CN109843290A - 肌萎缩性侧索硬化症治疗剂和治疗用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供肌萎缩性侧索硬化症治疗剂,其含有下述式(1)[式(1)中,R1分别独立地表示碳数1~6的烷基或4‑羟基苯乙基,n表示1~3的整数。]所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)治疗剂和ALS治疗用组合物。本申请以于2016年9月2日在日本申请的特愿2016-172255号为基础主张优先权,并将其内容引用于此。
背景技术
ALS是引起严重的肌肉萎缩和肌力下降的神经变性疾病,是运动神经元病的一种。在ALS中,观察到运动神经元特异性病变,显示出发病后的平均存活时间为数年的极其快速的病情(病態)进展。对于ALS,不存在有效的治疗方法,期望尽快开发治疗剂。尽管ALS的大多数是散发性的,但10%的患者是家族性的,且具有明确的遗传因素。
称为摇摆(wobbler)小鼠的突变小鼠,由于伴随着生长而显示前肢或面部的肌萎缩,随后又显示后肢的肌萎缩,因此已被用作ALS模型(例如,参见非专利文献1)。然而,已知在ALS患者中未观察到摇摆(wobbler)变异。
另外,已知SOD1作为家族性ALS的主要致病基因之一,虽然已经将导入有变异SOD1的转基因小鼠(非专利文献2)用于药物开发的研究,但在临床上显示明确的治疗效果的药剂尚未开发。相反,利用SOD1-ALS模型选择的药剂对于实际的ALS患者而言未显示有效性的病例占大多数,目前,由于SOD1-ALS模型与临床实践的脱离,因此担心SOD1-ALS模型可能无法作为模型而发挥作用。
如此,既往不存在良好的ALS模型。这可以说是ALS治疗剂开发没有进展的一个因素。
不限于ALS,还存在难治性疾病,所述难治性疾病不存在有效的病理模型(病態モデル)。对于这些难治性疾病,近年来非常期待疾病iPS细胞的研究会带来病理模型。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Moser J.M.,等人,The wobbler mous,ean ALS animal model.,Mol.Genet.Genomics.,288(5-6),207-229,2013.
非专利文献2:Julien J.P.,Kriz J.,Transgenic mouse models ofamyotrophic lateral sclerosis,Biochimica et Biophysica Acta,1762(11-12),1013-1024,2006.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供ALS治疗剂和ALS治疗用组合物。
用于解决课题的手段
可以毫不夸张地说,疾病特异性iPS细胞、尤其在神经系统是将在患者活体内发生的现象在活体外再现的唯一手段。通过使用疾病特异性iPS细胞,可制作较现有的培养细胞或病理模型小鼠更准确的病理模型。尤其在中枢神经疾病中,通过使用由中枢神经疾病特异性iPS细胞分化的神经元,不仅阐明了病理机理(病態メカニズム),而且该神经元成为更准确的病理模型、药效评价模型,可高精度地选择有效的候选治疗药。
如后面实施例中所述,本发明人明确了:由来源于ALS患者的iPS细胞分化诱导运动神经元,通过对反映ALS病理的运动神经元给予后述的ALS治疗剂,该运动神经元的ALS病理得到改善。因此,通过后述的ALS治疗剂可以治疗ALS。
另外,ALS患者的大部分是散发性的,如后面实施例中所述,发明人明确了:后述的ALS治疗剂不仅改善反映家族性ALS病理的运动神经元而且改善反映散发性ALS病理的运动神经元这两者的病理。因此,后述的ALS治疗剂具有对于家族性ALS和散发性ALS这两者的治疗效果。
后述的ALS治疗剂由于是下述的化合物,因此ALS的治疗效果高,所述化合物是将从利用了使用来源于患者的iPS细胞的病理模型的分析发现的表型作为评价项目,以不是在接近于细胞死亡的晚期而是以观察到病理表型的转换期出现的病理为指标进行筛选而得的化合物。
本发明包含以下的方案。
[1]ALS治疗剂,其含有下述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分,
[化学式1]
式(1)中,R1分别独立地表示碳数1~6的烷基或4-羟基苯乙基,n表示1~3的整数。
[2][1]所述的ALS治疗剂,上述式(1)中,n为2。
[3][1]或[2]所述的ALS治疗剂,上述式(1)中,R1为正丙基。
[4][1]~[3]的任一项所述的ALS治疗剂,其中,上述式(1)所表示的化合物为4-(2-二-正丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚。
[5][1]~[4]的任一项所述的ALS治疗剂,其中,上述式(1)所表示的化合物的药学上可接受的盐为4-(2-二-正丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚盐酸盐。
[6][1]~[5]的任一项所述的ALS治疗剂,其具有对于家族性ALS和散发性ALS这两者的治疗效果。
