CN109069511A - Braf抑制剂用于治疗皮肤反应的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含BRaf抑制剂的组合物及其用于通过局部或全身给药治疗和/或预防由EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗引起的皮肤病症的用途。

Description

BRAF抑制剂用于治疗皮肤反应的用途
相关申请的引证
本申请要求2016年3月10日提交的美国临时专利申请序列号62/306147的优先权，其全部内容通过引证以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及包含BRaf抑制剂的组合物及其用于治疗和/或预防由利用EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗引起的皮肤反应(cutaneous reaction)的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB家族的受体酪氨酸激酶。EGFR的激活导致特定酪氨酸残基的同源二聚化/异源二聚化、磷酸化以及几种蛋白质的受体细胞内部分的募集。作为响应，可以激活下游信号通路，例如Ras/Raf/MAPK通路和/或PI3K通路，以进一步影响细胞靶标，包括与细胞增殖、存活、侵袭和转移相关的基因的核激活。因此，表皮生长因子受体(EGFR)信号通路涉及各种增生性病症，其中，EGFR被异常激活。靶向这些通路的各种治疗剂被用于治疗各种相关疾病，例如肺癌、结肠直肠癌、头颈癌和胰腺癌。治疗剂(抑制剂)包括针对EGFR的细胞外结构域的单克隆抗体(如西妥昔单抗、帕尼单抗)以及作为受体酪氨酸激酶的竞争性抑制剂的小分子酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼)。
EGFR抑制剂阻断促使癌症中不受控制的细胞分裂的特定分子通路的能力，导致与化疗相关的严重全身性不良事件的发生率降低。然而，已经报道了EGFR抑制剂的皮肤不良事件，可能是由于皮肤和附件结构中EGFR的大量表达引起的。对于EGFR抑制剂的皮肤不良反应包括痤疮样(丘疹脓疱)皮疹、头皮异常、面部毛发和/或睫毛生长、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。
BRaf是一种信号转导蛋白激酶，其参与调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK或ERK)信号通路。BRaf中的突变可以诱导通过MAPK(MAPK)通路的组成型信号，这可能导致不受控制的细胞增殖。已证实，BRaf抑制剂的使用与MAPK信号的抑制有关，这可通过磷酸化ERK水平的抑制或降低来确定，磷酸化ERK是BRaf的下游效应物。然而，进一步观察到，矛盾的是，BRaf抑制剂可以在BRaf野生型细胞中诱导MAPK信号激活的相反作用(通过磷酸化ERK的增加水平来确定)。
因此，本领域需要有效的组合物，其可在用EGFR抑制剂或PI3K抑制剂治疗的受试者中用于改善或预防由此种抑制剂引起的皮肤不良反应。
发明内容
根据一些实施方式，提供了包括治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂的组合物及其用于在使用EGFR抑制剂治疗的受试者中治疗或预防由EGFR抑制剂诱导的、与其相关的或由其引起的皮肤反应/病症的用途。在一些实施方式中，皮肤反应/病症由PI3K抑制剂诱导、与PI3K抑制剂相关或由PI3K抑制剂引起。在一些实施方式中，包括BRaf抑制剂的组合物可以被全身或局部给予。在一些示例性实施方式中，包括BRaf抑制剂的组合物被局部给予到受影响的皮肤区域。在一些实施方式中，皮肤反应包括病症如但不限于：痤疮样(丘疹脓疱)皮疹、头皮生长异常、面部生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。
根据一些实施方式，提供了一种治疗由EGFR抑制剂治疗有需要的受试者引起的皮肤不良反应的方法，该方法包含给予治疗有效量的BRaf抑制剂或包含其的药物组合物。
根据一些实施方式，提供了一种预防由EGFR抑制剂治疗有需要的受试者引起的皮肤不良反应的方法，该方法包括给予治疗有效量的BRaf抑制剂或包含其的药物组合物。
根据一些实施方式，提供了一种治疗由PI3K抑制剂治疗有需要的受试者引起的皮肤病症的方法，该方法包含给予治疗有效量的BRaf抑制剂或包含其的药物组合物。
