BRPI0014470B1 - compostos inibidores de fab i, composição farmacêutica, processo de preparação dos compostos e uso dos compostos para a produção de medicamento para tratamento de infecções bacterianas - Google Patents

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Kenneth A Newlander
Mark A Seefeld
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Abstract

"inibidores de fab i". apresenta-se compostos de fórmula (i) os quais são inibidores de fab i e de utilidade no tratamento de infecções bacterianas. na referida fórmula (a) é (a), (b), (c), (d) , (d) , (f) , (g) , (h) , (i) (j) , (k) , (1) , (m) , (n) , (o) ou (p); (i) onde r^ 1^ é h ou alquila c~ 1-4~;

Description

"COMPOSTOS INIBIDORES DE Fab I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS E USO DOS COMPOSTOS PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS" CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos farmaceuticamente ativos, inibidores de Fab I úteis para o tratamento de infecções bacterianas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Embora o passo geral da biossintese de ácido graxo saturado seja similar para todos os organismos, os sistemas de sintase de ácido graxo (FAS) variam consideravelmente, com respeito a sua organização estrutural. Os vertebrados e leveduras possuem sintase de ácido graxo (FAS) em que todas essas atividades enzimáticas são codificadas em uma ou duas cadeias polipeptidicas, respectivamente, e a proteína portadora acila (ACP) é uma parte integrante do complexo. Em contraste, na maioria das FAS de bactérias cada uma das reações são catalisadas por enzimas monofuncionais distintas e a ACP é uma proteína separada. Portanto, existe um potencial considerável para inibição seletiva do sistema bacteriano por agentes antibacterianos.
Fabl (anteriormente denominado EnvM) funciona como uma enoil-ACP redutase (Bergler, et al., (1994), J. Biol. Chem. 269, 5493-5496) na etapa final das quatro reações envolvidas em cada ciclo da biossintese bacteriana de ácido graxo. Neste trajeto, a primeira etapa é catalisada por β-cetoacil-ACP sintase, que condensa malinil-ACP com acetil-CoA (FabH, sintase III). Em ciclos subsequentes, malonil-ACP é condensada com a cadeia crescente acil-ACP (FabB e FabF, sintases I e II, respectívamente). A segunda etapa no ciclo de alongamento é a redução do cetoéster por β-cetoacil-ACP redutase dependente de NADPH (FabG). A desidratação subsequente por β-hidroxiacil-ACP desidrase (seja FabA ou FabZ) conduz a trans-2-enoil-ACP, que por sua vez é convertida em acil-ACP por enoil-ACP redutase dependente de NADH (Fab I) . Outros eventos deste ciclo de adição de dois átomos de carbono por ciclo, conduzem eventualmente, a palmitoil-ACP, (16C) pelo que o ciclo é interrompido em grande parte, devido à inibição por feedback de Fab I por palmitoil-ACP (Heath et al. , (1996) J. Biol. Chem. 271, 1833-1836). Assim, Fab I é portanto, uma enzima biossintética principal, que também é um ponto chave regulador no trajeto sintético global da biossíntese de ácido graxo. Portanto, Fab I é um alvo ideal para intervenção antibacteriana.
Estudos demonstraram que antibióticos de diazaborina inibem a biossíntese de ácido graxo, fosfolipídio e lipopolissacarídeos (LPS) e que o alvo antibacteriano desses compostos é Fab I. Por exemplo, reportou-se que o derivado 2bl8 de Grassberger et al., (1984) J. Med Chem 27 947-953 é um inibidor não-competitivo de Fab I (Bergler et al. , (1994) J. Biol.Chem. 269, 5493- 5496). Ainda, plasmídeos contendo o gene Fab I de S. Typhimurium resistente à diazaborina conferiram resistência à diazaborina em E. coli (Turnowsky et al.,, (1989) J. Bacteriol. 171, 6555-6565). Além disso, a inibição de Fab I seja por diazaborina, ou por elevação da temperatura num mutante sensível à temperatura de Fab I, é letal. Esses resultados demonstram, que Fab I é essencial para a sobrevivência do organismo (Bergler, et al, (1994) J. Biol. Chem. 269, 5493-5496) .
Estudos recentes demonstraram que Fab I também é o alvo para o agente antibacteriano de largo espectro triclosan (McMurry et al., (1998) Nature 394, 531-532). Uma estrutura cristal de E. coli complexada com NAD e triclosan mostra que triclosan age como um inibidor muito potente direcionado ao sitio de Fab I por imitação de seu substrato natural (Levy et al. , (1999) Nature 398, 383-384). Ward, et al. , ((1999) Biochem 38 12514-12525) demonstraram que não existe evidência para a formação de um complexo covalente entre Fab I e triclosan, que seria análogo às diazaborinas; o triclosan é diferente desses compostos pelo fato de que é um inibidor reversível de Fab I. Os dados estruturais para o complexo de Fab I com NAD e triclosan providenciam informação importante acerca de Fab I como um alvo terapêutico.
Muito importante, foi recentemente descoberto que alguns compostos são inibidores de Fab I e têm atividade antibacteriana, e, portanto, podem ser de utilidade no tratamento de infecções bacterianas em mamíferos, partícularmente, no homem.
Adicionalmente, dois dos presentes compostos inibidores de Fab I foram tidos como inibidores de Streptococcus Fab K. Fab I não está presente em Streptococcus, e não é essencial em Pseudomonas. Existe também motivo para se acreditar que Fab I pode não ser essencial em Enterococcus. Em todos esses organismos, uma outra enoil redutase, denominada Fab K, está presente (Heath, R. J. Roch, C.O., Nature (2000) 406, 145-146).
Pseudomonas e Enterococcus contêm ambos Fab I e Fab K, e Streptococcus contém apenas Fab K. Consequentemente, não se espera que inibidores de Fab I puros tenham atividade antibacteriana nesses organismos. Assim, os compostos que inibem tanto Fab como Fab K têm o potencial de agentes antibacteríanos de amplo espectro.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção compreende compostos de fórmula (I) como antes descrito, que inibem Fab I e são úteis no tratamento de infecções bacterianas.
Esta invenção também é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção consiste em um método de tratamento de infecções bacterianas por inibição de Fab I, e para alguns compostos inibição também de Fab K. Num aspecto particular, os compostos desta invenção são úteis como agentes antibacteríanos.
Esta invenção também compreende a preparação e purificação de crotonoil-ACP e o uso desta enzima purificada num ensaio de inibição da enzima Fab I.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Esta invenção compreende compostos de fórmula (I) onde : R1 é H ou alquila Ci_4; R2 é H, alquila Ci_4 ou cicloalquila C3-6; R3 é OU R4 é H ou alquila Ci_4; indica que uma das duas ligações indicadas é uma dupla ligação e a outra é uma ligação simples; R5 é CH2 quando a ligação à qual ele é ligado é uma dupla ligação; ou R5 ê H ou alquila quando a ligação à qual ele está ligado é uma ligação simples;
Rs é H ou alquila Ci-4; R7 é H, alquila Ci_6i ou alquila C0-6-Ar; Y é H, alquila N(R')2 NHC(0)R , NHCH2C(0)R' ou NHC (0) CH=CHI^' cada X é independentemente H, alquila Ci_4, CH20H, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2í N02i CF3, C02R', C0N(R')2, COR', NR'C(0)R', F, Cl, Br, I ou -S(0)rCF3; W é S ou 0; Q é H ou alquila Ci-4; M é CH2 ou 0; L é CH2 ou C(0) ; E é 0 ou NR'; cada R' é independentemente H, alquila Ci_s, ou alquila C0-6-AR; e r é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Também incluído nesta invenção estão sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e complexos dos compostos desta invenção. Nos casos em que os produtos desta invenção podem ter um ou mais centros quirais, a menos que indicado, esta invenção inclui cada composto racêmico singular, bem como cada composto não racêmico singular.
Nos casos em que os compostos têm duplas ligações carbono-carbono, ambas as formas isômeras cis(Z) e trans(E) situam-se no escopo desta invenção. Nos casos onde os compostos podem existir nas formas tautoméricas como tautômeros cetoenol como 0 e OR" cada forma tautomérica é vista estando incluída nesta invenção, seja em equilíbrio ou inclusa em uma forma pós substituição apropriada com R'. 0 significado de qualquer substituinte em qualquer ocorrência é independente de seu significado, ou do significado de qualquer outro substituinte, em qualquer outra ocorrência.
Também incluídas nesta invenção estão prodrogas dos compostos desta invenção. Prodrogas são consideradas como quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam a droga ativa de origem de acordo com a fórmula (I) in vivo.
Os compostos de fórmula (I) inibem Fab I. A inibição desta enzima é de utilidade no tratamento de infecções bacterianas. Ainda, os compostos desta invenção podem ser úteis como agentes antifúngicos. Adicionalmente os compostos podem ser úteis em combinação com antibióticos conhecidos.
Com relação à fórmula (I), esta invenção, de preferência inclui compostos de fórmula (Ia): em que R2, R3, R4, R5 e X são como indicados para compostos de fórmula (I).
Com relação à fórmula (I), esta invenção de preferência inclui compostos de fórmula (II) em que R1, R2, R3 e X são como indicados para compostos de fórmula (I).
Com relação a fórmula (II) , esta invenção de preferência inclui compostos de fórmula (lia) em que R1, R2, R3 e X são como indicados para compostos de fórmula (I).
Em particular, com relação à fórmula (II) , esta invenção de preferência inclui compostos de fórmula (Ilb): m em que R3 é como indicado para compostos de fórmula (I).
Adequadamente, com relação à fórmula (I), R3 é em que X, Y, M. L e E são como indicados para compostos de fórmula (I).
Representativos dos novos compostos desta invenção são os compostos dos exemplos a seguir. Os compostos desta invenção são inibidores de Fab I úteis no tratamento de infecções bacterianas. Dois compostos desta invenção, a saber, (E) -N-metil-N-{l-metil-l-H-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxq-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida e (E)-N- metil-N-(2-metil-lH-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8- tetraidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida são inibidores duplos de Fab I / Fab K. Esses compostos têm o potencial de serem antibióticos de amplo espectro.
As abreviações e símbolos comumente usados na técnica de peptídeos e na química, são aqui usados para descrever os compostos desta invenção. Em geral as abreviações de aminoácido seguem a IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, conforme descrito em Eur. J. Biochem, 158,9 (1984).
Alquila C1-4 como aqui indicado significa um grupo alquila opcionalmente substituído de 1 a 4 átomos de carbono, e inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila. Alquila C1-6 inclui adicionalmente pentila, n-pentila, isopentila, neopentila e hexila e seus isômeros alifáticos simples. Alquila C0-4 e alquila C0-6 indicam, adicionalmente, que nenhum grupo alquila precisa estar presente (por exemplo, que está presente uma ligação covalente).
Qualquer alquila Ci_4 ou alquila Ci_6 pode ser opcionalmente substituído com o grupo Rx, que pode estar em qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e está disponível por técnicas sintéticas convencionais. Grupos adequados para Rx são alquila Ci-4, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, -N02í -CF3, -C02R' -CON(R')2 -COR' NRC (0) R' , F, Cl, Br, I ou S(0)rCF3, onde R' e r são como indicados para compostos de fórmula (I).
Halogênio ou halo significa F, Cl, Br e I.
Ar ou arila como aqui descrito significa fenila ou naftila, ou fenila ou naftila substituído com um a três substituintes como os indicados acima para alquila, ou substituído com metilenodióxi.
Het ou heterociclo indica um anel monocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente substituído, ou um anel bicíclico de nove ou dez membros contendo de um a três heteroátomos escolhidos do grupo do nitrogênio, oxigênio e enxofre, que são estáveis e disponíveis por síntese química convencional. Heterociclos ilustrativos são benzofurila, benzimidazolila, benzopiranila, benzotienila, furila, imidazolila, indolinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, pirrolidinila, tetraídropiridinila, piridiniia, tiazolila, tienila, quinolinila, isoquinolinila e tetra- e peridro-quinolinila e isoquinolinila. Qualquer combinação acessível de até três substituintes no anel Het como os acima indicados para alquila, que são disponíveis por síntese química e que sejam estáveis encontram-se no escopo desta invenção.
Alguns grupos radicais estão aqui abreviados. t-Bu refere-se a radical butila terciário, Boc refere-se a radical terc-butiloxicarbonila, Fmoc refere-se ao radical fluorenilmetoxicarbonila, Ph refere-se ao radical fenila, Cbz refere-se ao radical benziloxicarbonila, Bn refere-se ao radical benzila, Me refere-se a metila, Et refere-se a etila, Ac refere-se a acetila, Alk refere-se a alquila Ci_4, Nph refere-se a 1- ou 2-naftila e cHex refere-se a cicloexila. Tet refere-se a 5-tetrazolila Alguns reagentes são aqui abreviados. DCC refere- se a dicicloexilcarbodiimida, DMAP refere-se a dimetilaminopiridina, EDC refere-se a 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, cloridrato, HOBt refere-se a 1-hidroxibenzotriazol, THF refere-se a tetraidrofurano, DIEA refere-se a diisopropiletilamina, DEAD refere-se a azodicarboxilato de dietila, PPh3 refere-se a trifenilfosfina, DIAD refere-se a azodicarboxilato de diisopropila, DME refere-se a dimetoxietano, DMF refere-se a dimetilforraamida, NBS refere-se a N-bromossuccinimida, Pd/C refere-se a um catalisador de paládio em carbono, PPA refere-se a ácido polifosfórico, DPPA refere-se a difenilfosforil azida, BOP refere-se a hexafluorfosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris{dimetil-amino-fosfônio, HF refere-se a ácido fluoridrico, TEA refere-se a trietilamina, TFA refere-se a ácido trifluoracético, PCC refere-se a clorocromato de piridinio.
Geralmente, os compostos desta invenção são preparados por: (i) reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV): (ffl) (IV) onde R2, R3, R4, R5 e X são como indicados na fórmula (I), com quaisquer grupos funcionais reativos protegidos, na presença de EDC e HOBT; (ii) reagir um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI): (V) Halo-R3 (VI) onde R2, R3 e X são como indicados na fórmula (I) e Halo é Br, Cl, F ou I, com quaisquer grupos funcionais reativos protegidos, na presença de um sal de paládio (II) um ligante fosfina e base; e a seguir, remover quaisquer grupos protetores, e, opcionalmente formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Em particular, os compostos de fórmula (I) são preparados pelos métodos gerais descritos nos Esquemas a seguir.
Esjuema I (a) acrilato de benzila, Pd(OAc)2 , P(o-tol)3, (i-Pr) 2Net,propionitrila; (b) NaOH 1,0N, MeOH; (c) l-metil-2- (metilaminometil)indol, EDC, HOBt, H20, Et3N, DMF.
Um derivado haloaromático adequado, por exemplo, 2-amino-5-bromopiridína (1-1), reage com um éster α,β-insaturado apropriado, por exemplo, acrilato de benzila, numa reação do tipo Heck (ver Heck, Orgânico. Reactions 1982,27, 345) produzindo 1-2. A reação é mediada por espécies paládio (0), e, em geral conduzida num solvente inerte, como CH3CN, propionitrila ou tolueno, na presença de um retirador de ácido apropriado, como trietilamina (Et3N) ou diisopropiletilamina (i-Pr2NEt). Fontes típicas de espécies paládio (0) incluem acetato de paládio (II) (Pd(0ac)2) e cloreto de paládio(II) (PdCl2) e amiúde, ligantes de fosfina, por exemplo, trifenilfosfina (PPh3) ou tri-orto-tolilfosfina (P(tol)3) estão incluídos. 0 éster etila de I-2 é hidrolisado usando base aquosa, por exemplo, LiOH em THF aquoso ou NaOH em metanol ou etanol aquoso, e o sal de carboxilato intermediário e acidulado com um ácido adequado, por exemplo, TFA ou HCl rendendo o ácido carboxílico 1-3. O ácido carboxílico de 1-3 é convertido a uma forma ativada usando, por exemplo, EDC e HOBt ou S0C12 e a forma ativada é subseqüentemente reagida com uma amina apropriada, por exemplo, l-metil-2-(metilaminometil)indol, num solvente adequado, como DMF, CH2C12 ou CH3CN rendendo 1-4. Dependendo, se for necessária a neutralização do ácido, uma base adicionada, como trietilamina (Et3N) , diisopropiletilamina (i-Pr)2NET ou piridina podem ser usadas.
Muitos métodos adicionais para converter um ácido carboxílico em uma amida são conhecidos, e podem ser encontrados na literatura de referência padrão, como "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol.I - VI (publicado por Willey-Interscience), ou Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis"(publicado por Springer-Verlag), que está ora incorporada por referência.
Reagentes de acoplamento amida, como aqui empregados, indicam reagentes que podem ser usados para formar pontes peptídicas. Métodos de acoplamento típicos empregam carbodiimidas, anidridos ativados e ésteres e halogenetos de acila. Reagentes como EDC, DCC, DPPA, PPA, reagente BOP, HOBt, N-hidroxissuccinimida e cloreto de oxalila são típicos.
Tipicamente, a amina é acoplada via seu grupo amino livre em um substrato ácido carboxílico apropriado usando um agente de acoplamento carbodiimida, como N,N' dicicloexil carbodiimida (DCC), opcionalmente, na presença de catalisadores como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e dimetilamino piridina (DMAP). Outros métodos, como a formação de ésteres, anidridos ou halogenetos de ácido ativados da carboxila livre de um substrato ácido adequadamente protegido, e subsequente reação com a amina livre, opcionalmente na presença de uma base também são adequados. Por exemplo, um ácido benzóico é tratado num solvente anidro como cloreto de metileno ou tetraidrofurano (THF) , na presença de uma base como N-metilmorfolina, DMAP ou trialquilamina, com cloroformiato de isobutila para formar o "anidrido ativado" que é subseqüentemente reagido com a amina livre Esquema II (a) NaH, Mel, DMF; (b) CH3NH2, H20, MeOH; (c) LiAlH4, THF.
Os pares de acoplamento de amina usados na presente invenção foram preparados por métodos estabelecidos do conhecimento dos versados na técnica. Por exemplo, amina II-4 é preparada pelo procedimento retilineo delineado no Esquema II. Indol-2-carboxilato de etila comercialmente disponível (11-1) é desprotonado com uma base adequada, geralmente hidreto de sódio (NaH) , e o sal de sódio intermediário é reagido com um agente de alquilação apropriado, por exemplo, iodeto de metila, rendendo II-2. Solventes polares como DMF, THF, ou misturas deles são geralmente preparados para esta reação. 0 composto II-2 pode ser convenientemente convertido em II-3 por reação com um excesso de amina, como metilamina, num solvente polar, geralmente H20 ou uma mistura de H20 e metanol. Alternativamente, o éster de II-2 pode ser saponificado sob condições padrão, tipicamente com um hidróxido de metal alcalino como LiOH, NaOH ou KOH num solvente aquoso, como THF, etanol ou metanol e o ácido carboxílico resultante pode ser convertido na amida desejada. Métodos típicos para formação de amidas estão descritos no Esquema I. A redução da amida II-3 em amina II-4 é tipicamente realizada com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4) em e THR de refluxo, embora muitos outros métodos possam ser usados para reduzir amidas em aminas. Tais métodos são do conhecimento dos versados na técnica, e podem ser encontrados em volumes de referência padrão, como "Compendium of Organic Synthetic Methods" (publicado por Wiley -Interscience).
Esauema III a) CH3NH2, NaCNBH3, MeOH.
Os pares de acoplamento de amina usados na presente invenção podem também ser preparados por aminação redutiva de um aldeído apropriado (Esquema III) . Este método que é do conhecimento dos versados na técnica, envolve a conversão inicial de um aldeído em uma imina intermediária, que é subsequentemente reduzida, freqüentemente, in situ, para conferir a amina. Por exemplo, o aldeído III-1 comercialmente disponível reage com uma amina apropriada, por exemplo, metilamina, rendendo uma imina intermediária (não mostrada) que é reduzida in situ à amina III-2 por reação com um agente redutor adequado, normalmente cianoboroidreto de sódio ou triacetóxi-boroidreto de sódio. Amiúde a reação é realizada na presença de um ácido, como ácido acético, num solvente polar como metanol ou DMF.
Esquema IV a) Ac20, NaHC03, THF. A amina do composto IV-1 (preparada como descrito no Esquema I) reage com uma série de agentes de acilação para produzir amidas, sulfonamidas, uréias e carbamatos. Por exemplo, IV-1 reage com anidrido acético (Ac20) num solvente neutro, tipicamente, THF, na presença de uma base adequada, como bicarbonato de sódio (NaHC03) , para dar IV-2. Outros agentes de acilação, incluindo halogenetos de sulfonila, isocianatos e clorocarbonatos, também participam desta reação para dar sulfonamidas, uréias, e carbamatos, respectivamente.
Esquema V a) H2, Pd/C, EtOH; (b) (Boc)20, LiHMDS, THF; (c) NBS, AcOH, CH2Cl2, (d) acrilato de benzíla, Pd(Oac)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2Net, propionitrila; (e) HCl/dioxano 4N; (f) LiOH, H20; MeOH. 1,8-naftiridina (V-l) pode ser reduzida seletivamente a 1,2,3,4-tetraidro-l,8-naftiridino (V-2) por reação com gás hidrogênio na presença de um catalisador adequado, de preferência paládio metálico e carbono ativado (Pd/C), num solvente inerte, geralmente MeOH, EtOH, EtOAc, ou misturas destes. V-2 é convertido num derivado adequadamente protegido, por exemplo, o derivado N-Boc protegido V-3 por reação com bicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base apropriada, preferivelmente hexametildissilazida de lítio (LiHMDS). 0 grupo protetor para a amina deve ser compatível com a química subsequente e deve ser prontamente removível quando desejado. Métodos para a proteção de aminas são do conhecimento da técnica e estão descritos na literatura padrão de referência, como Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (publicado por Wiley-Interscience). V-3 é seletivamente bromado na posição 6 por reação com um agente de bromação adequado como bromo (Br2 ou N-bromossuccinimida (NBS). Solventes típicos para uma reação de brominação incluem CH2C12, CC14, MeOH, AcOH, ou suas misturas. 0 6-bromo-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina resultante V-4 participa numa reação de Heck conforme descrito no Esquema I rendendo V-5. A remoção do grupo protetor Boc é realizada sob condições ácidas padrão, do conhecimento da técnica (ver Greene acima) e o éster benzílico é saponificado como descrito no esquema I dando V- 6 .
Esquema VI a) LiAlH4, THF; (b) NBS, CH2Cl2; (c) 48% HBr; (d) (Me02C) 2CH2, NaOMe, MeOH; (e) NaOH, H20, MeOH, (f) HC1, H20, MeO; (g) cloreto de acriloíla, Et3N, CH2C12; (h) Pd(Oac)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NEt, propionitrila. 0 ácido 2-aminonicotínico comercialmente disponível (VI-1) é reduzido a álcool VI-2 sob condições padrão (LiAlH4, THF) e o anel aromático de VI-2 é bromado usando, por exemplo bromo ou N-bromossuccinimida (NBS) num solvente neutro como CH2C12 rendendo VI-3. Na reação com HBr aquoso a 48%, VI-3 é convertido em brometo VI-4 que reage com um diéster de ácido malônico por exemplo, malonato de dimetila, na presença de uma base adequada, tipicamente metóxido de sódio, num solvente alcoólico como metanol para dar o derivado naftiridona VI-5. A saponificação e neutralização sob condições padrão confere um ácido carboxílico intermediário (não mostrado), que, tipicamente, não é isolado mas é sujeito â descarboxilação ou aquecimento suave dando a naftiridona VI-6. Este composto reage com acrilamida VI-8 numa reação do tipo Heck, conforme descrito no Esquema I rendendo VI-9. Alternativamente, VI-6 deverá ser convertido em VI-9 de acordo com o procedimento geral descrito no Esquema I para conversão de 1-1 em 1-4. A acrilamida VI-8 é convenientemente preparada por reação da amina VI-7 (ver Esquema II) com uma forma ativada do ácido acrílico numa reação formadora de ligação amida. Condições típicas para a formação das amidas são descritas no Esquema I e são do conhecimento dos versados na técnica.
Esquema VII a) CH3NH2, H20, THF; (b) (Me0)2C=0, NaOMe, MeOH; (c) composto VI- 8, Pd(Oac)2, P(o-tol)3, (i-Pr)2NET, propionitrila.
Brometo benzílico VII-1 preparado conforme o Esquema VI, reage com uma amina, por exemplo, metilamina aquosa, para dar amina benzílica VII-2. Solventes polares como THF, DMF, DMSO, ou suas misturas, são geralmente preferidos para esta reação. VII-2 reage com um carbonato de dialquila, de preferência carbonato de dimetila, na presença de uma base adequada tipicamente metóxido de sódio, num solvente alcoólico geralmente metanol, para dar o derivado uréia cíclica VII-3. Este composto ê convertido em VII- 4 por reação com o composto VI-8 conforme descrito no Esquema VI.
Esquema VIII a) SnCl2, H20, EtOH; (b) HC02H a 96%; (c) TrCl, Et3N CH2C12; (d)acrilato de benzila, Pd(OAc)2, P(o-tol)3 (i-Pr)2NEt, propionitrila; (e) HCl/dioxano 4N; (f) NaOH, água, metanol. 0 grupo nitro do 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina comercialmente disponível (VIII-1) é reduzido sob condições padrão usando, por exemplo, cloretos de estanho (II) em EtOH. A diamina resultante VIII-2 reage com ácido fórmico ou um equivalente apropriado para dar o derivado imidazopiridina VIII-3. Este composto é convertido em um derivado adequadamente protegido, por exemplo, o derivado N-tritil protegido VIII-4 mediante reação com cloreto de tritila na presença de uma base apropriada, tipicamente trietilamina ou diisopropiletilamina. Solventes típicos para esta reação incluem CH2C12, DMF ou suas misturas. Como discutido nc Esquema V, o grupo protetor para a amina deve ser compatível com a reação química subsequente, e deve ser prontamente removível quando assim for desejado. VIII-4 é convertido em VIII-6 de acordo com o procedimento geral descrito no Esquema V.