[7]ALS治疗用组合物,其含有[1]~[5]的任一项所述的ALS治疗剂和药学上可接受的载体。
发明效果
根据本发明,可以提供ALS治疗剂和ALS治疗用组合物。
附图简述
[图1]是显示在实验例I-2中测定运动神经元的神经突起长度的随时间变化的结果的图。
[图2]是显示在实验例I-3中测定的各运动神经元中的CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例的图。
[图3]是显示在实验例I-4中测定的各运动神经元中的LDH漏出率的图。
[图4]是显示在实验例I-5中测定观察到FUS蛋白质在细胞质中定位(局部存在)的运动神经元的比例的结果的图。
[图5]是显示在实验例I-6中测定各运动神经元的每1个的磷酸化TDP-43蛋白质的包涵体数量的结果的图。
[图6]是显示在实验例I-7中测定的各运动神经元的每1个的应力颗粒数量的图。
[图7]是显示在实验例II-3中测定的各运动神经元中的LDH漏出率的随时间变化的图。
[图8]是显示在实验例II-4中测定的各运动神经元中的CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例的随时间变化的图。
[图9]是显示在实验例II-5中测定的各运动神经元的每1个的应力颗粒数量的随时间变化的图。
[图10]是显示在实验例III-1中测定的各运动神经元的神经突起长度的图。
[图11]是显示在实验例III-2中测定的CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例的图。
[图12]是显示在实验例III-3中测定的各运动神经元的LDH漏出率的图。
[图13]是显示在实验例III-4中测定的各运动神经元的应力颗粒数量的图。
[图14](a)是显示在实验例I-9中测定的各运动神经元的神经突起长度的随时间变化的图。(b)是(a)的图的用方框围起来的部分的放大图。(c)是显示在实验例I-9中测定的从分化诱导开始起第50天和第62天的各运动神经元的神经突起长度的图。
[图15]是显示在实验例III-5中测定的各运动神经元中的CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例的图。
具体实施方式
[ALS治疗剂]
在一个实施方案中,本发明提供ALS治疗剂,其含有下述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分。
[化学式2]
式(1)中,R1分别独立地表示碳数1~6的烷基或4-羟基苯乙基,n表示1~3的整数。
作为可以通过本实施方案的ALS治疗剂治疗的家族性ALS,可举出:具有FUS基因变异的ALS、具有TAR DNA结合蛋白43kDa(TAR DNA-binding protein 43kDa)(TDP-43)基因变异的ALS等。另外,如后面实施例中所述,本实施方案的ALS治疗剂具有对于家族性ALS和散发性ALS这两者的治疗效果。
本实施方案的ALS治疗剂中,上述式(1)中,n可以为1、可以为2、可以为3。
另外,上述式(1)中,R1可以为碳数1~6的直链状、分支状或环状的烷基,更具体而言,可举出:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等。
本实施方案的ALS治疗剂中,上述式(1)所表示的化合物可以为4-(2-二-正丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚。即,上述式(1)所表示的化合物可以为罗匹尼罗(Ropinirole)。将罗匹尼罗的化学式示于下述式(2)中。
[化学式3]
由于罗匹尼罗对多巴胺神经元具有多巴胺D2受体激动剂活性,因此作为帕金森病治疗药而开发。所以,治疗试验已经完成,且充分确认了对生物体给药的情况下的安全性。由于罗匹尼罗是药效机理明确的现有药物,因此通过扩展适应症(適応拡大)可以快速地开发ALS治疗剂。
ALS是由于运动神经元的受损而产生的疾病。作为D2受体激动剂的化合物对不具有D2受体的运动神经元的变性疾病显示治疗效果,这是令人惊讶的结果。根据罗匹尼罗的药效机理的分析也可以期待发现对ALS的病理机理和ALS的病理的全部阐明的线索。
本实施方案的ALS治疗剂可以为上述式(1)所表示的化合物的盐,可以为上述式(1)所表示的化合物的溶剂合物,也可以为上述式(1)所表示的化合物的盐的溶剂合物。
作为盐,若为药学上可接受的盐则不受特别限制,例如可举出:盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐;乙酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机酸盐;钠盐、钾盐等碱金属盐;镁盐、钙盐等碱土金属盐;铝盐、锌盐等金属盐;铵盐、四甲基铵盐等铵盐;吗啉、哌啶等有机胺加成盐;甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸加成盐等。
另外,作为上述式(1)所表示的化合物的溶剂合物、上述式(1)所表示的化合物的盐的溶剂合物,若为药学上可接受的溶剂合物则不受特别限制,例如可举出:水合物、有机溶剂合物等。
