KR20060013370A - 신규한 피페리디닐아미노-티에노[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 5-HT 수용체 길항제에 관한 것이다. 신규한 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물은 화학식 I에 나타내었으며, 5-HT 수용체에 의해 직접 또는 간접적으로 전달된 질병 치료를 위한 5-HT 수용체의 합성 및 용도를 개시하였다. 이런 조건은 중추 신경계 질병, 예컨대 불안, 우울증, 정신분열증, 신경관 손상, 뇌졸중 및 편두통을 포함한다. 또한 제조 방법 및 신규한 중간체 및 이의 약학적 허용 염을 포함한다.
Description
본 발명은 세로토닌 (5-히드록시트립타민 또는 5-HT) 수용체 조절제, 예를 들면 작용제(agonist)에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 5-HT 조절제이기도 한 신규한 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d] 피리미딘 화합물, 및 이러한 화합물의 용도, 예컨대 혈관 질환 예를 들면, 협심증, 편두통, 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압과 같은 세로토닌 작용과 관련된 생리학적 증상의 치료, 조절 및/또는 예방에 관한 것이다.
뇌의 세로토닌성 신경계는 각종 장애, 예컨대, 식이 장애, 정신분열증, 신경통 및 중독 장애; 우울증, 강박 장애, 공황 장애, 불안, 중추 신경계에 의해 야기된 성기능 장애, 수면 장애, 음식물 흡수 장애, 알콜 중독, 통증, 기억 결함, 단극성 우울증, 기분부전증, 양극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 의학적 질병에서 오는 우울증, 공황 장애, 강박 장애, 식이 장애, 사회 공포증, 월경전 불쾌 기분 장애, 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압에 있어서 나타내는 다양한 생리적 작용에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
5-HT 수용체 조절제, 예컨대, 길항제, 부분 작용제 또는 작용제, 및/또는 선 택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예컨대, 플루옥세틴, 파록세틴, 플루복사민, 서트랄린, 로라제팜, 이미프라민, 시탈로프람 및 노트립틸린은 상기 질병의 치료 뿐 아니라, 혈관확장, 평활근 수축, 기관지수축, 뇌 질환, 예컨대, 혈관 질환, 예컨대, 협심증 및 편두통; 및 파킨슨병과 알츠하이머병을 비롯한 신경병리학적 질환의 치료에도 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 심혈관계 및 폐동맥 고혈압 및 폐동맥 섬유증을 포함하는 폐동맥 질환의 조절에도 적합하다. 이들 화합물은 또한 뇌 순환의 조절에 개재하여, 편두통을 조절하는 데 유효한 제제를 대표한다. 이들 화합물은 또한 뇌 경색증(뇌졸중), 예컨대, 졸중 또는 뇌 허혈증의 발병 결과의 예방 및 조절에 적합하다. 이들 화합물은 또한 세로토닌성 계의 장애 및 탄수화물의 대사의 장애를 특징으로 하는 위장관의 질환을 조절하는 데 적합하다.
트라조돈은 5-HT 작용을 조절하고, 플루옥세틴 및 플루복사민은 시냅스전 뉴런으로의 세로토닌 재흡수의 잠재적이고 선택적인 억제를 통해 세로토닌성 신경전달을 촉진한다. 3-클로로이미프라민은 5-HT 및 노르에피네프린 재흡수 모두를 억제한다. 항우울증제로서 현재 관심을 끌고 있는 다른 화합물로는 지멜딘, 부프로피온 및 노미펜신을 들 수 있다.
2 형 세로토닌 억제제 (5-HT2)는 예를 들면 , 정신분열증, 섭식 장애, 인지, 우울증, 편두통, 고혈압, 불안, 환각 및 위장 기능장애의 치료에 사용되는 여러가지 약의 작용을 매개한다. 5-HT2A ,B 또는 C 수용체 특수형은 유전적, 구조적 및 작용적 수준에서 상당한 상동성을 보이며, 모두 G-단백질 쌍 수용체 (GPCRs)이다. 5-HT2A 수용체는 대뇌 피질 및 신경세포간 부위에서 고밀도로 그리고 해마, 선조체, 다른 대뇌 부위, 혈소판 및 혈관 및 자궁 평활근에서 낮은 밀도로 발견되었다. 5-HT2B 수용체는 포유동물 말초 조직, 예를 들면, 심장, 골격근 및 혈관 근육, 지방 조직, 창자, 난소, 자궁, 고환, 간, 폐, 이자, 기관, 지라, 가슴샘, 갑상샘, 전립샘 및 침샘뿐 아니라 CNS에서 넓게 분포되어 있다.
예컨대, 생체 내에서 우수한 생체이용율, CNS 침투성 및 우수한 약동학 특성을 가진 선택성, 높은 친화도의 대사 안정성 5-HT 수용체 조절제가 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 5-HT 조절자 예를 들면, 길항제 및/또는 SSRIs인 신규한 화합물의 발견에 관한 것이며, 예컨대 혈관 질환, 예를 들면, 협심증, 편두통, 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압의 치료에서와 같이, 5-HT-관련 병태의 예방 또는 치료를 위해 사용할 수 있다. 특히, 소정의 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물이 효과적인 5-HT 수용체 조절제 및/또는 SSRIs라는 것을 발견하였다. 구체예에서, 이런 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적 허용 염 및/또는 에스테르를 포함한다:
상기 식에서, R1과 R2는 독립적으로 수소; 저급 알킬 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3, C4 또는 C5 알킬; C1 ~ C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; F, Cl, Br, I를 포함한 할로겐, 할로-치환된 알킬, 예컨대 CF3, CF2CF3, CH2CF3이고; 또는 R1과 R2는 함께 취하여 C5 ~ C7 시클로알킬 예를 들면, 시클로헥실 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; Cy는 단일 또는 콘쥬게이트된 치환 또는 비치환 지환족 고리, 예를 들면, 시클로알킬, 또는, 바람직하게는 방향족 고리 구조, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 디페닐메틸이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
구체예에서, R1은 H 또는 -CH3이 바람직할 수 있다. 구체예에서, R2는 저급 알킬, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3 (예를 들면, iso- 또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬이 바람직할 수 있다. R1 및 R2는 함께 바람직하게는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. ()n으로 표시된 연결기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
Cy에서 치환체는 저급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, n-부틸, n-펜틸, n-헥실로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐; 알콕시 또는 아릴옥시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시; 할로 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; 아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미드, N-알킬카르복스아미드, N,N-디알킬카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 테트라졸로, 술포닐, 티오메틸, 티오에틸, 페닐티오, 2,3-메틸렌디옥시 및 3,4-메틸렌디옥시를 포함한다.
또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적 허용 염 및/또는 에스테르를 포함한다:
화학식 II
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소; 저급 알킬, 예를 들면,C1 ~ C5 알킬; C1 ~ C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; F, Cl, Br, I를 포함하는 할로겐, 할로-치환된 알킬, 예컨대 CF3, CF2CF3, CH2CF3이고; 또는 R1 및 R2는 함께 취하여 C5 ~ C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
R3 및 R4는 독립적으로 단일 또는 콘쥬게이트된 치환 또는 비치환 방향족 고 리 구조, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 디페닐메틸; (C1 ~ C6) 알킬, (C1 ~ C7) 시클로헥실인 Ar일 수 있고,
R5는 H, (C1 ~ C5) 알킬, (C1 ~ C6) 시클로알킬, 할로겐 치환된 알킬, NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NH(Et)2, NH(Pr), N(Pr)2이며, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 화합물은 또한 5-HT 수용체 길항제 예를 들면, 5-HT2A ,B 또는 C 수용체를 포함하는 5-HT2 수용체 길항제이며 바람직하게는 5-HT2B 수용체 길항제일 수 있다.
또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 또한 5-HT 수용체 부분 작용제 예를 들면, 5-HT2A ,B 또는 C 수용체를 포함하는 5-HT2 수용체 부분 작용제 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체 부분 작용제일 수 있다.
또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 5-HT 수용체 작용제 예를 들면, 5-HT2A ,B 또는 C 수용체를 포함하는 5-HT2 수용체 작용제 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체 작용제일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 우울증을 앓고 있는 포유동물에서, 우울증을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에서 우울증의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 중추 신경계 질환을 앓고 있는 포유동물에서, 중추 신경계 질환을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에서 중추 신경계질환의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 폐동맥 고혈압을 앓고 있는 포유동물에서 그 폐동맥 고혈압을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에서 폐동맥 고혈압의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 전신성 고혈압을 앓고 있는 포유동물에 있어서 그 전신성 고혈압을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에서 전신성 고혈압의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 혈관 질환, 예컨대, 협심증, 편두통, 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압과 관련된 병태을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 혈관 질환, 예컨대, 협심증, 편두통, 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압과 관련된 증상의 치료 방법이다.
화합물 및 신규한 중간체의 제조 방법도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 세라토닌성 기능저하 또는 기능항진과 관련된 치료 방법을 이끌어냈다. 상기 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT2B 수용체에서 길항제 활성을 가지며, 이것이 세로토닌 재흡수의 억제에 의해 유도된 음성적 피드백 기전을 방해하여 본 발명 화합물의 세로토닌 재흡수 억제 활성 효과의 향상이 기대된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 특징 및 다른 상세한 설명은 첨부한 도면을 참조하여 더욱 상세히 설명하고, 청구 범위에서 기재할 것이다. 본 명세서에서 기술된 특정 구체예는 단지 예시를 위한 것으로, 본 발명을 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 발명의 주요 특징은 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 한 다양한 구체예에서 이용될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 부 및 퍼센트는 중량을 기준으로 한 것이다.
정의
편의를 위해서, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용한 임의의 용어를 정리하면 다음과 같다.
"5-HT 수용체 조절제" 또는 "5-HT 조절제"이라는 용어는 5-HT1A , B, C, D, E 또는 F; 5-HT2A , B 또는 C; 및5-HT5A 또는 B와 같은 각각의 수용체 유형의 아형을 비롯하여, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 또는 5-HT7 수용체에서 효과를 갖는 화합물을 포 함한다는 것을 의미한다. 5-HT 조절제은 작용제, 부분 작용제 또는 길항제일 수 있다.
"치료"라는 용어는 증상, 질환, 장애 등을 개선시키는 임의의 효과, 예컨대, 경감, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다는 것을 의미한다.
"알킬"이라는 용어는 포화 지방족기, 예컨대, 직쇄형 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실), 분지쇄형 알킬기(예, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸), 시클로알킬(예, 지환족)기(예, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환 알킬기를 포함한다는 것을 의미한다. 추가로, "알킬"이라는 용어는 하나 이상의 탄화수소 골격 중 탄소 원자를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 갖는 알킬기를 포함한다는 것을 의미한다. 특정 구체예서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자(예, 직쇄형에 대해서는 C1-C6, 분지쇄형에 대해서는 C3-C6), 더욱 바람직하게는 4 개 이하의 탄소 원자를 가진다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 고리 구조 내에 3∼8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 고리 구조 내에 5∼6개의 탄소를 가진다. "C1-C6"은 1∼6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
또한, "알킬"이라는 용어는 "비치환 알킬" 및 "치환 알킬" 모두를 포함한다는 것을 의미하고, 이중 후자인 치환 알킬은 탄화수소 골격 중 하나 이상의 탄소 상의 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알킬 부분을 의미한다. 이러한 치환체는 예컨 대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다. 시클로알킬은 예컨대 상기 설명한 치환체들로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아랄킬" 부분은 아릴로 치환된 알킬(예, 페닐메틸(벤질))이다. "알킬"은 또한 천연 또는 합성 아미노산의 측쇄를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 0∼4개의 이종 원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원의 "비공역화되거나" 또는 단일 고리인 방향족 기 뿐 아니라, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 "공역되거나" 또는 다중고리인 계를 비롯한 방향족성(aromaticity)을 갖는 기를 포함한다는 것을 의미한다. 아릴기의 예로는 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 들 수 있다. 또한, "아릴"이라는 용어는 다중고리 아릴기, 예컨대, 삼중고리, 이중고리, 예컨대, 나프탈렌, 벤 족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린 또는 인돌리진을 포함한다는 것을 의미한다. 고리 구조 내에 이종 원자를 갖는 이들 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라고 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리상 위치에서 상기 설명한 바와 같은 치환체, 예컨대, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 다중고리 계(예, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)를 형성하기 위해 비방향족인 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 가교될 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 설명한 알킬과 유사하나, 하나 이상의 이중 결합을 함유한다는 점에서 상이한 불포화 지방족 기를 포함한다는 것을 의미한다. 예컨대, "알케닐"이라는 용어는 직쇄형 알케닐기(예, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄형 알케닐기, 시클로알케닐(예, 지환족)기(예, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환 시클로알케닐기 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환 알케닐기를 포함한다는 것을 의미한다. 추가로, "알케닐"이라는 용어는 탄화수소 골격 중 하나 이상의 탄소 원자를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 포함한다는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기는 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자(예, 직쇄형에 대해서는 C2-C6, 분지쇄형에 대해서는 C3-C6)를 가진다. 마찬가지로, 시클로알케닐기는 고리 구조 내에 3∼8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 고리 구조 내에 5∼6개의 탄소를 가진다. "C2-C6"이라는 용어는 2∼6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다는 것을 의미한다.