Esquema IX (a) Br2, AcOH; (b) N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2- ilmetil) acrilamida, Pd(OAc)2, P(o-tol)3 (i-Pr)2NEt, propionitrila. A 2,2'-dipiridilamina comercialmente disponível (IX-1) é monobromada na posição 5 por reação com um agente de bromação adequado como bromo(Br2) ou N-bromossuccinimida (NBS). Solventes típicos para uma reação de bromação incluem CH2C12, CC14, MeOH, AcOH, ou suas misturas. 0 derivado monobromo IX-2 resultante reage com N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil) acrilamida numa reação do tipo Heck conforme descrito no Esquema I para dar IX-3.
Esquema X (a) Br2, AcOH; (b) N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida, Pd(OAc)2, P(o-tol)3 (i-Pr)2NEt, propionitrila. 2H-pirido[3,2-b]-1,4oxazin-3(4H)-ona X-l é seletivamente bromado na posição 5 por reação com um agente de bromação adequado como bromo (Br2) ou N-bromossuccinimida (NBS). Solventes típicos para uma reação de bromação incluem CH2C12, CC14, MeOH, AcOH ou misturas destes. O derivado monobromo resultante X-2 reage com N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida numa reação do tipo Heck, conforme descrito no Esquema I rendendo X-3.
Sais de adição de ácido dos compostos são preparados de modo padrão num solvente adequado do composto de origem e um excesso de ácido como ácido clorídrico, bromídrico, fluorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoracético, maléico, succínico ou metanossulfônico. Alguns compostos formam sais internos ou íons anfóteros que podem ser aceitáveis. Sais catiônicos são preparados por tratamento do composto de origem com um excesso de um reagente alcalino, como um hidróxido, carbonato ou alcóxido, contendo o cátion apropriado, ou com uma amina orgânica apropriada. Cátions como Li + , Na+, K+, Ca++, Mg++ e NH4+ são exemplos específicos de cátions presentes em sais farmaceuticamente aceitáveis.
Esta invenção também propicia uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Portanto, os compostos de fórmula (I) podem ser usados na Fabricação de um medicamento. Composições farmacêuticas dos compostos de fórmula (I) preparadas como acima descrito podem ser formuladas como soluções ou pós liofilizados para administração parenteral. Pós podem ser reconstituídos mediante adição de um diluente adequado ou de outro veículo farmaceuticamente aceitável antes do uso. A formulação líquida pode ser uma solução aquosa isotônica, tamponada. Exemplos de diluentes adequados são solução salina isotônica, dextrose a 5% padrão em água ou solução de acetato de amônio ou sódio tamponada. Tal formulação é especialmente adequada para administração parenteral, mas pode também ser usada para administração oral, ou encerrada num inalador ou nebulizador de dose medida para insuflação. Pode ser desejável adicionar-se excipientes como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulose, acácia, polietilenoglicol, manitol, cloreto de sódio ou citrato de sódio.
Alternativamente, esses compostos podem ser encapsulados, formados em comprimido ou preparados numa emulsão ou xarope para administração oral. Veículos sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados para melhorar ou estabilizar a composição, ou para facilitar a preparação da composição. Veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio diidratado, caulim, terra alba, estearato de magnésio, ou ácido esteárico, talco, pectina, acácia, ãgar-ágar ou gelatina. Veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, solução salina e água. 0 veículo pode também incluir um material de liberação prolongada como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou com uma cera. A proporção do veiculo sólido varia, mas preferivelmente fica entre cerca de 20 mg a cerca de lg por unidade de dosagem. As preparações farmacêuticas são produzidas seguindo as técnicas convencionais da farmácia envolvendo trituração, misturação, granulação e compressão, quando necessário para formas de comprimidos, ou trituração, misturação e enchimento para cápsulas de gelatina dura. Quando for usado um veículo líquido, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão ou uma suspensão aquosa ou não-aquosa. Uma tal formulação líquida pode ser administrada diretamente, p.o. ou enchida em uma cápsula de gelatina mole.
Para administração retal, os compostos desta invenção também podem ser combinados com excipientes, como manteiga de cacau, glicerina, gelatina ou polietilenoglicóis, e moldados em um supositório.
Para administração tópica, os compostos desta invenção podem ser combinados com diluentes para tomar a forma de ungüentos, géis, pastas, cremes, pós ou sprays. As composições que se tratam de ungüentos, géis, pastas, ou cremes contêm diluentes, por exemplo, gorduras animal e vegetal, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas destes. As composições que se tratam de pós ou sprays contêm diluentes, por exemplo, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó de poliamida ou mistura dessas substâncias. Adicionalmente, para administração oftalmológica tópica, os veículos típicos são água, misturas de água e solventes hidromiscíveis, como alcanóis inferiores ou óleos vegetais, e polímeros hidrossolúveis não tóxicos por exemplo, derivados de celulose como metilcelulose.
Os compostos aqui descritos são inibidores de Fab I e são úteis para o tratamento de infecções bacterianas. Por exemplo, esses compostos são úteis para o tratamento de infecções bacterianas como por exemplo, infecções do trato respiratório superior (por exemplo, otite média, traqueíte bacteriana, epiglotite aguda, tiroidite), trato respiratório inferior, (por exemplo, enfizema, abcesso pulmonar), cardíaco (por exemplo, endocardite infecciosa), gastrintestinal (por exemplo, diarréia secretora, abcesso esplênico, abcesso retroperitoneal) , CNS (por exemplo, abcesso cerebral), olhos( por exemplo, blefarite, conjuntivite, ceratite, endoftalmite, celulite preseptal e orbital, darcriocistite), trato renal e urinário (por exemplo, epididímite, abcesso intra-renal e perinéfrico, síndrome do choque tóxico), pele (por exemplo, impetigo, foliculite, abcessos cutâneos, celulite, infecção por ferimento, miosite bacteriana) e osso e articulação (por exemplo, artrite séptica, osteomielite) . Ainda, os compostos desta invenção podem ser úteis como agentes antifúngicos. Adicionalmente, os compostos podem ser úteis em combinação com antibióticos conhecidos.
Os compostos desta invenção são administrados ao paciente, de um modo tal que a concentração da droga seja suficiente para tratar infecções bacterianas. A composição farmacêutica contendo o composto é administrada a uma dose oral entre cerca de 10 mg e cerca de 1000 mg, tomada uma vez ou várias vezes ao dia, de um modo coerente com a condição do paciente. De preferência a dose oral deve ser de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, embora a dose possa variar, dependendo da idade, peso corporal e sintomas do paciente. Para terapia aguda, prefere-se a administração parenteral. Uma infusão intravenosa do composto de fórmula (I) em dextrose a 5% em água ou solução salina normal ou uma formulação similar com excipientes adequados é mais eficaz, embora uma injeção de bolo intramuscular também seja útil. 0 nível exato e método pelo qual os compostos são administrados é prôntamente determinado pelo versado na técnica.
Os compostos podem ser testados em um de vários ensaios biológicos para determinar a concentração do composto que é necessária para ter um dado efeito farmacológico.
Clonagem de Fabl de S. aureus: 0 gene Fabl foi clonado de DNA cromossomal da cepa WCUH29 de S. aureus usando a reação em cadeia por polimerase. A amplificação foi realizada usando polimerase de DNA Taq (BRL) e os seguintes primers: 5'-CGCCTCGAGATGTTAAATCTTGAAAACAAAACATATGTC-3' e 5'-CGCGGATCCAATCAAGTCAGGTTGAAATATCCA-3' (Sítios Xhol e BamHI sublinhados). 0 fragmento resultante foi a seguir digerido com Xhol e BamHI e ligado ao vetor de expressão pET-16B (Novagen) digerido com Xhol e BamHI, produzindo pET-HisioFabl. A seqüência genética de Fabl foi confirmada por seqüenciamento de ciclo automatizado usando uma máquina modelo 377 de Applied Biosystems. A versão não rotulada de pET-fbl foi construída digerindo pET-Hisio-Fabl com Ncol e Ndel para remover um fragmento de 97 pares de base codificando o rótulo His 10, o sítio de divagem do fator Xa e os primeiros 8 aminoácidos de Fabl e substituindo-o com um ligante codificando os primeiros 8 aminoácidos de Fabl mais um resíduo de glicina entre a metionina iniciadora e a lisina na posição 2. Este plasmídeo foi denominado pET-Fabl. 0 ligante foi feito por anelamento dos dois oligonucleotídeos a seguir: 5'-CATGGGCTTAAATCTTGAAAACAAAACA-3' e 5'-TATGTTTTGTTTTCAAGATTTAAGCC-3'. A sequência ligadora em pET-Fabl foi confirmada pelo sequenciamento dideóxi. Apenas Fabl nativo foi usado para avaliação do composto. Para superprodução de Fabl nativo, o plasmídeo pET-Fabl foi transformado em células BL21(DE3) (Novagen) para formar a linhagem BL21(DE3): pET-Fabl.
Purificação de Fabl de S. aureus Fabl de S. aureus foi expressado como proteína solúvel em 10% da proteína celular total, 400 g de células sendo recuperadas da fermentação de 15 1 em meio triptona fosfato. As células foram lisadas e a amostra centrifugada. O sobrenadante resultante foi filtrado e purificado usando três colunas consecutivas de cromatografia: troca de íon (Sourse 15Q), afinidade por corante (Blue sepharose) e colunas de cromatografia por exclusão de tamanho (Superose 12) . Após cada coluna frações contendo Fab I foram agrupadas, concentradas, e verificadas quanto à pureza e atividade biológica.
Clonagem de Fabl de E. coli: Um fragmento de PCR do tamanho correto para Fal de E. coli foi ampliado por PCR de DNA cromossomaial de E. coli, subclonado ao vetor de clonagem TOPO TA e verificado por PCR de colônia + análise de endonuclease de restrição. 0 fragmento da PCR de Fabl de E. coli presumido foi subclonado ao vetor de expressão pBluePet. O clone Fabl foi transformado em linhagem BL21(DE3) de E. coli. Estudos de expressão em pequena escala mostraram uma faixa de proteína superexpressada de correto peso molecular (~28 Kda) para Fabl de E. coli claramente visível seguinte ao manchamento com Coomassie de géis de SDS PAGE. O sequenciamento de DNA 5 dos construtores de expressão de Fal de E. coli ilustraram que não havia erros visíveis. 0 seqüenciamento de aminoácido Ν'-terminal confirmou a faixa de proteína superexpressada como Fabl de E. coli.
Purificação de Fabl de E. coli 10 Fab I de E. coli foi expresso como proteína solúvel para 15% de proteína celular total, sendo que 120 g de células foram recuperadas da fermentação de 3 1 em frascos agitados, no caldo espantosamente modificado. As células foram lisadas e a amostra centrifugada. O 15 sobrenadante resultante foi filtrado e purificado usando três colunas de cromatografia consecutivas: troca de íon (Source 15Q), afinidade por corante (Blue sepharose), e exclusão por tamanho (Superose 12) . Após cada coluna as frações contendo Fabl foram agrupadas, concentradas, e 20 verificadas quanto à pureza e atividade biológica.
Ensaio de Inibição Enzimática de Fabl de S aureus (NADH): Realizaram-se ensaios em placas de microtítulo de 95 reservatórios pela metade. Os compostos foram avaliados em misturas de ensaio de 50 μΐ contendo 100 mM de NDA, pH 25 6,5 (ADA = ácido N-[2-acetamido]-2-iminodiacético) , 4% de glicerol, 0,25 mM de crotonoil CoA, 1 mM de NADH e uma diluição adequada de Fabl de S. aureus. Os inibidores variaram, tipicamente na faixa de 0,01-10μΜ. O consumo de NADH foi monitorado por 20 minutos a 30°C seguindo a alteração na absorbância a 340 nm. AS velocidades iniciais foram estimadas de um adequação exponencial das curvas progressivas não lineares representadas pela inclinação da tangente em t = 0 minutos. Estimaram-se as IC50-S de uma adequação das velocidades iniciais para um modelo padrão de 4 parâmetros, e são tipicamente relatados como a média ± S.D de determinações em duplicata. Triclosan, um agente antibacteriano comercial e inibidor de Fabl, está atualmente incluído em todos os ensaios como um controle positivo. Os compostos desta invenção têm IC50's de cerca de 5,0 micromolar a cerca de 0,05 micromolar.
Ensaio de Inibição Enzimática de Fabl de S. aureus (NADPH): Realizaram-se ensaios em metades de placas de microtítulo de 96 reservatórios. Os compostos foram avaliados em misturas de ensaio de 150 μΐ contendo 100 mM de NaADA, pH 6,5 (ADA = ácido N- [2-acetamido]-2 -iminodiacético), 4% de glicerol, 0,25 mM de crotonoil CoA, 5 0 μΜ de NADPH, e uma diluição apropriada de Fab I de S. aureus. Os inibidores variaram tipicamente na faixa de 0,01 - 10 μΜ. 0 consumo de NADPH foi monitorado durante 20 minutos a 30°C seguindo-se a troca na absorbância a 340 nm. Estimaram-se velocidades iniciais de uma adequação exponencial das curvas progressivas não lineares representadas pela inclinação da tangente a t = 0 minuto. Estimou-se os IC50'S de um ajuste das velocidades iniciais para um modelo padrão de 4 parâmetros e estão tipicamente relatados como a média ± S.D de determinações em duplicata.
Triclosan, um agente antibacteriano comercial e inibidor de Fabl está atualmente incluído em todos os ensaios como um controle positivo.
Ensaio de Inibição Enzimática de Fabl de E. coli: Realizaram-se ensaios em metades de placas de microtítulo de 96 reservatórios. Os compostos foram avaliados em misturas de ensaio de 150 μΐ contendo 100 mM de NaADA, pH 6,5 (ADA = ácido N-[2-acetamido]-2-iminodiacético, 4% de glicerol, 0,25 mM de crotonoil CoA, 50 μΜ NADH, e uma diluição apropriada de Fabl de E. coli. Os inibidores variaram tipicamente numa faixa de 0,01-10 μΜ. O consumo de NADH foi monitorado por 20 minutos a 3 0°c seguindo-se a troca na absorbância a 340 nm. Estimaram-se as velocidades iniciais de um ajuste exponencial das curvas progressivas não lineares representadas pela inclinação da tangente a t = 0 minutos. Estimou-se os lC50's de um ajuste das velocidades iniciais até um modelo padrão, com 4 parâmetros, e são relatados como a média ± S.D de determinações em duplicada. Triclosan, um agente antibacteriano comercial e inibidor de Fabl, é atualmente incluído em todos os ensaios como um controle positivo. Os compostos desta invenção têm IC50' s de cerca de 100,0 micromolar a cerca de 0,05 micromolar.
Preparação e purificação de crotonoil-ACP: As reações continham 5 mg/ml de apo-ACP de E. coli, 0,8 mM de crotonoil-CoA (Fluka) , 10 mM de MgCl2 e 30 μΜ de ACP sintase de S. pneumoniae em 50 mM de NaHEPES, pH 7,5. A mistura foi gentilmente misturada em um agitador magnético a 23°C por 2 horas, e a reação foi terminada adicionando-se 15 mM de SDTA. A mistura de reação foi filtrada por um filtro de 0,2 mícron (Millipore) e aplicada a uma coluna MonoQ (Pharmacia) equilibrada com 20 mM de Tris-Cl, pH 7,5. A coluna foi lavada com tampão até que todo o material não aderente fosse removido (como observado por detecção de UV) , e o crotonoil ACP foi eluído com um gradiente linear de 0 a 400 mM de NaCl.
Ensaio de Inibição Enzimática de Fabl de S. aureus usando crotonoil-ACP: Realizaram-se ensaios em metades de placas de microtítulo de 96 reservatórios. Os compostos são avaliados em misturas de ensaio de 150 μΐ contendo 100 mM de NaADA, pH 6,5 (ADA = ácido N-(2-acetamido)-2-iminodiacético), 4% de glicerol, 25 μΜ de crotonoil-ACP, 50 μΜ de NADPH e uma diluição apropriada de Fabl de S. aureus (aproximadamente 20 nM). Os inibidores variaram tipicamente, na faixa de 0,01 -10 μΜ. 0 consumo de NADPH é monitorado por 2 0 minutos a 3 0 °C seguindo-se a alteração na absorbância a 340 nm. Velocidades iniciais são estimadas de um ajuste linear das curvas progressivas. Estimaram-se os IC50's de um ajuste das velocidades iniciais para um modelo padrão de 4 parâmetros (Equação 1) e estão tipicamente relatados como a média ± S.D de determinações em duplicada. Os compostos desta invenção neste ensaio têm IC50's de cerca de 100,0 micromolar a cerca de 0,04 micromolar. O Ki aparente é calculado da Equação 2 presumindo que a inibição seja competitiva com crotonoil-ACP.
Equação 1: v = Faixa/(1+[I]/IC50)s + fundo Equação 2: Ki(app) = IC50/(1+[S]/Ks) Ensaio de Inibição Enzimática de FabK FabK catalisa a redução de enoil-ACPs com a oxidação concominante de NADH. A redução de crotonoil-ACP em butiril-ACP pode ser monitorada seguindo-se a alteração na absorbância a 340 nm conforme NADH é oxidado.
Realizaram-se ensaios em metade de placas Costar 3696 num volume de ensaio final de 150 μΐ em uma leitora de placa Spectramax. Os substratos (NADH e crotonoil-ACP) foram incubados com enzima FabK em 100 mM de ácido N- [2-acetamido]-2-iminodiacétíco (ADA), pH 6,5, 100 mM de NH4C1, 4% de glicerol a 30°C e a reação foi monitorada a 340 nm.
Usando o ensaio acima, os compostos foram testados quanto à inibição de FabK. 30 μΐ do inibidor foi adicionado a um reservatório da placa. 30 μΐ de um estoque de 250 μΜ e NADH e 60 μΐ de um estoque de 67,5 μΜ de crotonoil ACP foram a seguir adicionados ao reservatório. A placa foi incubada a 30°C por 5 minutos. A reação foi iniciada por adição de 30 ul de um estoque de 6,25 nM da enzima ao reservatório (também pré-incubado a 30°C). A reação foi a seguir monitorada a A340 nm por 30 minutos a 30°C. Controles positivos foram reações sem compostos. Controles negativos foram reações sem enzima e sem composto. As concentrações finais na mistura do ensaio foram de 25 μΜ de crotonoil-ACP, 50 μΜ de NADH e 1,25 nM de enzima.
Determinou-se os IC50s para compostos realizando-se o ensaio a 8 concentrações diferentes do composto (100 μΜ-0,75 μΜ) em duplicata. Ο IC50 foi calculado usando software Grafit (v 4,09). Os dois inibidores Fab K desta invenção têm IC50's de cerca de 5 micromolar.
Ensaio da Atividade Antimicrobiana A atividade antimicrobiana de célula total foi determinada por microdiluição do caldo usando o procedimento recomendado por National Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS) , Documeto M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bactéria that Grow Aerobically". O composto foi testado em diluições seriais duplas variando de 0,06 a 64 mcg/ml. Organismos de teste foram selecionados das seguintes linhagens de laboratório: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Streptococcus pneumoniae ERY2, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N 1387, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Ql, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella Catarrhalis 1502, Escherichia coli 7623 AcrABEFD+, Escherichia coli 120 AcrAB-, Escherichia coli MG1655, Escherichia coli MG1659. A concentração inibidora mínima (MIC) foi determinada como a menor concentração do composto que inibiu visivelmente o crescimento. Uma leitura de espelho foi usada para auxiliar na determinação do ponto final MIC. 0 versado na técnica considerará qualquer composto com um MIC inferior a 256 μg/ml como um composto líder potencial. De preferência os compostos usados nos ensaios antimicrobianos da presente invenção têm um valor de MIC inferior a 128 pg/ml. Mais preferivelmente, os referidos compostos têm um valor de MIC inferior a 64 μρ/τηΐ.
De acordo com a presente invenção os ensaios de inibição enzimáticos Fabl e FabK preferidos utilizam crotonoil-ACP, ao invés de crotonoil CoA, como substrato. Assim, esta invenção compreende a preparação e purificação de crotonoil-ACP e o uso desta enzima purificada nos ensaios de inibição enzimáticos de Fab I e Fab K. Crotonoil-ACP foi sintetizado usando ACP sintase de S. pneumoniae para catalisar a adição de um grupo crotonoil de crotonoil CoA em proteína veículo apo-acila de E. coli (ACP). Num aspecto adicional desta invenção, considera-se que uma proteína veículo apo-acila de quaisquer espécies bacterianas, como de Escherichia coli, Staphylococcus e Streptococcus, podem ser usadas na preparação de crotonoil-ACP. Esta síntese foi realizada na presença de cloreto de magnésio em NaHEPES, pH 7,5. A reação estava completa em 2 horas a uma temperatura de reação de cerca de 20-30°C, de preferência a 23°C. A crotonoil-ACP purificada preparada acima é a seguir usada nos ensaios Fab I e FabK para determinar os inibidores da presente invenção. Os ensaios podem ser realizados por exemplo, em metades de placas Costar 3696, de preferência a um volume de ensaio final de 150 ul em uma leitora de placa Spectramax. Substratos preferidos usados nos métodos da invenção são NADH, NADPH um análogo de NADH e crotonoil-ACP. São ainda providenciados métodos preferidos compreendendo a etapa de incubação dos substratos com Fabl ou Fab K em 100 mM de ácido N-[2-acetamido]-2-iminodiacético (ADA), pH 6,5. Esta reação pode ser monitorada a 34 0 nm, dentre outros comprimentos de onda.
Os exemplos a seguir não se destinam de modo algum, a limitar o escopo desta invenção, ao contrário, são providenciados com a finalidade de ilustrar como produzir e usar os compostos desta invenção. Muitas outras modalidades serão prontamente evidentes aos versados na técnica.
EXEMPLOS
Generalidades Espectros de ressonância magnética nuclear protônica (RMN H1) foram registrados em 300 ou 360 MHz e os desvios químicos relatados em ppm (δ) campo abaixo de tetrametilsilano padrão interno (TMS). As abreviações para dados RMN são como segue: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = dupleto de dupletos, dt = dupleto de tripletos, app = aparente br = amplo. J indica a constante de acoplamento da RMN medida em Hertz. CDC13 é deutério-clorofórmio, DMS0-d5 é hexadeutéreio-dimetilsulfóxido e CD3OD é tetradeuteriometanol. Espectros de massa foram obtidos usando técnicas de ionização em eletrospray (ES) . Análises elementares foram realizadas por Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ. Pontos de fusão foram obtidos em um aparelho de ponto de fusão Thomas-Hoover e não foram corrigidos. Todas as temperaturas, estão em graus Célsius. Foram usadas placas de camada fina Analtech Silica Gel GF e E. Merck Silica Gel 60 F-254 para cromatografia em camada fina. A cromatografia instantânea foi realizada em gel de silica E. Merck Kieselgel 60 (malha 230-400). Realizou-se HPLC analítica em sistemas Beckman cromatográficos. HPLC preparativa foi realizada com sistemas de cromatografia Gilson. ODS refere-se a um suporte cromatográfico de silica gel derivado de octadecilsilila. YMC ODS-AQ® é um suporte cromatográfico ODS e se trata de uma marca registrada de YMC Co. Ltda, Kyoto, Japão. PRP-1® é um suporte cromatográfico de estireno-divinilbenzeno polimérico e é uma marca registrada de Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite® é um auxiliar de filtro composto de silica diatomácea lavada com ácido e é uma marca registrada de Manville Corp., Denver, Colorado.
Preparação 1 Preparação de l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol a) l-metil-lH-indol-2-carboxilato de etila NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 8,02 g, 200,49 mmols) foi lavado com hexanos, a seguir suspenso em DMF seco (530 ml). Adicionou-se indol-2-carboxilato de etila sólido, em partes (25,29 g 133,66 mmols) durante 5-10 minutos, deixando reduzir a evolução do gás entre as adições. Quando a adição terminou a mistura amarela foi agitada por 15 minutos, a seguir adicionou-se iodeto de metila (42 ml, 668,3 mmols) de uma vez. A reação era exotérmica e a temperatura interna elevou-se para 40-45°C. Após 1 hora, a reação foi finalizada com 10% de NH4C1 (100 ml) e concentrada em um rotavap (alto vácuo) O resíduo foi dividido entre Et20 (5 0 0 ml) e água (10 0 ml) e as camadas foram separadas. A camada de Et20 foi lavada com água (10 0 ml) seca, (MgS04) e concentrada deixando o composto título (27,10 g, quantitativo) como um sólido amarelo claro. Este foi usado sem mais purificação: TLC (10% EtOAc/hexanos) Rf = 0,39. b) N-l-dimetil-lH-indol-2-carboxamida Uma suspensão de l-metil-lH-indol-2-carboxilato de etila (27,10 g, 133,34 mmols) em CH3NH2 aquoso a 40% (300 ml) e MeOH (30 ml) foi agitada a temperatura ambiente . Um sólido tendeu a arrojar-se gradualmente pelas paredes acima do frasco e foi lavado periodicamente com MeOH. O frasco foi rigorosamente vedado a fim de manter o material dentro do frasco. À medida que prosseguia a reação, o sólido dissolveu-se, mas eventualmente o produto começou a precipitar. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 dias, a seguir foi concentrada para remover aproximadamente 200 ml do solvente. O resíduo restante foi diluído com H20 (300 ml) e o sólido foi coletado por filtração por sucção e lavado com H20 A secagem a 50-60°C em alto vácuo rendeu o composto título (23,45 g 93%) como um sólido amarelo esmaecido: RMN H1 (300 MHz, CDC13) δ 7,63 (d, J = 87,0 Hz, 1H) ; 7,27-7,43 (m, 2H) , 7,10 - 7,20 (m, 1H) ; 6,80 (s, 1H); 6,10- 6,30 (m, 1H); 4,06 (s, 3H); 3,01 (d, J = 4,9 Hz, 3H). c) l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol Um frasco de 3 litros, de fundo redondo dotado de 3 gargalos com agitação suspensa foi carregado com N,l-dimetil-lH-indol-2-carboxamida (23,45 g, 124,58 mmols) e THF anidro (170 ml). A solução foi agitada enquanto uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 250 ml, 250 mmols) foi adicionada via seringa. Desprendeu-se gás durante adição dos primeiros 50 ml de solução de LiAlH4. Quando a adição terminou, a solução amarelo clara resultante foi aquecida a refluxo suave. Após 23 horas, a reação foi resfriada em gelo e finalizada por adição gota-a-gota seqüencial de H20 (9,5 ml), 15% de NaOH (9,5 ml) e água (28,5 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos, a seguir filtrada através de Celite ® e o chumaço de filtro foi lavado cuidadosamente com THF. O filtrado foi concentrado e tratou-se o resíduo por cromatografia instantânea em gel de sílica (10% de MeOH/CHCl3 contendo 0,5% de NH40H concentrado). 0 composto título (20,17 g, 93%) foi obtido como um óleo amarelo claro: RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,02- 7,35 (m, 3H) , 6,38 (s, 1H) ; 3,88 (s, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H).
