ヘテロ原子はまた適宜四級化されうる。該複素環式基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子でも結合されうる。

単環複素環式基の例には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル(2-oxazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル(thietanyl)、チイラニル(thiiranyl)、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。

二環複素環式基の例には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル(benzodiazinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル(isochromanyl)、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどが含まれる。

置換基の例には、上記で定義された一つまたはそれ以上のアルキル基またはアラルキル基、あるいはアルキル置換基として上記で定義された一つまたはそれ以上の化学基が含まれる。

より小さなヘテロシクリル、例えば、エポキシドおよびアジリジンもまた含まれる。

用語「ヘテロ原子」には、酸素原子、硫黄原子および窒素原子が含まれる。

式Iの化合物は、これもまた本発明の範囲内である塩を形成しうる。他の塩もまた、例えば、本発明の化合物の単離または精製において有用であるが、医薬的に許容される（すなわち、無毒で、生理的に許容される）塩が好まれる。

式Ｉの化合物は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウムとともに、アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムとともに、有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとともに、塩を形成しうる。このような塩は、当業者に公知であるように形成されうる。

式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸とともに塩を形成しうる。このような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および他の様々なもの（例えば、硝酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、サリチル酸など）とともに形成されるものが含まれる。このような塩は、当業者に公知であるように形成されうる。

また、双性イオン（「分子内塩」）が形成されうる。

本発明の化合物の全立体異性体は、混合または純粋もしくは実質的に純粋な形で意図される。本発明に従った化合物の定義には、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体が、特に含まれる。ラセミ体は物理学的方法、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分割または結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分割によって分割されうる。個々の光学異性体は、通常の方法、例えば、光学活性酸とともに塩を形成し、続いて結晶化することによってラセミ体から得られうる。

式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲内であることが、さらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般に公知である。

活性成分を含む本発明の医薬組成物は、経口使用に適した形、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンゲ(lozenge)、水性懸濁液または油性懸濁液、分散粉末または分散顆粒、乳濁液、ハードカプセルまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤でありうる。経口使用に意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知のいずれの方法によっても製造され、このような組成物には、医薬的に上品で味のよい製剤を提供するために、甘味料、香料、着色料および保存料からなる群から選択される一つまたはそれ以上の薬剤が含まれうる。錠剤には、錠剤の製造に適した無毒で医薬的に許容される賦形剤と混合した活性成分が含まれる。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒化剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシア、並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでありうる。錠剤はコーティングされないか、あるいは薬物の不快な味を遮断し、または消化管における崩壊および吸収を遅らせることによって、より長時間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされうる。例えば、水溶性味マスキング物質(water soluble taste masking material)、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、あるいは時間遅延物質、例えばエチルセルロース、酢酸酪酸セルロース(cellulose acetate buryrate)が用いられうる。

経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセルとしても提供され、その中で活性成分は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンとともに混合され、あるいはソフトゼラチンカプセルとしても提供され、その中で活性成分は水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油とともに混合されうる。

水懸濁液には、水懸濁液の製造に適した賦形剤とともに混合した活性物質が含まれる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；
分散剤または湿潤剤は、天然由来のリン脂質、例えばレシチン、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアリン酸）、あるいはエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばへプタデカエチレンオキシセタノール）、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導した部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導した部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）でありうる。水懸濁液にはまた、一つまたはそれ以上の防腐剤（例えばエチルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸）、一つまたはそれ以上の着色料、一つまたはそれ以上の香料、並びに一つまたはそれ以上の甘味料（例えばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）も含まれうる。

油懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中で、あるいは鉱油、例えば流動パラフィン中で、活性成分を懸濁することによって製剤化されうる。該油懸濁液には、増粘剤、例えば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールが含まれうる。甘味料、例えば上記に記載されたもの、および香料が添加されて味のよい経口製剤を提供しうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシアニソールまたはアルファトコフェノールの添加によって保存されうる。

水の添加による水懸濁液の製造に適した分散粉末および分散顆粒によって、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つまたはそれ以上の防腐剤と混合した活性成分が提供される。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の例は、上記で既に言及されたものである。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香料および着色料もまた提供されうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存されうる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態でもありうる。該油層は、植物油（例えばオリーブ油またはラッカセイ油）、あるいは鉱油（例えば流動パラフィン）あるいはこれらの混合物でありうる。適当な乳化剤は、天然由来のリン脂質（例えば大豆レシチン）、並びに脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導したエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビトール）、並びに該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）でありうる。該乳濁液にはまた、甘味料、香料、防腐剤および抗酸化剤も含まれうる。

シロップおよびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖とともに製剤化されうる。このような製剤にはまた、粘滑剤、防腐剤、香料および着色料並びに抗酸化剤も含まれうる。

医薬組成物は、無菌注射水溶液の形態でありうる。許容されるベヒクルおよび溶媒の中で、水、リンガー溶液および等張食塩液が用いられうる。

無菌注射製剤はまた、活性成分が油層中に溶解される無菌注射水中油型マイクロエマルジョンでもありうる。例えば、活性成分は最初に大豆油およびレシチンの混合物中に溶解されうる。該油溶液は、次いで水およびグリセロール混合物の中に導入され、加工されてマイクロエマルジョン(microemulation)を形成する。

注射溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス投与によって患者の血流の中に導入されうる。あるいは、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で上記溶液またはマイクロエマルジョンを投与するのが有利でありうる。このような一定濃度を維持するために、持続静脈内送達装置が利用されうる。このような装置の例は、ＤｅｌｔｅｃＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．（登録商標）、モデル５４００静脈内ポンプである。

医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のために無菌注射水または油懸濁液の形態でありうる。この懸濁液は、上記で言及されてきたこれらの適当な分散剤または湿潤剤並びに懸濁剤を用いた公知の技術に従って製剤化されうる。該無菌注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌注射液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液でもありうる。また、無菌固定油が溶媒または懸濁化剤として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激性の低い固定油、例えば合成モノ−またはジグリセリドも用いられうる。また、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用の製剤における使用が認められる。

式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態でも投与されうる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体だが直腸の温度で液体であるため直腸内で溶けて薬物を放出する適当な刺激性のない賦形剤に混合することによって製造されうる。このような物質には、カカオバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。

局所使用のために、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。（本出願の目的のため、局所投与には口腔洗浄薬および含嗽薬が含まれる。）

本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルおよび送達装置の局所使用を経て、あるいは当業者に周知の経皮貼付のこれらの形態を用いた経皮経路を経て、鼻腔内型で投与されうる。経皮送達システムの形で投与されるために、もちろん投与量は投与計画の間、断続的よりはむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、カカオバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を用いる坐薬としても送達されうる。

本発明に従って化合物がヒトの患者の中に投与される場合、毎日の用量は、年齢、体重、性別および個々の患者の応答、並びに患者の症状の重症度に従って一般に変化する用量で、処方する医師によって通常決定される。

固定用量として製剤化される場合、このような組み合わせの生成物によって、上記に記載された用量の範囲内で本発明の化合物が用いられ、その認められた用量の範囲内で他の医薬活性剤または治療が用いられる。式Ｉの化合物はまた、組み合わせ製剤が不適切である場合に、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬物とともに連続的して投与されうる。本発明は投与の該順序に限らない；式Ｉの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬物の投与前または投与後に投与されうる。

製造方法
すべての温度は、特に断りがなければ摂氏温度（℃）である。緩衝液として０．１％ＴＦＡを含む９０％メタノール水で溶離し、２２０ｎｍでモニタリングするＣ１８逆相（ＲＰ）カラムＹＭＣＳ５ＯＤＳカラムにおいて、分取逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ精製を行った。ＨＰＬＣ分析では、ＴＦＡの代わりに０．２％リン酸を用いた。すべての合成された化合物を、少なくともプロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによってキャラクタライズした。反応のワークアップの間、特に断りがなければ有機抽出液を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。
反応式１

医薬的に有用な様々なキナーゼインヒビター、例えば化合物４の製造における、用途の広い合成中間体としての、化合物２（Ｎ−（（４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムブロミド）の製造およびその適用のための一般的な反応式は、反応式１に記載される。

化合物１は、２段階のワンポットの手順によって化合物２に変換されうる。したがって、ラジカル開始剤、例えば２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイル（Ｂｚ_２Ｏ_２）の存在下、化合物１をＮ−ブロモサクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることによって、中間体５−（ブロモメチル）−４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンが得られる。この中間体をトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンと反応させることによって、トリアルキルアンモニウム塩としての化合物２が全体的に高収率で得られる。一般に、例えばアセトニトリル、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、クロロホルム、シクロヘキサンの混合物、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドのような溶媒の存在下で該反応が起こる。