根据一些实施方式，提供了一种预防由PI3K抑制剂治疗有需要的受试者引起的皮肤病症的方法，该方法包括给予治疗有效量的BRaf抑制剂或包含其的药物组合物。
在一些实施方式中，提供了包含有效量BRaf抑制剂的组合物用于治疗或预防由EGFR抑制剂治疗引起的皮肤不良反应的用途。在一些实施方式中，该组合物是局部给予的。
在一些实施方式中，提供了包含有效量BRaf抑制剂的组合物用于治疗或预防由PI3K抑制剂治疗引起的皮肤反应的用途，其中组合物是局部给予的。
在一些实施方式中，BRaf抑制剂可包括可抑制BRaf活性和/或表达的任何合适的药剂或药物。在一些实施方式中，BRaf抑制剂可以选自BAY43-9006(索拉非尼)、LGX818(恩可非尼(encorafenib))、PLX4032(维罗非尼)、GSK2118436(达拉非尼)、ARQ197(Tivatinib)、GSK1120212(曲美替尼)、ARQ736、ARQ680、AZ628、CEP-32496、C-1、C-15、C-19、C-A、GDC-0879、NMS-P186、NMS-P349、NMS-P383、NMS-P396、NMS-P730、PLX3603(RO5212054)、PLX4720(二氟苯基-磺胺)、PF-04880594、PLX4734、RAF265、RO4987655、SB590885、BMS908662、WYE-130600、TAK632、MLN 2480、XL281以及它们的组合。每种可能性都是单独的实施方式。
在一些实施方式中，BRaf抑制剂可以选自C-1、C-15、C-19和C-A。每种可能性都是单独的实施方式。
C-1、C-15、C-19和C-A例如公开于Carnahan et.al.(Mol.Cancer Ther.2010Aug；9(8):2399-410)和Smith et.al.(J.Med.Chem.,2009,52(20),pp 6189–619)中并且包含以下分子结构：
C-1:
C-15:
C-19:
C-A:
在一些实施方式中，BRaf抑制剂表现出下游MAPK(ERK)的反常激活。
在一些实施方式中，EGFR抑制剂可包括可抑制EGFR活性和/或表达的任何合适的药剂或药物。在一些实施方式中，EGFR抑制剂可以选自：易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、泰立沙(拉帕替尼)、爱必妥(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、Caprelsa(凡德他尼)、Portrazza(耐昔妥珠单抗)、塔格瑞斯(奥希替尼)。每种可能性都是单独的实施方式。
在一些实施方式中，PI3K抑制剂可包括可抑制PI3K活性和/或表达的任何合适的药剂或药物。在一些实施方式中，PI3K抑制剂可以选自GDC-0980(Apitolisib)、GDC-0941(Pictilisib)、BAY 80-6946(库潘尼西)、BKM120(Puparlisib)、NVP-BEZ235(Dactolisib)、IPI 145(Duvelisib)、艾代拉里斯(GS-1101或CAL-101)、渥曼青霉素和LY294002。每种可能性都是单独的实施方式。
在一些实施方式中，组合物是药物组合物。在特定的实施方式中，组合物是适于化妆品或皮肤病学给予的形式。
在一些实施方式中，组合物是药物组合物，其包含一种或多种BRaf抑制剂和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，组合物是局部组合物。在一些实施方式中，局部组合物的形式选自油膏(软膏，ointment)、乳膏、凝胶、水凝胶、泡沫、喷雾或液体。
根据一些实施方式，提供了一种治疗或预防通过用表皮生长样因子受体(Epidermal Growth like factor receptor)(EGFR)抑制剂和/或磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂治疗需要其的受试者诱发的皮肤病症的方法，该方法包括向所述受试者给予BRaf抑制剂，从而治疗皮肤病症。
在一些实施方式中，皮肤病症选自痤疮样皮疹、丘疹脓疱性皮疹、头皮毛发生长异常、面部毛发生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。在一些实施方式中，皮肤病症是痤疮样皮疹。
在一些实施方式中，在给予BRaf抑制剂之前，用EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗受试者。