Preparação 2 Preparação de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (Método A) a) (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila Uma solução de 2-amino-5-bromopiridina (2,25 g, 13,0 mmols) acrilato de benzila (3,2 g 19,7 mmols), Pd(0ac)2 (0,31 g, 1,4 mmol), tri-orto-tolilfosfina (0,73 g, 2,4 mmols) e diisopropiletilamina (3,5 ml, 20,0 mmols) em propionitrila (50 ml) foi aquecido ao refluxo durante a noite. A mistura escura foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado. A cromatografia instantânea em gel de sílica (3% MeOH/CH2Cl2) deu o composto título (1,3 g (39%) : EM (ES) ra/e 255 (M+H). b) ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico Uma solução de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila (1,3 g, 5,1 mmols) e NaOH 1,0 N (10 ml, 10 mmols) em MeOH foi aquecida ao refluxo durante a noite. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em H20. 0 pH foi justado para 6 com HC1 diluído e o precipitado sólido foi coletado por filtração por sucção e seco dando o composto título (0,6 g, 72%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 165 (Μ + H)+ .
Preparação 3 Preparação do ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico Método B a) ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico Ácido acrílico (23 ml, 0,33 mol) foi adicionado cuidadosamente para uma solução de 2-amino-5-bromopiridina (25,92 g, 0,5 mol) e Na2C03 (55,64 g, 0,53 mol) em água (600 ml). PdCl2 (0,53 g, 0,003 mol) foi a seguir adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo. Após 24 horas a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, sendo o filtrado ajustado para pH 6 com HC1 aquoso. Mais água (0,5 1) foi adicionada para melhorar a misturação, e a mistura foi agitada por 1 hora. O pH foi reajustado para 6, a seguir o sólido foi coletado por filtração por sucção. 0 chumaço de filtro foi lavado em seqüência com água (2 x 0,5 1), etanol absoluto frio (100 ml) e acetato de etila (2 x 250 ml). A secagem em alto vácuo a elevada temperatura deu o composto título (15,38 g, 62%) como um sólido castanho: RMN H1 (300 MHz, DMS0-d6) δ 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,75 (dd, J = 8,7; 2,0 Hz, 1H) ; 7,43 (d, J = 15,8 Hz, 1H) ; 6,53 5 (s, 2H) ; 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,22 (d, J = 15,8 Hz, 1H) ; EM (ES) m/e 165 (M + H)\ Preparação 4 Preparação de l-metil-3-(metilaminometil)-lH-indazol a) (1-metil-lH-indazol) carboxilato de metila 10 Ácido indazol-3-carboxílico (5,0 g, 30 mmols) K2CO3 (12,4 g, 90 mmols) e Mel (9,3 ml, 150 mmols) foram combinados em dimetilformamida seco (100 ml) e aquecidos para 50°C. Após 18 horas a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi 15 retirado em EtOAc e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica (25% de EtOAc/hexanos) dando composto título (3,88 g, 68%) como um sólido amarelo: RMN H1 (300 MHz, CDC13) δ 8,24 (m, 1H) ; 7,47 (m, 2H) ; 7,34 20 (m, 1H); 4,19 (s, 3H); 4,05 (s, 3H). b) N,l-dimetil-lH-indazol-3-carboxamida Uma suspensão de (1-metil-lH-indazol)carboxilato de metila (3,88 g, 20,4 mmols) em CH3NH2 aquoso a 40% (100 ml) e MeOH (5 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 4 25 horas. Durante este tempo a suspensão tornou-se uma solução. A mistura foi concentrada até aproximadamente 1/3 em volume em cujo tempo o produto precipitou-se como um sólido amarelo pálido. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco a vacuo para dar o composto título (3,42 g, 89%) que era sufícientemente puro para usar na próxima etapa: RMN H1 (300 MHz, CDC13) δ 8,24 (m, 1H) ; 7,47 (m, 2H) ; 7,34 (m, 1H) ; 6,95 (bs, 1H) ; 4,19 (s, 3H) ; 3,05 (d, J = 12,0 Hz, 3H) . c) l-metil-3-(metilaminometil)-lH-indazol A uma solução de N,l-dimeitl-lH-indazol-3- carboxamida (3,42 g, 18 mmols) em THF seco (90 ml) adicionou-se uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 36 ml,36 mmols) lentamente a temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi aquecida até um refluxo suave. Após 4 horas a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e finalizada por adição gota-a-gota de NaOH 2,0 M até formar-se um sólido branco. A mistura foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o composto título (3,28 g, 100) como um óleo que era suficientemente puro para uso na próxima etapa EM (ES)m/e 176 (M+H)+.
Preparação 5 Preparação de ácido (E)-3 -(3,4-diidro-2H-piridof3.2-bl-1,4 - oxazin-7-il)acrílico a) 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina A uma suspensão de 2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-ona (2,0 g, 13,3 mmols) em THF seco (40 ml) adicionou-se uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 26,6 ml, 26,6 mmols) lentamente a 0°C. Após 1 hora a mistura foi finalizada com NaOH 2,0 M até formar-se um sólido. A mistura foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o composto título (l,44g, 79%) como um sólido branco, que era suficientemente puro para uso na próxima etapa: EM (ES) m/e 137 (M + H)\ b) 4-(terc-butoxicarbonil)-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-5 oxazina A uma solução de 3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (1,44 g, 10,6 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila (2,78 g, 12,7 mmols) em tetraidrofurano seco adicionou-se uma solução de LiHMDS em THF (1,0 M, 12,7 ml) gota-a-gota a 10 0°C. Após 30 minutos a mistura foi finalizada com NH43CI saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas. Cromatografia instantânea em gel de sílica (40% EtOAc/hexanos ) deu o composto título (2,0 g, 80%) como um 15 óleo límpido: EM (ES) m/e 237 (M + H)+. c) 4-(terc-butoxicarbonil)-7-bromo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina A uma solução de 4-(terc-butoxicarbonil)-3,4-20 diidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (2,0 g, 8,46 mmols) em MeOH (40 ml) adicionou-se Br2 (0,53 ml, 10,2 mmols) gota-a-gota a 0°C. Após 1 hora, concentrou-se a mistura. O resíduo foi retirado em Et20/hexanos e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando o composto título 25 (1,27 g, 48%) como um óleo que se solidificou sob vácuo: RMN H1 (400 MHz, CDCI3) δ 8,10 (s, 1H) ; 7,33 (s, 1H) ; 4,25 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 1,54 (s, 9H). d) ácido (E)-3[4-(terc-butoxicarbonil)-3,4-diidro-2H- pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il]acrílico Uma solução de 4-(terc-butoxicarbonil)-7-bromo-3,4-diidro2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina (1,27 g, 4,03 mmols) acrilato de benzila (785 mg, 4,84 mmols) Pd(0ac)2 (45 mg, 0,20 mmol) P(o-tolil)3 (122 mg, 0,4 mmol) e (i-Pr)2Net (1,75 ml, 10,1 mmols) em propionitrila (20 ml) foi desgaseifiçada (3 x N2/vácuo) a segui aquecida ao refluxo. Após 18 horas a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada A cromatografia instantânea em gel de sílica (25% EtOAc/hexanos) deu o composto título (117 g, 73%) como um óleo amarelo: EM (ES) m/e 397(M + H)+. e) ácido (E)-3-(3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazin-7-il)acrílico ácido (E)-3 -[4 -(terc-butoxicarbonil)-3,4-diidro-2H-pirido [3,2-b]-1,4-oxazin-7-il]acrílico (1,17 g, 2,95 mmols) foi dissolvido em HCl 4N em dioxano (15 ml) Após 72 horas a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi retirado em Me0H/H20 1:1 (20 ml). Li OH 1,0 N (15 ml, 15 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida para refluxo. Após 18 horas a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a aproximadamente 1/3 do volume. A mistura foi ajustada para pH 6 usando HCl 10%. 0 sólido foi coletado por filtração, lavado com H20 e seco a vácuo dando o composto título (315 mg, 52% em 2 etapas); EM (ES) m/e 207 (M + H)+.
Preparação 6 Preparação de ácido (E)-3-(5,6.7.8-tetraidro-l,8-naftiridin- 3-il)acrílico a) 1,2,3,4-tetraidro-l,8-naftiridina 1,8-naftiridina (1,0 g, 7,68 mmols) foi hidrogenado (3,52 kgf/cm2) (50 psi) com Pd/C a 10% (100 mg) 5 em etanol absoluto (40 ml) por 18 horas. A mistura foi filtrada através de um chumaço de Celite® e o filtrado foi concentrado dando o composto titulo (1,04 g) que foi suficientemente puro para uso na próxima etapa: EM (ES) m/e 135 (M + H)+. 10 b) 1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetraidro-l, 8-naftiridina A uma solução de 1,2,3,4-tetraidro-l,8-naftiridina (1,04 g, 7,68 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila (2,01 g, 9,22 mmols) em tetraidrofurano seco (40 ml) adicionou-se uma solução de LiHMDS em tetraidrofurano (1,0 M, 9,22 ml, 15 9,22 mmols) gota-a-gota a 0°C. Após 30 minutos a mistura foi finalizada com NH4C1 saturado e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO,}), filtradas e concentradas. A cromatografia instantânea em gel de sílica (40% EtOAc/hexanos) deu o 20 composto título (1,37 g, 76% em duas etapas) como um óleo laranja que se solidificou sob vácuo; RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (m, 1H) ; 7,37 (m, 1H) ; 6,94 (m, 1H) ; 3,77 (m, 2H) ; 2,75 (t, J = 6,5 Η, 2H) ; 1,93 (m, 2H); 1,54 (s, 9H). 25 c) 1-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-l,2,3,4-tetraidro-l,8-naftiridina A uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (1,37 g, 5,85 mmols) em CH2Cl2 (30 ml) adicionou-se HOAc glacial (3,4 ml, 58,5 mmols) e NBS {1.09 g, 6,14 mmols). Após 72 horas a mistura foi lavada com NaOH 2,0 M, H20, e salmoura. A mistura foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto título (1,79 g, 98%) que era suficientemente puro para uso na próxima etapa: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (m, 1H) ; 7,51 (s, 1H); 3,77 (m, 2H) ; 2,75 (t, J = 6,5 Η, 2H) ; 1,93 (m, 2H) ; 1,54 (s, 9H) . d) (E)-3- [8- (terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il]acrilato de benzila Uma solução de 1-(terc-butoxicarbonil)-6-bromo-1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridina (1,79 g, 5,70 mmols) acrilato de benzila (1,11 g, 6,84 mmols) Pd(OAc)2 (65 mg, 0,29 mmol) , P(0-tolil)3 (173 mg, 0,57 mmol) e (i-Pr)2Net (2,5 ml, 14,25 mmols) em propionitrila (30 ml) foi desgaseifiçado (3 x N2/vácuo) a seguir aquecido para refluxo. Após 18 horas a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada. A cromatografia instantânea em gel de sílica (25% EtOAc/hexanos) deu o composto título (1,21 g, 54%) como um sólido amarelo: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (s, 1H) ; 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,53 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,25 (s, 2H) ; 3,77 (m, 2H) ; 2,75 (t, J = 6,5 Η, 2H) ; 1,93 (m, 2H) ; 1,54 (s, 9H) . e) (E) ácido 3-(5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrílico (E)-3-]8-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetraidro- 1,8-naftiridin-3-il]acrilato de benzila (1,21 g, 3,07 mmols) foi dissolvido em HC1 4N em dioxano (15 ml). Após 18 horas a mistura foi concentrada. O resíduo foi retirado em Me0H/H20 1:1 (15 ml). LiOH 1,0 N (15 ml, 15 mmols) foi adicionado e a mistura aquecida para refluxo. Após 18 horas a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada para aproximadamente 1/3 do volume. A mistura foi ajustada para pH 6 usando HCl 10%. O sólido foi coletado por filtração, lavado com H20, e seco a vácuo dando o composto título (180 mg, 29% em 2 etapas): EM(ES) m/e 205 (M+H)+.
Prenaracão 7 Preparação de 2-(metilaminometil)tienoΓ2,3-bltiofeno a) 3-(1,3-dioxolan-2-il)tiofeno A uma solução de tiofeno-3-carboxaldeído (5,0 g, 44,58 mmols) em benzeno (200 ml) adicionou-se etilenoglicol (25 ml, 445,8 mmols) e ácido para-toluenossulfônico hidratado (849 mg, 4,458 mmols). A mistura foi aquecida ao refluxo sob um aparelho Dean Stark. Após 18 horas a mistura foi resfriada a temperatura ambiente lavada com NaHC03 saturado a seguir com água, seco (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida dando o composto título (6,32 g, 91%) como um óleo amarelo claro; RMN H1 (400 MHz, GDCl3) δ 7,42 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,16 (m, 1H); 5,91 (s, 1H); 4,12 - 3,99 (m, 4H). b) 2-(carboetoximetiltio) -3-(1,3-dixolan-2-il)tiofeno A uma solução de 3-(1,3-dioxolan-2-il)tiofeno (6,32 g, 40,46 mmols) em tetraidrof urano seco (200 ml) adicionou-se uma solução de n-BuLi em hexanos (1,7 M, 28,8 ml, 49 mmols) lentamente a -78°C) Após 30 minutos adicionou-se enxofre (1,57 g, 49 mmols) de uma só vez. Após 30 minutos adicionou-se bromoacetato de etila (7,4 ml, 66,87 mmols) lentamente, e após mais 3 0 minutos a mistura foi aquecida a temperatura ambiente. Após 2 horas a temperatura ambiente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi retirado em Et20, lavada com H20 (3x) seca (MgS04) , e concentrada para dar o composto título como um óleo que foi suficientemente puro para uso na próxima etapa. c) 2-(carboetoximetiltio)-3-formiltiofeno A uma solução de 2-(carboetoximetiltio)-3- (1,3-dioxolan-2-il)tiofeno (da etapa b) em acetona (200 ml) adicionou-se ácido para-toluenossulfônico (761 mg, 4,0 mmols) a temperatura ambiente. Após 18 horas a mistura foi concentrada. O resíduo foi retirado em Et20, lavado com NaHC03, H20 (2x) seco (MgS04) e concentrado sob pressão reduzida dando o composto título como um óleo que era suficientemente puro para utilizar na próxima etapa. d) tieno[2,3-b]tiofeno-2-carboxilato de etila A uma solução de 2-(carboetoximetiltio)-3-formiltiofeno (da etapa c) em MeOH (200 ml) foi adicionado DBU (0,6 ml, 4,0 mmols) a 0°C. Após 1 hora a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi retirado em EtOAc, lavado com HC1 10%, H20 (3x) seco (MgS04) e concentrado. A cromatografia instantânea em gel de sílica (50% tolueno/hexanos) deu o composto título (3,84 g, 45% em 4 etapas) como um sólido esbranquiçado. RMN Η1 (400 MHz, CDC13) δ 7,95 (s, 1H); 7,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H); éster metílico 3,92 (s, 3H); éster etílico 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H) e 1,41 (t, J = 2,4 Hz, 3H). e) N-metil-2-(tieno[2,3-b] tiofeno)carboxamida Uma suspensão de tieno[2,3-b]tiofeno-2-carboxilato de etila (3,84 g, 18,1 mmols) em CH3NH2 aquoso a 40% (100 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Durante este tempo a suspensão tornou-se uma solução. A mistura foi concentrada para aproximadamente 1/3 do volume em cujo tempo o produto precipitou. O sólido foi coletado por filtração, lavado com H20 e seco a vácuo dando o composto título (0,31 g, 85%); RMN H1 (400 MHz, ds-DMS0) δ 8,60 (bs, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; 7,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 3H). f) 2-(metilaminometil)tieno[2,3-b]tiofeno A uma solução de N-metil-2-(tieno[2,3- b]tiofeno)carboxamida (3,01 g, 15,26 mmols) em tetraidrofurano seco (75 ml) adicionou-se uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 30 ml, 30 mmols) lentamente a temperatura ambiente. Após cessar a evolução do gás a mistura foi aquecida a um refluxo suave. Após 18 horas a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e finalizada por adição gota-a-gota de NaOH 2,0 M até formar-se um sólido branco. A mistura foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida dando o composto título (2,18 g, 78%) como um óleo castanho: RMN Η1 (400 MHz, CDC13) δ 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 7,04 (s, 1H); 4,00 (s, 2H) ; 2,49 (s, 3H).
Preparação 8 Preparação de 2-(metilaminometil)tieno[3,2 —b]tiofeno a) N-metil-2-(tieno[3,2 —b]tiofeno)carboxamida EDC (624 mg, 3,26 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico (500 mg, 2,71 mmols) CH3NH2 (2,0 M em THF, 2,7 ml, 5,42 mmols), H0Bt.H20 (440 mg, 3,26 mmols) e Et3N (0,95 ml, 6,78 mmols) em DMF seco (14 ml) a temperatura ambiente. Após 18 horas a mistura foi diluída com H20 e extraída com EtOAc (3x) As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas dando o composto título (415 mg, 78%) que era suficientemente puro para uso na próxima etapa. RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (s, 1H); 7,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 7,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H). b) 2-(metilaminometil)tieno[3,2-b]tiofeno A uma solução de N-metil-2-(tieno[3,2-b] tiofeno) carboxamida (415 mg, 2,1 mmols) em THF seco (10 ml) adicionou-se uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 4,2 ml, 4,2 mmols) lentamente a temperatura ambiente. Após cessar a evolução do gás a mistura foi aquecida ao refluxo suave. Após 18 horas a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e finalizada por adição gota-a-gota de NaOH 2,0 M até formar-se um sólido branco. A mistura foi seca (MgS04), filtrada e concentrada dando o composto título (361 mg,94%) como um óleo castanho: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ; 7,21 (d, J= 5,2 Hz, 1H); 7,11 (s, 1H); 4,01 (s, 2H); 2,50 (s, 3H).
Preparação 9 Preparação de ácido (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il)acrílico a) 5-bromo-2,3-diaminopiridina A uma suspensão de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (2,0 g, 9,17 mmols) em EtOH absoluto (50 ml) adicionou-se SnCl2 hidratado (9,3 g, 41,3 mmols) a seguir a mistura foi aquecida ao refluxo. Após 3 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi retirado em NaOH 2,0 M e extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^) , filtradas, e concentradas dando o composto título (1,69 g, 98%) que era suficientemente puro para uso a próxima etapa; EM (ES)m/e 188/190 (M + H)+. b) 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina 5-Bromo-2,3-diaminopiridina (1,69 g, 8,99 mmols) foi absorvido em ácido fórmico a 96% (50 ml) e aquecido ao refluxo. Após 8 horas a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi retirado em H20 e ajustou-se o pH para 7 com NaOH 2,0 Μ. O composto título (1,54 g, 87%) foi coletado como um sólido por filtração, lavado com H20 e seco a vácuo: EM (ES) m/e 198/200 (M + H)\ c) 6-bromo-4-tritil-3H-imidazo[4,5-b]piridina A uma suspensão de 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (1,2 g, 6,06 mmols) em CH2C12 (30 ml) adicionou-se Et3N (1,3 ml, 9,09 mmols) a seguir cloreto de tritila (2,03 g, 7,27 mmols) a temperatura ambiente. Após 72 horas a mistura foi lavada com H2O (2x) e salmoura, a seguir seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida rendendo o composto titulo. Este foi usado diretamente na próxima etapa. d) (E)-3-(4-tritil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrilato de benzila Uma solução de 6-bromo-4-tritil-3H-imidazo[4,5-bjpiridina (da etapa a) (6,06 mmols) acrilato de benzila (1,18 g, 7,27 mmols) Pd(Oac)2 (67 mg, 0,30 mmol) , P(o- tolil)3 (183 mg, 0,6 mmol) e (i-Pr)2NEt (2,64 ml, 15,15 mmols) em propionitrila (30 ml) foi desgaseifiçada (3 x N2/vácuo) a seguir aquecida ao refluxo. Após 4 horas, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada. A cromatografia instantânea em gel de silica (30% de EtOAc/hexanos) deu 0 composto titulo (1,75 g, 55% em 2 etapas) como uma espuma esbranquiçada: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,19 (d, J = 2,00 Hz, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,42 - 7,11 (m, 20H) ; 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,25 (s, 2H) . d) ácido (E)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrílico (E)-3-(4-tritil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrilato de benzila (1,75 g, 3,35 mmols) foi dissolvido em HC1 4N em dioxano (20 ml) Após 1 hora a mistura foi concentrada. O resíduo foi retirado em Me0H/H20 1:1 (15 ml). NaOH 2,0 N (15 ml, 15 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo. Após 18 horas a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada a aproximadamente 1/3 do volume. A mistura foi ajustada para pH 4 usando HCl a 10%. 0 sólido foi coletado por filtração, lavado com H20 e seco a vácuo dando o composto título (329 mg, 52% em duas etapas) como um sólido branco: RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,10 (s, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 8,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H) .
Preparação 10 Preparação de 6-metil-5-(metilaminometil)-6H-tienoÍ2,3- blpirrol a) (Z)-2-azido-3-(tiofen-3-il)acrilato de etila A uma solução de tiofeno-3-carboxaldeído (500 mg, 4,46 mmols) e 2-azido acetato de etila (863 mg, 6,69 mmols) em EtOH absoluto (2 0 ml) adicionou-se NaOEt (21%, 2,2 ml, 6,69 mmols) a 0°C. Após 1 hora, a mistura foi resfriada rapidamente com NH4C1 saturado e extraída com Et20 (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas. A cromatografia instantânea em gel de sílica (50% de CHCl3/hexanos) deu o composto título (208 mg, 21%) como um óleo amarelo pálido: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (m, 1H) ; 7,49 (m, 1H) ; 7,31 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . b) 6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etila Uma solução de (Z)-2-azido-3-(tiofen-3-il)acrilato de etila (208 mg, 0,93 mmol) em xilenos (5 ml) foi aquecida ao refluxo. Após 30 minutos a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada para dar o composto título (175 mg, 96%) que era suficientemente puro para uso na próxima etapa: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 9,26 (bs, 1H) ; 7,10 (m, 1H) ; 7,00 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). c) N,6-dimetil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida A uma solução de 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5- carboxilato de etila (175 mg, 0,9 mmol, ver J. Het Chem 1984 21,215-217) e Mel (0,08 ml, 1,35 mmol) em DMF seco (5 ml) adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 43 mg, 1,08 mmol) a 0°C. Após 2 horas a mistura foi resfriada com NH4C1 saturado e extraída com EtOAc (3x) As camadas orgânicas cominadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas até um óleo.
Uma solução do óleo acima em CH3NH2 aquoso a 40% e MeOH (1 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi concentrada para aproximadamente 1/3 em volume em cujo tempo o produto precipitou-se. O sólido foi coletado por filtração, lavado com H20, e seco a vácuo dando o composto título (134 mg, 74% em duas etapas); EM (ES)m/e 195 (M + H)+. d) 6-metil-5-(metilaminometil-6H-tieno[2,3-b]pirrol] A uma solução de N,6-dimetil-6H-tieno [2,3- b] pirrol-5-carboxamida (134 mg, 0,69 mmol) em THF seco (5 ml) adicionou-se uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 1,3 8 ml, 1,38 mmol) lentamente a temperatura ambiente . Após cessar a evolução do gás a mistura foi aquecida a um refluxo suave. Após 2 horas a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e finalizada por adição gradual de NaOH 2M até formar-se um sólido branco. A mistura foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada dando o composto título como um óleo marrom (142 mg, 100%), que era suficientemente puro para uso na próxima etapa: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 6,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ; 6,27 (s, 1H) ; 3,78 (s, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 2,47 (s, 3H).
Preparação 11 Preparação de ácido (E)-3 -(2-aminopirimidin-5-il)acrílico a) (E)-3-(2-aminopirimidin-3-il) acrilato de benzila De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) exceto pela substituição com 5-bromo-2-aminopiridina (1,95 g, 11,2 mmols) no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, o composto título (2,25g, 79% foi preparado como um sólido laranja claro: EM (ES) m/e 256 (Μ + H)+. b) ácido (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto pela substituição com (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)acrilato de benzila (2,93 g, 11,5 mmols) no lugar de (Ξ)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (1,71 g, 90%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 166 (M+H)+.