本实施方案的ALS治疗剂可以为4-(2-二-正丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚盐酸盐、即罗匹尼罗盐酸盐。
[ALS治疗用组合物]
在一个实施方案中,本发明提供ALS治疗用组合物,其含有上述的ALS治疗剂和药学上可接受的载体。
本实施方案的ALS治疗用组合物可以以药物组合物的形式制成制剂,例如,能够以片剂、胶囊剂、酏剂、微胶囊剂等形态口服给药,或者以注射剂、坐剂、皮肤外用剂等形态肠胃外给药。作为皮肤外用剂,更具体而言,可举出:软膏剂、贴剂等剂型。
作为药学上可接受的载体,可以没有特别制限地使用通常药物组合物的制剂中所用的载体。更具体而言,例如可举出:羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇400、明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、阿拉伯树胶等粘合剂;乳糖水合物、D-甘露糖醇、淀粉、结晶性纤维素、藻酸等赋形剂;水、乙醇、甘油等注射剂用溶剂;橡胶系粘结剂、有机硅系粘结剂等的粘结剂等。
ALS治疗用组合物可包含添加剂。作为添加剂,可举出:硬脂酸钙、硬脂酸镁等润滑剂;蔗糖、乳糖、糖精、麦芽糖醇等甜味剂;薄荷、红豆油等香味剂;羧甲基纤维素钠、氢化油、轻质无水硅酸、聚维酮、甘油脂肪酸酯、苯甲醇、苯酚等稳定剂;磷酸盐、乙酸钠等缓冲剂;苯甲酸苄酯、苯甲醇等溶解助剂;黄色氧化铁、氧化铁、氧化铁黑、氧化钛等着色剂等。
ALS治疗用组合物可以通过将上述的ALS治疗剂、上述的药学上可接受的载体和添加剂适当组合,并以通常认可的制药实施所要求的单位用量方式进行混合而制成制剂。本实施方案的ALS治疗用组合物中,ALS治疗剂可单独使用1种,也可将2种以上混合使用。
一般而言,ALS治疗用组合物的每天的适合给药量是在产生治疗效果的基础上包含有效的最低给药量的有效成分(ALS治疗剂)的量。上述的有效的最低给药量依赖于:ALS治疗用组合物所含的有效成分的活性,定义脂溶性/水溶性的官能团修饰,给药途径,给药时间,所使用的特定有效成分的排泄率,治疗期间,所并用的其他药物、化合物和/或物质,年龄、性别、体重、疾病、健康状态和患者的既往症,和医学技术中包含众所周知的其他因素的各种因素。通常,对于患者的ALS治疗用组合物的给药量是每天包含约0.0001~约100mg/kg体重的有效成分的量。ALS治疗用组合物可每天1次或分成2~4次左右给药。
尤其,在ALS治疗剂为式(2)所表示的化合物的情况下,ALS治疗用组合物的给药量优选为下述的量:每天1次口服给予2mg的有效成分,且每周增加,且每天量在不超过16mg的有效成分的范围内口服给药。
其他的实施方案
在一个实施方案中,本发明提供ALS的治疗方法,其包括下述的步骤:对于需要治疗的患者给予有效量的上述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物。本实施方案的治疗方法中,作为上述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物,可举出:与上述者为同样者。
在一个实施方案中,本发明提供用于治疗ALS的上述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物。本实施方案的治疗方法中,作为上述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物,可举出:与上述者为同样者。
在一个实施方案中,本发明提供上述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物用于制造ALS治疗剂的应用。本实施方案的治疗方法中,作为上述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物,可举出:与上述者为同样者。
实施例
其次,示出实验例对本发明更详细地说明,但本发明不限于以下的实验例。<I.使用来源于家族性ALS患者的iPS细胞的研究>
[实验例I-1]
(分化成运动神经元)
已知家族性ALS中存在着由于FUS基因变异的ALS和由于TDP-43基因的变异的ALS。
于是,使来源于健康人的iPS细胞、来源于具有FUS变异的ALS患者的iPS细胞、和来源于具有TDP-43变异的ALS患者的iPS细胞分化成运动神经元。所使用的iPS细胞株如表1所述,均为来源于皮肤成纤维细胞的细胞。
[表1]
具体而言,首先,将上述的各细胞株在含有终浓度为3μM的SB431542(CAS编号:301836-41-9)、终浓度为3μM的CHIR99021(CAS编号:252917-06-9)、和终浓度为3μM的Dorsomorphin(CAS编号:866405-64-3)的培养基中培养5天,诱导分化促进型多能干细胞(DiSC)。培养基每天进行交换。以下,分化诱导开始时设为是指DiSC诱导的开始时。
接下来,使所得的DiSC解离成一个一个的细胞,在低氧培养箱中,于表2所示组成的培养基中进一步培养7天。氧浓度设定为5%(v/v)。培养基每隔2~3天进行交换。
[表2]