在一些实施方式中，给予可选自局部给予和全身给予。
在一些实施方式中，全身给予可选自肠内给予和肠胃外给予。在一些实施方式中，全身给予包括口服给予。
在附加实施方式中，局部给予可包括对受试者皮肤的局部给予。
根据一些实施方式，提供了一种用于在需要其的受试者中治疗或预防皮肤病症的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的BRaf抑制剂和药学上可接受的载体，其中皮肤病症与EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂的治疗有关。
在一些实施方式中，药物组合物可以配制用于全身或局部给予。
在一些实施方式中，药物组合物可以配制用于口服给予。在一些实施方式中，药物组合物可以是选自片剂、胶囊、液体、悬浮液和粉末的剂型。
在一些实施方式中，药物组合物可以配制用于局部给予。在一些实施方式中，药物组合物可以是选自以下的剂型：油膏、乳膏、凝胶、水凝胶、泡沫、喷雾、洗剂、液体和皮肤贴剂。
根据一些实施方式，提供了一种在需要其的受试者中治疗或预防痤疮样皮疹的方法，该方法包含向受试者给予包含治疗有效量BRaf抑制剂的药物组合物，由此在受试者中治疗痤疮样皮疹。
根据一些实施方式，提供了一种从BRaf抑制剂种群中识别或筛选出作为药物临床开发用一种或多种候选物的合适的一种或多种BRaf抑制剂的方法，所述药物用于治疗和/或预防由EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗引起的皮肤反应，该方法包含：
(i)提供已知或新的BRaf抑制剂种群；
(ii)测量由所述BRaf抑制剂对MAPK(ERK)的激活；
(iii)选择具有最高反常(paradoxical)MAPK激活效应的BRaf抑制剂作为用于治疗或预防所述皮肤反应的临床开发用候选物。
根据下文给出的详细描述和附图，本发明的其它实施方式、特征、优点和全部适用范围将变得显而易见。然而，应该理解的是，虽然指出了本发明的优选实施方式，但是详细描述仅以说明的方式给出，因为本发明的精神和范围内的各种变化和修改，对于本领域技术人员来说将从该详细描述中变得显而易见。
附图说明
图1A-C–用BRaf抑制剂(0.3μM、1μM或3μM C-19或维罗非尼)处理后，人原代角质形成细胞(HEKa)中ERK的激活。图1A–显示在使用所指定的BRaf抑制剂处理后的HEK细胞裂解物、阴性对照(载体处理的细胞(DMSO 0.1％))、阳性对照(用生长因子混合物处理的细胞(HKGS))或未处理的细胞(未处理的)中磷酸化ERK(磷酸化-ERK)的蛋白质印迹分析的象形图；图1B–显示HEK裂解物中总ERK的蛋白质印迹分析的象形图；图1C–显示基于图1A-B所示的蛋白质印迹的光密度分析，磷酸化ERK与总ERK之比的柱状图。尺寸标记(Kd)由图1A-B中所示的印迹左侧的数字表示；
图2A-C–使用BRaf抑制剂(0.3μM、1μM或3μM C-1或C-15)处理后，人原代角质形成细胞(HEKa)中ERK的激活。图2A–显示在使用所指定的BRaf抑制剂处理后的HEK细胞裂解物、阴性对照(载体处理的细胞(DMSO 0.1％))、阳性对照(用生长因子混合物处理的细胞(HKGS))或未处理的细胞(未处理的)中磷酸化ERK磷酸化-ERK)的蛋白质印迹分析的象形图；图2B–显示HEK裂解物中总ERK的蛋白质印迹分析的象形图；图2C–显示基于图2A-B所示的蛋白质印迹的光密度分析，磷酸化ERK与总ERK之间比率的柱状图。尺寸标记(Kd)由图2A-B中所示的印迹左侧的数字表示；
图3A-C–使用BRaf抑制剂(0.3μM、1μM或3μM C-A或ZM)处理后，人原代角质形成细胞(HEKa)中ERK的激活。图3A–显示在使用所指定的BRaf抑制剂处理后的HEK细胞裂解物、阴性对照(载体处理的细胞(DMSO 0.1％))、阳性对照(用生长因子混合物处理的细胞(HKGS))或未处理的细胞(未处理的)中磷酸化ERK(磷酸化-ERK)的蛋白质印迹分析的象形图；图3B–显示HEK裂解物中总ERK的蛋白质印迹分析的象形图；图3C–显示基于图3A-B所示的蛋白质印迹的光密度分析，磷酸化ERK与总ERK之间比率的柱状图。尺寸标记(Kd)由图3A-B中所示的印迹左侧的数字表示；