Preparação 12 Preparação de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2- metilacrílico a) (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilacrilato de metila De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) exceto por substituição com crotonato de metila (4,33 g, 43,3 mmols) no lugar de acrilato de benzila foi preparado o composto título (1,0 g, 18%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 193 (M+H)+. b) ácido (E)-3-(6-aminopriridin-3-il)-2-metilacrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto por substituição com (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilacrilato de metila (1,0 g, 5,2 mmols) no lugar de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (0,83 g, 90%), como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 179 (M+H)\ Preparação 13 Preparação de ácido (E)-3-(6-amino-2-metilpiridin-3- il)acrílico a) (E)-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)acrilato de benzila De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) exceto pela substituição com 2-amino-5-bromo-6-metilpiridina (5,00 g, 26,7 mmols) no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 269 (M+H)\ b) ácido (E)-3-(6-amino-2-metilpiridin-3—il)acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto pela substituição com (E)-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)acrilato de benzila (2,20 g, 8,2 mmols) no lugar de (E) -3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (1,31 g, 90%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 179 (M+H)\ Preparação 14 Preparação do ácido (E)-3-(6-amíno-5-metilpiridin-3- il)acrílico a) (E)-3-(6-amino-5-inetilpiridin-3-il) acrilato de benzila De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) exceto por substituição com 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (5,00 g, 26,7 mmols) no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (6,37 g ,89%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 269 (M+H)\ b) (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto por substituição com (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)acrilato de benzila (5,00 g, 18,6 mmols) no lugar de (E)-3-(6-amiopiridin-3-il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (2,98 g, 90%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 179 (M+H)+.
Preparação 15 Preparação de ácido (E)-3[6-amino-5-(hidroximetil)piridin-3- il]acrílico a) 2-amino-3(hidroximetil)piridina A uma solução de ácido 2-aminonicotínico (20,5 g, 148,1 mmols) em tetraidrofurano adicionou-se hidreto de alumínio lítio (300 ml, 1,0 M em tetraidrofurano) durante 30 minutos. A solução de reação foi aquecida ao refluxo por 18 horas, e a seguir resfriada para temperatura ambiente. A reação foi finalizada por adição gota-a-gota em sequência de H2) (11,5 ml), 15% de NaOH (11,5 ml), e H20 (34,5 ml) A mistura foi agitada por 15 minutos, a seguir foi filtrada através de celite®, e o chumaço de filtro lavado cuidadosamente com tetraidrofurano seguido por CH30H/CHC13 5%. Concentrou-se o filtrado dando o composto título (15,24g, 83%) como um sólido amarelo claro ceroso: EM (ES) m/e 125 (M+H)+. b) 2-amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina A uma solução de 2-amino-3-(hidroximetil)piridina (13,0 g, 116,0 mmols) em CH2Cl2 (300 ml) a temperatura ambiente, adicionou-se NBS (22,71 g, 127,6 mmols). Após agitar a temperatura ambiente por 45 minutos a solução de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CHC13. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado concentrado até um óleo escuro. A purificação em gel de sílica (EtOAc) rendeu o composto título (78%, 18,36 g) como um sólido castanho: EM (ES) m/e 204 (M+H)+. c) (E)-3 -[6-amino-5-(hidroximetil)piridin-3 — i1]acrilato de benzila De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) , exceto por substituição com 2-amino-3-(hidroximetil)-5-bromopiridina (1,10 g, 5,42 mmols) no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (1,25 g,81%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) ra/e 285 (M+H)+. d) ácido (E)-3-[6-amino-5-(hidroximetil)piridin-3- il]acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto por substituição com (E)-3-[6-amino-5-(hidroximetil)piridin-3-il]acrilato de benzila (1,10 g, 5,42 mmols) no lugar de (E)-3-(65-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (0,68 g, 65%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 194 (M+H)+.
Preparação 16 Preparação de 6-bromo-3,4-diidro-lH-l,8-naftiridin-2-ona a) bromidrato de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina Uma solução de 2-amino-5-bromo-3- hidroximetilpiridina (5,00 g, 24,6 mmols) da Preparação 149 (b) em de HBr aquoso a 48% (50 ml) foi aquecida ao refluxo por 12 horas. A reação foi concentrada e usou-se tolueno para azeotropia da H2O residual. O sólido castanho claro resultante foi colocado sob alto vácuo durante a noite e usado diretamente. b) (±)6-Bromo-2-oxo-l, 2,3,4-tetraidro-lH-l,8-naftiridina-3-caboxilato de metila A uma solução de metóxido de sódio (20,57 ml, 25% em peso em CH3OH) em CH3OH (75 ml) foi adicionado malonato de dimetila (11,87 g, 89,9 mmols). Após 30 minutos o sal de bromidrato de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina preparado acima foi adicionado à solução de metóxido e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A suspensão aquosa da reação foi concentrada até secura sob vácuo e a seguir suspensa em H20/Et20 1:1. Os sólidos remanescentes foram filtrados e lavados com água a seguir com hexanos rendendo o composto título {4.08 g, 58%) com um sólido branco após secar: EM (ES) m/e 286 (M+H)+ c) 6-bromo-3,4-diidro-lH-l,8-naftiridin-2-ona A uma solução de (±)6-bromo-2-oxo-l,2,3,4- tetraidro-lH-1,8-naftiridína-3-carboxilato de metila (2,00 g, 7,0 mmols) em CH30H (75 ml) adicionou-se NaOH 1,0 M (3 0 ml) . A reação foi aquecida ao refluxo por 4 horas a seguir resfriada para temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com HC1 1,0 M (3 0 ml) a seguir aquecida ao refluxo durante a noite. A suspensão aquosa da reação foi concentrada até secura e os resíduos foram suspensos em CHCI3/CH3OH. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado concentrado rendendo o composto título (1,40 g, 88%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 228 (M+H)+ Preparação 17 Preparação do ácido (E)-3-í6-amino-5-í (2-hidroxietilamino)carbonill piridin-3-illacrílico a)2-amino-5-bromo-N-(2-hidroxietil)nicotinamida EDC (2,91 g, 15,2 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-5-bromonicotínico (3,00 g, 13,8 mmols) etanolamina (0,93 g, 15,2 mmols) H0Bt.H20 (2,05 g, 15,2 mmols) e diisopropiletilamina (2,64 ml, 15,2 mmols) em dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada durante a noite. 0 conteúdo da reação foi despejado em água (200 ml) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml) Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, a seguir secos sobre Na2S04. A concentração dos extratos orgânicos rendeu o composto título como um sólido amarelo que foi usado sem mais purificação: EM (ES) m/e 261(M+H)+. b) (E)-3-[6-amino-5-[(2-hidroxietilamino)carbonil]piridin-3-il]acrilato de benzila De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) , exceto por substituição com 2-amino-5-bromo-N-(2- hidroxietil)nicotinamida (2,70 g, 10,4 mmols) no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (2,67 g, 75%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 342 (M+H)+. c) ácido (E)-3-[6-amino-5-[ (2- (hidroxietilamino)carbonil]piridin-3-il]acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto por substituição com (E)-3-[6-amino-5-[(2- (hidroxietilamino)carbonil]piridin-3-il]acrilato de benzila (2,67 g, 7,8 mmols) no lugar de (E)-3-(6-aminopiridin-3- il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (1,37 g, 70%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 252 (M+H)+.
Preparação 18 Preparação de 6-bromo-3-metil-3.4-diidro-lH-piridoΓ2,3- dlpirimidin-3-ona a) 2-amino-5-bromo-3-(metilaminometil)piridina Uma solução de 2-amino-5-bromo-3- (hidroximetil)piridina (5,00 g, 24,6 mmols) da Preparação 14 (b) em HBr aquoso 48% (50 ml) foi aquecida ao refluxo por 12 horas. A reação foi concentrada e usou-se tolueno para azeotropia da água residual. O sólido castanho claro resultante foi colocado sob alto vácuo durante a noite e usado diretamente.
Uma solução de sal de bromidrato de 2-amino-3-(bromometil)-5-bromopiridina (preparada como acima) em metilamina aquosa a 48% (50 ml) e tetraidrofurano (50 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite numa garrafa de pressão. A solução de reação foi concentrada e extraída com EtOAc (2 x 100 ml) As fases orgânicas combinadas foram lavada com água, secas sobre Na2S04 e concentradas. A purificação em gel de sílica rendeu o composto título (4,25 g,80%) como um óleo amarelo: EM (ES) m/e 217 (M+H)\ b) 6-bromo-3-metil-3,4-diidro-lH-pirido[2,3- d]pirimidin-2-ona A uma solução de carbonato de dimetila (2,14 g, 23,7 mmols) e metóxido de sódio (1,0 ml, 4,5 mmols, 25% em peso em CH3OH) em CH3OH (25 ml) adicionou-se 2-amino-5-bronmo-3-(metilaminometil)piridina (1,0 g, 4,62 mmols) A reação foi aquecida a 50°C durante a noite, diluída com água (1 ml) e concentrada. Adicionou-se tolueno ao resíduo da reação e o conteúdo foi aquecido ao refluxo por 12 horas em um aparelho Dean-Stark. A reação foi resfriada para temperatura ambiente diluída com EtOAc, e lavada com água. A purificação em gel de sílica (CHCI3/CH3OH 9:1 contendo 5% de NH4OH) deu o composto título (0,75 g, 67%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 243 (M+H)\ Preparação 19 Preparação de 4-metil-5-(metilaminometil)-4H-tieno Γ3,2- blpirrol a) 4-metil-4H-1ieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etila De acordo com o procedimento da Preparação 1 (a) exceto por substituição com 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etila (1,30 g, 6,7 mmols, ver J. Het Chem 1984 21 215-217) no lugar de indol-2-carboxilato de etila foi preparado o composto título (1,35 g, 97%) como um sólido amarelo: EM (ES) m/e 210 (M+H)+. b) N,4-dimetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida De acordo com o procedimento da Preparação 1 (b) exceto por substituição com 4-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etila (1,35 g, 6,5 mmols, no lugar de etil-1-metilindol-2-carboxilato de etila foi preparado o composto título (1,19 g, 95%) como um sólido amarelo: EM (ES) m/e 195 (M+H)+. c) 4-metil-5-(metilaminometil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol De acordo com o procedimento da Preparação 1 (c) exceto por substituição com N,4-dimetil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (0,70 g, 3,6 mmols), no lugar de N-l-dimetilindol-2-carboxamida foi preparado o composto título (0,60 g, 92%) como um óleo amarelo: EM (ES) m/e 181(M+H)\ Preparação 20 Preparação de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno a) N,3-dimetilinden-2-carboxamida EDC (1,53 g, 0,01 mol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-metil-2-inden-2-carboxílico (1,91 g, 0,01 mol), cloridrato de metilamina (0,675 g, 0,01 mol), H0Bt.H20 (1,53 g, 0,01 mol) e trietilamina (4,0 ml, 0,028 mol) em dimetilformamida anidra (80 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite, a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com NaHC03 a 5% e o precipitado branco resultante coletado, lavado com água e seco a 50°C num forno a vácuo rendendo o composto título (1,6 g, 86%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 188,2 (M+H)+. b) cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno Um frasco seco a chama foi carregado com THF anidro (15 ml) seguido por hidreto de alumínio lítio sólido (760 mg, 0,02 mol) a 0°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, a seguir uma solução de N,3-dimetilindeno-2 -carboxamida (1,5 g, 0,008 mol) em THF anidro (2 0 ml) foi adicionada gota-a-gota. Quando a adição estava completa, a reação foi aquecida em refluxo suave por 30 horas, a seguir foi resfriada em gelo e finalizada com H20 (1,4 ml) e NaF (2,5 g, 0,06 mol) A mistura de reação foi agitada por 40 minutos a seguir filtrada por celite®, e o chumaço de filtro lavado com tetraidrofurano. 0 filtrado foi seco sobre K2C03, filtrado e concentrado até um óleo que foi dissolvido em éter etílico anidro e tratado com HCl 4M em éter dietílico. 0 sólido castanho claro precipitado foi coletado por filtração com sucção e lavado com éter dietílico. A secagem a 50°C num forno a vácuo deu o composto título (1,05 g, 80,7%) com um sólido castanho claro: EM (ES) m/e 174,2 (M+H)+.
Preparação 21 Preparação de cloridrato de 2-(metilaminometil)indeno a) N-metilindeno-2-carboxamida De acordo com o procedimento da Preparação 20 (a) exceto por substituição com ácido 2-inden-carboxílico no lugar de ácido 3-metil-2-inden-2-carboxílico obteve-se o composto título como um sólido cristalino branco (1,45 g, 83%) : EM (ES) m/e 174,2 (M+H)+. b) cloridrato de 2-(metilaminometil)indeno De acordo com o procedimento da Preparação 2 0 (b) exceto por substituição com N-metilindeno-2-carboxamida no lugar de N,3-dimetilindeno-2-carboxamida obteve-se o composto título como um sólido esbranquiçado (0,685 g, 87,6%): EM (ES) m/e 160,0 (M+H)+.
Preparação 22 Preparação de cloridrato de 4-metóxi-l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol a) 4-metóxi-l-metil-lH-indol-2-carboxilato de metila NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,3 g, 7,3 mmols) foi lavado com hexano, a seguir suspenso em Dimetilformamida anidra (16 ml) . A mistura foi resfriada a 0°C e adicionou-se 4-metóxi-lH-indil-2-carboxilato de metila (1,0 g, 4,87 mmols). A mistura foi agitada sob argônio por 10 minutos, a seguir Mel (1,3 ml, 20 mmols) foi adicionado, e a suspensão aquosa espessa foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação foi finalizada com NH4C1 10% (2 ml) e concentrada. O resíduo foi dividido entre H20 e Et20 e a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada rendendo o composto título (1,03 g, 96%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 220,2 (Μ + H)+. b) N,l-dimetil-4-metóxi-lH-indol-2-carboxamida Uma solução de 4-metóxi-l-metil-lH-indol-2-carboxilato de metila (1,03 g, 4,7 mmols) em metilamina 2,0 M em metanol (40 ml) foi vedada numa garrafa de pressão e aquecida a 55-60°C por 60 horas. A concentração a vácuo rendeu o composto título (1,05 g, quantitativo) como um sólido branco: EM (ES) m/e 219,2 (M+H)+. c) cloridrato de 4-metóxi-l-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol De acordo com o procedimento da Preparação 20(b), exceto por substituição com N,l-dimetil-4-metóxi-lH-indol-2-carboxamida no lugar de N,3-dimetilindeno-2-carboxamida obteve-se o composto título como um sólido esbranquiçado (0,72 g, 75%): EM (ES) m/e 205,2 (M+H)+.
Preparação 23 Preparação de cloridrato de 1,4-dimetil-2-(metilaminometil)- lH-indol a) ácido 1,4-dimetil-lH-indol-2-carboxílico Uma solução de 1,4-dimetil-lH-indol (0,9 g, 6,2 mmols) em Et20 anidro (20 ml) foi tratada com n-BuLi 2,5 M em hexanos (5,0 ml, 12 mmols) e a reação foi aquecida ao refluxo por 15 horas. A mistura de reação escura foi despejada em uma solução de gelo seco triturado em excesso em Et20 e a mistura foi deixada repousar por 1 hora. Adicionou-se água (10 ml) e as camadas foram separadas sendo a camada aquosa filtrada através de Celite®. O filtrado límpido foi acidulado com HCl 2,0 N para pH 2, e o precipitado foi coletado e seco rendendo o composto título (0,29 g, 26,4%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 190,2 (M+H)\ b) N,1,4-trimetil-lH-indol-2-carboxamida De acordo com o procedimento na Preparação 2 0 (a) exceto por substituição com ácido 1,4-dimetil-lH-indol-2-carboxílico no lugar de 3-metil-2-indeno-2-carboxílico obteve-se o composto título (0,184 g, 91%): EM (ES) m/e 203,2 (M+H)\ c) cloridrato de 1,4-dimetil-2-(metilaminometil)-lH-indol De acordo com o procedimento da Preparação 2 0 (b) exceto por substituição por N,1,4-trimetil-lH-indol-2-carboxamida no lugar de N-3-dimetilindeno-2-carboxamida obteve-se o composto título (0,13g, 65%): EM (ES) m/e 189,2 (M+H)+.
Preparagão 24 Preparação de 2-(ciclopropilamino)-1-metil-lH-indol a) 2-(ciclopropilamino)-1-metil-lH-indol 5 A uma solução de l-metilindol-2-carboxaldeido (1,5 g, 10 mmols) , ciclopropilamina (1,14 g, 20 mmols) e ácido glacial acético (0,6 ml, 10 mmols) em MeOH (30 ml) adicionou-se NaBH3CN (0,69 g, 11 mmols). O resíduo foi diluído com NaOH 10% e extraído com CH2CI2. Os extratos L0 orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSÜ4 e concentrados. A cromatografia instantânea em sílica gel (MeOH/CH2Cl2 a 3%) conferiu o composto título (1,3 g, 65%) como um semisólido: EM (ES) m/e 201 (M+H)+. 15 Preparação 25 Preparação de 5-flúor-2-(metilaminometil)-lH-indol a) 5-flúor-l-metil-lH-indol-2-carboxilato de etila De acordo com o procedimento da Preparação l(a) exceto por substituição com 5-flúor-indol-2-carboxilato de 20 etila no lugar de indol-2-carboxilato de etila foi preparado o composto título (3,3 g, 100%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 222 (M+H)+. b) N,l-dimetil-5-flúor-lH-indol-2-carboxamida De acordo com 0 procedimento da Preparação 1 (b) 25 exceto por substituição com 5-flúor-l-metil-lH-indol-2-carboxilato de etila no lugar de l-metil-lH-indol-2-carboxilato de etila foi preparado o composto título (2,1 g, 68%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 207 (M+H)+. c) 5-flúor-l-metilaminometil)-lH-indol De acordo cora o procedimento da Preparação 1 (c) exceto por substituição com N,l-dimeitl-5-flúor-lH-indol-2-carboxamida no lugar de N,l-dimetil-lH-indol-2-carboxamida foi preparado o composto título (1,5 g, 78%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 193 (M+H)+.
Preparação 26 Preparação de 3-(metilaminometil)auinolina a)3 -(metilaminometil)quinolina Uma solução de 3-quinolinacarboxaldeído (1,5 g, 10 mmols) , CH3NH2/MeOH 2,0 M (10 ml, 20 mmols) ácido glacial acético (0,6 ml, 10 mmol) e NaBH3CN (0,35 g, 11 mmol) em MeOH (20 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite a seguir concentrada a vácuo. 0 resíduo foi diluído com NaOH 5% e extraído com CH2C12. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgS04, e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (10% MeOH/CH2Cl2) deu o composto título (0,83 g, 24%) como um óleo viscoso levemente amarelo: EM (ES) m/e 173 (M+H)\ Preparação 27 Preparação de 2-(metilaminometil)benzofurano a) N-metilbenzofuran-2-carboxamida A uma solução de ácido 2-benzofuranocarboxílico (1,62 g, 10 mmols), cloridrato de metilamina (0,79 g, 11 mmols) trietilamina (3,1 ml, 22 mmols) e HOBt. H20 (1,5 g, 11 mmols) em dimetilformamida (30 ml) adicionou-se EDC (2,1 g, 11 mmols) . A reação foi agitada durante a noite a seguir concentrou-se a vácuo. O resíduo foi diluído com NaHC03 a 5% e extraído com CH2C12. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgS04 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CH2Cl2) deu o composto título (1,75 g, 100% como um sólido branco: EM (ES) m/e 176 (M+H)+. b) 2-(metilaminometil)benzofurano A uma solução de BH3THF 1,0 M (30 ml, 30 mmols) a 0°C adicionou-se N-metilbenzofuran-2-carboxamida (1,75 g, 10 mmols). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, a seguir foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reação foi resfriada para 0°C e adicionou-se metanol em excesso. A solução resultante foi concentrada a vácuo e a resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (3% MeOH/CH2Cl2) 0 composto título (0,2 g, 12%) foi obtido como um sólido branco: EM (ES) m/e 162 (M+H)+ Preparação 28 Preparação de l-metil-2-(propilaminometil)-lH-indol a)l-metil-N-ciclopropilindol-2-carboxamida De acordo com o procedimento da Preparação 27 (a), exceto por substituição de ácido l-metil-lH-indol-2-carboxílico (3,5 g, 20 mmols) no lugar de ácido benzofuranocarboxílico e substituindo com ciclopropilamina no lugar de cloridrato de metilamina foi preparado o composto título (2,1 g, 49%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 215 (M+H)+. b) l-metil-2-(propilaminometil)-lH-indol A uma solução de l-metil-N-ciclopropilindol-2-carboxamida (2,1 g, 9,8 mmols) em THF seco (40 ml) adicionou-se gota-a-gota uma solução de LiAlH4 1,0 M em tetraidrofurano (2,2 ml, 22 mmols) A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite, a seguir foi resfriada e finalizada com NaOH a 10%. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. A cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CH2Cl2) a 5% deu o composto título (0,65 g, 33%) como um óleo viscoso: EM (ES) m/e 203 (M+H)+.
Prenaracão 29 Preparação de 5-bromo-2-(metilamino)piridina e 5-bromo-2- (dimetilamino)piridina a) 5-bromo-(metilamino)piridina e 5-bromo-2- (dimetilamino)piridina A uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral 0,44 g, 11 mmols) em DMF seco (40 ml) adicionou-se 2-amino-5-bromopiridina sólido (1,73 g, 10 mmols) em partes durante 5-10 minutos. Deixou-se reduzir a evolução do gás entre as adições. A mistura âmbar resultante foi agitada por 15 minutos, a seguir adicionou-se iodeto de metila (0,61 ml, 10 mmols) de uma vez. 0 resíduo foi diluído com NH4C1 a 5% (30 ml) e a mistura foi extraída com CH2C12. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CH2Cl2 a 3%) separou os produtos. 5-bromo-2-(metilamino)piridina (0,60 g, 32%), foi obtido como um semi-sóiido: TLC (MeOH/CH2C12 a 3%) Rf 0,35; EM (ES) m/e 187 (M+H)+. 5- bromo-2- (dimetilamino)piridina (0,70 g, 34%) foi obtido como um semi-sóiido: TLC (MeOH/CH2Cl2 3%) Rf 0,77; EM (ES) m/e 201 (M+H)\ Preparação 30 Preparação de ácido (E)-3-Γ6-(metilamino)piridin-3- illacrílico a) (E)-3[6-metilamino)piridin-3-il)acrilato de benzila De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) exceto por substituição com 5-bromo-2-(metilaminopiridina no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (0,52 g, 60%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 269 (M+H) +. b) ácido (E)-3[6-metilamino)piridin-3-il)acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto por substituição com(E)-3 -[6-(metilamino)piridin-3-il]acrilato de benzila no lugar de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (0,15 g, 43%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 179 (M+H)+.
Preparação 31 Preparação de ácido (E)-3-Γ6-(dimetilamino)piridin-3- i11 acrílico a) (E)-3 [6-(dimetilamino)piridin-3-il]acrilato de benzila De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) exceto por substituição com 5-bromo-2-(dimetilamino)piridina no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (0,82 g, 84%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 283 (M+H)+. b) ácido (E)-3 [6-(dimetilamino)piridin-3-il)acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto por substituição com (E)-3-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]acrilato de benzila no lugar de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (0,52 g, 36%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 193 (M+H)+.
Preparação 32 Preparação de ácido (E)-3 -í6-(metilpiridin-3-il]acrílico a) ácido benzil (E)-3-(6-metilpiridin-3-il]acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) exceto por substituição com 5-bromo-2-metilpiridina no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (0,85 g, 34%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 253 (M+H)+. b) ácido (E)-3(6-metilpiridin-3-il)acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 2 (b) exceto por substituição com benzil (E)-3-(6-metilpiridin-3-il)acrílico no lugar de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrilato de benzila, foi preparado o composto título (0,18 g, 33%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 164 (M+H)+.
Preparação 33 Preparação de 2-(metilaminometil)-lH-indol a) N-metil-lH-indol-2-carboxamida Uma suspensão de indol-2-carboxilato de etila (25,30 g, 133,7 mmols) em CH3NH2 aquoso a 40% (400 ml) foi agitada a temperatura ambiente. O frasco foi vedado de modo estanque a fim de manter o material no interior do frasco. À medida que prosseguia a reação o produto começou a precipitar. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias, a seguir concentrada para remover aproximadamente 200 ml do solvente. 0 resíduo restante foi diluído com água (500 ml) e o sólido foi coletado por filtração por sucção e lavado com água. A secagem sob alto vácuo conferiu o composto título (21,50 g, 92%) como um sólido amarelo claro: EM (ES) m/e 175 (M+H)+. b) 2-(metilaminometil)-IH-indol Uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 250 ml, 250 mmols) foi lentamente adicionada via seringa a uma solução de N-metil-lH-indol-2-carboxamida (21,50 g, 12,34 mmols) em THF anidro (10 0 ml) . Houve evolução de gás durante adição dos primeiros 50 ml de solução de LiAlH4. Quando a adição estava completa, a solução amarelo clara resultante foi aquecida a refluxo suave. Após 23 horas, a reação foi resfriada em gelo e finalizada por adição gota-a-gota seqüencial de H20 (9,5 ml), NaOH 1,0N (20 ml) e água (28,5 ml). A mistura foi agitada por 15 minutos, a seguir filtrada através de Celite® e o chumaço de filtro foi lavado cuidadosamente com THF. O filtrado foi concentrado e o resíduo passado por cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CHCl3 a 10% contendo NH4OH concentrado a 0,5%). 0 composto título (10,10g, 51%) foi obtido como um óleo amarelo claro: EM (ES) m/e 161 (M+H)+.