"알케닐"이라는 용어는 또한 "비치환 알케닐" 및 "치환 알케닐" 모두를 포함한다는 것을 의미하며, 이중 후자인 치환 알케닐은 탄화수소 골격 중 하나 이상의 탄소 상의 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알케닐 부분을 지칭한다. 이러한 치환체는 예컨대, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알칼카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 길이 및 가능한 치환체에 있어서 상기 설명한 알킬과 유사하나, 하나 이상의 삼중 결합을 함유한다는 점에서 상이한 불포화 지방족 기를 포함한다는 것을 의미한다. 예컨대, "알키닐"은 직쇄형 알키닐기(예, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지쇄형 알키닐기 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환 알키닐기를 포함한다. 추가로, "알키닐"이라는 용어는 탄화 수소 골격 중 하나 이상의 탄소를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 갖는 알키닐기를 포함한다는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐기는 골격 내에 6개 이하의 탄소 원자(예, 직쇄형에 대해서는 C2-C6, 분지쇄형에 대해서는 C3-C6)를 갖는다. "C2-C6"이라는 용어는 2∼6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다는 것을 의미한다.
"알키닐"이라는 용어는 또한 "비치환 알키닐" 및 "치환 알키닐" 모두를 포함한다는 것을 의미하며, 이중 후자인 "치환 알키닐"은 탄화 수소 골격 중 하나 이상의 탄소 원자 상의 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알키닐 부분을 지칭한다. 이러한 치환체는 예컨대, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아 릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, "저급 알킬"이라는 용어는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 포함하나, 1∼10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1∼6개의 탄소 원자를 골격 구조 내에 갖는 알킬기를 포함한다는 것을 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"이란 용어는 예컨대, 2∼5개의 탄소 원자의 쇄 길이를 가진다는 것을 의미한다.
"아실"이라는 용어는 아실 라디칼(CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다는 것을 의미한다. "치환 아실"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자가 예컨대, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포 스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분에 의해 치환된 아실기를 포함한다는 것을 의미한다.
"아실아미노"라는 용어는 아실 부분이 아미노기에 결합된 부분을 포함한다는 것을 의미한다. 예컨대, 이 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다는 것을 의미한다.
"아로일"이라는 용어는 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 부분을 갖는 화합물 또는 부분을 포함한다는 것을 의미한다. 아로일기의 예로는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등을 들 수 있다.
"알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"이라는 용어는 탄화수소 골격 중 하나 이상의 탄소 원자, 예컨대, 산소, 질소 또는 황 원자를 치환하는 산소, 질소 또는 황 원자를 추가로 포함하는 상기 설명한 바와 같은 알킬기를 포함한다는 것을 의미한다.
"알콕시"라는 용어는 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 비치환 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다는 것을 의미한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 들 수 있다. 치환 알콕시기의 예 로는 할로겐화 알콕시기를 들 수 있다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분과 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환 알콕시기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 들 수 있으나,이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"라는 용어는 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 폐환 구조, 예컨대 3-10원 고리 또는 4-7원 고리를 포함한다는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴기는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대, 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 설톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기 설명한 바와 같은 치환체, 예컨대, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬 카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"라는 용어는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다는 것을 의미한다.
"에테르"라는 용어는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 이종 원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 부분을 포함한다는 것을 의미한다. 예컨대, 이 용어는 다른 알킬기에 공유 결합되어 있는 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다는 것을 의미한다.
"에스테르"라는 용어는 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 이종 원자를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다는 것을 의미한다. "에스테르"라는 용어는 알콕시카르복시기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다는 것을 의미한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의한 바와 같다.
"티오에테르"라는 용어는 2개의 상이한 탄소 또는 이종 원자에 결합되어 있는 황 원자를 함유하는 화합물 또는 부분을 포함한다는 것을 의미한다. 티오에테르 의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. "알크티오알킬"이라는 용어는 알킬기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다는 것을 의미한다. 유사하게, "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"이라는 용어는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합되는 화합물 또는 부분을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"이라는 용어는 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다는 것을 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다는 것을 의미한다. "퍼할로겐화된"이라는 용어는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 치환된 부분을 지칭한다.
"폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"이라는 용어는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접하는 고리에 공유되어 있는 동일한 2개 이상의 시클릭 고리(예, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 비인접 원자를 통해 결합된 고리는 "가교" 고리로 지칭된다. 다중고리 중 각각의 고리는 상기 설명한 바와 같은 치환체, 예컨대, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네 이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다.
"이종 원자"라는 용어는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다는 것을 의미한다. 이종 원자의 예로는 질소, 산소, 황 및 인을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 달리 명시하지 않는 한, 이러한 비대칭성으로부터 유래하는 이성체(예, 모든 거울상 이성체 및 부분입체 이성체)는 본 발명의 영역 내에 포함됨을 이해해야 한다. 이러한 이성체는 고전적인 분리 기법 및 입체화학적 제어 합성에 의해 거의 순수한 형태로 얻을 수 있다. 또한, 본 출원에서 논의된 구조 및 다른 화합물과 부분은 모든 그 호변 이성체를 포함한다. 적절한 경우, 알켄은 E-기하 구조 또는 Z-기하 구조를 포함할 수 있다.
"조합 요법(combination theraphy)"(또는 "공요법(co-theraphy)")이라는 용어는 본 발명의 5-HT 조절제과 하나 이상의 제2 제제를 투여하는데, 상기 제2 제제는 이들 치료제의 공동 작용으로부터 유리한 효과를 제공하기 위한 특정 치료 섭생의 부분으로서 투여한다는 것을 포함한다는 것을 의미한다. 조합의 유리한 효과는 치료제의 조합으로부터 생기는 약동학적 또는 약역학적 공동 작용을 포함하나, 이 에 한정되지 않는다. 이들 치료제를 조합하여 투여하는 것은 통상적으로 한정된 시간(일반적으로 선택된 조합의 형태에 따라 분, 시간, 일 또는 주로 상이함)에 걸쳐 수행된다. 일반적인 것은 아니지만, "조합 요법"은 본 발명의 조합을 결과적으로 우연히 또는 임의로 형성하는 별도의 단일 요법 섭생의 부분으로서 이들 치료제 중 2 이상을 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해해야 한다. "조합 요법"은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시기에 투여하는 것을 포함할 뿐 아니라, 이들 치료제 또는 이들 중 치료제 2 이상을 동시적 방식으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 거의 동시적 투여는 예컨대, 고정 비율의 각각의 치료제를 갖는 단일 캡슐을 환자에게 투여하거나, 또는 각각의 치료제에 대한 단일 캡슐을 복수개로 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 거의 동시적 투여는 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 비롯하여 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예컨대, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합의 나머지 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예컨대, 모든 치료제가 경구 투여될 수있거나, 또는 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제들이 투여되는 순서는 별로 중요하지 않다. "조합 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법(예, 수술 또는 방사선 치료)와 추가로 조합하여 상기 설명한 바와 같은 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 조합 요법이 비약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제와 비약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터의 유리한 효과가 달성되는 한, 임의의 적절한 시기에 수행할 수 있다. 예컨대, 적절한 경우, 그 유리한 효과는 비약물 치료가 몇 일간 또는 몇 주간 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거될 때에도 여전히 달성된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "음이온성 기"라는 용어는 생리학적 pH에서 음으로 하전된 기를 지칭한다. 바람직한 음이온성 기는 카르복실레이트, 설페이트, 설포네이트, 설피네이트, 설파메이트, 테트라졸릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트 또는 포스포로티오에이트, 또는 그의 작용성 동등물을 포함한다. 음이온성 기의 "작용성 동등물(functional equivalent)"는 생물 동배체(bioisoster), 예컨대 카르복실레이트기의 생물 동배체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 생물 동배체는 고전적 생물 동배 동등물 및 비고전적 생물 동배체 동등물을 모두 포함한다. 고전적 및 비고전적 생물 동배체는 당업계에 공지되어 있다[(문헌(Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc. San Diego, Calif., 1992, pp. 19-23) 참조]. 특히 바람직한 음이온성 기는 카르복실레트이다.
"헤테로시클릭 기"라는 용어는 고리 내 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원자, 예컨대, 질소 또는 산소 또는 황인 폐환 구조를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 헤테로시클릭 기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 피롤 및 푸란과 같은 헤테로시클릭기는 방향족 특성을 가질 수 있다. 이들은 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 융합된 고리 구조를 포함한다. 헤테로시클릭 기의 다른 예로는 피리딘과 퓨린을 들 수 있다. 헤테로시클릭기는 하나 이상의 구성 성분 원자에서 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르복실, 니트로, 히드록시, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본 발명은 5-HT-관련 병태의 처치, 예방 또는 치료를 위해 사용할 수 있는, 5-HT 조절자 예를 들면, 길항제 및/또는 SSRIs인 신규한 화합물의 발명에 관한 것이며, 특히, 소정의 피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘 화합물이 효과적인 5-HT 수용체 조절제 및/또는 SSRIs에 효과적이라는 것을 발견하였다. 구체예에서, 이런 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적 허용 염 및/또는 에스테르를 포함한다:
화학식 I
상기 식에서, R1과 R2는 독립적으로 수소; 저급 알킬 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3, C4 또는 C5 알킬; C1 ~ C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; F, Cl, Br, I를 포함하는 할로겐, 할로-치환된 알킬, 예컨대 CF3, CF2CF3, CH2CF3이고; 또는 R1과 R2는 함께 취하여 C5 ~ C7 시클로알킬 예를 들면, 시클로헥실 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; Cy는 단일 또는 콘쥬게이트된 치환 또는 비치환 지환족 고리, 예를 들면, 시클로알킬, 또는, 소정의 방향족 고리 구조, 예를 들면, 페 닐, 나프틸, 디페닐메틸이고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
구체예에서, R1은 H 또는 -CH3이 바람직할 수 있다. 구체예에서, R2는 저급 알킬, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1, C2, C3 (예를 들면, iso-또는 tert-부틸), C4 또는 C5 알킬이 바람직할 수 있다. R1 및 R2는 함께 바람직하게는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. ()n으로 표시된 연결기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
Cy에서 치환체는 저급 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, n-부틸, n-펜틸, n-헥실로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐; 알콕시 또는 아릴옥시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시; 할로 예를 들면, 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드; 아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복스아미드, N-알킬카르복스아미드, N,N-디알킬카르복스아미드, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 테트라졸로, 술포닐, 티오메틸, 티오에틸, 페닐티오, 2,3-메틸렌디옥시 및 3,4-메틸렌디옥시를 포함한다. n은 0, 1, 2 또는 3이고 R1 및 R2는 함께 취하여 C6 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적 허용 염 및/또는 에스테르를 포함한다:
화학식 II
상기 식에서, R1과 R2는 독립적으로 수소; 저급 알킬 예를 들면,C1 ~ C5 알킬 ; C1 ~ C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; F, Cl, Br, I을 포함하는 할로겐, 할로-치환된 알킬, 예컨대 CF3, CF2CF3, CH2CF3이며; 또는 R1 및 R2는 함께 취하여 C5 ~ C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;
R3 및 R4는 독립적으로 단일 또는 콘쥬게이트된 치환 또는 비치환 방향족 고리 구조, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 디페닐메틸; (C1 ~ C6) 알킬, (C1 ~ C7) 시클로헥실인 Ar일 수 있고,
R5는 H, (C1 ~ C5) 알킬, (C1 ~ C6) 시클로알킬, 할로겐 치환된 알킬, NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NH(Et)2, NH(Pr), N(Pr)2이며, n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명의 화합물은 또한 5-HT 수용체 길항제 예를 들면, 5-HT2A,B 또는 C 수용체를 포함하는 5-HT2 수용체 길항제이며 바람직하게는 5-HT2B 수용체 길항제일 수 있다.
또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 또한 5-HT 수용체 부분 작용제 예를 들면, 5-HT2A ,B 또는 C 수용체를 포함하는 5-HT2 수용체 부분 작용제 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체 부분 작용제일 수 있다.
또다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 5-HT 수용체 작용제 예를 들면, 5-HT2A,B 또는 C 수용체를 포함하는 5-HT2 수용체 작용제 및 바람직하게는 5-HT2B 수용체 작용제일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 우울증을 앓고 있는 포유동물에 있어서, 우울증을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에서 우울증의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 중추 신경계 질환을 앓고 있는 포유동물에서, 중추 신경계 질환을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에 있어서 중추 신경계 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 편두통을 앓고 있는 포유동물에 있어서 그 편두통을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에 있어서 편두통의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 혈관 질환, 예컨대, 협심증, 편두통, 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압과 관련된 증상을 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 혈관 질환, 예컨대, 협심증, 편두통, 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압과 관련된 병태의 치료 방법이다.