图4A-C–使用各种BRaf抑制剂(1μM的C-19、C-1、C-15、CA或维罗非尼)处理后，人原代角质形成细胞(HEKa)中ERK的激活。图4A–显示在使用所指定的BRaf抑制剂处理后的HEK细胞裂解物、阴性对照(载体处理的细胞(DMSO 0.1％))、阳性对照(用生长因子混合物处理的细胞(HKGS))或未处理的细胞(未处理的)中磷酸化ERK(磷酸化-ERK)的蛋白质印迹分析的象形图；图4B–显示HEK裂解物中总ERK的蛋白质印迹分析的象形图；图4C–显示基于图4A-B所示的蛋白质印迹的光密度分析，磷酸化ERK与总ERK之间比率的柱状图。尺寸标记(Kd)由图4A-B中所示的印迹左侧的数字表示；和
图5A-D–显示BRaf抑制剂对MIA PaCa2 KRAS细胞增殖的影响的柱状图。将MIA-Paca2细胞接种在生长培养基中，然后在无血清培养基中饥饿24小时。然后将BRaf抑制剂以不同浓度添加到细胞中，72小时后，通过ATP-lite增殖测定确定细胞的增殖。图5A–显示在存在C-1BRaf抑制剂(浓度为0.02μM、0.05μM、0.14μM、0.41μM、0.123μM、0.37μM、1.1μM、3.3μM或10μM)的条件下细胞的相对增殖(载体(DMSO 0.1％)的％)的柱状图。图5B–显示在存在C-15BRaf抑制剂(浓度为0.02μM、0.05μM、0.14μM、0.41μM、0.123μM、0.37μM、1.1μM、3.3μM或10μM)的条件下细胞的相对增殖(载体(DMSO 0.1％)的％)的柱状图；图5C–显示在存在C-19BRaf抑制剂(浓度为0.02μM、0.05μM、0.14μM、0.41μM、0.123μM、0.37μM、1.1μM、3.3μM或10μM)的条件下细胞的相对增殖(载体(DMSO 0.1％)的％)的柱状图；图5D–显示在存在维罗非尼BRaf抑制剂(浓度为0.02μM、0.05μM、0.14μM、0.41μM、0.123μM、0.37μM、1.1μM、3.3μM或10μM)的条件下细胞的相对增殖(载体(DMSO 0.1％)的％)的柱状图。
具体实施方式
本发明提供能够治疗或预防由一种或多种EGFR抑制剂和/或一种或多种PI3K抑制剂治疗诱导或引起的皮肤反应的组合物，其中该组合物包括治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂。在一些实施方式中，该组合物是适于给予到受影响的皮肤区域的局部组合物。
在一些实施方式中，本发明提供能够治疗或预防由一种或多种EGFR抑制剂治疗诱导或引起的皮肤反应的组合物，其中该组合物包括治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂。
在一些实施方式中，由EGFR抑制剂治疗诱导或引起的皮肤反应可以选自：痤疮样(丘疹脓疱)皮疹、头皮生长异常、面部生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。在一些示例性实施方式中，皮肤病症是痤疮样皮疹。在一些实施方式中，病症是痤疮样皮疹。
根据一些实施方式，提供了包括治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂的组合物及其用于在使用EGFR抑制剂治疗的受试者中治疗或预防由EGFR抑制剂诱导或引起的皮肤反应的用途。在一些实施方式中，包含BRaf抑制剂的组合物是局部给予的。在一些实施方式中，皮肤反应包括病症如，但不限于：痤疮样(丘疹脓疱)皮疹、头皮生长异常、面部生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。
在一些实施方式中，本发明提供了能够治疗或预防由利用一种或多种PI3K抑制剂治疗诱导或引起的皮肤反应的组合物，其中所述组合物包括治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂。在一些实施方式中，该组合物是适于在受影响的皮肤区域给予的局部组合物。在一些实施方式中，由PI3K抑制剂治疗诱导或引起的皮肤反应可以选自痤疮样(丘疹脓疱)皮疹、头皮生长异常、面部生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。在一些示例性实施方式中，皮肤病症是痤疮样皮疹。在一些实施方式中，病症是痤疮样皮疹。
根据一些实施方式，提供了包括治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂的组合物及其用于在使用一种或多种PI3K抑制剂治疗的受试者中治疗或预防由一种或多种PI3K抑制剂诱导或引起的皮肤反应的用途。在一些实施方式中，包括BRaf抑制剂的组合物是局部给予的。在一些实施方式中，皮肤反应包括病症如，但不限于：痤疮样(丘疹脓疱)皮疹、头皮生长异常、面部生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。