化合物２は、用途の広い合成中間体である。化合物２への様々な官能基の導入は、以下の方法において達成されうる。化合物２を１級アミンに量論量で反応させることによって、化合物３がＨＣｌ塩として得られ、それを塩基、例えば三級アミンの存在または非存在下で求核剤とさらに反応させて、目的の化合物４が得られうる。

拡張として、化合物２の合成方法およびその適用（反応式１）は、他の複素二環系、例えば化合物６での５−、６−、または７−（（ジアルキルアミノ）メチル）−Ｎ−アリール−キナゾリン−４−アミンによって表されるキナゾリン類に適用されうる。また、化合物６は、化合物８（反応式２）によって表される医薬的に有用な様々なキナーゼインヒビターの製造に用いられうる。
反応式２

実施例１
化合物２（Ｒ＝Ｅｔの場合）の製造のための合成手順：
化合物１０の製造：

５−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３５．４５ｇ、ＭＷ＝１４９．１５、０．２３８ｍｏｌ）のトルエン溶液（５００ｍＬ）へ、窒素下で１回でオキシ塩化リン（２８ｍＬ、ＭＷ＝１５３．３３、４６．０６ｇ、０．３００ｍｏｌ、１．２６当量）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ、ＭＷ＝１２９．２５、２４．４９ｇ、０．１８９ｍｏｌ、０．７９当量）を加えた。反応混合物を室温から還流で５．５時間加熱した。ＨＰＬＣ分析によって、該反応が完了したことが示された。該反応混合物を、室温まで終夜冷却させた。トルエンを、回転蒸発によって減圧留去した。残留物を７００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（氷の存在下）。水層を２００ｍＬの塩化メチレンで一度抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して減圧下で蒸発し、溶離剤として塩化メチレンを用いて、残留物をショートシリカゲルカラム（高さ〜５インチ）に通過させた。減圧下で溶媒を蒸発することによって化合物１０を固形物として得た（３１．９２ｇ、収率８０％、ＭＷ＝１６７．６０）。
実施例２
化合物９の製造：

２リットル丸底フラスコへ、化合物１０（３１．８２ｇ、０．１９０ｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（３．３８ｇ、ＭＷ＝１７７．９９、０．０１９ｍｏｌ、０．１当量）、およびＮＢＳ（３５．８５ｇ、ＭＷ＝１６４．２１、０．２１８ｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。該試薬を窒素下に置き、９００ｍＬの四塩化炭素を加えた。混合物を真空下で脱気し、窒素を再び導入した。この過程を二度繰り返した。該混合物を次いで室温から８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却し、固形物をろ過によって除き、固形ケーキを別の１００ｍＬの四塩化炭素ですすいだ。有機層を合わせて、冷却（〜１０℃）および希釈した重炭酸ナトリウム（１０％飽和、５００ｍＬまで希釈）で洗浄し、続いて冷食塩水を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた固形物を３００ｍＬのＴＨＦに溶解した。６０ｍＬのトリエチルアミンを加え、混合物を終夜撹拌させた。新たに形成した固形物をろ過によって集め、別の２００ｍＬのＴＨＦで洗浄し、続いて２００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。固形ケーキを窒素の定常流の下で３０分間乾燥し、さらに高真空下で数時間乾燥した。生じた粉末を２００ｍＬの無水ジエチルエーテルおよび２００ｍＬの無水アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）とともに２時間窒素下で撹拌した。固形物を次いでろ過によって集め、〜２００ｍＬの無水ジエチルエーテルですすいだ。窒素の定常流の下で乾燥し、続いて高真空下で４９．６６ｇ（化合物１０から全体で７５％）の化合物９を粉末として得た。
化合物９の他の製造：