화합물 및 신규한 중간체의 제조 방법도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은, 세로토닌 과다 또는 부재를 특징으로 하는 광범위한 각종 임상적 병태, 예를 들면 세로토닌성 기능저하 또는 기능항진을 치료하기 위해 유효하다. 그러한 증상으로는 정신분열증 및 다른 정신병적 장애, 예를 들면 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 및 망상 또는 환각을 지닌 정신병적 장애; Crohn's 장애와 같은 위장 장애, 식이 장애, 신경통 및 중독 장애; 강박 장애, 공황 장애, 중추 신경계에 의해 야기된 성기능 장애, 수면 장애, 음식물 흡수 장애, 알콜 중독, 통증, 기억 결함(memory deficit), 단극성 우울증, 기분부전장애, 양극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 의학적 질병에서 오는 우울증, 공황 장애, 강박 장애, 식이 장애, 사회 공포증, 월경전 불쾌 기분 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증 또는 보다 구체적으로 우울 장애, 예를 들면 단발성 또는 재발성 주요 우울 장애 및 감정부전 장애, 또는 양극성 장애, 예를 들면 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성 장애; 불안 장애, 예컨대 광장공포증을 지니거나 지니지 않은 공황 장애, 공황 장애의 내력을 지니거나 지니지 않은 광장공포증, 특정 공포증, 예를 들면 특정 동물 공포증, 사회 공포증, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애, 및 범불안 장애; 섬망, 치매 및 건망 장애와 다른 인지 장애 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 혈관성 치매 및 다른 치매, 예를 들면 HIV 질환, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 픽병(Pick's disease), 크로이츠펠트-야곱병으로 인한 치매 또는 여러가지 원인으로 인한 치매; 파킨슨병 및 기타 추외체로 운동 장애(extra-pyramidal movement disorder), 예컨대 약물치료 유도된 운동 장애(medication-induced movement disorder), 예를 들면 신경이완제(neuroleptic) 유도된 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제 유도된 급성 근긴장곤란증, 신경이완제 유도된 급성 정좌불능증, 신경이완제 유도된 지연성 운동장애 및 약물치료 유도된 체위성 진전; 알콜, 암페타민(또는 암페타민 유사 물질), 카페인, 마리화나, 코카인, 환각제, 흡입제 및 에어로졸 추진제, 니코틴, 아편계 제제(opioid), 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 수면제 및 항불안제의 사용으로 인하여 야기되는 물질 관련 장애로서, 의존 및 남용, 중독, 금단, 중독 섬망, 금단 섬망, 지속성 치매, 정신병적 장애, 기분 장애, 불안 장애, 성기능 장애 및 수면 장애를 포함하는 물질 관련 장애; 간질; 다운 증후군; 탈수초성 질환, 예컨대 MS 및 ALS와 기타 신경병리학적 질환, 예컨대 말초 신경장애, 예를 들면 당뇨병 및 화학요법 유도된 신경장애, 및 요법 후 신경통, 삼차 신경통, 분절 신경통 또는 늑간 신경통, 및 기타 신경통; 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상으로 인한 뇌 혈관 질환, 예컨대 뇌 경색, 지주막하 출혈 또는 뇌 부종을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 증상의 치료 뿐만 아니라 혈관확장, 평활근 수축, 기관지수축(bronchoconstiction), 뇌 질환, 예컨대 혈관 질환, 예를 들면 혈관확장에 의해 야기된 혈류 장애 및 혈관연축 장애, 예컨대 협심증, 혈관 두통, 편두통 및 레이노병; 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압; 및 파킨슨병 및 알츠하이머병을 비롯한 신경병리학적 질환의 치료; 심혈관계의 조절; 뇌 경색(뇌졸중), 예컨대 졸중 또는 뇌 허혈증의 발병 결과의 예방 및 조절; 및 세로토닌성 계의 장애(곤란)를 특징으로 하고 또한 탄수화물 대사의 장애(곤란)를 특징으로 하는 위장관 장애의 조절에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 스트레스 관련된 신체적 장애(somatic disorder); 반사성 교감신경성 위축증, 예컨대 견수 증후군; 방광 기능 장애, 예컨대 방광염, 방광 배뇨근 과반사 및 요실금; 및 전술한 증상 중 임의의 증상, 특히 편두통에서의 동통 전달에 기여할 수 있거나 그와 관련되는 통증 또는 통각을 비롯하여 다양한 다른 증상의 치료시에도 유용할 수 있다.
특정 증상을 치료하기 위해서는 본 발명의 화합물을 또다른 약리학적 활성 제제와 함께 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물은 동시적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 또다른 요법 제제와 함께 제공할 수 있다. 그러한 조합 제제는, 예를 들면 트윈 팩(twin pack)의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명의 화합물을 임의의 또는 또다른 5-HT 길항제 및/또는 SSRI, 예를 들면 5-HT3 길항제, 예컨대 온단스테론, 그라니세트론, 트로피세트론 또는 자티세트론과 조합하여 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 항염증성 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손과 조합하여 투여할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은, 상기 설명한 바와 같이, 화학요법제, 예컨대 알킬화제, 항대사제, 유사분열 억제제 또는 세포독성 항생제와 조합하여 투여할 수 있다. 일반적으로, 그러한 조합에서 사용하기 위해서는 공지된 요법제의 현행 이용가능한 제형(dosage form)이 적합하다.
추가 양태 또는 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 세로토닌 과다 또는 부재와 관련된 생리학적 장애, 예를 들면 세로토닌성 기능저하 또는 기능항진의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하기 위해서 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 세로토닌 과다 또는 부재와 관련된 생리학적 장애, 예를 들면 세로토닌성 기능저하 또는 기능항진을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 또는 본 발명의 화합물을 효과적인 양으로 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
편두통을 치료 또는 예방하기 위해서, 본 발명의 화합물은 다른 편두통 치료제, 예컨대 에르고타민 또는 5-HT1 작용제, 특히 수마트립탄 또는 리자트립탄과 함께 사용할 수 있다. 마찬가지로, 행동성 통각과민을 치료하기 위해서, 본 발명의 화합물은 N-메틸-아스파테이트(NMDA)의 길항제, 예컨대 디조실핀과 함께 사용할 수 있다.
추가로, 우울증 및/또는 불안을 치료 또는 예방하기 위해서, 본 발명의 화합물은 항우울증제 또는 항불안제와 함께 사용할 수 있다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 부류의 항우울증제로는 노르에핀프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제, 가역적 모노아민 옥시다제 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, β-아드레날린성 수용체 길항제 및 비전형성 항우울증제를 들 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 또다른 부류의 항우울증제는 노르아드레날린성 및 특수 세로토닌성 항우울증제, 예컨대 멀타자핀이다. 노르아드레날린성 재흡수 억제제의 적합한 예로는 아미트립딜린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린, 레복세틴, 프로트립틸린 및 이들의 약학적 허용 염을 들 수 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 적합한 예로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린 및 이들의 약학적 허용 염을 들 수 있다. 모노아민 옥시다제 억제제의 적합한 예로는 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로마인, 셀레길린, 및 이들의 약학적 허용 염을 들 수 있다. 가역적 모노아민 옥시다제 억제제의 적합한 예로는 모클로베마이드 및 이것의 약학적 허용 염을 들 수 있다. 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 적합한 예로는 벤라팍신 및 이것의 약학적 허용 염을 들 수 있다. 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제의 적합한 예로는 국제 특허 명세서 WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 및 WO 94/13677에 기재된 화합물들을 들 수 있다. 비전형성 항우울증제의 적합한 예로는 부프로피온, 리튬, 네파조에돈, 시부 트라민, 트라조돈, 빌록사진 및 이들의 약학적 허용 염을 들 수 있다. 본 발명에 유용한 다른 항우울증제로는 아디노졸람, 알라프로클레이트, 아미네프틴, 아미티립틸린/클로르디아제폭사이드 조합물, 아티파메졸, 아자미안세린, 바지나프린, 페푸랄린, 비페멜란, 비노달린, 비페나몰, 브로파로민, 부프로피온, 카록사존, 세리클라민, 시아노프라민, 시목사톤, 시탈로프람, 클레메프롤, 클로복사민, 다세피닐, 데아놀, 데멕시프틸린, 디벤제핀, 도티에핀, 드록시도파, 에네펙신, 세타졸람, 에토페리돈, 페목세틴, 펜가빈, 페졸라민, 플루오트라센, 이다족산, 인달핀, 인델록사진, 이프린돌, 레보프로틸린, 리톡세틴, 로페프라민, 메디폭사민, 메타프라민, 메트랄린돌, 미안세린, 밀나시프란, 미나프린, 멀타자핀, 모노티렐린, 네브라세탐, 네포팜, 니알라미드, 노미펜신, 노르플루옥세틴, 오로티렐린, 옥사플로잔, 피나제팜, 피린돌, 피조틸린, 리타세린, 롤리프람, 세르클로레민, 세티프틸린, 시부트라민, 술부티아민, 술프리드, 테닐록사진, 토잘린온, 티몰리베린, 티아네프틴, 티플루카르빈, 토페나신, 토피소팜, 톨록사톤, 토목세틴, 베르알리프리드, 비퀴알린, 지멜리딘, 조메타핀 및 이들의 약학적 허용 염, 및 세인트 존스 워트 허브(St. John's wort herb) 또는 성 요한 풀(Hypericum perforatum) 또는 이들의 추출물을 들 수 있다. 바람직한 항우울증제로는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 특히 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린 및 이들의 약학적 허용 염을 들 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 부류의 항불안제로는 벤조디아제핀 및 5-HT1A 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제을 들 수 있다. 벤조디아제핀 이외에도, 다른 적합한 부류의 항불안제로는 비벤조디아제핀 진정수면 약물, 예컨대 졸피뎀; 기분 안정화 약물, 예컨대 클로바잠, 가바펜틴, 라모트리긴, 로레클레졸, 옥카르밤아제핀, 스티리펜톨 및 비가바트린; 및 바르비투레이트가 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 벤조디아제핀으로는 알프라졸람, 클로르디제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로레제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 및 이들의 약학적 허용 염을 들 수 있다. 본 발명에 유용한 5-HT1A 작용제 또는 길항제의 적합한 예로는 구체적으로 HT1A 부분 작용제 부스피론, 플레신옥산, 게피론, 이프사피론, 핀돌롤 및 이들의 약학적 허용 염을 들 수 있다. 본 발명에 유용한 또다른 부류의 항불안제로는 무스카린 콜린성 활성(muscarinic chloinergic acticity)을 보유하는 화합물이 있다. 이러한 부류에서 적합한 화합물로는 m1 무스카린 콜린성 수용체 길항제, 예컨대 유럽 특허 명세서 0 709 093, 0 709 094 및 0 773 021과 국제 특허 명세서 WO 96/12711에 기재된 화합물을 들 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 또다른 부류의 항불안제로는 이온 채널에 작용하는 화합물이 있다. 이러한 부류의 화합물로는 카르밤아제핀, 라모트리긴, 발프로에이트, 및 이들의 약학적 허용 염을 들 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서는 본 발명의 화합물 및 항우울증제 또는 항불안제를 하나 이상의 약학적 허용 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항정신병제로는 페노티아진, 예를 들면 클로르프로마진, 메조리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 퍼페나진 및 트리플로오페라진; 티옥산텐, 예를 들면 클로르프로티센 또는 티오티센; 헤테로시클릭 디벤자제핀, 예를 들면 클로자핀 또는 올란자핀; 부티로페논, 예를 들면 할로페리돌; 디페닐부틸피페리딘, 예를 들면 피모지드; 및 인돌론, 예를 들면 몰린돌렌을 들 수 있다. 다른 항정신병제로는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 들 수 있다. 항정신병제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 경우 약학적 허용 염의 형태, 예를 들면 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메조리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오티센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 퍼페나진, 클로프로티센, 클로자핀, 올란자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통상적으로 비염 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 다른 부류의 항정신병제로는 도파민 수용체 길항제, 특히 D2, D3 및 D4 도파민 수용체 길항제 및 무스카린 m1 수용체 작용제을 들 수 있다. D3 도파민 수용체 길항제의 예로는 화합물 PNU-99194A가 있다. D4 도파민 수용체 안타고니시트의 예로는 PNU-101387이 있다. 무스카린 m1 수용체 작용제의 예로는 wk노멜린이 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 또다른 부류의 항정신병제 는 5-HT2A 수용체 길항제이며, 이것의 예로는 MDL100907 및 파난세린을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 것으로는 5-HT2A 및 도파민 수용체 길항제 활성을 조합한 것으로 생각되는 세로토닌 도파민 길항제(SDA)가 있으며, 이것의 예로는 올란자핀 및 지페라시돈을 들 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서는 본 발명의 화합물 및 항정신병제를 1종 이상의 약학적 허용 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 다른 약리학적 활성 제제는 동시적으로, 순차적으로 또는 조합적으로 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 조합물을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 약리학적 활성 제제는 동일한 약학적 허용 담체 중에 존재하여 동시적으로 투여할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이들은 별도의 약학적 담체들, 예컨대 동시적으로 복용되는 종래의 경구 제형들 내에 존재할 수 있다. "조합"이라는 용어는 또한 화합물들이 별도의 제형들로 제공되어 순차적으로 투여되는 경우를 의미하기도 한다.
본 발명의 화합물은 최적합한 약학적 효능을 제공하는 용량(dosage)으로 그러한 치료가 필요한 환자(동물 및 사람)에게 투여할 수 있다. 임의의 구체적인 용도에서 사용하는 데 필요한 투여량은 환자마다 선택된 구체적인 화합물 또는 조성물에 따라 달라질 뿐만 아니라 투여 경로, 치료받고 있는 증상의 성질, 환자의 연령 및 증상, 동시에 병용하는 약제 또는 이후 환자에 의해 실시되는 특수 다이어 트, 및 해당 기술 분야의 당업자라면 당연히 인지하고 있는 기타 인자에 따라 달라질 수 있으며, 동시에 적당한 용량은 담당 전문의의 사려깊은 판단에 의해 궁극적으로 이루어진다는 점을 이해해야 한다.
세로토닌 과다 또는 부재와 관련된 증상, 예를 들면 세로토닌성 기능저하 또는 기능항진의 치료에서, 적당한 용량 수준은 일반적으로 1일 당 약 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg(환자 체중)이며, 이것은 단ghl 용량으로 또는 ekghl 용량으로 투여할 수 있다. 용량 수준은 1일 당 약 0.01 ~ 약 25 mg/kg이 바람직하며, 1일 당 약 0.05 ~ 약 10 mg/kg이 좀더 바람직하다. 예를 들면, 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방에서, 적합한 경구 용량 수준은 1일 당 약 0.001 mg/kg ~ 약 10 mg/kg, 1일 당 약 0.005 mg/kg ~ 약 5 mg/kg이 바람직하며, 1일 당 약 0.01 mg/kg ~ 1 mg/kg이 특히 바람직하다. 상기 화합물은 1일 당 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 섭생으로 투여할 수 있다.