Preparação 34 Preparação de l-etil-2-(metilaminometil)-lH-indol a) 2- [N-(benziloxicarbonil)-N-metilaminometil]-lH-indol N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (17,10 g, 68,6 mmols) foi adicionado a uma solução de 2-(metilaminometil) -lH-indol (1C,00 g, 62,4 mmols) da Preparação 33, e trietilamina (9,60 ml, 68,6 mmols) em dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e a mistura extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre K2C03 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (20% EtOAc/hexanos deu o composto título (14,80 g,80%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 295 (M+H)\ b) 2- [N-(benziloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-etil-lH-indol NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,25 g, 7,1 mmols) foi adicionado em porções, permitindo a evolução do gás, a uma solução de 2- [N-(benziloxicarbonil)-N-metilaminometil]-lH-indol (1,40 g, 4,75 mmols) em dimetilformamida (35 ml) a 0°C. Quando a adição de NaH estava completa, adicionou-se iodeto de etila (0,42 ml, 5,2 mmols) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 15 minutos a seguir a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre K2C03 e concentrados rendendo o composto título (1,30 g,87%) como um sólido laranj a: EM (ES) m/e 323 (M+H)+. e) l-etil-2-(metilaminometil)-lH-indol 2- [N- (benziloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-etil-lH-indol (1,30 g, 4,0 mmols) foi adicionado a uma suspensão de catalisador de Pearlman (cerca de 0,30 g) em MeOH a temperatura ambiente num frasco Parr. A reação foi colocada sob 3,52 kgf/cm2 (50 psi) de H2 e agitada por 8 horas. A mistura foi filtrada por Celite® e o chumaço de filtro foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado rendendo o composto título (0,75 g, 100%) como um sólido amarelo claro: EM (ES) m/e 189 (M+H)+.
Preparação 35 Preparação de l-metil-3-(metilaminometil)-lH-indol (método A) a) l-metil-lH-indol-3-carboxilato de metila NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 8,56 g, 214,0 mmols) foi adicionado em porções, permitindo a evolução do gás, a uma solução de lH-indol-3-carboxilato de metila (25,00 g, 142,7 mmols) em dimetilformamida (350 ml) a 0°C. Quando a adição de NaH estava completa, adicionou-se iodeto de metila (44,4 ml,713,5 mmols) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 15 minutos, a seguir durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre K2C03 e concentrados rendendo o composto título (26,00 g, 96%) como um sólido laranja: EM (ES) m/e 190 (M+H)+. b) N,l-dimetil-lH-indol-3-carboxamida Uma suspensão de l-metil-lH-indol-3-carboxilato de metila (4,30 g, 22,74 mmols) em CH3NH2 aquoso a 405 (400 ml) foi agitada a temperatura ambiente. O frasco foi fechado firmemente a fim de manter o material dentro dele. À medida que prosseguia a reação o produto começou a precipitar. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias, a seguir concentrada para remover aproximadamente 200 ml do solvente. O resíduo restante foi diluído com água (500 ml) e o sólido foi coletado por filtração por sucção e lavado com água. A cromatografia instantânea em gel de sílica (acetato de etila) deu o composto título (2,4 g, 56%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 189 (M+H)+. c) l-metil-3-(metilaminometil-lH-indol Uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 5,20 ml, 5,2 mmols) foi lentamente adicionada via seringa a uma solução de N-l-dimetil-lH-indol-3-carboxamida (0,50 g, 2,6 mmols) em THF anidro (15 ml). Houve emissão de gases durante a adição dos primeiros 2 ml da solução LiAlH4 . Quando a adição estava completa, a solução amarelo claro resultante foi aquecida ao refluxo suave. Após 23 horas, a reação foi resfriada em gelo e finalizada por adição gota-a-gota seqüencial de H20 (0,5 ml), NaOH 1,0 N (0,5 ml) e H20 (0,5 ml) . A mistura foi agitada por 15 minutos, a seguir filtrada através de Celite® e o chumaço de filtro foi lavado cuidadosamente com THF. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo passado por cromatografia instantânea em gel de sílica (MeoH/CHCl3 10% contendo NH4OH concentrado a 0,5%) rendendo o composto título (0,30 g, 67%) como um óleo amarelo claro: EM (ES) m/e 175 (M+H)+.
Preparação 36 Preparação de l-metil-3-(metilaminometil)-lH-indol (método B) A uma solução de l-metilindol-3-carboxaldeído (10,0 g, 62,8 mmols) em MeOH (100 ml) foi adicionado uma solução de CH3NH2 2,0 M em MeOH (126 ml, 252,0 mmols). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas, a seguir concentrada até um óleo amarelo claro. Este óleo foi dissolvido em EtOH (300 ml) sendo adicionado NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmols) . Após 2 horas a reação foi concentrada a uma pasta aquosa e dissolvida em NaOH 1,0 N (75 ml) A solução aquosa foi extraída com Et20 (2 x 2 00 ml) e as frações orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas. A cromatografia instantânea em gel de sílica (CHCl3/MeOH 9:1 contendo NH4OH 5%) e secagem em alto vácuo rendeu o composto título (10,1 g, 92%) como um óleo amarelo esmaecido: EM (ES) m/e 175 (M+H)+.
Preparação 37 Preparação de sal de cloridrato do ácido (E)-3- (6-aminopiridin-3-iI)-2-metilacrílico e sal de cloridrato do ácido 2-(6-aminopiridin-3-ilmetil)acrílico a) (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilacrilato de etila e 2-(6-aminopiridin-3-ilmetil)acrilato de etila A uma solução agitada de 2-amino-5-bromopiridina (25 g, 140 mmols) em propionitrila (150 ml) adicionou-se metacrilato de etila (50 ml, 400 mmols), DIEA (50 ml, 287 mmols), acetato de paládio (II) (1,57 g, 7 mmols) e tri-o-tolilfosfina (4,3 g, 14 mmols) A reação foi purgada com argônio e aquecida ao refluxo por 6 horas, a seguir resfriada para temperatura ambiente e concentrada até secura sob vácuo. O resíduo foi retirado em EtOAc/hexanos a 80% (100 ml) e a solução foi filtrada através de um chumaço de sílica gel, eluindo com EtOAc/hexanos 80% (400 ml) até todo o produto ser eluído. O filtrado amarelado foi concentrado sob vácuo e o resíduo retirado num pequeno volume de Et20/éter de petróleo 1:1. O precipitado que se formou foi coletado e seco sob vácuo dando (E)-3-(6-aminopiridin-3-il-2-metilacrílato de etila (10,77 g, 37%) como um sólido amarelo pálido: LCMS (ES) m/e 207,0 (Μ + H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,48 (s, 1H); 6,75 (d, J =8,8 Hz, 1H); 5,79 (br s, 2H); 4,26 (q, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,34 (t, 3H). 0 filtrado foi concentrado até secura e purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (EtOAc/hexanos 4:1) dando mais (E)-3-6-aminopiridin-3-il)-2- metilacrilato de etila (0,87 g, 3%) e 2-(6-aminopiridin-3-ilmetil)acrilato de etila (5,77 g, 20%) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 207,0 (M + H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ; 7,32 (dd, 1H) ; 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 6,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ; 5,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H) ; 4,17 (q, 2H); 3,47 (s, 2H); 1,27 (t, 3H). b) sal de cloridrato do ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilacrílico A (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilacrilato de etila (5,0 g, 24,2 mmols) adicionou-se HOAc (25 ml) e HC1 concentrado (2 5 ml) . A reação foi agitada e aquecida a 100°C por 6 horas, resfriada para temperatura ambiente e concentrada até secura. O resíduo remanescente foi triturado com Et20, filtrado e seco sob vácuo dando o composto título (5,5 g, quantitativo) com um sólido branco: LCMS (ES) m/e 179,0 (M + H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (br s, 2H) ; 8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ; 8,08 (dd, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H) ; 2,01 (s, 3H) . c) sal de cloridrato do ácido 2-(6-aminopiridin-3- ilmetil)acrílico De acordo com o procedimento da Preparação 37 (b) exceto por substituição com 2-(6-aminopiridin-3-ilmetil)acrilato de etila (3,1 g, 15 mmols) no lugar (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilacrilato de etila deu o composto título (3,0 g, 93%) como um sólido branco: LCMS (ES) m/e 179,0 (M + H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (br s, 2H); 7,79 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,00 (d, J = 9,7 Ηζ, 1Η) ; 6,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H) ; 5,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 3,45 (s, 2H).
Preparação 38 Preparação de 2-(metilaminometil)naftaleno A uma solução agitada de 40% em peso de metilamina em água (50 ml, 581 mmols) em tetraidrofurano (50 ml) a 0°C foi adicionado 2-(bromometil)naftaleno (10 g, 43 mmols) em uma parte. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 16 oras, a seguir foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi retirado em Et20 e lavado com NaOH 1,0 N a seguir com salmoura, seco (Na2S04) e concentrado até secura. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (98:2 a 9:1 de CHCl3/metanol contendo NH4OH 5%) deu o composto título (3,95 g, 54%) como um óleo límpido: RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 7,85 (m, 3H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,49 (m, 3H); 3,94 (s, 2H); 2,53 (s, 3H).
Preparação 39 Preparação de sal de cloridrato do ácido (E)-3-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)acrílico a) 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina A uma solução agitada de 2-amino-4-metilpiridina 22 g, 203 mmols) em 48% de HBr (200 ml) a 70°C adicionou-se gota-a-gota uma solução de H202 a 15% em H20 (60 ml) durante 60 minutos. A reação tornou-se ligeiramente exotérmica e o banho de óleo foi removido após 15 minutos. A reação foi agitada por mais 1 hora a seguir despejada em gelo (aproximadamente 500 ml) . A solução límpida foi ajustada para pH 4-5 com Na2C03 solido (80 g, 755 mmols) e a suspensão branca espessa resultante foi filtrada. 0 chumaço de filtro foi lavado com um pequeno volume de água e seco por compressão. A secagem sob alto vácuo deu uma mistura 2:3 de 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina e 2-amino-3,5-dibromo-4-metilpiridina (27,08 g) . A cromatografia instantânea em gel de sílica (50% de EtOAc/hexanos depois acetato de etila) deu o composto título (12,11 g, 32%) como um sólido branco: RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) δ 7,92 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,03 (br s, 2H) ; 2,17 (s, 3H) . b) (E)-3-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)acrilato de etila A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-4-meitlpiridina (10 g, 54 mmols) em propionitrila (50 ml) adicionou-se acrilato de etila (17 ml, 157 mmols) DIEA (19 ml, 106 mmols), acetato de paládio (II) (0,61 g, 2,7 mmols) e tri-o-tolilfosfina (1,64 g, 5,4 mmols). A reação foi purgada com argônio e aquecida ao refluxo por 6 horas a seguir foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada até secura sob vácuo. 0 resíduo resultante foi retirado em acetato de etila e filtrado através de um chumaço de sílica gel. O filtrado foi concentrado e o resíduo restante foi triturado com Et20/éter de petróleo 1:1 (50 ml), filtrado e seco sob vácuo dando o composto título (6,50 g, 59%) como um sólido amarelo pálido: RMN H1 (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,31 (s, 1H) ; 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,40 (br s, 2H) ; 6,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,28 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,24 (s, 3H). c) sal de cloridrato do ácido (E)-3-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)acrílico A (E)3-(6-amino4-metilpiridin-3-il)acrilato de etila (1,50 g, 7,3 mmols) adicionou-se HOAc (15 ml) e HC1 concentrado (15 ml) . A solução foi agitada a 100°C por 10 horas, resfriada para temperatura ambiente e concentrada até secura. A trituração com Et20, filtração e secagem sob vácuo deu o composto título (1,65 g, quantitativo) como um sólido branco: LCMS (ES) m/e 179,2 (M + H)+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H) ; 8,28 (br s, 3H) ; 7,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,86 (s, 1H); 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 2,41 (s, 3H).
Preparação 40 Preparação de 1,3-dimetil-2-(metilaminometil)-lH-indol a) 1,3-dimetil-lH-indol A uma solução agitada de 3-metilindol (15,0 g, 114 mmols) em DMF seco (200 ml) adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo, 5,0 g, 125 mmols) em partes. A evolução do gás foi observada. A mistura foi agitada por 30 minutos a seguir adicionou-se iodometano (8 ml, 129 mmols) de uma vez. A reação tornou-se exotérmica e foi resfriada em banho de gelo. Após 16 horas a temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo retirado em acetato de etila. A solução foi lavada com água a seguir com salmoura, seca (MgS04) e concentrada até secura. A purificação por destilação de trajeto curto sob vácuo (ponto de ebulição:88-92°C, (66,66 Pa (0,5 mmHg)) deu o composto título (16,10 g, 97%) como um óleo amarelo descorado: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,13 (t, 1H) ; 7,06 (s, 1H) ; 7,00 (t, 1H) ; 3,71 (s, 3H); 2,24 (s, 3H). b) 1,3-dimetil-lH-indol-2-carboxaldeído A uma solução agitada de oxicloreto de fósforo (7,0 ml, 75 mmols) em DMF (25 ml) adicionou-se gota-a-gota uma solução de 1,3-dimetilindol (12,0 g, 83 mmols) em DMF seco (6,0 ml) A reação foi agitada temperatura ambiente por 2 horas a seguir despejada em gelo. A mistura foi tornada básica com uma solução de NaOH (13,2 g, 330 mmols) em H20 (44 ml) a seguir foi extraía com Et20 (2 x 50 ml) . As carradas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas sob vácuo. A cromatografia instantânea em gel de sílica (10% de EtOAc/hexanos ) deu o composto título (13,03 g, 91%) como um sólido esbranquiçado: LCMS (ES) m/e 174,2 (Μ + H)+; RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 8 10,16 (S, 1H); 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,15 (t, 1H); 4,04 (s, 3H); 2,63 (s, 3H). c) 1,3-dimetil-2-(metilaminometil)-lH-indol A 1,3-dimetil-lH-indol-2-carboxalde£do (13,0 g, 75 mmols) adicionou-se uma solução de metilamina 2,0 M em metanol (150 ml, 300 mmols) e HOAc (4,3 ml, 75 mmols) A solução foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas, seguir a 0°C. e adicionou-se cianoboroidreto de sódio (5,0 g, 80 mmols) em partes durante 5 minutos. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo retirado em ET2°A solução foi lavada com NaOH 1,0 N a seguir com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada até secura. cromatografia instantânea em gel de sílica (95:5 CHCl3/metanol contendo 5% de NH4OH) deu 0 composto título (7,34 g, 52%) como um óleo amarelo: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,26 (d, 5 J = 7,8 Hz, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,09 (t, 1H); 3,88 (s, 2H) ; 3,76 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,32 (s, 3H) ; 1,36 (br s, 1H).
Preparação 41 Preparação de 6-bromo-2-oxo-l,4-diidro-2H-pirido[2,3—d]-1,3- oxazina .0 a) 2-amino-3-(hidroximetil)piridina A uma solução agitada de ácido 2-aminonicotínico (20 g, 145 mmols) em THF seco (300 ml) sob argônio adicionou-se LiAlH4l,0 M em THF (300 ml, 300 mmols) cuidadosamente em porções, através de um condensador de -5 refluxo durante 4 horas. A reação tornou-se exotérmica e refluxo sem aquecimento externo. Após estar completa a adição, a reação foi aquecida ao refluxo por mais 16 horas, a seguir resfriada para 0°C e cuidadosamente resfriada por adição em seqüência de H2O (12 ml), NaOH 15% em água (12 ml) !0 e água (35 ml) . A suspensão espessa resultante foi agitada por 1 hora, a seguir filtrada por um chumaço de celite®. O chumaço de filtro foi enxaguado com THF (300 ml) e o filtrado foi concentrado até secura para dar o composto título (17,4 g, 95%) como um sólido ceroso amarelo claro: >5 LCMS (ES) m/e 125,1 (M + H)+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (dd, 1H); 7,37 (m, 1H); 6,53 (dd, 1H); 5,65 (br s, 2H); 5,16 (t, 1H); 4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H). b)2-amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina A uma solução agitada de 2-amino-3-(hidroximetil)piridina (15,0 g, 121 mmols) em HOAc (300 ml) a temperatura ambiente adicionou-se bromo(6,2 ml, 121 mmols) gota-a-gota durante 1 hora. Formou-se uma suspensão após aproximadamente 15 minutos. Após a adição, a reação foi agitada por mais 1 hora, a seguir foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi retirado em Na2C03 1,0 M (500 ml) e a solução foi extraída com acetato de etila (2 x 250 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04) e concentradas até secura. 0 resíduo resultante foi triturado com um pequeno volume de éter de petróleo, filtrado e seco sob vácuo dando o composto título (18,45 g, 75%) como um sólido bege: LCMS (ES) m/e 203,2 (M + H)+; RMN H1 (400 MHz, DMS0-ds) δ 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ; 7,52 (s, 1H) ; 5,92 (br s, 2H) ; 5,29 (br s, 1H) ,· 4,30 (s, 2H) . c) 6-bromo-2-oxo-,4-diidro-2H-pirido[2,3-d] -1,3-oxazina A uma solução agitada de 2-amino-5-bromo-3-(hidroximetil)piridina (3,0 g, 15 mmols) em metanol (30 ml) adicionou-se carbonato de dimetila (5 ml, 60 mmols) e metóxido de sódio (solução a 2 5% em peso em metanol, 4 ml, 17,4 mmols). A reação foi aquecida ao refluxo por 18 horas, resfriada para temperatura ambiente e concentrada até' secura. 0 resíduo restante foi triturado com NH4C1 aquoso saturado (50 ml) , filtrado, lavado com água fria (50 ml) e seco sob vácuo dando o composto título (1,75 g, 51%) como um sólido bege: LCMS (ES) m/e 229,02 (M + H)+; RMN H1 (400 MHz, DMSO-dJ δ 10,90 (s,1H), 8,31 (s,lH), 7,90 (s,lH), 5,31 (s, 2H).
Preparação 42 Preparação de 3-metil-2-(metilaminometil)benzoíbltíofeno A uma solução agitada de 3-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxaldeído (0,5 g, 2,8 mmols) em metanol (15 ml) foi adicionado metilamina 2,0 M em metanol (6 ml, 12 mmols) e HOAc (0,3 ml, 5,7 mmols). A reação foi agitada a temperatura ambiente por hora, a seguir adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,2 g, 3 mmols) de uma vez. Após agitação por mais 16 horas, a reação foi concentrada até secura. 0 resíduo foi retirado em ET20 lavado com NaOH 1,0 N a seguir salmoura, seco (Na2S04) e concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (95:5 CHCl3/metanol contendo NH40H a 5%) deu o composto título (0,30 g, 56%) como um óleo amarelo: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 7,34 (t, 1H) ; 7,28 (t, 1H) ; 3,99 (s, 2H) ; 2,49 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,77 (br S, 1H).
Preparação 43 Preparação de 2-(metilaminometil)benzotiofeno a) N-metil-benzotiofeno-2-carboxaida A uma solução agitada de metilamina 2,0 M em tetraidrofurano (60 ml) e THF (60 ml) foi adicionada gota-a-gota a 0°C, uma solução de cloreto de benzotiofeno-2-carbonila (10,8 g, 55 mmols) em tetraidrofurano (50 ml) durante 15 minutos. Após adição a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente a seguir concentrou-se sob vácuo. A trituração com uma solução fria de H20/metanol 4:1 (50 ml), filtração e secagem sob vácuo rendeu o composto título (10,35 g, 98%) como um solido branco: EM (ES) m/e 191,9 (M+H)\ b) 2-(metilaminometil)benzotiofeno A uma suspensão agitada de N-metil benzotiofeno-2-carboxamida (10,0 g, 52 mmols) em tetraídrofurano seco (75 ml) sob argônio adicionado uma solução de LiAlH4 1,0 M em tetraidrofurano (135 ml, 135 mmols) durante 15 minutos. A reação rapidamente tornou-se límpida e foi aquecida ao refluxo durante 2 dias. Após resfriar para 0°C a reação foi cuidadosamente resfriada com adição em seqüência de H20 (5,1 ml), NaOH 15% em H20 (5,1 ml) e H20 (15,3 ml) . A mistura foi filtrada por um chumaço de celite® e o chumaço do filtro foi enxaguado com Et20 (50 ml) . 0 filtrado foi concentrado rendendo o composto título (9,11 g, 99%) como um óleo amarelo pálido que se solidificou no congelador. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H) ; 7,33 (m, 2H) ; 7,17 (s, 1H) ; 4,06 (s, 2H) ; 2,53 (s, 3H); 1,56 (br s, 1H).
Preparação 44 Preparação de 2-metil-3-(metilaminometil)indol A uma solução de 2-metilindol-3-carboxaldeído (10,00 g, 62,84 mmols) em MeOH (100 ml) foi adicionado CH3NH2 2M em MeOH (200 ml) . Após agitação por 3 horas a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada a um óleo amarelo que se solidificou sob vácuo. Este sólido foi dissolvido em etanol (350 ml) e adicionou-se NaBH4 (2,38 g, 62,8 mmols). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas, a seguir concentrada sob vácuo. 0 resíduo restante foi diluído com Na2C03 aquoso saturado (50 ml) e extraído com EtOAc (2 x 200 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, e seca sobre Na2S04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (CHCl3/MeOh 9:1 contendo NH4OH a 5%) e secagem sob alto vácuo deu o composto título (6,88 g, 63%) como um sólido viscoso amarelo desbotado: EM (ES) m/e 175 (M+H)+.
Preparação 45 Preparação de 5-bromo-2H-piridoΓ3.2-bl-1.4-oxazin-3-(4H)-ona A uma solução de 2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3 (4H0-ona (5,00 g, 33,3 mmols) em HOAc (100 ml) adicionou-se Br2 (2,6 ml, 50,0 mmols) . Após agitar por 48 horas a temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada até um sólido laranja, que foi suspenso em NaOH IN (50 ml) e extraído com EtOAc (2 x 100 ml) As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (CHCl3/MeOH 9:1 contendo NH40H a 5%) e secagem sob alto vácuo deu o composto título (5,49 g, 72%) como um sólido amarelo: EM (ES) m/e 230 (M+H)\ Preparação 46 Preparação de 5-bromo-2-acetilaminopirimidina A uma solução de 5-bromo-2-aminopirimidina (2,0 g, 11,5 mmols) em CH2C12 (75 ml) a temperatura ambiente adicionou-se 2,6-lutidina (2,7 ml, 23,0 mmols) seguido por cloreto de acetila (0,99 g, 12,6 mmols). Após agitação por 8 horas, a solução de reação foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo restante foi dissolvido em EtOAc (200 ml), lavado com água (100 ml) e salmoura e seco sobre Na2S04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (95:5 CHCl3/MeOH) e secagem sob alto vácuo deu o composto título (1,74 g, 70%) como um sólido amarelo: EM (ES) m/e 217 (M+H)\ Preparação 47 Preparação de l-metil-2-(metilaminometil)-6-metóxi-lH-indd5l a) l-metil-6-metóxi-lH-indol-2-carboxilato de metila De acordo com o procedimento da Preparação 1 (a) exceto por substituição com 6-metóxi-indol-2-carboxilato de metila no lugar de indol-2-carboxilato de etila, foi preparado o composto título (90%) como um sólido castanho: EM (ES) m/e 220,2 (M+H)\ b) N,l-dimetil-6-metóxi-lH-indol-2-carboxamida De acordo com o procedimento da Preparação 1 (b) exceto por substituição com 1-metil-6-metóxi-lH-indol-2-carboxilato de metila no lugar de 1-metil-1H-indol-2-carboxilato de etila, foi preparado o composto título (95%) como um sólido esbranquiçado EM (ES) m/e 219,2 (M+H)+ e 437,4 (2M + H)+. c) l-metil-2-(metilaminometil)-6-metóxi-lH-indol De acordo com o procedimento da Preparação l(c) exceto por substituição com N,l-dimetil-6-metóxi-lH-indol-2-carboxamida no lugar de N,1-dimeti1-1H-indol-2 -carboxamida, foi preparado o composto título (76%) como um sólido cinza claro: EM (ES) m/e 205,2 (M+H)+409,4 (2M + H)+.
Preparação 48 Preparação de 1.7-dÍTnetil-3- (metilaminometil)-lH-indol a) 1,7-dimetil-lH-indol De acordo com o procedimento da Preparação 1 (a) exceto por substituição com 7-metilindol no lugar de indol-2-carboxilato de etila, foi preparado o composto título (89%) como um sólido castanho: EM (ES) m/e 146,2 (M+H)+. b) 1,7-dimetil-lH-indol-3-carboxaldeído De acordo com o procedimento da Preparação 40(b), exceto por substituição com 1,7-dimetil-lH-indol no lugar de 1,3-dimetilindol, foi preparado o composto título (82%) como um sólido castanho claro EM (ES) m/e 174,2 (M+H)\ c) 1,7-dimetil-2-(metilaminometil)-lH-indol De acordo com o procedimento da Preparação 40(c), exceto por substituição com 1,7-dimetil-lH-indol-3- carboxaldeído no lugar de 1,3-dimetil-lH-indol-l- carboxaldeído, foi preparado o composto título (98%) como um sólido cristalino, branco EM (ES) m/e 189,2 (M+H)+.
Preparação 49 Preparação de 1,5-dimetil-3-(metilaminometil)-lH-indol a) 1,5-dimetil-lH-indol De acordo com o método de Preparação 1 (a) exceto por substituição com 5-metilindol no lugar de indol-2-carboxilato de etila, foi preparado o composto título (92%) como um óleo âmbar: EM (ES) m/e 146,2 (M+H)+. b) 1,5-dimetil-lH-indol-3-carboxaldeído De acordo com o procedimento da Preparação 4 0 (b) exceto por substituição com 1,5-dimetil-1H-indol no lugar de 1.3- dimetilindol, foi preparado o composto título (82%) como um sólido castanho claro: EM (ES) m/e 174,2 (M+H)+. c) 1,5-dimetil-3-(metilaminometil)-lH-indol De acordo com o procedimento da Preparação 36, exceto por substituição com 1,5-dimetil-lH-indol-3- carboxaldeído no lugar de 1,3-dimetil-lH-indol-1- carboxaldeído foi preparado o composto título (89%) como um óleo: EM (ES) m/e 189,2 (M+H)+.