定义
为了便于理解本发明，下面定义了许多术语和短语。应该理解的是，这些术语和短语是出于描述的目的而非限制性目的，因此本说明书的术语或措辞应由本领域技术员根据本文提供的教导及指导并结合本领域普通技术人员的知识来解释。
如本文所使用的，术语“BRAF”、“B-Raf”、“Braf”和“BRaf”可以互换使用。该术语涉及丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶BRaf，其参与细胞信号通路。关于BRaf的术语抑制剂涉及可影响WT或突变BRaf的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。抑制剂可以是选择性的或非选择性的。在一些实施方式中，抑制剂可以表现出反常的MAPK效应，其中抑制剂诱导增加的MAPK活性，例如，在靶BRaf是WT Raf的细胞中。BRaf抑制剂在本领域是已知的。例如美国专利申请公开号US 20130156768公开了此种抑制剂。例如，Carnahanet.al.(Mol.Cancer Ther.2010Aug；9(8):2399-410)和Smith et.al.(J.Med.Chem.,2009,52(20),pp 6189–619)公开了BRaf抑制剂。在一些实施方式中，BRaf抑制剂可包括化合物、其衍生物、其可接受的盐和/或其溶剂化物。
如本文所使用的，术语“EGFR”涉及表皮生长因子受体(EGFR)，是ErbB家族的受体酪氨酸激酶，参与细胞信号通路。关于EGFR的术语抑制剂涉及可影响WT或突变EGFR的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。抑制剂可以是选择性的或非选择性的。
如本文所使用的，术语“PI3K”涉及磷酸肌醇-3激酶蛋白。PI3K蛋白在细胞膜中催化脂质第二信使从磷酸肌醇-2磷酸酯到磷酸肌醇三磷酸酯的生产。磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶-B/雷帕霉素的哺乳动物靶标(PI3K/AKT/mTOR)通路是重要细胞功能诸如生长控制、代谢和翻译起始的关键信号通路。关于PI3K的术语抑制剂涉及可以影响WT或突变PI3K的活性和/或表达的任何一种或多种药剂(药物)、化合物或分子。抑制剂可以是选择性的或非选择性的。
如本文所使用的，术语“皮肤反应”、“皮肤不良反应”和“皮肤病症”可以互换使用并且涉及由于利用EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗出现/产生/引发/诱发/引起/进化的皮肤(皮肤的)病症。在一些实施方式中，皮肤病症是用EGFR抑制剂治疗的副作用。在一些实施方式中，皮肤病症是用PI3K抑制剂治疗的副作用。
如本文所使用的，“治疗有效量”是指实质上诱导、促进或产生所需治疗或预防效果的药物成分的量。在一些实施方式中，该术语是指对于给定病症和给药方案提供治疗效果的所给予的化合物的量，具体而言，是在一定程度上缓解或预防所治疗疾病的一种或多种症状的量。
如本文所使用的，“药学上可接受的载体”是指稀释剂或载体，其用于增强与其配制的药物成分的递送和/或药代动力学性质，但其本身没有治疗效果，也不会在受试者中诱导或引起任何不希望或不适当的反应或不良反应。
如本文所使用的，“药物组合物”是指治疗有效量的本发明化合物、以及合适的(可接受的)稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体。
如本文所使用的，“药学上可接受的载体”是指稀释剂或载体，其用于增强与其配制的药物成分的递送和/或药代动力学性质，但其本身没有治疗效果，也不会在受试者中诱导或引起任何不希望或不适当的影响或不良反应。药学上可接受的载体是本领域技术人员公知的，包括但不限于磷酸盐缓冲液和/或盐水。另外，此类药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。
如本文所使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”由EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂引起的皮肤病症是指治愈、改善、修复或恢复所述病症。如本文所使用的，术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”由EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂引起的皮肤病症是指阻止受试者获得皮肤病症。在一些实施方式中，所述术语是指防止或避免发生皮肤病症。在一些实施方式中，预防旨在改善与皮肤病症相关的损害。