임의의 치료에 사용하는 데 필요한 본 발명 화합물의 양은 선택된 구체적인 화합물 또는 조성물에 따라 달라질 뿐만 아니라 투여 경로, 치료받고 있는 증상의 성질, 환자의 연령 및 증상에 따라 달라지며, 궁극적으로 담당 전문의의 사려깊은 판단에 따라 이루어진다는 점을 이해해야 한다.
본 발명의 조성물 및 조합 요법제는 본 명세서에서 설명한 바와 같이 안정화제, 담체 및/또는 캡슐화 제제를 비롯한 다양한 약학 부형제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 수성 조성물은 약학적 허용 담체 또는 수성 매질 중에 용해되거나 분산된 유효량의 본 발명의 펩티드를 포함한다.
"약학적 또는 약리학적 허용가능한"이라는 용어는, 필요에 따라, 동물 또는 사람에게 투여할 때 유해한 반응, 알러지 반응 또는 다른 바람직하지 못한 반응을 생성하지 않는 분자 실제 및 조성물을 포함한다는 것을 의미한다. "약학적 허용 담체"라는 용어는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다는 것을 의미한다. 약학적 활성 물질에 그러한 매질 또는 제제를 사용하는 것은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 종래 매질 또는 제제가 활성 성분과 비상용성인 것을 제외하고는, 요법 조성물 내에 그러한 매질 또는 제제를 사용하는 것이 고려된다. 또한, 보조 활성 성분도 조성물 내에 혼입될 수 있다.
사람에의 투여를 위해서, 제제는 생물학 약제 표준의 식품의약청(FDA)이 요구하는 무균성, 발열성, 일반 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다.
이어서, 본 발명의 조성물 및 조합 요법제는 일반적으로 비경구 투여용으로 제제화한다. 예를 들면, 이들은 정맥내 경로, 근육내 경로, 피하 경로, 병소내 경로 또는 심지어는 복강내 경로를 통한 주입용으로 제제화한다. 본 발명의 조성물 또는 활성 구성성분 또는 성분을 함유하는 수성 조성물의 제법은 본 발명의 개시내용의 측면에서 비추어 볼 때 해당 기술 분야의 당업자에게는 공지되어 있다. 전형적으로, 그러한 조성물은 주사제로서, 액상 용액 또는 현탁액으로서 제조할 수 있다. 또한, 주입하기 전에 액체를 첨가하지마자 곧바로 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있도록 사용하기에 적합한 고체 형태도 제조할 수 있다. 또한, 역시 마찬기로 제제는 유화시킬 수도 있다.
주사제로 사용하기에 적합한 약학 형태는 살균된 수성 용액 또는 분산액; 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 수성 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 제제; 및 주사가능한 용액 또는 현탁액을 즉석 제조하기 위한 살균된 분말을 들 수 있다. 모든 경우에 있어서, 그 형태는 살균되어야 하고, 용이한 주사 성능(syringability)이 존재할 정도로 유체성을 지녀야 한다. 상기 형태는 제조 및 저장 상태 하에서 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테라아, 곰팡이의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다.
유리 염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로즈와 수 중에서 적절히 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 분산액도 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 그리고 오일 중에서 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해서 보존제를 함유한다.
본 발명의 치료 조성물 또는 약리학 조성물은 일반적으로 약학적 허용 매질 중에 용해되거나 분산되어 있는, 조합 요법 중 유효량의 화합물(들)을 포함한다. 약학적 허용 매질 또는 담체는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질에 그러한 매질 또는 제제를 사용하는 것은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 또한, 보조 활성 성분도 본 발명의 요법 조성물에 혼입될 수 있다.
약학 또는 약리학 조성물의 제법은 본 발명의 개시내용의 측면에서 비추어 볼 때 해당 기술 분야의 당업자에게는 공지되어 있다. 전형적으로, 그러한 조성물 은 주사제, 액상 용액 또는 현탁액으로서; 주사하기 전에 액체 중의 용액 또는 액체 중의 현탁액으로 만들기에 적합한 고체 형태로서; 경구 투여하기에 적합한 정제 또는 다른 고형으로서; 경시적 방출 캡슐(time release capsule)로서; 또는 크림, 로션, 구강제, 흡입제 등을 비롯하여 통상적으로 사용되는 임의의 다른 형태로서 제조할 수 있다.
살균된 주사가능한 용액은 상기 열거된 각종 다른 성분과 함께 적당한 용매 중에 소정 양으로 활성 성분을 혼입시키고, 필요한 경우 여과 살균 처리함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 현탁 매질 및 상기 열거한 것 중 필요한 다른 성분을 함유하는 살균된 비히클 내로 다양한 활성 성분을 혼입시킴으로써 제조한다. 살균된 주사가능한 용액의 제조를 위한 살균된 분말의 경우에는 바람직한 제조 방법이 미리 살균 여과 처리된 그 용액으로부터 활성 성분의 분말과 함께 임의의 추가 원하는 성분을 산출하는 진공-건조 및 동결-건조 기법이다.
또한, 근육내 주사를 위한 보다 많이 농축되거나 고도로 농축된 용액의 제법도 고려된다. 이에 관해서는 DMSO를 용매로서 사용하는 것이 바람직한데, 이는 결과적으로 극도로 빠른 침투를 형성하므로 고농도의 활성 화합물(들) 또는 제제(들)를 작은 영역에 전달하게 한다.
수술 분야에서 구체적인 영역을 세정하는 외과의, 내과의 또는 간호사에 의해 식염수 계열 세정액과 같은 살균된 제제를 사용하는 것도 또한 매우 유용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 요법 제제는 구강제의 형태로 재구성될 수 있거나, 또는 항균제와 함께 재구성될 수 있다. 흡입제 형태도 고려된다. 또한, 본 발명의 요 법 제제는 크림 및 로션에서와 같이 국소 투여하기에 적합한 형태로 제조할 수도 있다.
그러한 용액에 사용하기에 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살 등을 들 수 있다. 적합한 버퍼로는 붕산, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 붕산나트륨 및 붕산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 이인산나트륨 등을 수 있으며, 이들 버퍼는 약 pH 6 내지 pH 8의 pH 범위, 바람직하게는 약 pH 7 내지 pH 7.5의 pH 범위를 유지하기에 충분한 양으로 존재한다. 적합한 등장화제는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 덱스트로즈, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨 등을 수 있으며, 안과용 조성물의 염화나트륨 당량이 0.9 +/- 0.2% 범위내에 존재하도록 한다. 적합한 항산화제 및 안정화제로는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 티오아황산나트륨, 티오우레아 등을 들 수 있다. 적합한 습윤제 및 청징제(clarifying agent)로는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 282 및 틸록사폴을 들 수 있다. 적합한 점도 증가제로는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 겔라틴, 글리세린, 히드록시에틸셀룰로즈, 히드록시메틸프로필셀룰로즈, 라놀린, 메틸셀룰로즈, 페트롤륨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈 등을 들 수 있다.
제제화시, 요법제는 용량 제제와 상용성 있는 방식으로 약리학적으로 효과적인 양으로서 투여한다. 그 제제는 다양한 제형, 예컨대 상기 설명된 주사가능한 용액의 유형으로 용이하게 투여하지만, 약물 방출 캡슐 등으로도 사용할 수 있다.
이와 관련하여, 투여하고자 하는 조성물의 부피 및 활성 성분의 정량은 치료 하고자 하는 호스트 동물에 따라 좌우된다. 투여에 요구되는 활성 화합물의 정밀한 양은 개업의의 판단에 따라 좌우되고, 각 개별 환자에 따라 특이적으로 다르다.
활성 화합물을 분산시키는 데 요구되는 조성물의 최소 부피가 전형적으로 이용된다. 또한, 투여에 적합한 섭생도 다양하지만, 처음에는 화합물을 투여하고, 그 결과를 모니터링한 후, 추가 기간에 추가의 조절된 투여량을 제공함으로써 전형화된다. 예를 들면, 비경구 투여의 경우에는 적절히 완충 처리하고 필요한 경우 등장성인 수성 용액을 제조하여 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어는 복강내 투여에 사용한다. 1회 용량은 등장성 NaCl 용액 1 m㏖ 중에 용해하고, 이것은 히포데몰리시스(hypodermolysis) 유체 1000 m㏖ 중에 첨가하거나, 또는 제안된 주입 부위에 주사할 수 있다(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences 15th Edition, pages 1035-1038 및 1570-1580 참조).
특정한 실시양태에서, 활성 화합물은 경구 투여할 수 있다. 이는 일반적으로 소화 효소에 의한 단백분해에 내성이 있거나 또는 그 단백분해에 내성을 갖게 되었던 제제의 경우에 고려된다. 그러한 화합물은 화학적으로 설계되거나 변형된 제제; 우회전성 펩티드; 및 펩티다제 및 리가제 분해를 피할 수 있는 경시적 방출 캡슐의 펩티드 및 리포좀 제제를 포함하는 것으로 고려된다.
약학적 허용 염은 산 첨가 염을 포함하고, 무기산, 예컨대 염산 또는 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등에 의해 형성된다. 또한, 유리 카르복실실기에 의해 형성된 염도 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물 등, 및 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트 리메틸아민, 히스티민, 프로카인 등으로부터 유도할 수 있다.
또한, 담체는 용매 또는 분산 매질일 수 있으며, 이들은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유한다. 적당한 유동성은, 예를 들면 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유도할 수 있다. 많은 경우에 있어서는, 등장화제, 예를 들면 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 장시간 흡수는 조성물 내에 흡수 지연 제제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴을 사용함으로써 유도할 수 있다.
살균된 주사가능한 용액은 활성 화합물을 상기 열거한 다양한 다른 성분과 함께 적당한 적당한 용매 중에 혼입시키고, 필요한 경우, 여과 살균 처리함으로써 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것 중 요구되는 다른 성분을 함유하는 살균된 비히클 중에 혼입시킴으로써 제조한다. 살균된 주사가능한 용액의 제조에 있어 살균된 분말을 사용하는 경우에는 바람직한 방법이 미리 살균 여과 처리된 그 용액으로부터 활성 성분의 분말 뿐만 아니라 임의의 추가 원하는 성분을 산출하는 진공-건조 기법 또는 동결 건조 기법이다.
또한, 직접적인 주사를 위한 보다 많이 농축되거나 고도로 농축된 용액의 제 법도 고려되며, 여기에서는 용매로서 DMSO를 사용하는 것을 고려함으로써 결과적으로 극히 빠른 침투를 형성하여 고농도의 활성 제제를 작은 영역으로 전달하게 된다.
제제화시, 용액은 용량 제제와 상용성 있는 방식으로 그리고 요법상 효과적인 양으로 투여한다. 제제는 다양한 제형, 예컨대 상기 설명한 주사가능한 용액의 유형으로 용이하게 투여하지만, 약물 방출 캡슐 등으로도 사용할 수 있다.
수성 용액으로 비경구 투여하는 경우에 있어서, 예를 들면 용액은 필요한 경우 적절히 완충 처리해야 하는데, 가장 먼저 충분한 식염수 또는 글루코즈로 액체 희석제를 등장 상태로 만들어야 한다. 이러한 구체적인 수성 용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 살균된 수성 매질은 본 발명의 개시내용에 비추어 볼 때 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
비경구 투여, 예컨대 정맥내 또는 근육내 투여를 위해 제제화되는 화합물 이외에도, 다른 약학적 허용 형태로는 예를 들면 경구 투여하기 위한 정제 또는 다른 고형; 리포좀 제제; 경시적 방출 캡슐; 및 크림을 비롯한 현재 통용되는 임의의 다른 형태를 들 수 있다.
다른 투여 모드에 적합한 추가 제제로는 좌약을 들 수 있다. 좌약의 경우, 통상적인 결합제 및 담체로는 예를 들면 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세라이드를 들 수 있는데, 그러한 좌약은 활성 성분을 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1% 내지 2%의 범위로 함유하는 혼합물로부터 제조할 수 있다.
경구 제제는 그와 같이 정상적으로 사용된 부형제, 예를 들면 약학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나크륨 사카린, 셀룰로즈, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 서방성(sustained release) 제제 또는 산제의 형태를 취한다.
특정 실시양태에서, 경구 약학 조성물은 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용성 담체를 포함하거나, 또는 경질 또는 연질 쉘 겔라틴 캡슐 내에 봉입 처리할 수 있거나, 또는 정제로 압축할 수 있거나, 또는 다이어트 식품에 직접 혼입시킬 수 있다. 경구 요법 투여의 경우, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입시킬 수 있고, 소화가능한 정제, 구강 정제(구강정), 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 와퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 물론, 조성분 및 제제의 백분율은 다양할 수 있으며, 통상적으로 단위 중량의 약 2% 내지 약 75%, 또는 바람직하게는 25% 내지 60%일 수 있다. 그러한 요법적으로 유용한 조성물내에서 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 얻어질 정도로 존재해야 한다.