接下来,在低氧培养箱中,于表3所示组成的培养基中进一步培养4天。氧浓度设定为5%(v/v)。培养基每隔2~3天进行交换。于表3所示组成的培养基中在培养第4天,向培养基中添加DAPT(CAS编号:208255-80-5)使终浓度为5μM。
[表3]
于表3所示组成的培养基中在培养第14天,再次解离成一个一个的细胞,于表4所示组成的神经分化诱导培养基中进一步培养5~40天。由此诱导了:分化成运动神经元。
[表4]
使用分化诱导的运动神经元,研究了神经原性分化1(Neurogenicdifferentiation 1,NeuroD1)、SRY-Box 1(SOX1)、少突胶质细胞系转录因子2(Oligodendrocyte Lineage Transcription Factor 2,OLIG2)、LIM Homeobox 3(LHX3)、ISLET1、HB9、胆碱乙酰转移酶(Choline acetyltransferase,ChAT)的各基因的表达水平。使用脊髄组织作为阳性对照。其结果,确认到所得的运动神经元显示出与脊髄相似的基因表达模式。根据其结果,确认到iPS细胞可以分化诱导成运动神经元。
另外,对分化诱导的运动神经元进行免疫染色,研究了胶质纤维酸性蛋白(GlialFibrillary Acidic Protein,GFAP)、βIII-微管蛋白、HB9、ChAT的表达。其结果,根据免疫染色的结果也确认到iPS细胞可以分化诱导成运动神经元。
[实验例I-2]
(神经突起长度的分析)
对于实验例I-1中分化诱导的各运动神经元,测定了神经突起长度的随时间变化。在神经突起长度的随时间测定中使用了Biostation CT(尼康公司)。图1是显示神经突起长度的随时间变化的测定结果的图。纵轴显示神经突起长度(相对值),横轴显示从分化诱导开始起的培养天数。其结果明确了:在由来源于健康人的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,神经突起长度持续地延伸,相对于此,在由来源于ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,从分化诱导开始起约第40天作为峰值的神经突起长度缩短。该结果显示出:分化诱导的运动神经元反映ALS的病理。
[实验例I-3]
(切割型半胱天冬酶3阳性率的分析)
使用针对切割型(Cleaved,CV)半胱天冬酶3(以下,有时称为“CV半胱天冬酶3”)的抗体,对实验例I-1中分化诱导的从分化诱导开始起第40天的各运动神经元进行免疫染色,测量切割型(Cleaved,CV)半胱天冬酶3(以下,有时称为“CV半胱天冬酶3”)阳性神经元的比例。CV半胱天冬酶3阳性神经元是诱导细胞凋亡的神经元。
图2是显示各运动神经元中的CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例的图。图中,“**”显示风险率低于1%且存在显着差异。其结果明确了:与由来源于健康人的iPS细胞分化诱导的运动神经元进行比较,在由来源于ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例显著高。该结果进一步支持:分化诱导的运动神经元反映ALS的病理。
[实验例I-4]
(LDH漏出率的分析)
使用实验例I-1中分化诱导的从分化诱导开始起第40天的各运动神经元,测定了乳酸脱氢酶(LDH)自细胞的漏出。LDH向培养基中的漏出量成为细胞毒性的指标。LDH漏出率的测定使用了市售的试剂盒(型号“LDH细胞毒性检测试剂盒(LDH CytotoxicityDetection Kit)”,Takara Bio公司)。
图3是显示各运动神经元中的LDH漏出率的测定结果(相对值)的图。图中,“**”显示风险率低于1%且存在显着差异。其结果明确了:与由来源于健康人的iPS细胞分化诱导的运动神经元进行比较,在由来源于ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,LDH漏出率显著高。该结果进一步支持:分化诱导的运动神经元反映ALS的病理。
[实验例I-5]
(FUS蛋白质定位的分析)
FUS蛋白质是定位于核内的RNA结合蛋白质。相对于此,已知在具有FUS变异的ALS患者中,观察到FUS蛋白质在细胞质内的异位性定位。
于是,对实验例I-1中分化诱导的从分化诱导开始起第40天的各运动神经元进行免疫染色,研究了FUS蛋白质在细胞质中的定位。
图4是显示测定在各运动神经元中观察到FUS蛋白质在细胞质中定位的神经元比例的结果的图。图中,“**”显示风险率低于1%且存在显着差异。
其结果明确了:与由来源于健康人的iPS细胞分化诱导的运动神经元进行比较,在由来源于具有FUS变异的ALS患者(FUS-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,观察到FUS蛋白质在细胞质中定位的神经元的比例显著高。
另一方面,在由来源于具有TDP-43变异的ALS患者(TDP-43-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,未观察到FUS蛋白质在细胞质中的定位的显著升高。
该结果进一步支持:分化诱导的运动神经元反映具有FUS变异的ALS的病理。
[实验例I-6]