根据一些实施方式，BRaf抑制剂可包含能够抑制BRaf活性或表达的任何合适的药剂或药物或可由它们组成。在一些实施方式中，BRaf抑制剂可选自BAY43-9006(索拉非尼)、LGX818(恩可非尼)、PLX4032(维罗非尼)、GSK2118436(达拉非尼)、ARQ197(Tivatinib)、GSK1120212(曲美替尼)、ARQ736、ARQ680、AZ628、C-1、C-15、C-19、C-A、CEP-32496、GDC-0879、NMS-P186、NMS-P349、NMS-P383、NMS-P396、NMS-P730、PLX3603(RO5212054)、PLX4720(二氟苯基-磺胺)、PF-04880594、PLX4734、RAF265、RO4987655、SB590885、BMS908662、WYE-130600、TAK632、MLN 2480、XL281以及它们的组合。每种可能性都是独立的实施方式。
C-1、C-15、C-19和C-A例如公开于Carnahan et.al.(Mol.Cancer Ther.2010Aug；9(8):2399-410)和Smith et.al.(J.Med.Chem.,2009,52(20),pp 6189–619)中并且包含以下分子结构：
C-1:
C-15:
C-19:
C-A:
在一些实施方式中，BRaf抑制剂表现出反常的MAPK激活效应。
在一些实施方式中，EGFR抑制剂可以包含能够抑制EGFR的活性和/或表达的任何适合的药剂或药物或者可以由它们组成。在一些实施方式中，EGFR抑制剂可以选自：易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、泰立沙(拉帕替尼)、爱必妥(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、Caprelsa(凡德他尼)、Portrazza(耐昔妥珠单抗)、塔格瑞斯(奥希替尼)以及它们的组合。每种可能性都是独立的实施方式。
在一些实施方式中，PI3K抑制剂可以包含能够抑制PI3K的活性和/或表达的任何适合的药剂或药物或者可以由它们组成。在一些实施方式中，PI3K抑制剂可以选自GDC-0980(Apitolisib)、GDC-0941(Pictilisib)、BAY 80-6946(库潘尼西)、BKM120(Puparlisib)、NVP-BEZ235(Dactolisib)、Duvelisib(IPI-145)、艾代拉里斯(GS-1101或CAL-101)、渥曼青霉素和LY294002。每种可能性都是独立的实施方式。每种可能性都是独立的实施方式。
虽然所有BRaf药物都表现出BRaf抑制剂活性，但本发明的发明人发现，许多药物不适用于治疗或预防由EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗引起的皮肤反应。
不希望受理论束缚，发明人认为，只有那些表现出反常MAPK效应(MAPK激活)的BRaf抑制剂才是用于治疗或预防由EGFR抑制剂、PI3K抑制剂或其混合物治疗引起的皮肤反应的适合药物候选物。
在一些实施方式中，提供了表现出反常MAPK效应、适合于治疗或预防由EGFR抑制剂、PI3K抑制剂或其混合物治疗引起的皮肤反应的BRaf抑制剂。
在本文中首次公开了，由于反常的MAPK效应，BRaf抑制剂可用于治疗由EGFR抑制剂治疗引起或诱发的皮肤病症，如痤疮样皮疹。
在一些实施方式中，提供了表现出反常的MAPK效应、适用于治疗或预防由EGFR抑制剂治疗引起的皮肤反应的BRaf抑制剂。在一些实施方式中，EGFR抑制剂治疗是向患有癌症的受试者施用的抗癌治疗。
在本文中首次进一步公开了，由于反常的MAPK效应，BRaf抑制剂可用于治疗由PI3K抑制剂治疗引起或诱发的皮肤病症，如痤疮样皮疹。
在一些实施方式中，提供了表现出反常的MAPK效应(MAPK的激活)、适用于治疗或预防由PI3K抑制剂治疗引起的皮肤反应的BRaf抑制剂。在一些实施方式中，PI3K抑制剂治疗是向患有癌症的受试者施用的抗癌治疗。
反常的MAPK效应可以用作从众多现有或新的BRaf抑制剂中筛选BRaf抑制剂的有用工具，所筛选出的BRaf抑制剂适用于选择用于治疗或预防由EGFR抑制剂、PI3K抑制剂或其混合物治疗引起的皮肤反应的适合候选物。