그 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 다음과 같은 것들, 즉 결합제, 예컨대 트라칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 겔라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로즈, 락토즈 또는 사카린, 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 원터그린 오일 또는 체리 향미제도 함유할 수 있다. 제형 단위가 캡슐인 경우, 이 캡슐은 상기 유형의 물질 이외에도 액체 담체를 함유할 수 있다. 다 양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 달리 제형 단위의 물리적 형태를 변형하기 위해서 존재할 수 있다. 실제 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 양쪽 물질에 의해 코팅할 수 있다. 엘릭시르의 시럽은 활성 화합물, 감미제로서 수크로즈, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 제제의 형태, 예를 들면 고체 형태, 반고체 형태 또는 액체 형태로 사용할 수 있으며, 이들 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 외부, 장(entric) 또는 비경구 용도에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이 활성 성분은 예를 들면 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀션, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태의 경우 일반적으로 비독성인 약학적 허용 담체와 배합할 수 있다. 사용할 수 있는 상기 담체는 물, 글루코즈, 락토즈, 아카시아 검, 겔라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아 및 제제 제조시 사용하기에 적합한 다른 담체일 수 있고, 고체, 반고체 또는 액체 형태일 수 있으며, 또한 보조제, 안정화제, 점증제 및 착색제도 사용될 수 있다. 활성 대상 화합물은 약학 조성물 내에 질환의 과정 또는 증상에 미치는 소정의 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하는 경우, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들면 종래의 타정(tableting) 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토즈, 수크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검, 및 다 른 약학적 희석제, 예를 들면 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 이것의 비독성인 약학적 허용 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제제화(preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제제화 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분포됨으로써 조성물이 동일하게 효과적인 단위 제형, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 이어서, 이러한 고체 예비 제제화 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.1 mg 내지 약 500 mg을 함유하는 상기 설명한 유형의 단위 제형으로 세분한다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅하거나, 또는 달리 배합하여 장시간 작용의 있점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 용량 성분 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 후자 성분은 전자 성분 상의 외피(envelope)의 형태로 존재한다. 상기 2가지 성분은 위장에서 분해를 저지하는 작용을 수행하고, 내부 성분을 십이지장 내로 비손상 상태로서 이동하게 하거나, 또는 방출을 지연시키게 하는 장 층(enteric layer)에 의해 분리할 수 있다. 다양한 물질, 예컨대 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 비롯한 물질이 그러한 장 층 또는 코팅에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 경구 투여 또는 주입 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태로는, 약학적 허용 오일, 예컨대 면화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 함유하거나, 또는 정맥내 용도 뿐만 아니라 엘릭시르에 적합한 가용화제 또는 유화제 및 유사한 약학적 비히클을 함유하는 수성 용액, 적합하게 향미제 처리된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 에멀션을 들 수 있다. 수성 현탁액의 경우에 적합한 분산제 또는 현탁제로는 합성 또는 천연 검, 예컨대 트라칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 겔라틴을 들 수 있다.
흡입 또는 통기(insufflation)에 적합한 조성물로는 약학적 허용 수성 용매 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 산제를 들 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 설명되어 있는 바와 같은 적합한 약학적 허용 부형제를 함유할 수 있다. 그 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해서 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 살균된 약학적 허용 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무시킬 수 있다. 분무화된 용액은 분무화 장치로부터 직접 호흡할 수 있거나, 또는 분무화 장치는 페이스 마스크, 텐트(tent) 또는 간헐적 양압 호흡 기기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 산제 조성물은 제제를 적당한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여할 수 있는 것이 바람직하다.
상기 언급한 임상적 및 질환을 치료하기 위해서, 본 발명의 화합물은 종래의 비독성인 약학적 허용 담체, 보조제(adjuvant) 및 비히클을 함유하는 제형 단위 제제로 경구, 국소, 비경구, 흡입 분무 또는 직장 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 비경구라는 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기 실시예(들)에서 예시한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 제시되어 있긴 하지만, 본 발명의 범주 또는 사상을 제한하기 위한 것이 아니다.
제조 1
2-아미노-5-알킬-4-아릴-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 2 (1 m㏖)과 포름아미드 (4 ㎖) 중의 암모늄 포름산 (1.5 m㏖)의 혼합물을 12 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 시간이 종결될 동안 TLC로 모니터한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 얼음 (50 g)을 부어 크림상 침전물을 얻는다. 침전물은 여과로 수집하고 아세톤/물로 재결정하여 통상 70 ~ 90%의 수율로 3을 수득한다.
제조 2
5-아릴-6-알킬-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (3.7 m㏖) 3, 염화티오닐 (5.5 ㎖) 및 무수 DMF (0.5 ㎖)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 과량의 염화티오닐을 진공 증류에 의해 제거하였다. 생성 잔여물에 200 g의 얼음을 첨가하고 디클로로메탄 (3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조 (Na2SO4)하고 농축한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (100% DCM)로 정제하여 4-클로로-5-아릴-6-알킬-티에노[2,3-d]-피리미딘 4을 80 ~ 95%의 수율로 얻었다.
제조 3
N2 대기 하에서 40 ㎖의 DCM 또는 DCE (1,2-디클로로에탄) 중의 4-Boc-아미노 피페리딘 5 (10 m㏖)과 방향족 알데히드 6 (10 m㏖)의 혼합물에 실온에서 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (15 m㏖)을 첨가후 아세트산 (20 m㏖)을 첨가하였다. 모든 출발 물질을 다 소비할 때까지 생성된 혼탁한 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고, 생성물을 EtOAC로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)하고, 용매를 증발시켜 생성물 8을 90 ~ 95% 수율로 얻었다.
제조 4
N2 대기 하에서 30 ㎖의 CH3CN 중의 4-Boc-아미노 피페리딘 5 (10 m㏖)과 디이소프로필에틸아민 (30 m㏖)의 혼합물에 실온에서 중간체 7 (10 m㏖)를 첨가하였 다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액을 첨가하여 퀀칭시키고, 생성물을 EtOAC로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)하고, 용매를 증발시켜 생성물 8을 80 ~ 94% 수율로 얻었다.
제조 5
미정제 4-Boc-아미노벤질 생성물 8의 Boc-보호를 실온에서 2 시간 동안 25% TFA-DCM 또는 실온에서 16 ~ 20 시간 동안 Et2O 용액 중의 2M HCl 처리로 제거한다. 두 경우 모두, 용매를 증발시킨 후 무수 Et20를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 무수 Et20로 여러번 세척하고 진공 하에 건조하여 해당 4-아미노-1-벤질 피페리딘 염 9을 얻는다. 유리 염기는 후속 커플링 단계 동안 현장내 (in situ)에서 고립되거나 발생한다 .
제조 6
N2 하 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 4-아미노-피페리딘 5 (1 m㏖)용액에 디이소프로필 에틸아민 (4 m㏖)을 첨가하고 클로로-티에노피리미딘 4 (1 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 용액은 24 ~ 48 시간 동안 환류하며 가열하였다 (TLC로 모니터함). 용매를 증발시키고 생성된 잔여물에 EtOAc (20 ㎖)를 첨가하였다. NaHCO3 (lO ㎖) 수용액 및 식염수(lO ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)하고, 농축하며 실리카 겔 (DCM 중의 1% MeOH)에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 11을 55 ~ 60%의 수율로 얻었다.
제조 7
무수 DCM (1 ㎖) 중의 10 (1 m㏖) 용액을 0℃에서 에테르 중의 (10 ㎖) 중의2M HCl을 첨가하고 동일 온도에서 1 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고 무수 Et2O로 세척하고 진공 하에 건조하여 순수한 화합물 1을 90 ~ 94% 수율로 얻었다.
제조 8
실온에서 무수 EtOH (2 ㎖) 중의 10 (1m. ㏖) 용액에 EtOH (5 ㎖) 중의 말레산 (1 m. ㏖)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (5 ㎖)로 희석시키고 0℃에서 6 ~ 8 시간 동안 냉각시킨다. 침전된 생성물을 여과하고 무수 Et20을 사용하여 세척하고 진공하에 건조하여 순수한 화합물 1b를 70 ~ 95% 수율로 얻었다.
제조 9
N2 하의 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 1-Boc-4-아미노-피페리딘 12 (2 m㏖) 용액에 디이소프로필 에틸아민 (4 m㏖)을 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한다. 염 화-티에노피리미딘 4를 혼합물에 첨가하고 내용물을 16 시간 동안 환류하며 가열하였다 (TLC로 모니터함). 용매를 증발시키고 잔여물에 EtOAc (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖)를 첨가한다. 유기층을 건조 (MgS04)하고, 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 실리카 겔 (DCM 중의 1% MeOH)에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 순수한 생성물 13을 80 ~ 85%의 수율로 얻었다.
제조 10
13의 Boc-보호는 실온에서 2 시간 동안 25% TFA-DCM 또는 실온에서 16 ~ 20 시간 동안 Et2O 용액 중의 2M HCl 처리에 의해 제거하였다. 두 경우 모두, 용매를 증발시킨 후 무수 Et2O를 첨가한다. 생성된 침전물을 여과하고, 무수 Et20로 여러번 세척하고 진공 하에 건조하여 염 14를 95 ~ 97% 수율로 얻었다. 해당 유리 염기는 후속 커플링 단계 동안 현장 내에서 고립되거나 또는 발생되었다.
제조 11
N2 대기 하의 40 ㎖의 DCM 또는 DCE (1,2-디클로로에탄) 중의 14 (10 m㏖) 및 알데히드 6 (10 m㏖) 혼합물에 실온에서 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (15 m㏖)을 첨가하고 아세트산 (20 m㏖)을 첨가하였다. 모든 출발 물질을 다 소비할 때까지 생성된 흐린 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액을 첨가하여 퀀칭시키고 생성물을 EtOAC로 추출하였다. EtOAC 추출물을 건조 (MgSO4)하고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 실리카 겔에서 섬광 컬럼에 의한 정제 또는 재결정하여 순수한 생성물 11을 90 ~ 95% 수율로 얻었다.
제조 12
N2 대기 하에 13 (10 m㏖) 및 30 ㎖의 CH3CN 중의 디이소프로필에틸아민 (30 m㏖) 혼합물에 실온에서 중간체 7 (10 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액을 첨가하여 퀀칭하였고 생성물을 EtOAC로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2S04)하였고, 용매를 증발시켜 생성물 8을 80 ~ 94% 수율로 얻었다.
실시예 1
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노 말레이트
표제 화합물을 제조 8에 기술한 절차에 의한 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페 리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (38 mg, 0.095 m㏖)으로부터 제조하였다 (36 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 8.25 (s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.20 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.30 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 402.5; 측정값 : 403.2 (M++1).
실시예 2
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 모노 말레이트
표제 화합물을 제조 8에 기술한 절차에 의해 64% 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ 8.33 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.23 (s, 2H, 말레이트), 4.38 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.93 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C18H18ClF2N4S의 계산값 : 395.09; 측정값 : 395.0 (M++1).
실시예 3
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물을 제조 7에 기술한 절차에 의한 N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.25 m㏖)으로부터 제조하였다 (110 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.50 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15(m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.40 (d, 6H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 402.5; 측정값 : 403.1 (M++1).
실시예 4
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드
표제 화합물을 제조 7에 기술한 절차에 의해 66% 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ 8.63 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.29 (d, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C18H18ClF2N4S의 계산값 : 395.09; 측정값 : 395.0 (M++1).
실시예 5
N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드
표제 화합물을 제조 7에 기술한 절차에 의한 N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (77 mg, 0.186 m㏖)로부 터 제조하였다 (66 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.65 (s, 1H), 7.40 ~ 7.60 (m, 5H), 4.55 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.25 ~ 2.45 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (d, 3H), 1.00 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 412.57; 측정값 : 413.1 (M++1).
실시예 6
N-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드
표제 화합물을 제조 7에 기술한 절차에 의한 N-(1-(1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (125 mg, 0.29 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (77 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.65 (9s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.05 ~ 3.25 (m, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), 1.00 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 430.56; 측정값 : 431.1 (M++1).
실시예 7
4-N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의한 4N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (262 mg, 0.76 m. ㏖)로부터 제조하였다 (186 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.60 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.45 9 (q, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.80 ~ 3.10 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 384.51; 측정값 : 385.1 (M++1).
실시예 8
4N-(3-(3-플루오로벤질 아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의한 4N-(3-(3-플루오로벤질 아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (145 mg, 0.39 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (105 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.65 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 370.49; 측정값 : 371.1 (M++1).
실시예 9
N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의한 N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (157 mg, 0.4 m.mol)으로 부터 제조하였다 (142 mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.60 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.00 (d, 6H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 386.53; 측정값 : 387.1 (M++1).
실시예 10
N-(1-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의한 N-(1-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (110 mg, 0.25 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (90 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.65 ~ 3.90 (m, 2H), 3.10 ~ 3.35 (m, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.10 ~ 2.45 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (d, 3H), 1.05 (d,6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 448.55; 측정값 : 449.1 (M++1).
실시예 11
N-(1-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의한 N-(1-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (104 mg, 0.24 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (105 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.65 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (t, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.10 ~ 2.45 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (d, 3H), 1.00 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 430.56; 측정값 : 431.2 (M++1).
실시예 12
N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물을 제조 7에 기술한 절차에 의해 85% 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ 8.68 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.71 (d, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (d, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.40 ~ 2.20 (m, 4H), 1.88 ~ 1.71 (m, 6H), 1.39 ~ 1.26 (m, 3H), 1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C20H31N4S의 계산값 : 359.23; 측정값 : 359.2 (M++1).
실시예 13
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드.
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의한 N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (119 mg, 0.3 m. ㏖)으로부 터 제조하였다 (98 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.05 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.15 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 390.91; 측정값 : 391.2 (M++1).
실시예 14
2-((4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의한 2-((4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (100 mg, 0.25 m. ㏖)로부터 제조하였다 (94 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.70 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.15 ~ 2.45 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 397.92; 측정값 : 398.1 (M++1).
실시예 15
N-(1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의한 N-(1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (115 mg, 0.29 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (129 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.90 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 402.94; 측정값 :403.3 (M++1).
실시예 16
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 90% 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ 8.63 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (t, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.29 (d, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C18H19ClFN4S의 계산값 : 377.1; 측정값 : 377.2 (M++1).
실시예 17
[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 91% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8.75 (s, 1H), 7.58 ~ 7.49 (m, 1H), 7.48 ~ 7.40 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.24 ~ 3.12 (m, 2H), 2.99 ~ 2.81 (m, 2H), 2.41 ~ 2.29(m, 4H), 2.02 ~ 1.91 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 396.5; 측정값 : 397.5 (M++1).