(经磷酸化的TDP-43蛋白质的包涵体的形成)
TDP-43蛋白质是定位于核内的RNA结合蛋白质。已知在具有TDP-43变异的ALS患者中,可见异常磷酸化的TDP-43蛋白质的包涵体的出现。
于是,对实验例I-1中分化诱导的从分化诱导开始起第40天的各运动神经元进行免疫染色,研究了经磷酸化的TDP-43蛋白质包涵体的形成。
图5是显示在各运动神经元中测定每个神经元的磷酸化TDP-43蛋白质(pTDP-43)的包涵体数量的结果的图。图中,“**”显示风险率低于1%且存在显着差异。
其结果明确了:与由来源于健康人的iPS细胞分化诱导的运动神经元进行比较,在由来源于具有TDP-43变异的ALS患者(TDP-43-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,每个神经元的磷酸化TDP-43蛋白质的包涵体数量显著地增加。
另一方面,在由来源于具有FUS变异的ALS患者(FUS-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,未观察到磷酸化TDP-43蛋白质的包涵体数量的显著的增加。
该结果进一步支持:分化诱导的运动神经元反映具有TDP-43变异的ALS的病理。
[实验例I-7]
(应力颗粒的分析)
使用实验例I-1中分化诱导的从分化诱导开始起第40天的各运动神经元,研究了应力颗粒的形成。应力颗粒的检测通过作为应力颗粒的标志物的G3BP的免疫染色来进行。
图6是显示在各运动神经元中的每个神经元的应力颗粒的数量的测定结果的图。图中,“**”显示风险率低于1%且存在显着差异。其结果明确了,与由来源于健康人的iPS细胞分化诱导的运动神经元进行比较,在由来源于ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,每个神经元的应力颗粒的数量显著地增加。该结果进一步支持:分化诱导的运动神经元反映ALS的病理。
[实验例I-8]
(ALS治疗剂的筛选)
使用实验例I-1中分化诱导的运动神经元,以神经突起长度、FUS蛋白质的异位性定位、应力颗粒的形成、LDH漏出率、CV-半胱天冬酶3阳性率、经磷酸化的TDP-43蛋白质的包涵体的形成等为指标,从现有药物的文库中筛选使ALS表型恢复的药物。
筛选的结果,作为有希望的ALS治疗剂,发现了罗匹尼罗。表5和6中示出:通过向培养基中添加罗匹尼罗而得的ALS表型的改善率(%)。在此,罗匹尼罗在从各iPS细胞的分化诱导开始起第35~40天添加到培养基中。需说明的是,假设从分化诱导开始起第35~40天相当于ALS的病理初期的阶段。
ALS的表型的改善率(%)通过以下的计算式(1)进行计算。
改善率(%)=(A-B)/(A-C)×100 (1)
式(1)中,A表示罗匹尼罗非存在下的由来源于ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元的测定值,B表示罗匹尼罗存在下的由来源于ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元的测定值,C表示罗匹尼罗非存在下的由来源于健康人的iPS细胞分化诱导的运动神经元的测定值。
表5中示出:在由来源于具有FUS变异的ALS患者(FUS-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元的培养基中添加有终浓度为0.1、1、10μM的罗匹尼罗的结果,表6中示出:在由来源于具有TDP-43变异的ALS患者(TDP-43-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元的培养基中添加有终浓度为0.1、1、10μM的罗匹尼罗的结果。
[表5]
来源于FUS-ALS
[表6]
来源于TDP-43-ALS
如表5和6所示,明确了:罗匹尼罗显示对于具有FUS变异的ALS和具有TDP-43变异的ALS这两者的显著的改善效果。
接下来,与上述同样,评价了给予更低浓度的罗匹尼罗的情况的药效。表7中示出:在由来源于具有FUS变异的ALS患者(FUS-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元的培养基中添加有终浓度为0.1、1、10nM的罗匹尼罗的结果,表8中示出:在由来源于具有TDP-43变异的ALS患者(TDP-43-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元的培养基中添加有终浓度为0.1、1、10nM的罗匹尼罗的结果。
[表7]
来源于FUS-ALS
[表8]
来源于TDP-43-ALS
如表7和8所示,明确了:罗匹尼罗即使在终浓度为0.1~10nM下也显示对于具有FUS变异的ALS和具有TDP-43变异的ALS这两者的改善效果,尤其在1~10nM下各项目中均显示显著的改善效果。
另外,下述的表9和10中示出:代替罗匹尼罗来添加作为现有ALS治疗药的利鲁唑(Riluzole)和依达拉奉(Edaravone)、作为以前用于ALS的临床试验的药剂的头孢曲松(Ceftriaxone),除此之外,与上述进行同样研究的结果。各药剂分别以终浓度为10μM添加在培养基中。