在一些实施方式中，提供了一种从BRaf抑制剂种群中筛选出适合作为药物临床开发用候选物的BRaf抑制剂的方法，所述药物用于治疗和/或预防由EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗引起的皮肤反应，该方法包含：
(i)提供已知或新的BRaf抑制剂种群；
(ii)测量由所述BRaf抑制剂对MAPK(ERK)的激活(见下文实施例1)；
(iii)选择具有最高反常MAPK激活效应的BRaf抑制剂作为临床开发用候选物。
在一些实施方式中，用于本发明的组合物包含治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂和药学上可接受的载体。在一些实施方式中，药物组合物包括至少一种BRaf抑制剂和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，药物组合物可以配制成适于全身或局部给药的多种形式中的任何一种。
在一些实施方式中，用于本发明的组合物包含治疗有效量的一种或多种BRaf抑制剂和药学上可接受的载体，并且可以全身或局部给药。在一些实施方式中，药物组合物包括至少一种BRaf抑制剂和药学上可接受的载体。在一些实施方式中，药物组合物可以配制成适于全身给药的多种形式中的任何一种。在一些实施方式中，全身给药可选自肠内和肠胃外给药。
在一些实施方式中，在制备药物组合物时，BRaf抑制剂可适当配制成包合物复合物、纳米乳剂和微乳液。
在一些实施方式中，药物组合物可以配制成适于皮肤病学、局部和/或局部给药的多种形式中的任何一种，诸如例如凝胶、悬浮液、油膏、洗剂、液体、溶液、乳液或微乳液、膜剂、接合剂、粉末、胶、气雾剂、喷雾、泡沫、贴剂、绷带等以及它们的组合。每种可能性都是单独的实施方式。
在一些实施方式中，施用的剂量和/或剂量方案取决于年龄、健康、体重、受试者皮肤病症的严重程度、EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗的使用、治疗的频率以及所需效果的性质。每种可能性都是单独的实施方式。
在一些实施方式中，任何单位剂型中BRaf抑制剂的量和性质包含治疗有效量，该治疗有效量可以根据接受受试者、给药频率、EGFR和/或PI3K抑制剂治疗、皮肤病症的部位和严重程度等来变化。每种可能性都是单独的实施方式。
在一些实施方式中，制剂中BRaf抑制剂的浓度、用量或百分比可有很大差异，并且可以取决于制剂的体积、粘度、剂型等以及给药方案。例如，在一些实施方式中，BRaf抑制剂的浓度可以在0.5nM至1000nM之间及其任何子范围内变化。每种可能性都是单独的实施方式。例如，在一些实施方式中，BRaf抑制剂的量可在0.5μg至1000mg之间及其任何子范围内变化。每种可能性都是单独的实施方式。在一些实施方式中，BRaf抑制剂的量可以在200-1000微克的范围内。例如，在一些实施方式中，BRaf抑制剂的百分比可以在制剂的0.005-5％范围及其任何子范围内。每种可能性都是单独的实施方式。在一些实施方式中，BRaf抑制剂的百分比可以在0.01-3％的范围内。在一些实施方式中，BRaf抑制剂的百分比可以在0.1-3％的范围内。
在一些实施方式中，药物组合物可进一步包括能够影响皮肤病症的至少一种附加治疗剂。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以以本领域技术人员已知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、制糖衣、软胶囊包封、溶解、提取或冻干工艺。
在一些实施方式中，BRaf抑制剂可以与一种或多种治疗剂在单一组合物中或在分开的组合物中一起施用。每种可能性都是单独的实施方式。
在一些实施方式中，BRaf抑制剂(或包含其的药物组合物)可以在附加治疗剂(或包含其的药物组合物)给药之前、同时或之后给药。每种可能性都是单独的实施方式。
在一些实施方式中，药物组合物可以在控释系统中递送。
在一些实施方式中，BRaf抑制剂可以使用任何可用的常规方法和适于递送常规药物的途径给药，包括全身或局部途径。通常，本发明考虑的给药途径包括但不必限于肠内、肠胃外或吸入途径。
在一些实施方式中，除吸入给药之外的肠胃外给药途径包括但不必限于局部、透皮、皮下、肌肉内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内和静脉内途径，即除通过消化道以外的任何给药途径。可以进行肠胃外给药以实现全身或局部递送。在需要全身递送的情况下，给药通常可涉及药物制剂的侵入性或全身性吸收的局部或粘膜给药。