Preparação 50 Preparação de 1,6-dimetil-3-(metilaminometil)-lH-indol a) 1,6-dimetil-lH-indol De acordo com o procedimento da Preparação 1 (a) exceto por substituição com 5-metilindol no lugar de indol-2-carboxilato de etila, foi preparado o composto título (96%) como um óleo âmbar: EM (ES) m/e 146,2 (M+H)+. b) 1,6-dimetil-lH-indol-3-carboxaldeído De acordo com o procedimento da Preparação 40(b), exceto por substituição com 1,5-dimetil-1H-indol no lugar de 1.3- dimetilindol, foi preparado o composto título (99%) como um sólido castanho claro: EM (ES) m/e 174,2 (M+H)+. c) 1,6-dimetil-3-(metilamnometil)-lH-indol De acordo com o procedimento da Preparação 36, exceto por substituição com 1,5-dimetil-lH-indol-3- carboxaldeído no lugar de 1,3-dimetil-lH-indol-1- carboxaldeído, foi preparado o composto título (95%) como um óleo: EM (ES) m/e 189,2 (M+H)+.
Preparação 51 Preparação de l-benzil-3-(metilaminometil)-lH-indol a) 3-(metilaminometil)-lH-indol A uma solução de indol-3-carboxaldeído (5,4 g, 34.1 mmols) em MeOH (30 ml) adicionou-se uma solução de CH3NH2 2,0 M em MeOH (51,3 ml, 102,6 mmols). A reação foi agitada para temperatura ambiente durante a noite, a seguir foi concentrada até um óleo amarelo claro. Este óleo foi dissolvido em EtOH (4 0 ml) e adicionou-se NaBH4 (1,3 g, 34.1 mmols) . Após 16 horas a reação foi concentrada a uma pasta e dissolvida em Na2C03 a 10% (100 ml) . A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 00 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. A secagem em alto vácuo rendeu o composto título (5,2 g, 94%) como um óleo amarelo desbotado: EM (ES) m/e 161 (M+H)+. b) 3-[N-(benzilóxicarbonil)-N-metilaminometil]-lH-indol N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (8,9 g, 35,7 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-(metilaminometil)-lH-indol (5,2 g, 32,5 mmols) e trietilamina (5,0 ml, 65,7 mmols) em dimetilformamida (100 ml), em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (33% de EtOAc/hexanos) deu o composto título (70 g, 74%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 295 (M+H)+. c) 3-]N-(benziloxicarbonil)-N-metilaminometil]-1-benzil]1H-indol NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,15 g, 3,8 mmols) foi adicionado em porções, permitindo emissão de gás, a uma solução de 3 -[N-(benziloxicarbonil)-N- metilaminometil]-lH-indol (0,7 g, 2,5 mmols) em dimetilformamida (2 5 ml) a 0°C. Quando a adição de NaH terminou, adicionou-se brometo de benzila (1,2 ml, 10,0 mmols) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 15 minutos a seguir a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (33% EtOAc/hexanos) deu o composto título (0,9 g 93% como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 385 (M+H)+. d) l-benzil-3-(metilaminometil)-lH-indol 3-[N-(benziloxicarbonil)-N-metilaminometil [-1-benzil-lH-indol (0,9 g, 2,3 mmols) foi adicionado a uma suspensão de catalisador de Pearlman (cerca de 0,30 g) em MeOH a temperatura ambiente em um frasco Parr. A reação foi colocada sob 3,52 kgf/cm2 (50 psi) de H2 e agitada por 5 horas. A mistura foi filtrada por celite® e o chumaço de filtro lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado rendendo o composto título (0,5 g, 86%) como um sólido amarelo claro: EM (ES) m/e 251 (M+H)\ Preparação 52 Preparação de 2-fenilamino-3-bromopiridina Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (10,2 g, 43 mmols) em anilina (25 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo por 3 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e a maioria da anilina foi destilada sob vácuo. O resíduo restante foi retirado em acetato de etila e a solução foi lavada com Na2C03 1,0 N a seguir salmoura, seco (Na2S04) e concentrado sob vácuo. A trituração com éter de petróleo, filtração e secagem sob vácuo rendeu o composto título (7,20 g, 67%) como um sólido castanho: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,58 (dd, 1H) ; 7,31 - 7,39 (m, 4H) ; 7,11 (m, 1H) ; 6,79 (br s, 1H); MS (ES) m/e 249,0 (M + H)+.
Preparação 53 Preparação de 1,2-dimetil-3-(metilaminometil)-lH-indol a) 1,2-dimetilindol-3-carboxaldeído Uma solução de P0CL3 (7,0 ml, 75 mmols) em DMF (10 0 ml) foi agitada por 5 minutos a 0°C, a seguir 1,2-dimetilindol (10,0 g, 69 mmols) foi adicionado de uma vez. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitou-se por 4 horas. A suspensão espessa foi despejada em água gelada (300 ml) e o frasco foi enxaguado com mais água (50 ml). A mistura aquosa foi tornada básica com uma solução de NaOH (13,2 g, 330 mmols) em H20 (50 ml) e a suspensão espessa foi filtrada para coletar o sólido. Este foi lavado com água e seco sob vácuo dando o composto título (11,59 g, 97%) como um sólido esbranquiçado: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 10,07 (s, 1H) ; 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,21 (dt, 2H) ; 3,73 (s, 3H); 2,70 (s, 3H). b) 1,2-dimetil-3-(metiliminometil)-lH-indol A 1,2-dimetilindol-3-carboxaldeído (11,50 g, 66,4 mmols) adicionou-se uma solução de metilamina 2M em metanol (100 ml, 200 mmols) . A reação foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente a seguir concentrada até secura dando o composto título bruto: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,15 (t, 1H) ; 7.07 (t, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 2,55 (s, 3H). c) 1,2-dimetil-3-(metilaminometil)-lH-indol 1,2-dimetil-3-(metiliminometil)-lH-indol foi retirado em etanol (200 ml) e foi adicionado NaBH4 (2,6 g, 68.7 mmols) em porções com agitação a temperatura ambiente (vigorosa evolução de gás) . Após 16 horas a reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi tornado básico com NaOH 1,0 N aquoso (200 ml). A mistura foi extraída com Et20 (250 ml) e os extratos de Et20 combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e concentrados. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (5-10%) NH40H/Me0H)/CHCI3) deu o composto título (8,47 g, 68%) como um óleo que se solidificou no congelador: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,19 (t, 2H) ; 7,12 (t, 1H) ; 3,93 (s, 2H) ; 3,69 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,45 (s, 3H).
Preparação 54 Preparação de 3-(metilaminometil) benzo I~b1 tiofeno A uma solução agitada de metilamina 2M em metanol (75 mmols, 150 mmols) foi adicionado benzo[b]tiofen-3-carboxaldeído (5,3 g, 33 mmols) e HOAc (4,3 ml, 75 mmols) A reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora a seguir NaBH3CN (2,1 g, 33 mmols) foi adicionado em partes durante 5 minutos. A reação foi agitada por mais 16 horas a seguir concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi retirado em Et20 (300 ml) e lavado com NaOH 1,0 N (300 ml) a seguir salmoura, seco (Na2S04) e concentrado. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (5% (5% NH4OH/MeOH)/CHCI3) deu o composto título (2,81 g, 48%) como um óleo acastanhado: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (2d, 2H) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,32 (s, 1H); 4,02 (s, 2H); 2,56 (s, 3H); 1,5 {br s, 1H).
Preparação 55 11 Preparação de 5-bromo-2,2 '-dipiridilamina ~ Bromo (3,0 ml 58,2 mmols) foi adicionado em gotas durante 15 minutos a uma solução agitada de 2,2'-dipiridilamina (10 g, 58,4 mmols) em HOAc (100 ml) A reação tornou-se rapidamente uma suspensão espessa. Após 2 horas a reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (0,5% NH4OH/MeOH) /CHC13) a 5%) . 0 resíduo resultante foi triturado com hexano e seco sob vácuo dando o produto título (1,77 g, 12% como um sólido esbranquiçado: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 9,88 (s, 1H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,90 (t, 1H); MS (ES) m/e 250,0 (M + H)+. 5,5'-dibromo-2,2'-dipiridilamina (4,06 g, 21%) também foi isolado como um sólido branco após trituração com hexano e secagem sob vácuo: RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 10,08 (s, 1H) ; 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 2H) ; 7,88 (dd, 2H) ; 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; MS (ES) m/e 328, 0 (Μ + H) +.
Preparação 56 Preparação de 2-(metilaminometil)-3-metilbenzofbltiofeno De acordo com o procedimento da Preparação 53(b) e (c) exceto por substituição com 3-metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxaldeído (7,40 g, 42 mmols) no lugar de 1,2- dimetilindol-3-carboxaldeído, foi preparado o composto título (6,02 g 75%) como um óleo amarelo pálido, que solidificou no congelador. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 7,34 (t, 1H) ; 3,99 (s, 2H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H); 1,77 (br s, 1H).
Preparação 57 Preparação de 2-metil-3-(metilaminometil-benzofbltiofeno a) 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboaldeído SnCl4 (20 ml, 67 mmols) foi adicionado durante 5 minutos a uma solução agitada de 2-metilbenzo[b]tiofeno (5,0 g, 33,7 mmols) em CH2C12 (75 ml) a 0°C sob argônio. Após 15 minutos, adicionou-se éter diclorometil metílico (3,7 ml, 41 mmols). A reação tornou-se uma suspensão amarelada. Deixou-se a reação aquecer para temperatura ambiente e agitou-se por 16 horas a seguir despejou-se em água gelada (200 ml) . A mistura aquosa foi acidulada com HCl 1,0 N (100 ml) e agitou-se até dissolver a suspensão. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e concentrou-se sob vácuo. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (10% EtOAc/hexanos) deu o composto titulo (5,83 g, 98%) como um sólido cristalino branco: RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1H) ; 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,48 (t, 1H) ; 7,39 (t, 1H); 2,93 (s, 3H). b) 2-metil-3-(metilaminometil)benzo[b]tiofeno De acordo com o procedimento da Preparação 53(b) e (c) , exceto por substituição com 2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxaldeído (5,0 g, 28,4 mmols) no lugar de 1,2-dimetilindol-3-carboxaldeído, foi preparado o composto título (4,89 g, 90%) como um óleo que se solidificou no congelador. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 7,37 (t, 1H) ; 7,29 (t, 1H) ; 3,95 (s, 2H) ; 2,60 (s, 3H) ; 2,50 (s, 3H) .
Preparação 58 Preparação de 3,4-dimetil-2-(metilaminometil)tienoÍ2,3- bltiofeno De acordo com o procedimento da Preparação 24 (a) exceto por substituição com 3,4-dimetiltieno[2,3-b]tiofeno-2-carboxadeído (0,5 g, 2,5 mmols) no lugar de 1-metilindol-2-carboxaldeído, preparou-se o composto titulo (0,28 g, 53%) como um óleo incolor: EM (ES) m/e 212 (M+H)+.
Preparação 59 Preparação de l-metil-2-(metilaminometil)naftaleno a) N,l-dimetilnaftaleno-2-carboxamidfa De acordo com o procedimento da Preparação 20 (a) exceto por substituição com ácido l-metilnaftaleno-2-carboxílico (J. Orgânico. Chem. 1965, 22, 3869; 0,3 g, 1,6 mmol) no lugar de ácido 3-metil-2-inden-2-carboxílico, preparou-se o composto título (0,3 g, 94%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 200 (M+H)+. b) l-metil-2-(metilaminometil)naftaleno De acordo com o procedimento da Preparação 20(b), exceto por substituição com N,l-dimetilnaftaleno-2-carboxamida (0,3 g, 1,5 mmol) no lugar de N,3-dimetilindeno-2-carboxamida, foi preparado o composto título (0,1 g, 36%) como um óleo incolor: EM (ES) m/e 186 (M+H)+.
Preparação 60 Preparação de l-metil-3-(metilaminometil)-ΙΗ-pirrolΓ2..3- blpiridina a) 1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridina De acordo com o procedimento da Preparação 40 (a) , exceto por substituição com 7-azaindol (2,28 g, 1, 83 mmol) no lugar de 3-metilindol, foi preparado o composto título (1,4 g, 58%) como um óleo amarelo: EM (ES) m/e 133 (M+H)\ b) 1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-3-carboxaldeído De acordo com o procedimento da Preparação 4 0 (b) exceto por substituição com 1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridina (0,7 g, 5,3 mmols) no lugar de 1,3-dimetilindol, foi preparado o composto título (0,4 g, 47%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 161 (M+H)\ c) l-metil-3-(metilaminometil)-IH-pirrol[2,3-b]piridina De acordo com procedimento do exemplo 40(c) exceto por substituição com 1-metil-lH-pirrol[2,3-b]piridina-3-carboxaldeído (0,4 g, 2,5 mmols) no lugar de 1,3-dimetil-lH-indol-2-carboxaldeído, foi preparado o composto título (0,2 g, 45%) como um óleo amarelo: EM (ES) m/e 176(M+H)+.
Preparação 61 Preparação de 2.3-diidro-8-(metilaminometil)-lH-3a-azaciclopenta íaí indeno a) 2,3-diidro-lH-3a-azaciclopenta[a]indeno-8-carboxaldeído De acordo com o procedimento da Preparação 40 (b) exceto por substituição com 2,3-diidro-lH-3a-azaciclopenta [a] indeno (J. Med. Chem. 1965, 8, 700; 0,24 g, 1,53 mmol) no lugar de 1,3-dimetilindol, foi preparado o composto título (0,17 g, 60% como um sólido amarelo: EM (ES) m/e 186 (M+H) \ b) 2,3-diidro-8-(metilaminometil)-lH-3a- azaciclopenta[a]indeno De acordo com o procedimento da Preparação 40 (c) exceto por substituição com 2,3-diidro-lH-3a-azaciclopenta[a]indeno-8-carboxaldeído (0,17 g, 0,92 mmol) no lugar de 1,3-dimetil-lH-indol-2-carboxaldeído, foi preparado o composto título (0,1 g, 54% como um óleo amarelo: EM (ES) m/e 201 (M+H)\ Os exemplos a seguir ilustram métodos para preparação dos compostos biologicamente ativos desta invenção a partir dos compostos intermediários, como os descritos nas Preparações precedentes.
Exemplo 1 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-meti-l-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida EDC (0,70 g, 3,7 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido (Έ)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,61 g, 3,7 mmols), l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol (0,65 g 3,7 mmols), H0Bt.H20 (0,55 g, 3,7 mmols) e trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmols) em DMF (30 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite a seguir concentrada a vácuo. 0 resíduo foi diluído com NaHC03 5% e extraído com CH2C12. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgS04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (3% de MeOH/CH2Cl2) deu um semi-sólido incolor que foi triturado com Et20 e seco. 0 composto título (1,0 g, 83%) foi obtido como um sólido branco: RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 (br s, 1H) ; 7,45 - 7,70 (m, 3H) ; 7,00 - 7,30 (m, 3H) ; 6,69 (d, J = 15,4 Hz, 1H) ; 6,30 -6,50 (m, 2H); 4,89 (s, 2H) ; 4,67 (br s, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 3.01 (s, 3H); MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
Análise calculada para: Ci9H2oN40 . 0,40 H20: C, 69,66; H, 6,40; N, 17,10. Encontrado: C, 69,99; H, 6,27; N, 16,84.
Exemplo 2 Preparação de (E)-3-(4-aminofenil-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida EDC (218 mg, 1,14 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de ácido 4-aminocínâmico (220 mg, 1,10 mmol), l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol (0,20 g, 1,15 mmol), HOBt .H20 (154 mg, 1,14 mmol), e trietilamina (0,20 ml, 1,43 mmol) em dimetilformamida (20 ml) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com NaHC03 5% e extraído com CH2C12. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 3 0 ml) e secos sobre MgS04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (3% de MeOH/CH2Cl2) deu o composto título (68 mg, 19%) como uma espuma amarela: RMN H1 (360 MHz, DMSO-ds, 330 K) δ 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,42 (d, J = 15,3 Hz, 1H) ; 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; 7,32 (d, J = 8,53 Hz, 2H) ; 7,06 - 7,15 (m, 1H) ; 6,94 - 7,03 (m, 1H) ; 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H) ; 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,33 (s, 1H) ; 5,25 (br s, 2H) ; 4,85 (s, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3.02 (s, 3H); MS (ES) m/e 320 (Μ + H)+ Análise calculada para: C20H21N3O . 0,20 H20: C, 7 4,37; H, 6,68; N, 13,01. Encontrado: C, 74,21; H, 6,60; N, 12,80.
Exemplo 3 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3- (piridin-3-il)acrilamida EDC (0,22 g, 1,14 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido trans-3-(3-piridil)acrílico (0,7 g, 1,14 mmol), l-metil-2-(metilaminometil)-1H)indol (0,20 g, 1,15 mmol) e HOBt. H20 (0,15 g, 1,11 mmol) em DMF (10 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com NaHCÜ3 5% e extraído com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgS04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (3% de MeOH/CH2Cl2) seguido por TLC preparativa (MeOH/CH2Cl2) 3%) deu o composto título (0,14g, 40%) como um sólido branco: H1 RMN (360 MHz, CDCI3) indicou uma mistura 8:1 de rotâmeros amida; para o rotâmero principal: RMN H1 (300 MHz, CDC13) δ 8,79 (s, 1H) ; 8,59 (d, J = 3, 9 Hz, 1H) ; 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,76 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,38-7,48 (m, 2H); 7,19 - 7,27 (m, 1H) ; 7,08 - 7,17 (m, 1H) ; 6,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 6,51 (s, 1H) ; 4,94 (s, 2H); 3,73 (s, 3H) ; 3,09 (s, 3H) ; MS (ES) m/e 306 (M + H)+.
Análise calculada para: C19H19N3O . 0,20 H20: C, 73,86; H, 6,33; N, 13,60. Encontrado: C, 73,52; H, 6,32; N, 13,43.
Exemplo 4 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il-N-metil-N-(1- metil-lH-indazol-3-ilmetil) acrilamida a) (E)-3- (6-aminopiridin-3-il)-N-raetil-N-(1-metil-lH- indazol-3-ilmetil acrilamida EDC (230 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (E)-3-( -aminopiridin-3-il)acrílico (164 mg, 1,0 mmol), l-metil-3-(metilaminometil)-lH-indazol (210 mg, 1,2 mmol), H0Bt.H20. (162 mg, 1,2 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmols) em DMF seco (5 ml) a temperatura ambiente.
Após 18 horas a mistura foi concentrada. A cromatografia instantânea em gel de sílica (EtOH/EtOAc a 5%) deu o composto título (238 mg, 74%) como um espuma branca RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 8,24 (m, 1H) ; 7,90 (m, 1H) ; 7,65 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,73 (m, 1H); 6,50 (m, 1H) ; 5,04 (s, 2H) ; 4,83 (bs, 2H) ; 4,04 (s, 3H) ; 3,10 (s, 3H); MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
Exemplo 5 Preparação de (E)-3-(3,4-diidro-2H-pirido Γ3,2-bl-1,4-oxazin-7-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida a) (E)-3-(3,4-diidro-2H-pirido[3,21-b] [1,4] oxazin-7-il-N- metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida EDC (230 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a um solução de ácido (E)-3-(3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)acrílico (206 mg, 1,0 mmol , l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol (209 mg, 1,2 mmol), H0Bt.H20 (162 mg, 1,2 mmol), e Et3N (0,21 ml, 1,5 mmol) em DMF seco (5 ml) a temperatura ambiente. Após 18 horas a mistura foi concentrada. A cromatografia instantânea em gel de sílica (5% de EtOH/EtOAc) deu o composto título (238 mg, 66%) como um sólido amarelo: RMN H1 (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,99 - 6,95 (m, 8H) ; 6,40 (s, 1H) ; 4,82 (s, 2H) ; 4,11 (bs, 2H) ; 3,72 (bs, 3H) ; 3,67 (bs, 2H) ; 3,08 (s, 3H) ; para o rotâmero secundário δ 6,15 (s, 1H) ; 5,02 (s, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; MS (ES) m/e 363 (M + H)+.
Exemplo 6 Preparação de (E)-N-metil-N-Γ(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)1 -3 -(5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida a) (E)-N-metil-N- [ (l-metil-lH-indol-2-ilmetil)]-3 - (5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida EDC (203 mg, 1,06 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (E)-3-(5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrílico (180 mg, 0,88 mmol), l-metil-2- (metilaminometil)-lH-indol (185 mg, 1,06 mmol), HOBt. H20 (143 mg, 1,06 mmol) e Et3N (0,31 ml, 2,2 mmols) em DMF seco (5 ml) a temperatura ambiente. Após 18 horas a mistura foi concentrada. A cromatografia instantânea em gel de sílica (EtOH/EtOAc a 10%) deu o composto título (222 mg, 70%) como um sólido amarelo: RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7, 99 - 6,82 (m, 8H) ; 6,40 (s, 1H) ; 4,82 (s, 2H) ; 3,67 (m, 2H) ; 3,29 (m, 3H) ; 3,07 (m, 3H) ; 2,73 (m, 2H) ; 1,77 (m, 2H) ; para o rotâmero secundário δ 6,16 (s, 1H); 5,00 (s, 2H); MS (ES) m/e 361 (M + H)+.
Exemplo 7 Preparação de (E)—3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(tieno[2,3-bl tiofen-2-ilmetil)acrilamida a) (E)—3- (6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(tieno[2,3- b] tiofen-2-ilmetil)acrilamida EDC (230 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (164 mg, 1,0 mmol), 2 - (metilaminometil)tieno[2,3-b]tiofeno (220 mg, 1,2 mmol), HOBt. H20 (162 mg, 1,2 mmol) e ET3N (0,35 ml, 2,5 mmols) em DMF seco (5 ml) a temperatura ambiente. Após 18 horas a mistura foi concentrada. A cromatografia instantânea em gel de sílica (EtOH/EOAc 5%) deu o composto título (138 mg, 42%) como um sólido castanho: RMN H1 (400 MHz, d6-DMS0) δ 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,84 bs, 1H) ; 7,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ; 7,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H); 7,27 (m, 2H); 6,44 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 3,13 (s, 3H); para o rotâmero secundário δ 5,00 (s, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; MS (ES) m/e 330 (Μ + H) +.
Exemplo 8 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(tieno Γ3,2-bl tiofen-2-ilmetil)acrilamida a) (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(tieno [3,2- b] tiofen-2-ilmetil)acrilamida EDC (230 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (164 m, 1,0 mmol), 2-(metilaminometil)tieno[3,2-bltiofeno (220 mg, 1,2 mmol), H0Bt.H20 (162 mg, 1,2 mmol) e Et3N (0,35 ml, 2,5 mmols) em DMF seco (5 ml) a temperatura ambiente. Após 18 horas a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas. 0 sólido foi absorvido em Me0H/H20 1:1 e filtrado. O filtrado foi concentrado a aproximadamente 1/3 do volume. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo dando o composto título (139 mg, 42%) como um sólido castanho claro: RMN H1 (400 MHz, ds-DMSO) δ 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,83 bd, 1H) ; 7,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ; 7,40 (m, 3H) ; 6,45 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 3,13 (s, 3H); para o rotâmero secundário δ 5,00 (s, 2H); 2,95 (s, 3H) ; MS (ES) m/e 330 (Μ + H) \ Exemplo 9 Preparação (E)-3-(3H-imidazo Γ4,51 blpiridin-6-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida a) (E)-3-(3H-imidazo [4,5]b]piridin-6-il)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida EDO (230 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (E)-3 -(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)acrílico (189 mg 1,0 mmol), l-metil-2-(metilaminometil)-lH-inodl (209 mg, 1,2 mmol), HOBt. H20 (162 mg, 1,2 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,0 mmols) em DMF seco (5 ml) a temperatura ambiente. Após 18 horas a mistura foi diluída com água. 0 composto título (193, mg, 56%) foi coletado como um sólido branco, por filtração, lavado com água e seco a vácuo: RMN H1 (400 MHz, de-DMSO) δ 8,72 (s, 1H) ; 8,50 (s, 2H) ; 7,68 (d, J = 15,4 Hz, 1H) ; 7,45 (m, 3H) ; 7,13 (m, 1H) ; 7,01 (m, 1H); 6,43 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,15 (s, 3H) ; para o rotâmero secundário δ 8,68 (s, 1H) ; 8,47 (s, 2H) ;
6,19 (s, 1H) ; 5,10 (s, 2H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,01 (s, 3H) ; MS (ES) m/e 346 (M + H)+.
Exemplo 10 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(6-metil-6H-tieno[2,3-bl pirrol-5-ilmetil)acrilamida a) (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(6-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-ilmetil)acrilamida EDC (132 mg, 0,69 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (95 mg, 0,58 mmol), 6-metil-5 -(metilaminometil)-6H-tieno[2,3 - b] pirrol (142 mg, 0,69 mmol), H0Bt.H20 (93 mg, 0,69 mmol e Et3N (0,16 ml, 1,16 mmol) em DMF seco (3 ml) a temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e concentradas. O resíduo foi absorvido em MeOH e coletado por filtração dando o composto título (65 mg, 34%) como um sólido amarelo: RMN H1 (400 MHz, ds-DMSO) δ 8,15 (s, 1H) ; 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 15,2 Hz, 1H); 6,96 (m, 2H); 6,43 (m, 3H) ; 4,70 (s, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,00 (s, 3H) ; para o rotâmero secundário δ 4,87 (s, 2H) ; 2,90 (s, 3H) ; MS (ES) m/e 327 (Μ + H) +.
Exemplo 11 Preparação de (E)r3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilemtil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)acrílico (0,50 g, 3,0 mmols) no lugar de ácido (e)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico foi preparado o composto título (0,86 g, 89%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 322 (M+H)+.
Exemplo 12 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-benzofbltiofen- 2 -ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com 2-(metilaminometil)benzo[b]tiofeno (0,47 g, 2,68 mmols) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)indol, foi preparado o composto titulo (0,71 g, 91%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 324 (M+H)+ Exemplo 13 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-iÍ)-N-metil-N-(1-metil-ΙΗ-indol-2-ilmetil)-2-butenamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metacrilico (0,40 g, 2,24 mmols) no lugar de (E)-3-(6- aminopiridin-3-il)acrílico, foi preparado o composto título (0,65 g, 87%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 335 (M+H)+.