表9是在由来源于具有FUS变异的ALS患者(FUS-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元的培养基中添加有各药剂的结果。另外,表10是在由来源于具有TDP-43变异的ALS患者(TDP-43-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元的培养基中添加有各药剂的结果。
[表9]
来源于FUS-ALS
[表10]
来源于TDP-43-ALS
其结果明确了:罗匹尼罗与利鲁唑、依达拉奉和头孢曲松进行比较,对于具有FUS变异的ALS和具有TDP-43变异的ALS这两者显示更显著的改善效果。
[实验例I-9]
(ALS的病理晚期的罗匹尼罗的药效评价)
将罗匹尼罗的添加时期变更为从各iPS细胞的分化诱导开始起第50~62天,除此之外,与实验例I-8同样,评价了罗匹尼罗的药效。假设从分化诱导开始起第50~62天相当于ALS的病理晚期的阶段。
具体而言,在由来源于具有FUS变异的ALS患者(FUS-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元和由来源于具有TDP-43变异的ALS患者(TDP-43-ALS)的iPS细胞分化诱导的运动神经元的培养基中添加罗匹尼罗,测定了神经突起长度的随时间变化。神经突起长度的测定与实验例I-2同样地进行。罗匹尼罗以终浓度为1μM添加在培养基中。
图14(a)是显示测定各运动神经元的神经突起长度的随时间变化的结果的图。图14(a)中,纵轴显示神经突起长度(相对值),横轴显示从分化诱导开始起的培养天数,“+ROPI”显示在培养基中添加有罗匹尼罗的结果。另外,图14(b)是图14(a)的图的用方框围起来的部分的放大图。另外,图14(c)显示从分化诱导开始起第50天和第62天的各运动神经元的神经突起长度的图。图14(c)中,“**”和显示风险率低于1%且存在显着差异,“+ROPI”显示在培养基中添加有罗匹尼罗的结果。
其结果,即使在从分化诱导开始起第50~62天,通过添加罗匹尼罗,也可观察到神经保护作用(神经突起长度的维持)。该结果显示:即使在ALS的病理晚期的阶段,罗匹尼罗也具有ALS的病理的改善效果。
<II.使用来源于散发性ALS患者的iPS细胞的研究>
[实验例II-1]
(分化成运动神经元)
与实验例I-1同样,使来源于散发性ALS(Sporadic-ALS,以下有时称为“SALS”)患者的iPS细胞分化成运动神经元。所使用的iPS细胞均为来源于皮肤成纤维细胞的细胞。使用的iPS细胞所来源的患者的临床信息示于表11中。以下,将分化的各运动神经元用其所来源的患者编号进行识别。
[表11]
患者编号 | 发病年龄 | 性别 | 家族史 | 临床类型 |
001-0218 | 54.9 | 男性 | 无 | UMN |
001-0324 | 40.2 | 男性 | 无 | UMN |
001-0431 | 59.6 | 女性 | 无 | UMN |
[实验例II-2]
(神经突起长度的分析)
对于实验例II-1中分化诱导的各运动神经元,与实验例I-2同样,分析了神经突起长度的随时间变化。其结果明确了:在从分化诱导开始起的40~45天,到此为止持续伸长的神经突起长度缩短。该结果显示:分化诱导的运动神经元反映ALS的病理。
[实验例II-3]
(LDH漏出率的分析)
使用实验例II-1中分化诱导的各运动神经元,随时间测定了LDH从细胞的漏出率。LDH漏出率的测定与实验例I-4同样地进行。
图7是显示各运动神经元中的LDH漏出率(相对值)的随时间变化的图。横轴显示从分化诱导开始起的天数。其结果明确了:在由来源于散发性ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,LDH漏出率随时间而升高。该结果进一步支持:分化诱导的运动神经元反映ALS的病理。
[实验例II-4]
(CV半胱天冬酶3阳性率的分析)
使用实验例II-1中分化诱导的各运动神经元,与实验例I-3同样,随时间测定了CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例。
图8是显示各运动神经元中的CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例的随时间变化的图。横轴显示从分化诱导开始起的天数。其结果明确了:在由来源于散发性ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例随时间而升高。该结果进一步支持:分化诱导的运动神经元反映ALS的病理。
[实验例II-5]
(应力颗粒的分析)
使用实验例II-1中分化诱导的各运动神经元,与实验例I-7同样,随时间测定了应力颗粒的形成。
图9是显示在各运动神经元中的每个神经元的应力颗粒的数量的随时间变化的图。横轴显示从分化诱导开始起的天数。其结果明确了:在由来源于散发性ALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中,应力颗粒的数量随时间而增加。该结果进一步支持:分化诱导的运动神经元反映ALS的病理。
<III.使用散发性ALS模型的罗匹尼罗的药效评价>
[实验例III-1]