１００ｍＬ丸底フラスコの中で、化合物１０の４−クロロ−５−メチルピロロトリアジン（５６０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼンおよびシクロヘキサン混合溶液（８．３ｍＬ／８．３ｍＬ）を窒素で二度パージした。ＡＩＢＮ（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温でＮＢＳ（６９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中に入れ、１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。主生成物は目的の５−臭素化化合物（７３％、対応する５−メトキシ化合物によって決定、Ｒ_ｔ＝２．４３分、２％の７−臭素化化合物、および９％の出発物質を回収）であった。トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、反応混合物を１４時間撹拌すると不均一になった。ＴＨＦ（１５ｍＬ）を上記の混合物の中に導入し、３０分間勢いよく撹拌した。固形物をろ過し、ＴＨＦで洗浄してＨＰＬＣによって純度約９２％で固形物として化合物９を得た（１．０７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率７３％）。注：ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４．６ｘ５０ｍｍ、０．２％Ｈ_３ＰＯ_４を含む１０−９０％メタノール水、４分グラジエント、島津製作所ＳＣＬ１０Ａシステムにおいて２２０ｎｍでモニターした。
実施例３
化合物１１の製造：
［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イルメチル］トリエチルアンモニウムブロミド塩酸塩

化合物９（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロフェニルアミン（４１８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３混合溶液（１０ｍＬ）を、５０℃で２時間加熱した。固形物をろ過し、ＣＨＣｌ_３ですすぎ、乾燥して化合物１１を得た（１．２４ｇ、８７．４％）。該化合物は、ＨＰＬＣ分析の保持時間＝２．１９分（クロモリススピードロッド(Chromolith SpeedROD) ４．６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％メタノール水、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）、ＬＣ／ＭＳＭ^＋＝３７６であった。
化合物１２の製造：

ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ懸濁液（５５ｍＬ）へ、７０℃で化合物１１（９．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ混合溶液（４０ｍＬ）を液滴で４０分間加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１５５ｍＬ）をゆっくり加えた後、室温まで冷却した。固形物をろ過し、１５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏですすぎ、次いでＨ_２Ｏですすぎ、真空下で乾燥して化合物１２を得た（７．８４ｇ、９０％）。該化合物は、ＨＰＬＣ分析の保持時間＝２．７３分（クロモリススピードロッド(Chromolith SpeedROD) ４．６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％メタノール水、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）、ＬＣ／ＭＳＭ^＋＋１＝４７５であった。
実施例４
５−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−Ｎ−４−ピリジニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

ピリジン−４−イルアミン（３４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（５００μｌ）へ、１ＮＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（７２２μｌ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却して、化合物９（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（８００μｌ）を加えた。該混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を冷却した混合物へ加えた。反応混合物を５０℃まで１０分間加熱し、濃縮してＴＨＦを除去した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、保護基が除去されるまで（２時間）、混合物を撹拌した。ＴＦＡを真空中で除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせて乾燥し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートし、標題の化合物を得た（４６ｍｇ、５３％）。ＨＰＬＣ分析の保持時間＝０．５１分（クロモリススピードロッド(Chromolith SpeedROD) ４．６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％メタノール水、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）、ＬＣ／ＭＳＭ^＋＋１＝３２４であった。
実施例５−８

対応するアミンを利用して、実施例４における化合物と類似の方法を用いて化合物５−８を製造した。

実施例９−４３

方法１

化合物（ＨＰＬＣの注（ａ）で）を以下の標準的な方法によって製造した。

１ドラムのバイアルに、化合物９（５５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で終夜振った。この混合物へピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＥＡ（２８μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６５℃で３時間続けた。混合物を濃縮し；残留物をＰｒｅｐＨＰＬＣによって精製し、目的の画分を収集し、濃縮した。得られた残留物を高真空下で終夜乾燥した。

上記の残留物へＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間振った。該混合物を濃縮し、終夜、高速真空(speed vacuum)下で乾燥して固形生成物を得た。該固形物が純粋でない場合にのみ、さらに分取(Prep)ＨＰＬＣを用いた。
方法２

化合物（ＨＰＬＣの注（ｂ）で）を以下の標準的な方法によって製造した。

小さなバイアルの中で、化合物９（７５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびアニリン（１．０当量、０．２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド混合溶液（０．５ｍＬ）を、透き通った溶液が得られるまで７０℃で３−５時間加熱した。ＨＰＬＣを用いて反応の進行を追跡した。反応混合物を室温まで冷却し、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ）を加えた。該反応混合物を再び７０℃まで終夜加熱した。冷却し、該反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を外界温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し（高真空(speedVac)）、残留物をメタノールの中に入れ、分取(Prep)ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。

ＨＰＬＣ条件：

（ａ）：（ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム４．６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０．２％Ｈ_３ＰＯ_４を含む１０−９０％メタノール水、３ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