Exemplo 14 Preparação de (E)-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)acrílico (0,40 g, 2,24 mmols) no lugar de (E)-3-(6- aminopi‘ridin-3-il) acrílico, foi preparado o composto título (0,70 g, 94%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 335 (M+H)\ Exemplo 15 Preparação de (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)acrílico (1,00 g, 5,62 mmols) no lugar de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico, foi preparado o composto título (1,78 g, 95%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 335 (M+H)+.
Exemplo 16 Preparação de (E)-3-r6-acetilamino)piridin-3-ill-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida A uma suspensão agitada de (E)-3-[6-aminopiridin-3-il]-N-metil-N-[(l-metil-lH-indol-2-il)metil)acrilamida (0,50 g, 1,56 mmol) e NaHC03 (0,51 g, 6,09 mmols) em THF (75 ml) foi adicionado anidrido acético (0,38 g, 3,74 mmols). A reação foi aquecida ao refluxo por 24 horas e a seguir concentrada. 0 resíduo restante foi extraído com EtOAc e purificado em gel de sílica (CHCL3/CH3OH 95:5) dando o composto título (0,54 g, 96%) como um sólido esbranquiçado EM (ES) m/e 363 (M+H)+.
Exemplo 17 Preparação de (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-(benzo fbltiofen-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1 exceto por substituição com ácido (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)acrílico (0,40 g, 2,24 mmols) no lugar de (E)-3- (6-aminopiridin-3-il)acrílico e substituindo com 2 -(met ilaminomet il)benzo[b]tiofeno (0,44 g, 2;47 mmols) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)indol, foi preparado o composto título (0,69 g, 91%) como um sólido t esbranquiçado: EM (ES) m/e 338 (M+H)+ Exemplo 18 Preparação de (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-naftalen-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)acr£lico (0,40 g, 2,24 mmols) no lugar de (E)-3-(6-aminopiridin-3—il)acrílico e substituindo com 2- (metilaminometil)naftaleno (0,42 g, 2,47 mmols) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)indol, foi preparado o composto título (0,65 g, 87%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 332 (M+H)\ Exemplo 19 Preparação de (E)-3-rg-acetilamino-5-metilpiridin-3-il)rN-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 16, exceto por substituição com (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il) N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,47 g, 1,4 mmol) no lugar de (E)-3-(6-aminopirídin-3-il)-N metil N [(1-metil-lH-indol-2-il) metil] acr-3r]ratrtidâ, foi preparado o composto título (0,49 g, 93%) como um sólido esbranquiçado: MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
Exemplo 20 Preparação de E]-3-r6-amino-5-(hidroximetil)oiridin-3-ill-N—metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com (E)-3-(6-amino-5-(hidroximetil)piridin- 3-il)]acrílico (0,40 g, 2,1 mmols) no lugar de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-acrílico, foi preparado o composto título (0,56 g, 77%) como um sólido esbranquiçado EM (ES) m/e 351 (M+H)+.
Exemplo 21 Preparação de ÍE)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(7-ΟΧΟ-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida a) N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida A uma solução de l-metil-2-(metilaminometil)indol (0,78 g, 4,5 mmols) da Preparação 1 e trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmols) em CH2C12 (50 ml) a 5°C foi adicionado. cloreto de acriloíla (0,41 ml, 4,95 mmols). Após 45 minutos a solução de reação foi despejada em água e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para render o composto título como um óleo amarelo. Este foi usado diretamente sem mais purificação. b) (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) , exceto por substituição com N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,90 g, 3,96 mmols) no lugar de acrilato de benzila e substituindo com 6-bromo-3,4-diidro-lH-1,8-naftiridini-2-ona (0,60 g, 2,64 mmols) no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (0,85 g, 86%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 375 (M+H)+.
Exemplo 22 Preparação de (E)-3-r6-amino-5-Γ(2- hidroxietilamino)carbonil]piridin-3-ill -N-í1-metil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-[6-amino-5-[(2-hidroxietilamino)carbonil] piridin-3-il]acrílico (1,35 g, 5,4 mmols) no lugar de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico, foi preparado o composto título (1,95 g, 89%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 408 (M+H)+.
Exemplo 23 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidropirido Γ2,3-dlpirimidin—6- il)acrilamida a) N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida A uma solução de l-metil-2-(metilaminometil)indol (0,96 g, 5,5 mmols) da Preparação 1 e trietilamina (1,54 ml, 11,0 mmols) em CH2C12 (50 ml) a 5°C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,48 ml, 6,0 mmols) . Após 45 minutos, a solução de reação foi despejada em água e as camadas separadas. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para render o composto título como um óleo amarelo. Este foi usado diretamente sem mais purificação. b) (e)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(3-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acrilamida De acordo com o procedimento da Preparação 2 (a) exceto por substituição com N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (1,25 g, 5,5 mmols) no lugar de acrilato de benzila e substituição com 6-bromo-3-metil-3,4-diidro-lH- pirido [2,3-d]pirimidin-2-ona (0,80 g, 3,3 ramols) no lugar de 2-amino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (0,62g, 49%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 390 (M+H)+.
Exemplo 24 Preparação (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(4-metil-4H-tieno Γ3,2-bl pirrol-5-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com 4-metil-5-(metilaminometil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol (0,60 g, 3,3 mmols) no lugar de 1-metil-2-(metilaminometil)indol, foi preparado o composto título (0,90, 92%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 327 (M+H)\ Exemplo 26 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-ill-N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)acrilamida EDC (0,383 g, 2,0 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,328 g, 2,0 mmols), cloridrato de 3-metil-2- (metilaminometil)indeno (0,420 g, 2,0 mmols), H0Bt.H20 (0,306 g, 2,0 mmols) e trietilamina (0,57 ml, 4,0 mmols) em DMF anidro (18 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com NaHC03 5% e extraído com CH2C12- Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgS04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CH2Cl2) a 3%) deu o composto título (0,33 g, 52%) como um sólido incolor: EM (ES) m/e 320,2 (M+H)+.
Análise calculada para: C20H21N3O . 0,4 H20: C, 73,57; H, 6,72; N, 12,86. Encontrado: C, 73,94; H, 6,92; N, 12,50.
Exemplo 27 Preparação de (E)-3-[6-aminopiridin-3-il]-M-(lH-inden-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto por substituição com cloridrato de 2-(metilaminometil)indeno no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno, o composto título (0,23 g, 38%) foi obtido como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 306,2 (M+H)+.
Análise calculada para: C19H19N3O . 0,125 H20: C, 74,18; H, 6,30; N, 13,64. Encontrado: C, 74,21; H, 6,25; N, 13,27.
Exemplo 28 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(4-metóxi-l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto por substituição com cloridrato de 4-metóxi-l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno foi obtido o composto título (0,115 g, 68%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 351,2 (M+H)+.
Análise calculada para: C20H22N4O2: C, 68,55; H, 6,32; N, 15,98. Encontrado: C, 68,15; H, 6,33; N, 15,73.
Exemplo 29 Preparação de (E)-3-[6-(acetilamino)piridin-3-il]-N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)acrilamida A uma solução de (E)-3-[6-aminopiridin-3-il] -N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)acrilamida (0,159 g, 0,5 mmol) do Exemplo 26, em THF anidro (20 ml) adicionou-se NaHC03 (0,126 g, 1,5 mmol) seguido por anidrido acético (0,153 g, 0,15 mmol.) A mistura foi aquecida ao refluxo por 40 horas, a seguir concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc, e a camada orgânica seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico dando o composto título (0,135 g, 74,8%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 362,2 (M+H)\ Análise calculada para: C22H23N3O2 . 0,25 H20: C, 72,20; H, 6,47; N, 11,47. Encontrado: C, 72,42; H, 6,45; N, 11,07.
Exemplo 30 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,4-dimetil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento no Exemplo 26, exceto por substituição com cloridrato de l,4-dimetil-2-(metilaminometil)-ΙΗ-indol no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno, obteve-se o composto (0,088 g, 52,7%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 335,2 (M+H)+.
Análise calculada para: C20H22N4O . 0,125 H20: C, 71,35; H, 6,66; N, 16,64. Encontrado: C, 71,23; H, 6,65; N, 16,67.
Exemplo 31 Preparação de (E)-N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)-3-(7-OXO-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida a) N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)-acrilamida A uma solução de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno (0,132 g, 0,63 ramol) da Preparação 19, e trietilamina (0,19 g, 1,89 mmol) em CH2C12 (6 ml a 0°C foi adicionado uma s de cloreto de acriloila (0,06 m, 0,7 mmol) em CH2C12 (2 ml) . A reação foi agitada a 0°C por 1 hora, a seguir despejada em água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSCU e concentrada a vácuo rendendo o composto titulo (0,145 g, quantitativo) como um sólido oleoso: EM (ES) m/e 228,2 (M+H)+. b) (E)-N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)-3- (7-oxo- 5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida Uma mistura de 6-bromo-3,4-diidro-lH-1,8- naftiridin-2-ona (0,06 g, 0,42 mmol) da Preparação 15, e N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)acrilamida (0,141 g, 0,62 mmol) em propionitrila (10 ml) foi tratada com (i-Pr)2 Net (0,15 ml, 0,08 mmol) acetato de paládio (0,014 g, 0,062 mmol) e (o-tolil)3P (0, 025 g, 0,08 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo suave. Após 18 horas, a reação foi resfriada, filtrada por celite® e concentrada. A cromatografia instantânea em gel de silica (2% MeOH/CH2Cl2) deu o composto titulo (0,06 g, 41%) como um sólido vitreo: EM (ES) m/e 374,2 (M+H)+.
Análise calculada para: C23H23N302 . 1,25 H20: C, 69,7 6; H, 6,41; N, 10,61. Encontrado: C, 69,86; H, 6,67; N, 10,51.
Exemplo 32 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)-N-propilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com l-metil-2-(propilaminometil)-lH-indol (0,2 g, 1 mmol) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-1H-indol, foi preparado o composto título (0,14 g, 40%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 349 (M+H)+.
Exemplo 33 Preparação de ÍE)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(5-flúor-1-metil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com 5-flúor-2-(metilaminometil)-lH-indol (0,193 g, 1 mmol) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol, foi preparado o composto título (0,1 g, 30%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 339 (M+H)+.
Exemplo 34 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(naftalen-l-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com cloridrato de N-metil-1- (metilaminometil) naftaleno (0,2 g, 1 mmol) no lugar de 1-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol, foi preparado o composto título (0,09 g, 28%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 318 (M+H) \ Exemplo 35 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(benzofuran-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com 2-(metilaminometil)benzofuran (0,17 g, 1,1 mmol) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol, foi preparado o composto título (0,10 g, 30%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 308 (M+H)\ Exemplo 36 Preparação de (E)-Nmetil-3-[6-(metilamino)piridin-3-il]-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-[6-metilamino)piridin-3-iljacrílico (0,1 g, 0,84 mmol) no lugar de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico, foi preparado o composto título (0,1 g, 37%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 335 (M+H)\ Exemplo 37 Preparação de (E)-3-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-[6-dimetilamino)piridin-3-il]acrílico (0,20 g, 1,0 mmol) no lugar de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico, foi preparado o composto título (0,22 g, 63%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 349 (M+H)+.
Exemplo 38 Preparação de (Ξ)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-ciclopropil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com 2-(ciclopropilamino-l-metil-lH-indol (0,22 g, 1,1 mmol) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil) -ΙΗ-indol, foi preparado o composto título (0,154 g, 53%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 347 (M+H) \ Exemplo 39 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(auinolin-3-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com 3-(metilaminometil)quinolina (0,172 g, 1 mmol) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol, foi preparado o composto título (0,100 g, 31%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 319 (M+H)+.
Exemplo 40 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(6-metilpiridina-3-il)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-(6-metilpiridin-3-il)acrílico (0,18 g, 1,1 mmol) no lugar de ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico, foi preparado o composto título (0,11 g, 31%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 320 (M+H)\ Exemplo 41 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-Í6- (2-oxopropilamino)piridin-3-i11 acrilamida A uma solução de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,12 g, 0,32 mmol) do Exemplo 1, em DMF (1 ml) foi adicionado NaH (14 mg, 60% de dispersão em óleo, 0,35 mmol) e l-bromo-2,2-dimetóxi-propano (0,05 ml, 0,37 mmol). Após 18 horas a temperatura ambiente a reação estava completa por análise por TLC. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (YMC CombiPrep® ODS-A, 10% a 90% em CH3CN/H20 + 0,1% de TFA) para dar o composto título (11,6 mg) como um óleo amarelo descorado: RMN H1 (400 MHz, MeOH-d4, 2:1 mistura de rotâmeros, rotâmero secundário em itálico) δ 9,28 e 9,22 (s, 1H) ; 8,60 e 8,52 (s, 1H) ; 8,25 e 8,15 (d, 1H) ; 7,68 (d, J = 16 Hz, 1H); 7,50 (m, 1H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,02 (m, 1H) ; 6,55 e 6,25 (s, 1H); 5,05 e 4,95 (s, 2H); 3,72 e 3,68 (s, 3H); 3,50 e 3,48 (s, 3H); 3,35 (s, 2H) ; 3,15 e 3,10 (s, 3H) ; MS (ES) m/e 376,3 (Μ + H)+. (E)-3-(6-aminopiridin-3-il) -N-metil-N"- (l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (68 mg) não reagido também foi recuperado.
Exemplo 42 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida EDC (0,30 g, 1,58 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,26 g, 1,58 mmol), 2-(metilaminometil)-lH-indol (0,23 g, 1,43 mmol), HOBt.H20 (0,21 g, 1,58 mmol) e diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,86 mmols) em DMF (20 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite, a seguir concentrada a vácuo. 0 resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CHCl3 a 10%) deu o composto título (0,30g, 68%) como um sólido amarelo claro: EM (ES) m/e 307 (M+H)\ Exemplo 43 Preparação de (E)-3-í6-aminopiridin-3-il)-N-(1-etil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida EDC (0,84 g, 4,38 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,72 g, 4,38 mmols), l-etil-2-(metilaminometil)-lH-indol (0,75 g, 3,98 mmols), HOBt. H20 (0,59 g, 4,38 mmols) e diisopropiletilamina (1,40 ml, 7,96 mmols) em dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite, a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CHCl3 a %) deu o composto título (0,40 g, 30%) como um sólido castanho claro: EM (ES) m/e 335(M+H)+.
Exemplo 44 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-3-ilmetil)acrilamida r EDC (0,35 g, 1,89 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(6-aminopiridi-3-il)acrílico (0,31 g, 1,89 mmol), l-metil-3-(metilamometilO-lH-indol (0,30 g, 1,72 mmol) H0B5. H20 (0,24 g, 1,89 mmol) e diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,44 mmols) em DMF (20 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite a seguir concentrada a vácuo. 0 resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CHCl3 5%) deu o composto título (0,30 g, 55%) como um sólido amarelo claro: EM (ES) m/e 321 (M+H)+.
Exemplo 45 Preparação de (E)-3-Γ6-((E) -but-2-enoilamino)piridin-3-ill-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida Anidrido crotônico (0,29 ml, 1,96 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N- (l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,16 g, 0,49 mmol) e bicarbonato de sódio (0,20 g, 2,4 mmols) em tetraidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente e a reação foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio. Após 48 horas, a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos em Na2S04 e concentrados a vácuo rendendo o composto título (0,10g, 53%) como um sólido castanho: 0 EM (ES) m/e 389 (M+H)+.
Exemplo 46 Preparação de (E)-3-Γ6-(1.3-dioxo-1.3-diidroisoindol-2-il)piridin-3-ill -N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida Anidrido ftálico (0,81 ml, 5,48 mmols) foi adicionado a uma solução de (E) -3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,44 g, 1,37 mmol) e bicarbonato de sódio (0,58 g, 6,85 mmols) em tetraidrofurano (70 ml) a temperatura ambiente e a reação foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio. Após 48 horas/ a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea em gel de sílica (acetato de etila) obtendo o composto título (0,21g, 33%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 451 (M+H)+.
Exemplo 47 Preparação de (E)-3 -Γ6-Γ(2-carboxibenzoil amino)piridin-3-ill-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida Anidrido ftálico (0,81 ml, 5,48 mmols) foi adicionado a uma solução de (E) -3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,44 g, 1,37 mmol) e bicarbonato de sódio (0,58 g, 6,85 mmols) em tetraidrofurano (70 ml) a temperatura ambiente e a reação foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio. Após 48 horas, a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/CHCl3 a 10%) deu o composto título (0,10g, 16%) como um sólido amarelo claro: EM (ES) m/e 469 (M+H)+.
Exemplo 48 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-Γ6-fpropionilamino)piridin-3-ill acrilamida Anidrido propiônico (0,90 ml, 7,04 mmols) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,56 g, 1,76 mmol) e bicarbonato de sódio (0,74 g, 8,8 mmols) em tetraidrofurano (40 ml) a temperatura ambiente e a reação foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio. Após 48 horas, a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (acetato de etila) deu o composto título (0,35g, 53%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 377(M+H)+.
Exemplo 49 Preparação de (E)-3-Γ6-(3-etilureído)piridin-3-ίΠ-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida Isocianato de etila (0,13 ml, 1,68 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N- (l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,27 g, 0,84 mmol) e trietilamina (0,29 g, 2,1 mmols) em dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente e a reação foi agitada por 6 dias, a seguir concentrada a vácuo e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (acetato de etila) deu o composto título (80g, 24%) como um sólido amarelo claro: EM (ES) m/e 392 (M+H)+.
Exemplo 50 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-Γ6-(3-metil-ureído) piridin-3-ίΠ acrilamida Isocianato de metila (0,18 ml, 3,05 mmols) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (0,20 g, 0,61 mmol) e trietilamina (0,17 g, 1,22 mmol) em dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente e a reação foi agitada por 5 dias, a seguir concentrada a vácuo e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (acetato de etila) deu o composto título (0,10g, 43%) como um sólido esbranquiçado: EM (ES) m/e 378(M+H)+.
Exemplo 51 Preparação de (E)-3 -Γ6-(acetilamino)piridin-3-ill-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-3-ilmetiL)acrilamida Anidrido acético (0,12 ml, 1,24 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(l-metil-lH-indol-3-ilmetil)acrilamida (0,10 g, 0,31 mmol) e bicarbonato de sódio (0,13 g, 1,55 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente e a reação foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio. Após 48 horas foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. A cromatografia instantânea em gel de sílica (acetato de etila) deu o composto título (50g, 45%) como um sólido branco: EM (ES) m/e 363 (M+H)+.
Exemplo 52 Preparação de (E)-3-Γ6-(aminopiridin-3-il)-2-metil-N-metil- N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida A uma solução agitada de sal de cloridrato do ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilacrílico (0,5 g, 2,3 mmols) em DMF/CH2CI2 1:1 seco (30 ml) a temperatura ambiente adicionou-se l-metil-2-(metilaminometil)indol (0,42 g, 2,4 mmols), HOBt. H20 (0,32 g, 2,4 mmols) Et3N (0,66 ml, 4,7 mmols) e EDC (0,46 g, 2,4 mmols) Após agitar por 24 horas a reação foi concentrada até secura. O resíduo foi retirado em acetato de etila e a solução foi lavada com água seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo. A cromatografia instantânea em gel de sílica (4% em meanol/CHCl3) seguido por trituração com acetato de etila/hexano deu o composto título (0,55 g, 75%) como um sólido esbranquiçado: LCMS (ES) m/e 335,2 (Μ + H)+; KMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (S, 1H); 7,52 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,03 (t, 1H); 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,17 (br s, 2H).
Exemplo 53 Preparação de 2-[6-(aminopiridin-3-ilmetil)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 52, exceto por substituição com sal de cloridrato do ácido 2-{6-aminopiridin-3-ilmetil)acrílico (0,50 g, 2,3 mmols) no lugar de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilacrílico, foi preparado o composto título (0,55 g, 75%) como um sólido esbranquiçado seguido por purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (4% em metanol/CHCI3) : LCMS (ES) m/e 335,2 (M + H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J= 2,0 Hz, 1H) ; 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,22 (dd, 1H) ; 7,12 (t, 1H) ; 7,01 (t, 1H) ; 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 6,17 (s, 1H) ; 5,83 (br s, 2H) ; 5,23 (S, 1H); 5,14 (s, 1H); 4,73 (s, 2H); 3,57 (s, 3H) ; 3,36 (s, 2H); 2,82 (s, 3H).
Exemplo 54 Preparação de (E)-3-[6-(aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(naftalen-2-ilmetil)acrilamida A uma solução agitada de ácido (E)—3—(6— aminopiridin-3-il)-acrílico (0,30 g, 1,8 mmol) em DMF/CH2CI2 1:1 (25 ml) adicionou-se 2-(metilaminometil)naftaleno (0,34 g, 2 mmols) , HOBt. H2O (0,27 g, 2 rranols) Et3N (0,28 ml, 2 mmols) e EDC (0,38 g, 2 mmols). Após agitar a temperatura ambiente por 16 horas, a reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi retirado em acetato de etila e a solução foi lavada com água, seca (Na2S04) e concentrada até secura. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (4% em metanol/CHCI3) seguido por trituração com acetato de etila/hexano 1:1 filtração e secagem sob vácuo deu o composto título (0,49 g, 81%) como um sólido esbranquiçado: LCMS (ES) m/e 318,0 (M + H)+.
Exemplo 55 Preparação de (E)-3-6-amino-4-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida A uma solução agitada de sal de cloridrato do ácido (E)-3-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)acrílico (0,70 g, 3,3 mmols) em DMF/CH2CI2 1:1 (30 ml) adicionou-se EtjN (0,42 ml, 3 mmols), l-metil-2-(metilaminometil)indol (0,50 g, 2,9 mmols), HOBt. H20 (0,41 g, 3 mmols) e DCC(0,7 0 g, 3 mmols) Após agitar a temperatura ambiente por 16 horas, a reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi retirado em acetato de etila e a filtrado. O filtrado foi lavado com Na2C03 1,0 N, a seguir com salmoura, seco (Na2S04) e concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (4% metanol/CHC13) deu o composto título (0,74 g, 74%) como um sólido amarelo descorado: LCMS (ES) m/e 335,2 (Μ + H)+.
Exemplo 56 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,3-dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida A uma solução agitada de 1,3-dimetil-2-(metilaminometil)-lH-indol (0,6 g, 3,2 mmols) em DMF/CH2Cl2 1:1 (25 ml) foi adicionado ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3- il)acrílico (0,50 g, 3 mmols) HOBt. H20 (0,43 g, 3,2 mmols) e DCC (0,66 g 3,2 mmols). Após agitar a temperatura ambiente por 16 horas a reação foi concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (metanol/CHCl3 a 3%) deu o composto título (0,83 g, 83%) como um sólido esbranquiçado: LCMS (ES) m/e 335,4 (M + H)+.
Exemplo 57 Preparação de { (El -N-metil-N- (1 -metil - 1H- indol - 2 - ilmetil) - 3 -(2-oxo-l,4-diidro-2H-pirido Γ2,3-dl 1,3-oxazin-6-il)acrilamida a) N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida A uma solução agitada de 1-metil-2- (metilaminometil)-IH-indol (1,0 g, 5,7 mmols) da Preparação 1, e Et3N (0,9 ml, 6,4 mmols) em CH2C12 (50 ml) a 0°C foi adicionado gota-a-gota cloreto de acriloíla (0,51 ml, 6 mmols) durante 5 minutos. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora, a seguir despejada em água gelada. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgS04) e concentrada até secura dando o composto título (1,19 g, 91%) como um óleo amarelo. Este foi usado sem mais purificação: (sílica gel) 50% EtOAc/hexanos) Rf = 0,31 b) (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(2-oxo-l,4-diidro-2H-pirido[2,3-d]-1,3-oxazi-6-il)acrilamida A uma solução agitada de N-metil-N-(1-metil-lH-idol-2-ilmetil)acrilamida (1,19 g, 5,2 mmols) em propionitrila (05 ml) foi adicionado 6-bromo-2-oxo-l,J|-diidro-2H-pirido[2,3-d]-1,3-oxazina (1,1 g, 4,9 mmols) DIEA (1,75 ml, 10 mmols) acetato de paládio (II) (112 mg 0,5 mmol) e tri-o-tolilfosfina (304 mg, 1,0 mmol). A reação foi purgada com argônio e aquecida ao refluxo por 16 horas, a seguir resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi retirado em CHC13 e a solução foi filtrada por um chumaço de sílica gel (3% de metanol/CHCl3) . 0 filtrado Çoi concentrado e o resíduo triturado com acetato de etila, coletado por filtração com sucção e seco sob vácuo dando o composto título (1,02 g, 55%) como um sólido esbranquiçado: LCMS (ES) m/e 377,4 (M + H)+.
Exemplo 58 Preparação de (E)-N-(1,3-dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-N- metil-3-(7-οχο-5,6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-3- il)acrilamida a) N-(1,3-dímetil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida A uma solução agitada de 1,3-dimetil-2 - (metilaminometil)-indol (1,5 g, 8 mmols) da Preparação 40, e Et3N (1,12 ml, 8 mmols) em CH2C12 (75 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de acriloíla (0,65 ml, 8 mmols) gota-a-gota durante 5 minutos. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora a seguir despejada em água gelada. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgS04) e concentrada até secura dando o composto título (1,7 g, 90%) como um óleo amarelo. Este foi usado sem mais purificação: TLC sílica gel (50% EtOAc/hexanos) Rf = 0,41 b) (E)-N-(l,3-dimetil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo- 5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida A uma solução agitada de N-(1,3-dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida (1,7 g, 7 mmols) em propionitrila (50 ml) adicionou-se 6-bromo-3,4-diidro-lH-1, 8-naftiridin-2-ona (1,16 ml, 5,1 mmols), DIEA (1,8 ml, 10,3 mmols) acetato de paládio (II) (112mg, 0,5 mmol) e tri-o-tolilfosfina (304 mg, 1,0 mmol) a reação foi purgada com argônio e aquecida ao refluxo por 16 horas, a seguir resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A purificação com cromatografia instantânea em gel de sílica (5% metanol/CHCl3) trituração com acetato de etila, filtração e secagem sob vácuo conferiu o composto título (1,17 g, 59%) como um sólido esbranquiçado: LCMS (ES) m/e 389,2 (M + H)+.