(神经突起长度的分析)
与实验例II-1同样,使来源于散发性ALS(SALS)患者的iPS细胞分化成运动神经元之后,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。更详细而言,从分化诱导开始起第35~40天的期间,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。另外,作为对照,准备了在培养基中未添加罗匹尼罗的组。另外,为了比较,使来源于健常人的iPS细胞与实验例I-1同样分化成运动神经元。在该运动神经元的培养基中未添加罗匹尼罗。作为来源于健常人的iPS细胞,使用与实验例I-1中所用者为同样者。
接下来,对于从分化诱导开始起第40天的各运动神经元,与实验例I-2同样,测定了神经突起长度。
图10是显示各运动神经元的神经突起长度的测定结果的图。图中,“**”和显示风险率低于1%且存在显着差异。其结果明确了:在罗匹尼罗的存在下,由来源于SALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中的神经突起长度减少显著地得到抑制。
该结果显示:罗匹尼罗不仅对家族性ALS的治疗有效,而且对散发性ALS的治疗有效。
[实验例III-2]
(CV半胱天冬酶3阳性率的分析)
与实验例II-1同样,使来源于散发性ALS(SALS)患者的iPS细胞分化成运动神经元之后,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。更详细而言,从分化诱导开始起第35~40天的期间,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。另外,作为对照,准备了在培养基中未添加罗匹尼罗的组。另外,为了比较,使来源于健常人的iPS细胞与实验例I-1同样分化成运动神经元。在该运动神经元的培养基中未添加罗匹尼罗。作为来源于健常人的iPS细胞,使用与实验例I-1中所用者为同样者。
接下来,对于从分化诱导开始起第40天的各运动神经元,与实验例I-3同样,测定了CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例。
图11是显示CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例的测定结果的图。图中,“**”和显示风险率低于1%且存在显着差异。其结果明确了:在罗匹尼罗的存在下,由来源于SALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中的CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例显著地降低。
该结果进一步支持:罗匹尼罗不仅对家族性ALS的治疗有效,而且对散发性ALS的治疗有效。
[实验例III-3]
(LDH漏出率的分析)
与实验例II-1同样,使来源于散发性ALS(SALS)患者的iPS细胞分化成运动神经元之后,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。更详细而言,从分化诱导开始起第35~40天的期间,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。另外,作为对照,准备了在培养基中未添加罗匹尼罗的组。另外,为了比较,使来源于健常人的iPS细胞与实验例I-1同样分化成运动神经元。在该运动神经元的培养基中未添加罗匹尼罗。作为来源于健常人的iPS细胞,使用与实验例I-1中所用者为同样者。
接下来,对于从分化诱导开始起第40天的各运动神经元,与实验例I-4同样,测定了LDH漏出率。
图12是显示LDH漏出率的测定结果的图。图中,“**”和显示风险率低于1%且存在显着差异。其结果明确了:在罗匹尼罗的存在下,由来源于SALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中的LDH漏出率显著地降低。
该结果进一步支持:罗匹尼罗不仅对于家族性ALS的治疗有效,而且对于散发性ALS的治疗也有效。
[实验例III-4]
(应力颗粒的分析)
与实验例II-1同样,使来源于散发性ALS(SALS)患者的iPS细胞分化成运动神经元之后,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。更详细而言,从分化诱导开始起第35~40天的期间,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。另外,作为对照,准备了在培养基中未添加罗匹尼罗的组。另外,为了比较,与实验例I-1同样,使来源于健常人的iPS细胞分化成运动神经元。在该运动神经元的培养基中未添加罗匹尼罗。作为来源于健常人的iPS细胞,使用与实验例I-1中所用者为同样者。
接下来,对于从分化诱导开始起第40天的各运动神经元,与实验例I-7同样,测定了应力颗粒的数量。
图13是显示应力颗粒的数量的测定结果的图。图中,“**”和显示风险率低于1%且存在显着差异。其结果明确了:在罗匹尼罗的存在下,由来源于SALS患者的iPS细胞分化诱导的运动神经元中的应力颗粒的数量显著地降低。