（ｂ）：（クロモリススピードロッド(Chromolith SpeedROD) ４．６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％メタノール水、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）
実施例７５
化合物７５Ａの製造（Ｃ _６メチル）：

文献^１に従って製造した６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３９５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン混合溶液（５ｍＬ）へ、ｉ−ＰｒＥｔ_２Ｎ（０．８ｍＬ）を加え、続いてＰＯＣｌ_３（３．４ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を減圧留去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、冷却した半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および５％クエン酸で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空中で濃縮することによって、化合物７５Ａを固形物として得た（４１５ｍｇ）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 9.00 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.86 Hz, J = 8.61 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
化合物７５Ｂ（Ｃ _５メチル）の製造：

類似の方法で、化合物７５Ｂを５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（文献^１に従って製造した）から固形物として製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.17 Hz, J = 8.52 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H).
化合物７５Ｃ（Ｃ _７メチル）の製造：

類似の方法で、化合物７５Ｃを７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（文献^１に従って製造した）から固形物として製造した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.93 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
実施例７６
化合物７６Ａ（Ｃ _６メチル）の製造：

化合物９の製造方法に類似する方法を用いて、化合物７６Ａ（４５０ｍｇ）を化合物７５Ａ（３９７ｍｇ）から固形物として製造した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.23 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.39 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.39 Hz, J = 8.66 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.26 (q, J = 7.16 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.16 Hz, 9H).
化合物７６Ｂ（Ｃ _５メチル）の製造：

化合物９の製造方法に類似する方法を用いて、化合物７６Ｂ（３２３ｍｇ）を化合物７５Ｂ（３７３ｍｇ）から固形物として製造した（収率４３％）。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.47 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.64 (dd, J₁ = 6.8 Hz, J₂ = 0.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 9H).
化合物７６Ｃ（Ｃ _７メチル）の製造：

化合物９の製造方法に類似する方法を用いて、化合物７６Ｃ（４５０ｍｇ）を化合物７５Ｃ（３７３ｍｇ）から固形物として製造した（収率６０％）。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.41 (s, 1H), 8,22 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.24 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 9H).
実施例７７
化合物７７Ａ（Ｃ _６メチル）の製造：

化合物７６Ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｍ−メトキシアニリン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_３ＣＮ混合溶液（１．０ｍＬ）を７５℃まで４．０時間加熱した。室温まで冷却した後、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピペリジン−３−オールの化合物４７Ｃ（２３．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を電子レンジ（６０Ｗの電力設定）の中で１５０℃で１．０時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１０％ＬｉＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ_４で乾燥した。真空中で濃縮することによって、化合物７７Ａを油状物として得、それを次の反応段階に用いた。
化合物７７Ｂ（Ｃ _５メチル）の製造：

化合物７７Ａの製造方法に類似する方法を用いて、化合物７７Ｂ（３１ｍｇ）を化合物７６Ｂ（３６ｍｇ）から固形物として製造した（収率９４％）。
化合物７７Ｃ（Ｃ _７メチル）の製造：

化合物７７Ａの製造方法に類似する方法を用いて、化合物７７Ｃを化合物７６Ｃから固形物として製造した。化合物７７Ｃは粗生成物であり、さらに精製せずに次の段階に用いた。ＨＰＬＣの保持時間＝１．３２５分、Ｍ^＋＋Ｈ＝４０６。
実施例７８
化合物７８Ａ（Ｃ _６メチル）の製造：

化合物９の製造方法に類似する方法で、化合物７８Ａを化合物７７Ａから製造した。化合物７８Ａは固形物であり、ＨＰＬＣ分析の保持時間＝１．０６８分（クロモリススピードロッド(Chromolith SpeedROD)カラム４．６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％メタノール水、４ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）、ＬＣ／ＭＳＭ^＋＋Ｈ＝３８０^＋である。
化合物７８Ｂ（Ｃ _５メチル）の製造：

化合物９の製造方法に類似する方法で、化合物７８Ｂを化合物７７Ｂから製造した。化合物７８Ｂは固形物であり、ＨＰＬＣ分析の保持時間＝１．２０２分（クロモリススピードロッド(Chromolith SpeedROD)カラム４．６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％メタノール水、４ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）、ＬＣ／ＭＳＭ^＋＋Ｈ＝３８０^＋である。
化合物７８Ｃ（Ｃ _７メチル）の製造：