실시예 18
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(3-플루오로-페닐에틸)-피페리딘-4-일]-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 91% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.67 (s, 1H), 7.57 ~ 7.43 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.53 (q, 1H), 3.18 ~ 3.01 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.56 ~ 2.39 (m, 4H), 1.96 ~ 1.95 (m, 4H), 1.83 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 410.5; 측정값 : 411.2 (M++1).
실시예 19
N-{1-[1-(3-플루오로페닐)-에틸]피페리딘-4-일}-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 84% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) :δ 8.66 (s, 1H), 7.37 ~ 7.22 (m, 1H), 7.17 ~ 7.03 (m, 3H), 4.51 ~ 4.37 (m, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.70 ~ 3.56 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.54 ~ 2.49 (m, 2H), 2.02 ~ 1.89 (m, 2H), 1.82 (d, 3H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 384.5; 측정값 : 385.2 (M++1).
실시예 20
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,5-디플루오로-페닐에틸)-피페리딘-4-일]-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 89% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.61 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.83 (bs, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.51 ~ 2.87 (m, 4H), 2.39 ~ 1.85 (m, 11H), 1.81 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 428.5; 측정값 : 429.1 (M++1).
실시예 21
[1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 88% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.72 (s, 1H), 7.58 ~ 7.49 (m, 1H), 7.48 ~ 7.40 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.04 ~ 3.12 (m, 2H), 2.89 ~ 2.91 (m, 2H), 2.21 ~ 2.39 (m, 4H), 1.91 ~ 2.02 (m, 4H), MS (ESI) m/z : 계산값 : 396.5; 측정값 : 397.5 (M++1).
실시예 22
[1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 준비에 기술한 절차에 의해 89% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.71 (s, 1H), 7.54 ~ 7.40 (m, 2H), 7.22 ~ 7.14 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.78 ~ 3.65 (m, 2H), 3.59 ~ 3.41 (m, 4H), 2.95 ~ 2.87 (m, 4H), 2.45 ~ 2.31 (m, 4H), 2.15 ~ 2.01 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 396.5; 측정값 : 397.5 (M++1).
실시예 23
[1-(3-시아노-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 91% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.62 ~ 3.59 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.34 ~ 2.15 (m, 4H), 1.98 ~ 1.92 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 403.5; 측정값 : 404.3 (M++1).
실시예 24
N-{1-(3-플루오로페닐)-(에틸)피페리딘-4-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 82% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.70 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 ~ 7.14 (m, 3H), 4.69 ~ 4.50 (m, 1H), 4.52 (q, 1H), 3.50 ~ 3.37 (m, 4H), 2.39 ~ 1.85 (d, 2H), 1.80 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 356.4; 측정값 : 357.2 (M++1).
실시예 25
N-{1-[2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일]피페리딘-4-일}(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 91% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.55 (s, 1H), 7.43 ~ 7.29 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.18 ~ 3.01 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.56 ~ 2.39 (m, 4H), 1.96 ~ 1.95 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 424.5; 측정값 : 425.1 (M++1).
실시예 26
N-{1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 82% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.70 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 ~ 7.14 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.50 ~ 3.37 (m, 4H), 2.39 ~ 1.85 (d, 2H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 360.42; 측정값 : 361.1 (M++1).
실시예 27
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)(2-메틸프로필)-피페리딘-4-일]-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 85% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.69 (s, 1H), 7.44 ~ 7.31 (m, 1H), 7.20 ~ 7.01 (m, 3H), 4.66 ~ 4.55 (m, 1H), 4.47 ~ 4.50 (m, 1H), 3.30 ~ 3.17 (m, 4H), 2.66 ~ 2.42 (m, 4H), 2.20 ~ 1.87 (m, 9H), 1.85 ~ 1.70 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.20 (d, 2H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 452.6; 측정값 : 453.2 (M++1).
실시예 28
[1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 82% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.70 (s, 1H), 7.54 ~ 7.40 (d, 2H), 7.25 ~ 7.12 (d, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.03 ~ 2.89 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.29 ~ 2.17 (m, 2H), 2.12 ~ 2.02 (m, 2H), 1.99 ~ 1.89 (m, 4H), 1.73 ~ 1.50 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 392.56; 측정값 : 393.6 (M++1).
실시예 29
[1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 85% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.77 (s, 1H), 7.40 ~ 7.32 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.97 ~ 2.86 (m, 2H), 2.80 ~ 2.71 (t, 2H), 2.29 ~ 2.10 (m, 2H), 2.09 ~ 2.01 (m, 2H), 1.99 ~ 1.91 (m, 4H), 1.72 ~ 1.60 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 408.5; 측정값 : 409.6 (M++1).
실시예 30
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 80% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.80 (s, 1H), 7.49 ~ 7.36 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.12 ~ 2.99 (m, 1H), 2.98 ~ 2.78 (m, 4H), 2.31 ~ 2.20 (m, 2H), 2.15 ~ 1.98 (m, 2H), 1.90 ~ 1.78 (m, 4H), 1.76 ~ 1.66 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 462.5; 측정값 : 463.4 (M++1).
실시예 31
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 75% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.80 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22 ~ 7.01 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.21 ~ 3.04 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.43 ~ 2.22 (m, 2H), 2.25 ~ 2.01 (m, 2H), 1.99 ~ 1.87 (m, 4H), 1.65 ~ 1.60 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 422.5; 측정값 : 423.3 (M++1).
실시예 32
2-{4-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일-메틸} 벤조니트릴, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 88% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.72 (s, 1H), 7.97 ~ 7.90 (m, 1H), 7.77 ~ 7.63 (m, 3H), 4.61 ~ 4.57 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.52 ~ 3.44 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.54 ~ 2.49 (m, 2H), 2.02 ~ 1.89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 377.5; 측정값 : 378.1 (M++1).
실시예 33
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(2,6-디플루오로페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 87% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.65 (s, 1H), 7.67 ~ 7.51 (m, 1H), 7.20 ~ 7.12 (t, 2H), 4.78 (q, 1H), 4.71 ~ 4.63 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.39 ~ 2.21 (m, 4H), 2.09 ~ 1.89 (m, 4H), 1.84 (d, 3H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 428.5; 측정값 : 429.1 (M++1).
실시예 34
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(2,4,6-트리플루오로-페닐에틸)-피페리딘-4-일]-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 90% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8.71 (s, 1H), 7.22 (t, 2H), 4.66 (q, 1H), 4.69 ~ 4.52 (m, 1H), 3.34 ~ 3.19 (m, 4H), 2.69 ~ 2.41 (m, 4H), 2.12 ~ 1.99 (m, 8H), 1.80 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 446 5; 측정값 : 447.2 (M++1).
실시예 35
[1-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
순수한 생성물은 46% 수율로 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH-DCM)에 의해 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.80 (s, 1H), 7.99 ~ 7.81 (m, 6H), 7.64 ~ 7.51 (m, 4H), 4.99 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.01 ~ 2.92 (m, 1H), 2.90 ~ 2.74 (m, 4H), 2.33 ~ 2.20 (m, 2H), 2.01 ~ 1.90 (m, 2H), 1.87 ~ 1.80 (m, 4H), 1.69 ~ 1.52 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 468.6; 측정값 : 469.8 (M++1).
실시예 36
(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 77% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.65 (s, 1H), 8.22 ~ 8.13 (m, 3H), 7.92 ~ 7.77 (m, 4H), 4.56 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.14 ~ 3.00 (m, 1H), 2.94 ~ 2.82 (m, 4H), 2.20 ~ 2.01 (m, 2H), 2.00 ~ 1.90 (m, 2H), 1.89 ~ 1.74 (m, 4H), 1.60 ~ 1.49 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 428. 5; 측정값 : 429.8 (M++1).
실시예 37
[1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 82% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.72 (s, 1H), 7.54 ~ 7.43 (m, 2H), 7.24 ~ 7.11 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.78 ~ 3.65 (m, 2H), 3.59 ~ 3.41 (m, 4H), 2.95 ~ 2.87 (m, 4H), 2.45 ~ 2.31 (m, 4H), 2.15 ~ 2.01 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 412.9; 측정값 : 413.7 (M++1).
실시예 38
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,5-디플루오로-페닐에틸)-피페리딘-4-일]-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 89% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.61 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.83 (bs, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.51 ~ 2.87 (m, 4H), 2.39 ~ 1.85 (m, 11H), 1.81 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 428.5; 측정값 : 429.1 (M++1).
실시예 39
N-{l-[1-(3-플루오로페닐)-에틸]피페리딘-4-일}-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 7에 기술한 절차에 의해 84% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.66 (s, 1H), 7.37 ~ 7.22 (m, 1H), 7.17 ~ 7.03 (m, 3H), 4.51 ~ 4.37 (m, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.70 ~ 3.56 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.54 ~ 2.49 (m, 2H), 2.02 ~ 1.89 (m, 2H), 1.82 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 384.5; 측정값 : 385.2 (M++1).
실시예 40
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 4-클로로-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘 (0.25 g, 1.18 m㏖) 및 1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-아민 (0.4 g, 1.77 m㏖)으로부터 제조하였다 (264 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 402.5; 측정값 : 403.1 (M++1).
실시예 41
N-(1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 10과 제조 11에 기술된 절차에 의해 44%의 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.44 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.70 (t, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.59 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C18H18ClF2N4S의 계산값 : 395.09; 측정값 : 395.0 (M++1).
실시예 42
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 12에 기술한 절차에 의해 6-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (95 mg, 0.336 m. ㏖) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (70 mg, 0.37 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (119 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 390.91; 측정값 : 391.2 (M++1).
실시예 43
2-((4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조니트릴
표제 화합물은 제조 12에 기술한 절차에 의해 6-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (95 mg, 0.336 m. ㏖) 및 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (73 mg, 0.37m. ㏖)로부터 제조하였다 (100 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 397.92; 측정값 : 398.2 (M++1).
실시예 44
N-(1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 12에 기술한 절차에 의해 6-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (95 mg, 0.336 m. ㏖) 및 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (58 mg, 0.37 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (115 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.40 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 402.94; 측정값 : 403.2 (M++1).
실시예 45
N-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-아 민
표제 화합물은 제조 10 및 제조 12에서 기술된 절차에 의해 53%의 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.44 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (dt, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.23 (dt, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.60 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C18H19ClFN4S의 계산값 : 377.1; 측정값 : 377.2 (M++1).
실시예 46
N-(1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 4-클로로-6-이소부틸티에노 [2,3-d]피리미딘 (250 mg, 1.1 m㏖) 및 1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-아민 (0.49 mg, 2.2 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (291 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.70 (d, 2H), 1.85 ~ 2.25 (m, 5H), 1.45 ~ 1.65 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 0.95 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 412.57; 측정값 : 413.3 (M++1).
실시예 47
4N-(3-(3-플루오로벤질 아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 제조 12에 기술한 절차에 의해 6-이소부틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (125 mg, 0.43 m. ㏖) 및 1-(3,5-디플루오로페닐) 에틸메탄술포네이트 (243 mg, 1.03 m㏖)로부터 제조하였다 (127 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 0.95 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 430.56; 측정값 :431.1 (M++1).
실시예 48
피페리딘 무수 DCM 중의 중간체 14 (10 m㏖) 및 3-플루오로페닐아세토페논 (10 m㏖) 혼합물에 실온에서 티타늄 이소프로폭사이드 (10 m㏖)를 첨가하고 24 시간 동안 교반한다. 디에틸알루미늄시아나이드 (lO m㏖)를 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NaHC03 수용액을 첨가하여 퀀칭시키고 유기층을 분리하고, 건조하고 감압하에 농축하여 정량적 수율인 담황색 분말인 시아노 유도체 16을 얻었다. 미정제 화합물 16을 무수 THF에서 용해하고 0℃에 서 MeMgBr (1 M, 12 m㏖)을 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저온 포화 NH4Cl 용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2S04로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH-DCM)에 의한 정제로 표제 화합물 17을 얻었다 (78%).
실시예 49
4N-(3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘.
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (172 mg, 0.76 m. ㏖) 및 N-1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판-1,3-디아민 (150 mg, 0.76 m㏖)으로부터 제조하였다 (291 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.90 (bs, 1H), 3.60 ~ 3.80 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.75 ~ 1.95 (m, 6H), 1.40 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 384.51; 측정값 : 385.1 (M++1).
실시예 50
4N-(3-(3-플루오로벤질 아미노)프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 제조 3에 기술한 절차에 의해 3N-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-디아미노프로판 (150 mg, 0.57 m. ㏖) 및 3-플루오로벤즈알데히드 (70 mg, 0.57 m㏖)로부터 제조하였다 (145 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.20 (bs, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.80 (m, 6H), 1.80 (m, 6H), 1.70 (bs, 1H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 370.49; 측정값 : 371.1 (M++1).
실시예 51
N-(3-(1-(3-플루오로페닐) 에틸아미노)프로필)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 4-클로로-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.662 m. ㏖) 및 N-1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판-1,3-디아민 (130 mg, 0.662 m. ㏖)으로부터 제조하였다 (157 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.40 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 0.95 (d, 6H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 386.53; 측정값 : 387.1 (M++1).
실시예 52
N-(1-(1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 12에 기술한 절차에 의해 6-이소부틸-N-(피페리딘-4-일) 티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (130 mg, 0.45 m. ㏖) 및 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)에틸메탄술포네이트(228 mg, 0.9 m㏖)으로부터 제조하였다 (110 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.15 (q, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.25 ~ 1.65 (m, 2H), 0.95 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 448.55; 측정값 : 449.2 (M++1).