该结果进一步支持:罗匹尼罗不仅对家族性ALS的治疗有效,而且对散发性ALS的治疗有效。
[实验例III-5]
(使用散发性ALS模型的罗匹尼罗的药效评价)
与实验例II-1同样,使24个病例的来源于散发性ALS(SALS)患者的iPS细胞分化成运动神经元之后,在培养基中添加了终浓度为1μM的罗匹尼罗。另外,为了比较,准备了在培养基中未添加罗匹尼罗的组。另外,作为对照,使用了使来源于健常人的iPS细胞与实验例I-1同样分化成运动神经元而得者。在该运动神经元的培养基中未添加罗匹尼罗。作为来源于健常人的iPS细胞,使用与实验例I-1中所用者为同样者。
下述表12中示出使用的iPS细胞所来源的患者的临床信息。以下,将分化的各运动神经元用其所来源的患者编号进行识别。
[表12]
患者编号 | 发病年龄 | 性别 | 家族史 | 临床类型 |
SALS-2 | 78.3 | 男性 | 无 | 延髓性 |
SALS-4 | 50.1 | 男性 | 无 | UMN |
SALS-5 | 39.1 | 男性 | 无 | 延髓性 |
SALS-6 | 62.3 | 男性 | 无 | 延髓性 |
SALS-7 | 59.3 | 男性 | 无 | 延髓性 |
SALS-9 | 40.3 | 男性 | 无 | 延髓性 |
SALS-10 | 65.8 | 女性 | 无 | UMN |
SALS-12 | 48.7 | 男性 | 无 | LMN |
SALS-14 | 57.7 | 女性 | 无 | LMN |
SALS-15 | 55.1 | 女性 | 无 | LMN |
SALS-16 | 67.2 | 男性 | 无 | 头颅下垂 |
SALS-17 | 60.3 | 男性 | 无 | LMN |
SALS-19 | 59.6 | 女性 | 无 | UMN |
SALS-20 | 46.5 | 男性 | 无 | UMN |
SALS-21 | 38.6 | 女性 | 无 | 延髓性 |
SALS-22 | 64.8 | 女性 | 无 | 延髓性 |
SALS-23 | 60.9 | 男性 | 无 | 延髓性 |
SALS-26 | 55.6 | 女性 | 无 | UMN |
SALS-27 | 36.7 | 男性 | 无 | UMN |
SALS-28 | 47.7 | 女性 | 无 | LMN |
SALS-29 | 47.9 | 男性 | 无 | UMN |
SALS-30 | 65.8 | 女性 | 无 | LMN |
SALS-31 | 46.7 | 男性 | 无 | UMN |
SALS-32 | 60.8 | 男性 | 无 | UMN |
在任何的运动神经元中,罗匹尼罗的添加期间均为5天。罗匹尼罗的添加开始时期根据病例而不同,是从各iPS细胞的分化诱导开始起第30~70天的任一天。
接下来,对于从添加罗匹尼罗起第5天的各运动神经元,与实验例I-3同样,测定了CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例。
图15是显示CV半胱天冬酶3阳性神经元的比例的测定结果的图。图中,“**”和显示风险率低于1%且存在显着差异,“+ROPI”显示在培养基中添加有罗匹尼罗的结果。其结果,24个病例的SALS模型之中,确认到CV半胱天冬酶3阳性率增加的病例有22个病例。另外,这些22个病例之中,通过添加罗匹尼罗,抑制CV半胱天冬酶3阳性率增加的病例有16个病例(SALS病例的72.73%)。
该结果进一步支持:罗匹尼罗不仅对家族性ALS的治疗有效,而且对散发性ALS的治疗有效。
工业实用性
根据本发明,可以提供ALS治疗剂和ALS治疗用组合物。通过本发明的ALS治疗剂或ALS治疗用组合物不仅可以治疗家族性ALS,而且可以治疗散发性ALS。另外,通过分析本发明的ALS治疗剂对于由来源于ALS患者的iPS细胞分化的运动神经元的药效机理,可以阐明ALS的病理机理。
Claims (7)
1.肌萎缩性侧索硬化症(ALS)治疗剂,其含有下述式(1)所表示的化合物、其药学上可接受的盐、或它们的溶剂合物作为有效成分,
[化学式1]
式(1)中,R1分别独立地表示碳数1~6的烷基或4-羟基苯乙基,n表示1~3的整数。
2.权利要求1所述的ALS治疗剂,前述式(1)中,n为2。
3.权利要求1或2所述的ALS治疗剂,前述式(1)中,R1为正丙基。
4.权利要求1~3的任一项所述的ALS治疗剂,其中,前述式(1)所表示的化合物为4-(2-二-正丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚。
5.权利要求1~4的任一项所述的ALS治疗剂,其中,前述式(1)所表示的化合物的药学上可接受的盐为4-(2-二-正丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚盐酸盐。
6.权利要求1~5的任一项所述的ALS治疗剂,其具有对于家族性ALS和散发性ALS这两者的治疗效果。
7.ALS治疗用组合物,其含有权利要求1~5的任一项所述的ALS治疗剂和药学上可接受的载体。
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