化合物９の製造方法に類似する方法で、化合物７８Ｃを化合物７７Ｃから製造した。化合物７８Ｃは固形物であり、ＨＰＬＣ分析の保持時間＝１．１０８分（クロモリススピードロッド(Chromolith SpeedROD)カラム４．６ｘ５０ｍｍ、４分かけて０．１％ＴＦＡを含む１０−９０％メタノール水、４ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング）、ＬＣ／ＭＳＭ^＋＋Ｈ＝３８０^＋である。

Claims

式：

［式中、
Ａ環は、−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を適宜環中に含む５または６員環の環状炭素であるが；但し
Ｘが

である場合、Ａ環は５員環芳香族複素環である；但し、形成される化合物は化学的に安定であり；
Ｒ^１は、アルキルまたは置換アルキル、アリールまたは置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、アリールまたは置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、隣接する窒素原子と一緒になって適宜置換された５−７員環の複素環を形成し、該環においては−Ｎ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される一つまたはそれ以上の別のヘテロ原子を適宜含んでいてもよいが、但し、形成される化合物は化学的に安定であり；
Ｘは、

である］
の化合物（ＩＶ）またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の製造方法であって、式：

の化合物Ｉを活性化剤の存在下でＮ−ブロモサクシンイミドと反応させ、続いて、式（Ｒ）_３Ｎのトリアルキルアミンで処理して、式：

［式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキルである］
の化合物ＩＩを得、Ｒ^１が上記で定義される式−Ｒ^１ＮＨ_２の１級アミンとその後反応させ、式：

［式中、Ｒ^１は上記と同義］
の化合物ＩＩＩまたはその塩を得、塩基の存在下で式：

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は先と同義］
の求核剤と反応させて化合物ＩＶを得る段階を含むことを特徴とする方法。
活性化剤が２’，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイルである、請求項１の方法。
トリアルキルアミンがトリエチルアミンである、請求項１の方法。
アセトニトリル、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、クロロホルム、シクロヘキサンの混合物、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される溶媒の存在下で反応が起こる、請求項１の方法。
最終段階において用いられる塩基がトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項１の方法。
式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は先と同義］
の化合物４またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式：

の化合物１を活性化剤の存在下でＮ−ブロモサクシンイミドと反応させ、続いて、式（Ｒ）_３Ｎのトリアルキルアミンで処理して、式：

［式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキルである］
の化合物２を得、Ｒ^１が上記で定義される式−Ｒ^１ＮＨ_２の１級アミンとその後反応させて、式：

［式中、Ｒ^１は上記と同義］
の化合物３またはそのＨＣｌ塩を得、塩基の存在下で式：

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は先と同義］
の求核剤と反応させて化合物４を得ることを特徴とする方法。
活性化剤が２’，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイルである、請求項６の方法。
トリアルキルアミンがトリエチルアミンである、請求項６の方法。
アセトニトリル、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、クロロホルム、シクロヘキサンの混合物、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される溶媒の存在下で反応が起こる、請求項６の方法。
最終段階において用いられる塩基がトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項６の方法。
式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は先と同義］
の化合物８またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式：

の化合物５を活性化剤の存在下でＮ−ブロモサクシンイミドと反応させ、続いて、式（Ｒ）_３Ｎのトリアルキルアミンで処理して、式：

［式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキルである］
の化合物６を得、Ｒ^１が上記で定義される式−Ｒ^１ＮＨ_２の１級アミンとその後反応させて、式：

［式中、Ｒ^１は上記と同義］
の化合物７またはそのＨＣｌ塩を得、塩基の存在下で式：

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は先と同義］
の求核剤と反応させて化合物８を得ることを特徴とする方法。
活性化剤が２’，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または過酸化ベンゾイルである、請求項１１の方法。
トリアルキルアミンがトリエチルアミンである、請求項１１の方法。
アセトニトリル、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、クロロホルム、シクロヘキサンの混合物、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択される溶媒の存在下で反応が起こる、請求項１１の方法。
最終段階において用いられる塩基がトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項１１の方法。
式：

の化合物９またはその塩。
請求項１の方法によって製造される一つまたはそれ以上の化合物、並びにその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
医薬的に許容される担体並びに一つまたはそれ以上の他の抗癌剤または細胞傷害性薬物と組み合わせた、請求項１の方法によって製造される一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物。