실시예 53
N-(1-(1-(2,6-디플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 12에 기술한 절차에 의해 6-이소부틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (130 mg, 0.45 m. ㏖) 및 1-(2,6-디플루오로페닐) 에틸메탄술포네이트 (211 mg, 0.9 m㏖)로부터 제조하였다 (104 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.25 (q, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 1.45 ~ 1.65 (m, 2H), 0.95 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 430.56; 측정값 : 431.2 (M++1).
실시예 54
N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 28% 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.36 (s, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.21 ~ 2.09 (m, 7H), 1.79 ~ 1.45 (m, 6H), 1.20 (m, 4H), 0.88 (m, 2H). MS (ESI) m/z : C20H31N4S의 계산값 : 359.23; 측정값 : 359.2 (M++1).
실시예 55
[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 72% 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.35 (s, 1H), 7.24 ~ 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.77 ~ 2.89 (m, 6H), 2.26 (t, 2H), 2.12 ~ 2.08 (m, 2H), 1.95 ~ 1.85 (m, 2H), 1.62 ~ 1.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 396.5; 측정값 : 397.6 (M++1).
실시예 56
[1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 58% 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.34 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.23 ~ 7.28 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.78 ~ 2.85 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.04 ~ 2.11 (m, 2H), 1.89 ~ 1.92 (m, 4H), 1.51 ~ 1.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 396.5; 측정값 : 397.6 (M++1)
실시예 57
[1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 58% 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.34 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.23 ~ 7.28 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.78 ~ 2.85 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.04 ~ 2.11 (m, 2H), 1.89 ~ 1.92 (m, 4H), 1.51 ~ 1.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 396.5; 측정값 : 397.6 (M++1).
실시예 58
[1-(3-시아노-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 11에 기술한 절차에 의해 68% 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.81 (t, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.12 ~ 2.18 (m, 2H), 1.96 ~ 1.88 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 403.5; 측정값 : 404.3 (M++1).
실시예 59
N-{1-(3-플루오로페닐)-(에틸)피페리딘-4-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 11에 기술한 절차에 의해 70% 수율로 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.35 (s, 1H), 7.30 ~ 7.24 (m, 2H), 7.19 ~ 7.12 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.60 ~ 4.50 (m, 1H), 4.12 (q, 1H), 3.50 ~ 3.37 (m, 4H), 2.18 ~ 2.04 (m, 2H), 1.78 ~ 1.69 (d, 2H), 1.40 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 356.4; 측정값 : 357.2 (M++1).
실시예 60
N-{1-[2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일]피페리딘-4-일}(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 하기 (반응식 3)과 같이 기술한 절차에 의해 78%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 7.94 (s, 1H), 7.29 ~ 7.21 (m, 3H), 6.83 (t, 1H), 3.81 ~ 3.72 (m, 1H), 3.08 ~ 3.01 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.36 ~ 2. 20 (m, 4H), 1.96 ~ 1.95 (m, 4H), 1,31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 424.5; 측정값 : 425.1 (M++1).
실시예 61
N-{1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 10에 기술한 절차에 의해 82%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 ~ 7.14 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.50 ~ 3.37 (m, 4H), 2.39 ~ 1.85 (d, 2H). MS (ESI) m/z : 계산값 :360. 42; 측정값 : 361.1 (M++1).
실시예 62
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)(2-메틸프로필)-피페리딘-4-일]-아민 염산
표제 화합물은 제조 11에 기술한 절차에 의해 55%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.30 (s, 1H), 7.33 ~ 7.25 (m, 1H), 7.01 ~ 6.93 (m, 3H), 5.16 (d, 1H), 4.19 ~ 4.10 (m, 1H), 3.60 ~ 3.50 (m, 1H), 2.82 ~ 2.60 (m, 4H), 2.32 ~ 2.02 (m, 4H), 1.88 ~ 1.75 (m, 9H), 1.59 ~ 1.40 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.20 (d, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 452.6; 측정값 : 453.2 (M++1).
실시예 63
{1-[1-(3-플루오로-페닐)-에틸]-4-메틸-피페리딘-4-일}-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 12에 기술한 절차에 의해 (4-메틸-피페리딘-4-일)- (5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 (150 mg, 0.28 m㏖) 및 메탄술폰산 1-(3-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(61.1 mg, 0.28 m㏖)로부터 제조하였다 (97 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 8.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 ~ 6.79 (m, 3H), 3.91 (q, 1H), 2.80 ~ 2.74 (m, 4H), 2.20 ~ 2.09 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.89 ~ 1.85 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 계산값 : 424.2; 측정값 : 425.2 (M++1).
실시예 64
[1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 82%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 7.24 ~ 7.22 (d, 2H), 7.19 ~ 7.02 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.92 ~ 2.86 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.10 ~ 2.06 (m, 2H), 2.04 ~ 1.92 (m, 2H), 1.90 ~ 1.81 (m, 4H), 1.69 ~ 1.57 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 392.56; 측정값 : 393.6 (M++1).
실시예 65
[1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 65%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.35 (s, 1H), 7.09 ~ 7 ~ 6.94 (d, 2H), 6.92 ~ 6.02 (d, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.89 ~ 2.77 (m, 2H), 2.79 ~ 2.61 (t, 2H), 2.09 ~ 2.23 (m, 2H), 1.99 ~ 1.90 (m, 2H), 2.01 ~ 1.91 (m, 4H), 1.65 ~ 1.55 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 408.5; 측정값 : 409.6 (M++1).
실시예 66
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 42%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.66 (s, 1H), 7.22 ~ 7.45 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.87 ~ 2.89 (m, 1H), 2.80 ~ 2.83 (m, 4H), 2.10 ~ 2.25 (m, 2H), 1.91 ~ 1.93 (m, 2H), 1.82 ~ 1.85 (m, 4H), 1.65 ~ 1.68 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 462.5; 측정값 : 463.4 (M++1).
실시예 67
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 55%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.40 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 ~ 6.59 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.97 ~ 2.84 (m, 2H), 2.81 ~ 2.71 (t, 2H), 2.29 ~ 2.13 (m, 2H), 2.05 ~ 1.96 (m, 2H), 1.91 ~ 1.82 (m, 4H), 1.62 ~ 1.50 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 422.5; 측정값 : 423.3 (M++1).
실시예 68
2-{4-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일-메틸}벤조니트릴
표제 화합물은 제조 11에 기술한 절차에 의해 56%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.35 (s, 1H), 7.67 ~ 7.62 (m, 1H), 7.56 ~ 7.53 (m, 2H), 7.39 ~ 7.35 (m, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.26 ~ 4.23 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.92 ~ 2.84 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 ~ 2.09 (m, 2H), 1.66 ~ 1.56 (m, 2H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 377.5; 측정값 : 378.1 (M++1).
실시예 69
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(2,6-디플루오로-페닐에틸)피페리딘-4-일]-아민
표제 화합물은 제조 11에 기술한 절차에 의해 52%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.30 (s, 1H), 7.26 ~ 7.18 (m, 1H), 6.80 (t, 2H), 5.17 (d, 1H), 4.24 (q, 1H), 4.15 ~ 4.11 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.36 ~ 2.11 (m, 4H), 2.09 ~ 1.87 (m, 4H), 1.59 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 428.5; 측정값 : 429.1 (M++1).
실시예 70
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(2,4,6-트리플루오로페닐 에틸)-피페리딘-4-일]-아민
표제 화합물은 제조 11에 기술한 절차에 의해 56%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.31 (s, 1H), 6.65 (t, 2H), 5.16 (d, 1H), 4.19 ~ 4.08 (m, 2H), 2.90 ~ 2.77 (m, 4H), 2.33 ~ 2.07 (m, 4H), 1.89 ~ 1.85 (m, 4H), 1.60 ~ 1.56 (m, 4H), 1.40 (d,3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 446.5; 측정값 : 447.2 (M++1).
실시예 71
(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 35%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.38 (s, 1H), 7.82 ~ 7.79 (m, 3H), 7.44 ~ 7.48 (m, 4H), 5.24 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.83 ~ 2.85 (m, 1H), 2.77 ~ 2.80 (m, 4H), 2.08 ~ 2.21 (m, 2H), 1.89 ~ 1.91 (m, 2H), 1.86 ~ 1.88 (m, 4H), 1.53 ~ 1.58 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 428.5; 측정값 : 429.8 (M++1).
실시예 72
[1-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 46%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.63 (s, 1H), 7.76 ~ 7.74(m, 6H), 7.40 ~ 7.42 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.85 ~ 2.87(m, 1H), 2.81 ~ 2.84 (m, 4H), 2.11 ~ 2.24 (m, 2H), 1.90 ~ 1.92 (m, 2H), 1.81 ~ 1.84 (m, 4H), 1.66 ~ 1.69 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 468.6; 측정값 : 469.8 (M++1).
실시예 73
[1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
표제 화합물은 제조 6에 기술한 절차에 의해 82%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.35 (s, 1H), 7.27 ~ 7.13 (m, 2H), 7.03 ~ 6.89 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.21 ~ 3.14 (m, 2H), 2.90 ~ 2.74 (m,8H), 2.02 ~ 1.92 (m, 4H), 1.64 ~ 1.51 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 412.9; 측정값 : 413.7 (M++1).
실시예 74
6-클로로-5-메틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 10에 기술한 절차에 의해 tert-부틸 4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (611 mg, 1.6 m. ㏖)로부터 제조하였다 (289 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (bs, 1H), 1.45 (m, 2H).
실시예 75
3-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-디아미노프로판
1,3-디아민프로판 (5 ㎖) 중의 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (0.5 g, 2.43 m. ㏖) 용액을 80℃에서 1 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물 (50 ㎖)로 희석하였다. 맑은 용액을 0℃에서 밤새 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과하고 건조하여 갈색 고형물인 표제 화합물 (0.3 g, 52%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.20 (s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 1.80 ~ 2.00 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 262.37; 측정값 : 263.1 (M++1).
실시예 76
6-이소부틸-N-(피페리딘-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물은 제조 10에 기술한 절차에 의해 tert-부틸 4-(6-이소부틸티에 노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 2.3 m. ㏖)로부터 제조하였다 (628 mg, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.45 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.40 (bs, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.00 (d, 6H).
실시예 77
{(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)}-피페리딘-4-일-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.20 ~ 1.93 (m, 4H), 1.70 ~ 1.55 (m, 4H), 1.59 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 288.4; 측정값 :289.5 (M+1).
실시예 78
1-(5,6-디메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.60 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.00 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.00 ~ 1.80 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 262.3 : 측정값 : 263.2 (M+1).
실시예 79
티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.46 (s, 1H), 7.20 (dd, 2H), 3.10 (m, 5H), 1.60 (m, 4H). MS (ESI) m/z: MS (ESI) m/z: 계산값 : 234.3 : 측정값 : 235.1 (M+1).
실시예 80
(4-메틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민, diTFA 염
표제 화합물은 제조 10에 기술한 절차에 의해 4-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드 로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.35 m㏖)로부터 제조하였다 (179 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 8.51 (sb, 2H), 8.27 (s, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.51 (s, 3H) ; MS(SEI) : m/z: 계산값 : 302.2; 측정값 : 303.1 (M++1).
실시예 81
tert-부틸-4-(6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1- 카르복실레이트
표제 화합물은 제조 9에 기술한 절차에 의해 4,6-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (425 mg, 1.94 m. ㏖) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (582 mg, 2.9 m. ㏖)로부터 제조하였다 (611 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 ~ 1.55 (m, 2H).
실시예 82
tert-부틸 4-(6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르 복실레이트
표제 화합물은 제조 9에 기술한 절차에 의해 4-클로로-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 1.32 m. ㏖) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.99 m. ㏖)로부터 제조하였다 (337 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.45 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 ~ 1.50 (m, 2H), 0.95 (d, 6H).
실시예 83
t-부틸 4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
t-부틸 4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 13 (1.00 g, 3.00 m㏖) 및 N-클로로숙신이미드 (0.39 g, 3.00 m㏖)의 혼합물을 50 ㎖ 의 아세트산에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각 후 아세트산을 진공 하에 제거하고 남아있는 잔여물을 1N NaOH 및 DCM에서 분리한다. DCM에서 5% 메탄올에서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제 후 DCM을 증발시켜 0.78 g의 t-부틸 4-(6-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C16H21ClN402S의 계산값 : 368.11; 측정값 : 368.8 (M++1).
실시예 84
{(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.51 (s, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.26 ~ 2.19 (m,4H), 1.78 ~ 1.69 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 362.4; 측정값 : 363.5 (M+1).
실시예 85
{1-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)}-피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.59 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.61 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI) m/z : 계산값 :388.5; 측정값 : 389.4 (M+1).
실시예 86
티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.44 (s, 1H), 7.25 (dd, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 334.4; 측정값 : 335.2 (M+1).
실시예 87
4-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물은 제조 9에 기술한 절차에 의해 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘 (224 mg, 1 m㏖) 및 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (235.4 mg, 1.1 m㏖)로부터 제조하였다 (373.9 mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 8.39 (s, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (s, 3H); MS(SEI) : m/z : 계산값 : 402.6; 측정값 : 403.2 (M++1).
실시예 88
1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 90%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.48 (q, 1H), 7.39 ~ 7.22 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 3.60 ~ 3.20 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.18 ~ 2.08 (m, 2H), 1.90 ~ 1.79 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 208.2; 측정값 : 209.2 (M++1).
실시예 89
1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 85%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.55 ~ 7.39 (m, 2H), 7.30 ~ 7.22 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.51 ~ 3.42 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 2.19 ~ 2.10 (m, 2H), 1.95 ~ 1.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 208.2; 측정값 : 209.2 (M++1).