Exemplo 59 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)acrilamida A uma solução agitada de 3-metil-2-(metilaminometil)benzo[b]tiofeno (0,30 g, 1,6 mmol) em DMF/CH2CI2 1:1 adicionou-se ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3il)acrílico (0,33 g, 2 mmols), HOBt.H20 (0,27 g, 2 mmols) e DCC (041 g, 2 mmols). A reação foi agitada por 16 horas, a seguir concentrada sob vácuo. O resíduo foi retirado em CHCI3, lavado com água, seco (Na2SÜ4) e concentrado. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (4% metanol/CHCl3) deu o composto título (0,39 g, 72%) como um sólido amarelo descorado: LCMS (ES) m/e 338,2 (M + H)+.
Exemplo 60 Preparação de (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com ácido (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)acrílico (1,49 g, 7,1 mmols) no lugar de (E)—3—(6— aminopiridin-3-ilacrílico, e substituindo com 2-(metilaminometil)tieno[2,3 —b]tiofeno (1,38 g, 7,8 mmols) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)indol, foi preparado o composto título (2,04 g, 89%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 325 (M + H)\ Exemplo 61 Preparação de (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-3-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 31, exceto por substituição com l-metil-3-(metilaminometil)indol (1,96 g, 8,6 mmols) no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno, e substituindo com 2-amino-5-bromopirimidina (1,0 g, 5,75 mmols) no lugar de 6-bromo-3,4-diidro-lH-1,8-naftiridin-2-ona, foi preparado o composto título (1,44 g, 78%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
Exemplo 62 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-3-ilmetil)-3-(7-ΟΧΟ-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 31, exceto por substituição com l-metil-3-(metilaminometil)indol (1,75 g, 3,3 mmols) no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno foi preparado o composto título (0,59 g, 72%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 375 (M + H)+.
Exemplo 63 Preparação de (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 31, exceto por substituição com 2-amino-5-bromopirimidina (0,32 g, 1,84 mmol) no lugar de 6-bromo-3,4-diidro-lH-1,8 -naftiridin-2-ona, foi preparado o composto título (0,47 g, 80%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
Exemplo 64 Preparação de (E)-3-Í2-(acetilamino)pirimidin-5-il)-N-metil- Ν- (l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 31, exceto por substituição com l-metil-2-(metilaminometil)indol (1,45 g, 8,33 mmols) no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno, e substituindo com 2-acetilamino-5-bromopirimidina (1,20 g, 5,55 mmols) no lugar de 6-bromo-3,4-diidro-lH-l,8-naftiridin-2-ona, foi preparado o composto título (2,38 g, 43%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 364 (M + H)+.
Exemplo 65 Preparação de (E)-3-(6-aminopirimidin-3-il)-N-metil-N-(2-metil-lH-indol-3-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com 2-metil-3-(metilaminometil)indol (0,45 g, 2,58 mmols) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)indol, foi preparado o composto título (0,68 g, 90%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 321 (M + H)+.
Exemplo 66 Preparação de (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(1,2-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 31, exceto por substituição com 1,2-dimetil-3- (metilaminometil)indol (1,62 g, 8,62 mmols) no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno, e substituindo com 2-amino-5-bromopirimidina (1,00 g, 5,75 mmols) no lugar de 6-bromo-3,4-diidro-1H-1,8-naftiridin-2-ona, foi preparado o composto título (1,33 g, 69%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 336 (M + H)+.
Exemplo 67 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(3-oxo-3 4-diidro-2H-pirido Γ3,2-bl fl,4-oxazin-7-il)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 31, exceto por substituição com l-metil-3-(metilaminometil)indol (1,17 g, 6,75 mmols) no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno, e substituindo com 5-bromo-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (1,03 g, 4,50 mmols) no lugar de 6-bromo-3,4-diidro-lH-l,8-naftiridin-2-ona, foi preparado o composto título (0,90 g, 53%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 377(M + H) + .
Exemplo 68 Preparação de (E)-N-metil-N-(2-metil-lH-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6.7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 31, exceto por substituição còm 2-metil-3-(metilaminometil)indol (1,40 g, 8,00 mmols) no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno, foi preparado o composto título (1,30 g, 65%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 376 (M + H)+.
Exemplo 69 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-3-ilmetil)-3-(3-oxo-3,4diidro-2H-DÍrido Γ3,2-bl -1.4-oxazin-7-il)acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 31, exceto por substituição com l-metil-3-(metilaminometil)indol (0,38 g, 2,20 mmols) no lugar de cloridrato de 3-metil-2-(metilaminometil)indeno, e substituindo com 5-bromo-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (0,3 g, 1,40 mmol) no lugar de 6-bromo-3,4-diidro-lH-1,8-naftiridin-2-ona, foi preparado o composto título (0,26 g, 50%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 377 (M + H)+.
Exemplo 70 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,1,8-tetraidro-l.8-naftiridin-3-il)propionamida A uma solução de (E)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida (0,15 g, 0,40 mmol) em dioxano a temperatura ambiente adicionou-se Pd(0H)2. 0 frasco foi vedado com uma membrana através da qual um balão contendo hidrogênio (1 atm) foi inserido. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e filtrada por um chumaço de celite®, lavagem com metanol. O filtrado foi concentrado dando o composto título (0,14g, 94%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 378 (M + H)+.
Exemplo 71 Preparação de (E)-3-(6-aminopirimidin-3-il)-N-(6-metóxi-l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto por substituição com l-metil-2-(metilaminometil)-6-metóxi-ΙΗ-indol no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol, foi preparado o composto título (50%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 351,4(M + H)+.
Análise calculada para C20H22N4O2.1.5 H20: C, 63,64; H, 6,66; N, 14,84; Encontrado: C, 63,51; H, 6,21; N, 14,71.
Exemplo 72 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,7-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com 1,7-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol, foi preparado o composto título (50%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 335,2(Μ + H) +.
Análise calculada para C20H22N4O2.0.5 H20: C, 69,99; H, 6,76; N, 16,31; Encontrado: C, 70,02; H, 6,59; N, 16,43.
Exemplo 73 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,5-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com 1,5-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol, foi preparado o composto título (33%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 335,2(M + H)+.
Análise calculada para C20H22N4O2. H20: C, 68,16; H, 6,86; N, 15,89; Encontrado: C, 68,37; H, 6,70; N, 15,62.
Exemplo 74 Preparação de (E)-3-f6-aminopiridin-3-il)-N-(1,6-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com 1,6-dimetil-3-(metilaminometil)-1H-indol no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-IH-indol, foi preparado o composto título (33%) como um sólido castanho claro: MS (ES) m/e 335,2 (Μ + H)+.
Análise calculada para C20H22N4O2. 0,375 H20: C, 70,41; H, 6,64; N, 16,42; Encontrado: C,70,40; H, 6,61; N, 16,19.
Exemplo 75 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1-benzil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida EDC (0,42 g, 2,20 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 3 -(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,36 g, 2,20 mmols), l-benzil3-(metilaminometil)-IH-indol (0,50 g, 2,00 mmols), HOBt. H20 (0,30 g, 2,20 mmols) e diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,00 mmols) em dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite, a seguir concentrada a vácuo. 0 resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04. A cromatografia instantânea em gel de sílica (10% MeOH/CHCl3) deu o composto título (0,48 g, 60%) como um sólido amarelo claro: MS (ES) m/e 397 (M '+ H)+ .
Exemplo 76 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3- Γ6-(fenilamino)piridin-3-il1 acrilamida a) N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida A uma solução agitada de l-metil-2-(metilaminometil)-lH-indol (1,5 g, 8,6 mmols) e Et3N (1,35 ml, 9,6 mmols) em CH2CI2 (75ml a 0°C foi adicionado gota-a-gota cloreto de acriloíla (0,77 ml, 9,5 mmols) durante 5 minutos. Após 2 horas a reação foi lavada com água fria, salmoura, seca (MgS04) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi usado sem posterior purificação. b) (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3- [6-(fenilamino)piridin-3-il]acrilamida N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida (do exemplo 76 (a) foi retirado em propionitrila (50 ml) . A esta solução adicionou-se com agitação 2-fenilamino-5-bromopiridina (1,3 g, 5,2 mmols) DIEA (1,8 ml, 10 mmols) Pd(0ac)2 (112 mg, 0,5 mmol) e P(o-tol)3 (304 mg, 1,0 mmol) A reação foi purgada com argônio, a seguir agitada ao refluxo por 16 horas. Após resfriar a temperatura ambiente a reação foi concentrada até secura sob vácuo. A cromatografia instantânea em gel de sílica (5% metanol/CHCl3) seguido por uma segunda cromatografia instantânea em gel de sílica (50-70% EtOAc/CHCl3) deixou um resíduo que foi triturado com EtOAc/éter de petróleo. A filtração e secagem sob vácuo conferiu o composto título (1,42 g, 69% como um pó esbranquiçado: MS (ES) m/e 396,20 (M + H)+.
Exemplo 77 Preparação de (E)-3-(6-aminot>iridin-3-il) -N- (1,2-dimetil-lH- indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida A uma solução agitada de 1,2-dimetil-3- (metilaminometil)-lH-indol (0,8 g, 4,2 mmols) em DMF/CH2C12 1:1 (30 ml) temperatura ambiente foi adicionado ácido (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)acrílico (0,7 g, 4,3 mmols) Et3N (0,61 ml, 4,3 mmols) HOBt. H20 (0,58 g, 4,3 mmols) e EDC (0,83 g, 4,3 mmols) . Após 16 horas, a reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo retirado em EtOAc (100 ml). A solução foi lavada com Na2C03 1,0 N (100 ml) a seguir com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea em gel de sílica (MeOH/ CHC13 4%) seguido por trituração com Et20 éter de petróleo 1:1 e secagem sob vácuo deu o composto título (1,36 g, 97%) como um sólido esbranquiçado: MS (ES) m/e 335,2 (M + H)+.
Exemplo 78 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N_(benzoíbltiofen-3-ilmetil)-N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 77, exceto por substituição com 3-(metilaminometil)benzo[b] tiofeno (0,75 g, 4,2 mmols) no lugar de 1,2-dimetil-3- (metilaminometil)-lH-indol, foi preparado o composto título (1,05 g,83%) como um sólido esbranquiçado: MS (ES) m/e 324,2 (M + H)+.
Exemplo 79 Preparação de (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-Γ6- (piridn-2-ilamino)piridin-3-il'i acrilamida De acordo com o procedimento do Exemplo 76(a), exceto por substituição com 5-bromo-2,2'-dipiridilamina (1,3 g, 5,2 mmols) no lugar de 2-fenilamino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (1,54 g, 75%) como um sólido esbranquiçado: MS (ES) m/e 398,2 (M + H)+.
Exemplo 80 Preparação de (E)-N-(1,2-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metil-3 - (7-oxo-5.6,7,8-tetraidro-1,8-naftiridin-3- il)acrilamida a) N-metil-N-(1,2-dimetil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 76(a), exceto por substituição com 1,2-dimetil-3-(metilaminometil)-lH-indol (1,5 g, 8 mmols) no lugar de l-metil-2-(metilaminometil)-ΙΗ-indol, foi preparado o composto título e usado sem posterior purificação. b) (E)-N-(1,2-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo- 5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 7 6 (b) exceto por substituição com 6-bromo-3,4-diidro-lH-l,8-naftiridin-2-on (1,3 g, 5,7 mmols) no lugar de 2-fenilamino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (0,57 g, 26%) como um sólido branco: MS (ES) m/e 389,19 (M + H)+.
Exemplo 81 Preparação de (E)-N-metil-N-(3-metilbenzoÍb1tiofen-2-ilmetil)-3 -(7-oxo-5.6,7,8-tetraidro-l.8-naftiridin-3- il)acrilamida a) N-metil-N-(3-metilbenzo[b] tiofen-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 76(a), exceto por substituição com 2-metilaminometil)-3-metilbenzo[b]tiofeno (1,53 g, 8 mmols) no lugar de 1-metil- 2- (metilaminometil)-ΙΗ-indol, foi preparado o composto título e usado sem posterior purificação. b) (E)-N-metil-N-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil-3-(7-oxo- 5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-íl) acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 76 (b) exceto por substituição com 6-bromo-3,4-diidro-lH-l,8-naftiridin-2-on (1,3 g, 5,7 mmols) no lugar de 2-fenilamino-5-bromopiridina, foi preparado o composto título (0,85 g, 33%) como um sólido esbranquiçado: MS (ES) m/e 392,2 (M + H)+.
Exemplo 82 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-(2-metilbenzo Tbltiofen-3-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 77, exceto por substituição com 2-metil-3-(metilaminometil)-benzo[b]tiofeno (1,2 g, 6,1 mmols) no lugar de 1,2-dimetil- 3- (metilaminometil)-ΙΗ-indol, foi preparado o composto título (1,22 g, 59%) como um sólido amarelo descorado: MS (ES) m/e 338,2 (Μ + H) \ Éxemplo 83 Preparação de (E)-3 -(6-aminopiridin-3-il)-N-(3,4-dimetiltieno Γ2.3-bltiofen-2-ilmetil) N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com 3,4-dimetil-2-(metilaminometil)-tieno[2,3-b]tiofeno (0,026 g, 0,126 mmol) no lugar de 1- metil-2-(metilaminometil)-ΙΗ-indol, foi preparado o composto título (0,013 g, 72%) como um sólido branco: MS (ES) m/e 358 (M + H)+.
Exemplo 84 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metilnaftalen-2-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com l-metil-2-(metilaminometil)naftaleno (0,100 g, 0,54 mmol) no lugar de l-metil-2- (metilaminometil)-ΙΗ-indol, foi preparado o composto título (0,088 g, 49%) como um sólido branco: MS (ES) m/e 332 (M + H)+.
Exemplo 85 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N- (1-metil-N-(1-metil-lH-pirrolo Γ2,3-bl piridin-3-ilmetil)acrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com l-metil-3-(metilaminometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (0,2 g, 1,14 mmol) no lugar de 1-metil-2-(metilaminometil) - ΙΗ-indol, foi preparado o composto título (0,19 g, 52%) como um sólido branco: MS (ES) m/e 322 (M + H)+.
Exemplo 86 Preparação de (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(2,3-diidro-lH-3a-azaciclopenta Tal inden-8-il)N-metilacrilamida De acordo com o procedimento do exemplo 1, exceto por substituição com 2,3-diidro-8-(metilaminometil-lH-3a-azaciclopenta[a]indeno (0,100 g, 0,5 mmol) no lugar de 1- metil-2-(metilaminometil)-ΙΗ-indol, foi preparado o composto título (0,063 g, 36%) como um sólido branco: MS (ES) m/e 347 (M + H)+.
Exemplo 87 Composição parenteral de dosagem unitária Uma preparação contendo 20 mg do composto de Exemplo 1, como um pó seco estéril é preparada como a seguir: 2 0 mg do composto é dissolvido em 15 ml de água destilada. A solução é filtrada sob condições estéreis em uma ampola de 25 ml de dose múltipla e liofilizada. O pó é reconstituído com adição de 20 ml de dextrose a 5% em água (D5W) para injeção intravenosa ou intramuscular. A dosagem é assim determinada pelo volume da injeção. A diluição subsequente pode ser feita por adição de um volume medido desta unidade de dosagem para mais um volume de D5W para injeção ou uma dose medida pode ser adicionada a um outro mecanismo para liberação da droga, como numa garrafa ou saco para infusão por gotejamento(intravenosa) ou outro sistema de infusão por injeção.
Exemplo 88 Composição Oral de Dosagem Unitária Uma cápsula para administração oral é preparada por misturação e trituração de 50 mg do composto do Exemplo 1 com 75 mg de lactose e 5 mg de estearato de magnésio. O pó resultante é peneirado e enchido numa cápsula de gelatina dura.
Exemplo 89 Composição oral de dosagem unitária Um comprimido para administração oral é preparado por mistura e granulação de 2 0 mg de sacarose, 15 0 mg de sulfato de cálcio diidratado e 50 mg do composto do Exemplo 1 com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos úmidos são peneirados, secos, misturados com 10 mg de amido, 5 mg de talco e 3 mg de ácido esteárico e formados por compressão em um comprimido. A descrição supra apresenta de modo completo como produzir e utilizar a presente invenção. Contudo a presente invenção não está limitada às modalidades particulares acima descritas, ao contrário, inclui todas as suas modificações dentro do escopo das reivindicações a seguir. As várias referências aos periódicos, patentes e outras publicações que são aqui citados abrangem o estado da técnica e estão ora incorporadas por referência como se inteiramente publicadas.

Claims (13)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ser de acordo com a fórmula(I): d) em que: ου R1 é Η ou alquila C1-4 R2 é H, alquila C1-4 ou cicloalquila 03-6; R3 é OU R4 é H ou alquila Ci_4; indica que uma das duas ligações indicadas é uma dupla ligação e a outra é uma ligação simples; R5 é CH2 quando a ligação à qual ele está ligado é uma dupla ligação; ou R5 é H ou alquila C1-4 quando a ligação à qual ele está ligado é uma ligação simples; R6 é H ou alquila Ci_4; R7 é H, alquila C1-6 ou alquila Co-6-Ar; Y é H, alquila C1-4, N(R')2, NHC(0)R', ou NHC(0)CH=CHR'; cada X é independentemente H, alquila C1-4, 0R' , CN, N(R')2í CF3, C0N(R')2, F, Cl, BR ou I; W é S OU 0; Q é H ou C1-4 alquila; M é CH2 ou 0; L é CH2 ou C(0); E é 0 ou NR'; cada R' é independentemente H, alquila Ci_6 ou alquila Co-6-Ar; e Ar é fenila ou naftila, opcionalmente substituídas com carbóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO por ser de fórmula (Ia) , em que os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, M, L e E são definidos como na reivindicação 1: (Ia).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO por ser de fórmula (II), em que os substituintes R1, R2, R3 e X são definidos como na reivindicação 1: (II).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO por ser da fórmula (lia) , em que os substituintes R1, R2, R3, e X são definidos como na reivindicação 1:
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO por ser da fórmula (Ilb) , em que os substituinte R3 é definido como na reivindicação 1: m.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R3 ser: em que os substituintes x e y são conforme definidos na reivindicação 1.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R3 ser em que os substituintes x e y são conforme definidos na reivindicação 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R3 ser em que os substituintes L e E são conforme definidos na reivindicação 1.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser: (E) -3- (6-aminopiridin-3-il) -N-metil-N- (l-metil-lff-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E) -3- (4-aminofenil) -N-metil-N- (l-metil-lN-indol-2-ilmetil}acrilamida; (E) -N-metil-N- (l-metil-lfí-indol-2-ilmetil-3-(piridin-3-il)acrilamida; (E) -3- (2-aminopiridin-5-il) -N-metil-N- {1-metil-liT-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-<6-aminopiridin-3-il)-N-(benzo]b]tiofen-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (Ε)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-lJí-indol-2-ilmetil)-2-butenamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-lff-indazol-3-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-lff-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E) -3- (6-aminopiridin-3-il) -N- (l-metil-lfí-indol-2-ilmetil)-N-propilacrilamida; (E) -3- (6-aminopiridin-3-il) -N- (5-flúor-l-metil-lJí-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-3-{6-aminopiridin-3-il)-2,N-dimetil-N-(1-meti l-lií-indol-2- ilmetil) acrilamida ; 2-(6-aminopiridin-3-ilmetil)-N-metil-N-(1-metil-lJí-indol-2-ilmetil) acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-benzofuran-2-ilmetil)N-metilacrilamida; (E) -3- (3,4-diidro-2íí-pirido [3,2-b] -1,4-oxazin-7-il) -N-metil- (l-metil-lJ7-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-N-metil-3-[6-(metilamino)piridin-3-il]-N-(1-metil-líf-indol-2-ilmetil)) acrilamida; (E)-3-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-N-metil-N-[(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida; (E)-3-[6-(acetilamino)piridin-3-il]-N-metil-N-(1-metil-líí-indol-2-ilmetil) acrilamida; (Ε)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-Ν-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-3-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-(naftalen-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-líí-indol-2-ilmetil) acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-ciclopropil-N-(1-metil-lfí-indol-2-ilmetil) acrilamida; (E) -3- (6-aminopiridin-3-il) -N-metil-N- (1-metil-líf-indol-3-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(quinolin-3-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(tieno[2,3-b]tiofen-2-ilmetil)acrilamida; (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(6-metilpiridina-3-il)acrilamida; (E)-3-[6-acetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E) -N-metil-N- (l-metil-li?-indol-2-ilmetil) -3- [6-(2-oxopropilamino)piridin-3 il]acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(tieno[3,2-b]tiofen-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-amino-5-(hidroximetil)piridin-3-il)-N-metil-N- (l-metil-lfí-indol-2-ilmetil) acrilamida; (E) -3- (3ií-imidazo[4,5-b]piridin-6-il) -N-metil-N-(l-metil-lF-indol-2-ilmetil)acrilamida; (Ε)-3-(6-aminopiridin-3-il)-Ν-(l-etil-líT-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,3-dimetil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-3-(6-((E)-but-2-enoilamino)piridin-3-il)-N-metil-N-(l-metil-l.ff-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftifiridin-3-il)acrilamida; (E)-3-(6-amino-5-[(2- hidroxietilamino)carbonil]piridin-3-il)-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(lH-inden-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E) -3 - (6-aminopiridin-3-il) -N-metil-N- (6-metil-6íf-tieno [2,3-jb]pirrol-5-ilmetil) acrilamida; (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(2-oxo-1,4-diidro-2ff-pirido[2,3-d]-1,3-oxazin-6-il)acrilamida; (E)-3-[6-(1,3-dioxo-l,3-diidroisoindol-2-il)piridin-3-il]-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-[6-[(2-carboxibenzoil)amino]piridin-3-il]-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-[6-(3-etilureido)piridin-3-il]-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-N-(1,3-dimetil-lH-indol-2-ilmetil) -N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida; (Ε)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-Ν-4-metóxi-l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-3-[6-(acetilamino)piridin-3-il)-N-metil-N-(3-met i1-1H- inden-2-ilme t i1)acr ilamida; (E)-3-[6-(acetilamino)piridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-líf-indol-3-ilmetil) acrilamida; (E) -N-metil-N- (l-metil-l.íf-indol-2-ilmetil) -3- (3-meti1-2-oxo-1,2,3,4-tetraidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acrilamida; (E)-N-metil-N-(l-metil-líí-indol-2-ilmetil)-3-[6-(propionilamino)pridin-3-il]acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,4-dimetil-lH-indol-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-N-metil-N-(l-metil-lü-indol-2-ilmetil)-3-[6-(3-metilureido)piridin-3-il]acrilamida; (E)-N-metil-N-(3-metil-lií-inden-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(4-metil-4Jí-tieno]3,2-b]pirrol-5-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(3,4— dimetiltieno[2,3-b]tiofen-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E) -N-metil-N- (l-metil-lif-indol-2-ilmetil) -3 — [ 6-(fenilamino)piridin-3-il]acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(6-metóxi-l-metil-lJí-indol-2-ilmetil) -N-metilacrilamida; (Ε)-3-(2-aminopiridin-5-il)-Ν-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-3-(2-aminopiridin-5-il)-N-metil-N-(1-metil-lH-indol-3-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metilnaftalen-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,2-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E) -3- (6-aminopiridin-3-il) -N- (benzo [jb] tiofen-3-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E) -N-metil-N- (l-metil-lJí-indol-3-ilmetil) -3- (7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida; (E)-3-[2-aminopirimidin-5-il]-N-metil)-N-(3-metil-lH-inden-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-[2-(acetilamino)pirimidin-5-il)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(2-metil-l-H-indol-3-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(1,2-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-N-(1,2-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metil-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida; (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)acrilamida; (E) -N-metil-N- (3-metilbenzo [Jb] -tiof en-2-ilmetil) -3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil-N-(1-metil-l-H-pirrolo-[2,3-b]piridin-3-ilmetil)acrilamida; (Ε)-3-(6-aminopiridin-3-il)-Ν-(1,7-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida; (Ε)-3-(6-aminopiridin-3-il)-Ν-{1,5-dimetil-lff-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida; (Ε)-N-metil-N-(2-metil-lH-indol-3-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1,6-dimetil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E) -3- (6-aminopiridin-3-il) -N- (2,3-diidro-lH-3a-azaciclopenta[a]inden-8-il)-N-metilacrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-metil- (2-metilbenzo[b]tiofen-3-ilmetil)acrilamida; (E)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(1-benzil-lH-indol-3-ilmetil)-N-metilacrilamida; (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-3-ilmetil)-3-(3-oxo-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-7-il)acrilamida; ou (E)-N-metil-N-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetraidro-l,8-naftiridin-3-il)propionamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Composto, de acordo com quaisquer reivindicações 1 a 9 CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso como um medicamento.
12. Uso de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser para a produção de um medicamento, para o tratamento de infecções bacterianas.
13. Processo para preparação de compostos de fórmula (I) , conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender: (i) reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) : <m) onde R2, R3, R4, R5 e X são de acordo com a fórmula (I) com quaisquer grupos funcionais reativos protegidos na presença de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBI); (ii) reagir um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI): (V) Halo-R3 (VI) onde R2, R3 e X são como indicados na fórmula (I) e Halo é Br, Cl, F ou I, com quaisquer grupos funcionais reativos protegidos, na presença de um sal de paládio (II), um ligante de fosfina e uma base; e a seguir remover quaisquer grupos protetores e, opcionalmente formar um sal farmaceuticamente aceitável.
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