실시예 90
1-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 86%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.40 (bs, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.33 ~ 2.91 (m, 1H) 3.10 ~ 2.22 (m, 4H), 2.21 ~ 1.89 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 224.7; 측정값 : 225.6 (M++1).
실시예 91
4-(4-아미노피페리딘-4-일)-메틸-벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 86%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.45 (bs, 2H), 7.61 ~ 7.50 (m, 2H), 7.44 ~ 7.32 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.62 ~ 3.49 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.21 ~ 2.12 (m, 2H), 1.95 ~ 1.78 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 208.2; 측정값 : 209.2 (M++1).
실시예 92
1-(4-톨루일)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 87%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.42 (bs, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.2 (m, 1H) 3.08 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.91 ~ 2.21 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 204.3; 측정값 : 205.2 (M++1).
실시예 93
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 70%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.36 (bs, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.96 ~ 7.03 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.96 ~ 2.1 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 234.2; 측정값 : 235.2 (M++1).
실시예 94
1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 83%의 수율로 제조하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (bs, 2H), 7.25 ~ 7.19 (d, 2H), 7.20 ~ 7.09 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.50 ~ 3.41 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.14 ~ 2.06 (m, 2H), 1.93 ~ 1.70 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 계산값 : 220.6; 측정값 : 221.4 (M++1).
실시예 95
1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 63%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.41 (bs, 2H), 7.39 ~ 7.23 (m, 2H), 7.22 ~ 7.10 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.49 ~ 3.35 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.21 ~ 2.14 (m, 2H), 1.90 ~ 1.82 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 계산값 : 274.1; 측정값 : 275.3 (M++1).
실시예 96
1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 91%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.39 (bs, 2H), 8.11 (m, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.08 ~ 3.17 (m, 4H), 1.7 ~ 1.9 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 240.3; 측정값 : 241.2 (M++1).
실시예 97
1-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 42%의 수율로 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z: 계산값 : 280.4; 측정값 : 281.3 (M++1).
실시예 98
tert-부틸-1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일-카바메이트
표제 화합물은 제조 4에 기술한 절차에 의해 92%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.34 ~ 7.28 (m, 2H), 7.02 ~ 6.94 (m, 2H), 4.21 (brs, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.98 (t, 2H) 2.08 (t, 2H), 2.00 ~ 1.98 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 308.8; 측정값 : 309.7 (M++1).
실시예 99
tert-부틸-1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일-카바메이트
표제 화합물은 제조 4에 기술한 절차에 의해 90%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.22 ~ 7.10 (m, 3H), 7.02 ~ 6.90 (m, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.92 (t, 2H) 2.02 (t, 2H), 1.98 ~ 1.87 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 308.8; 측정값 : 309.5 (M++1).
실시예 100
tert-부틸-1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일-카바메이트
표제 화합물은 제조 4에 기술한 절차에 의해 92%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.37 ~ 7.21 (m, 2H), 7.00 ~ 6.88 (m, 2H), 4.02 (brs, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.92 (t, 2H) 2.02 (t, 2H), 1.98 ~ 1.87 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 308. 8; 측정값 : 309.9 (M++1).
실시예 101
1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-아민
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 tert-부틸 1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일카바메이트 (3.26 g, 10 m. ㏖)로부터 제조하였다 (1.92 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 6.90 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 226.27; 측정값 : 227.1 (M++1).
실시예 102
1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 87%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.42 (bs, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.2 (m, 1H) 3.08 (m, 4H), 1.9 ~ 2.2 (m, 4H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 208.2; 측정값 : 209.2 (M++1).
실시예 103
N1-(1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판-1,3-디아민
표제 화합물은 제조 10에 기술한 절차에 의해 tert-부틸 3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필카바메이트 (1 g, 3.38 m. ㏖)로부터 제조하였다 (0.66 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 3.75 (q, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.35 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 196.26; 측정값 : 197.0 (M++1).
실시예 104
tert-부틸 3-(1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)프로필카바메이트
티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (1.8 ㎖, 6 m. ㏖) 중의 tert-부틸 3-아미노프로필카바메이트 (0.7g, 4.05 m. ㏖) 및 1-(3-플루오로페닐)에탄온 (0.5 g, 3.6 m. ㏖) 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 ㎖)로 희석한 후 수소화 붕소나트륨 (0.22 g, 5.76 m. ㏖)을 조심스럽게 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N NaOH (10 ㎖) 용액을 사용하여 퀀칭하였다. 셀라이트로 여과하고 디클로로메탄 (2 X 20 ㎖)을 사용하여 세척한다. 유기층을 분리하여, CaCl2로 건조하고 증발시켜 진한 액체인 표제 생성물을 얻는다 (1.07 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (d, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 296.38; 측정값 : 297.0 (M++1).
실시예 105
t-부틸 1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일카바메이트
표제 화합물은 제조 3에 기술한 절차에 의해 81%의 수율로 제조하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.80. (bs, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.00 ~ 1.61 (m, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (m, 4H), 0.95 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C17H33N202의 계산값 : 297.25; 측정값 : 297.1 (M++1).
실시예 106
1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-아민, 디히드로클로라이드
표제 화합물은 제조 5에 기술한 절차에 의해 71%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ 3.69 (dt, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 ~ 1.70 (m, 4H), 1.43 ~ 1.19 (m, 4H), 1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z: C12H25N2,의 계산값 : 197.2; 측정값 : 197.2 (M++1).
실시예 107
tert-부틸 1-(3,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-일카바메이트
표제 화합물은 제조 3에 기술한 절차에 의해 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트 (2 g, 10 m. ㏖) 및 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (1.42 g, 10 m㏖)로부터 제조하였다 (3.3 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.85 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (m, 11H). MS(ES1) m/z: 계산값 : 326.38; 측정값 : 327.0 (M++1).
실시예 108
4-클로로-6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 제조 2에 기술한 절차에 의해 6-이소프로필티에노[2,3-d]피리 미딘-4-올 (15 g, 0.077 ㏖)로부터 제조하였다 (13 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.80 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.45 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 212.7; 측정값 : 213.2 (M++1).
실시예 109
4-클로로-6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 제조 2에 기술한 절차에 의해 4,6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (1 g, 4.8 m. ㏖)로부터 제조하였다 (0.96 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.05 (d, 6H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 226.73; 측정값 : 227.1 (M++1).
실시예 110
4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 제조 2에 기술한 절차에 의해 5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (6.5 g, 32 m㏖)로부터 제조하였다 (6.3 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 8.71 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.94 (m, 4H); MS(SEI) : m/z: 계산값 : 224; 측정값 : 225 (M++1).
실시예 111
4-클로로-5,6-디메틸-티에노[2,3-d]피리미딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.81 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 198.6; 측정값 : 199.5 (M+1).
실시예 112
4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.88(s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 170.6; 측정값 : 171.0 (M+1).
실시예 113
4,6-디클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘
표제 화합물은 제조 2에 기술한 절차에 의해 6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (400 mg, 2.0 m. ㏖)로부터 제조하였다 (428 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.80 (s, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 114
6-이소부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물은 제조 1에 기술한 절차에 의해 에틸 2-아미노-5-이소부틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.68 g, 21 m. ㏖)로부터 제조하였다 (3.58 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8.50 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.80 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.00 (d, 6H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 208.28; 측정값 : 209.2 (M++1).
실시예 115
6-이소프로필티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물은 제조 1에 기술한 절차에 의해 에틸 2-아미노-5-이소프로필티오펜-3-카르복실레이트 (23.5 g, 0.11 ㏖)로부터 제조하였다 (15 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.40 (d, 6H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 194.25; 측정값 : 195.3 (M++1).
실시예 116
6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
실온에서 아세트산 (30 ㎖) 중의 5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (2 g, 12 m. ㏖) 용액에 3 시간 동안 염소 기체로 버블링한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 40℃에서 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)에 용해시키고 포화된 NaHCO3 용액(3 X 20 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 담황색 고체인 표제 화합물을 얻었다 (2 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD30D): δ 7.90 (s, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 200.65; 측정값 : 201.3 (M++1).
실시예 117
6-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물은 제조 1에 기술한 절차에 의해 에틸 2-아미노-5-클로로-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (5 g, 27 m. ㏖)로부터 제조하였다 (3.38 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 8. 00 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 166.2; 측정값 : 167.1 (M++1).
실시예 118
티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.05 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 152.1; 측정값 : 153.2 (M+1).
실시예 119
5,6 디메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.00 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI) m/z : 계산값 : 180.23; 측정값 : 181.1 (M+1)
실시예 120
5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올
표제 화합물은 제조 1에 기술한 절차에 의해 92%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12. 35 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.74 ~ 1.82 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 계산값 : 206.2; 측정값 : 207.2 (M++1).
피페리디닐아미노-티에노[2,3-d]피리미딘의 일반적 합성
에틸 2-아미노-3-카르복시티오펜 2를 암모늄 포름산 및 포름아미드와 환류하여 고리화된 중간체 3을 얻은 후 염화티오닐로 처리하여 염화물 유도체 4를 얻었다. Boc-보호된 아미노피페리딘 5는 다양한 아릴알데히드 6으로 환원적으로 알킬레이트되어 해당 중간체 7을 제공한다. 트리플루오로아세트산 처리로 7을 탈보호시켜 유리 아민 중간체 8을 얻었다. 트리에틸아민 존재하의 i-프로판올 또는 아세토니트릴중 핵심 중간체 4 및 8의 혼합물의 환류로 최종 화합물 1을 얻었다.
상기 합성 방법에 의해 제조된 본 발명의 하기 화합물은 우수한 활성이 예상된다:
(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
[1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
실시예 121
화합물 활성
본 발명의 화합물은 상기 기술된 각각의 합성에 따라 제조되고, 그 활성 및 선택성이 결정된다. 이들 화합물은 활성 (예를 들면, 약 0.1 ~ 약 10 μM의 농도에서) 및 선택적인 5-HT2B 조절자임이 발견되었다. 테스트 자료는 표 1에 나타내었다. 따라서, 이러한 화합물은 세로토닌 과량 또는 부재, 예를 들면, 세로토닌성의 기능 부전 또는 기능 항진으로 특징되는 다양하고 광범위한 임상 질환의 치료에서 5-HT2B 수용체 조절제가 유용하다고 추측된다. 이런 조건은 상기 기록 및 혈관 질병 예를 들면, 협심증, 편두통, 폐동맥 고혈압 및 전신성 고혈압과 관련된 질환을 포함한다.
동등물
해당 기술 분야의 당업자는 단지 일상적인 실험법만을 이용하여 본 명세서에 설명된 특이적 절차에 대한 다수의 동등물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 동등물은 본 발명의 영역 내에 속할 것으로 간주되며, 첨부된 청구범위에 속한다. 다양한 치환, 변경 및 변형이 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 기술 및 영역으로부터 벗어나는 일 없이 본 발명에 따라 이루어질 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 발표된 특허 및 공개된 특허 출원은 본 명세서에 참고 인용된다. 이들 특허, 출원 및 기타 문헌의 적당한 구성요소, 공정 및 방법이 본 발명 및 본 발명의 구체예에 대하여 선택될 수 있다.
Claims (32)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 염 및/또는 에스테르:화학식 I
상기 식에서, R1과 R2는 독립적으로 수소; 저급 알킬; C1 ~ C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; 할로겐 또는 할로-치환된 알킬이고; 또는 R1과 R2는 함께 취하여 C5 ~ C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;Cy는 단일 또는 콘쥬게이트된 치환 또는 비치환 지환족 고리 또는 방향족 고리 구조이고; 및n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2는 함께 취하여 C5 ~ C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1 및 R2는 함께 취하여 시클로헥실 고리를 형성하는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, n은 0, 1, 2 또는 3인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 저급 알킬은 C1 ~ C5 알킬인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 5-HT 수용체 길항제인 것인 화합물.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물은 5-HT2 수용체 길항제인 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 화합물은 5-HT2A ,B 또는 C 수용체 길항제인 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 화합물은 5-HT2B 수용체 길항제인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]- (5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1-벤즈히드릴-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1-펜에틸-피페리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [1-(3-페닐-프로필)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(5,6,7,8-테트라히드로-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민인 것인 화합물.
- 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적 허용 염 및/또는 에스테르:화학식 II
상기 식에서, R1과 R2는 독립적으로 수소; 저급 알킬; C1 ~ C6 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬; 할로겐 또는 할로-치환된 알킬이고; 또는 R1과 R2는 함께 취하여 C5 ~ C7 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며;R3과 R4는 독립적으로 단일 또는 콘쥬게이트된 치환 또는 비치환 방향족 고리 구조인 Ar이고;R5는 H, (C1 ~ C5)알킬, (C1 ~ C6)시클로알킬, 할로겐 치환된 알킬, NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NH(Et)2, NH(Pr), N(Pr)2이며; 및n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. - 우울증 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- CNS 질병 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성 물.
- 편두통 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 우울증 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료 방법.
- CNS 질병 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 CNS 질병 치료 방법.
- CNS 치료를 요하는 환자를 진단하고, CNS 질병 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CNS 질병 치료 방법.
- 폐동맥 고혈압 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐동맥 고혈압 치료 방법.
- 폐동맥 고혈압 치료를 요하는 환자를 진단하고, 폐동맥 고혈압 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 요법을, 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐동맥 고혈압 치료 방법.
- 전신성 고혈압 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전신성 고혈압 치료 방법.
- 전신성 고혈압 치료를 요하는 환자를 진단하고, 전신성 고혈압 치료에 효과적인 양으로 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 요법을, 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전신성 고혈압 치료 방법.
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| DE19636769A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| AU751710B2 (en) * | 1997-04-22 | 2002-08-22 | Neurocrine Biosciences Inc. | CRF antagonistic thiophenopyridines |
| DE19724980A1 (de) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Basf Ag | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
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