在一些实施方式中，BRaf抑制剂也可以通过肠内给药递送给受试者。肠内给药途径包括但不必限于口服和直肠(例如使用栓剂)递送。
根据一些实施方式，给药是局部给药的。根据一些实施方式，组合物被配制用于局部给药到体表。用于局部使用的制剂的非限制性实例包括乳膏、油膏、洗剂、凝胶、泡沫、悬浮液、水溶液或共溶剂溶液、药膏和可喷雾的液体形式。用于本发明组合物的其它合适的局部产品形式包括例如乳液、摩丝、泡沫、洗剂、溶液和浆液。其它合适的局部产品形式包括贴剂、绷带等。
在一些实施方式中，药物组合物可以是固体或液体形式，例如片剂、粉末、胶囊、丸剂、溶液、悬浮液、酏剂、乳液、凝胶、乳膏或栓剂。药学上可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维素材料及其混合物。制剂还可以通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂，口服液体或固体制剂，或通过局部施用来给药。也可以通过使用直肠栓剂来完成给药。
含有活性成分的药物组合物的制备在本领域中是公知的。典型地，此种组合物被制备为递送到鼻咽部的多肽的气溶胶或制备为注射剂(作为流体溶液或悬浮液)，然而，也可以制备适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。制剂也可以被乳化。活性治疗成分通常与药学上可接受且与活性成分相容的赋形剂混合。合适的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等及其组合。
此外，在一些实施方式中，如果需要，组合物可含有少量辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，它们可增强活性成分的有效性。
在一些实施方式中，活性成分可以作为中和的药学上可接受的盐形式配制到组合物中。药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐是与无机酸(例如盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的。由游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱(例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物)和有机碱(例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等)。
在另一实施方式中，活性化合物可以在囊泡(例如脂质体)中递送。
在一些实施方式中，为了局部给药到体表(例如皮肤)，例如可以使用乳膏、油膏、凝胶、洗剂、溶液、共溶剂溶液、悬浮液、贴剂、绷带、液体、泡沫等。BRaf抑制剂或其生理上耐受的衍生物如盐、水合物等可方便地制备并且作为处于在有或没有药物载体的生理学上可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液或乳液来施用。
根据一些实施方式，提供了具有单位剂量的合适BRaf抑制剂的试剂盒，例如口服剂量、可注射剂量或局部剂量。
根据一些实施方式，在这种试剂盒中，除了含有单位剂量的容器外，还提供了信息包装插页，描述了BRaf抑制剂在治疗皮肤病症中的用途和附带益处。
根据一些实施方式，提供了一种用于治疗或预防由EGFR抑制剂治疗诱导、引起或与之相关的皮肤病症的试剂盒，该试剂盒包括含有治疗有效量的BRaf抑制剂的组合物和使用说明书。在一些实施方式中，该组合物是药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物以合适的剂型提供。在一些实施方式中，剂型选自全身和局部剂型。在一些实施方式中，局部剂型可选自但不限于：油膏、乳膏、凝胶、水凝胶、喷雾、皮肤贴剂、洗剂、绷带、液体或其任何组合。每种可能性都是单独的实施方式。在一些实施方式中，全身剂型是口服形式，其选自但不限于：片剂、胶囊、液体、悬浮液和粉末、或其任何组合。每种可能性都是单独的实施方式。
根据一些实施方式，提供了一种用于治疗或预防由PI3K抑制剂治疗诱导、引起或与之相关的皮肤病症的试剂盒，该试剂盒包括含有治疗有效量的BRaf抑制剂的组合物和使用说明书。在一些实施方式中，该组合物是药物组合物。在一些实施方式中，该药物组合物以合适的剂型提供。在一些实施方式中，剂型选自全身和局部剂型。在一些实施方式中，局部剂型可选自但不限于：油膏、乳膏、凝胶、水凝胶、喷雾、皮肤贴剂、洗剂、绷带、液体或其任何组合。每种可能性都是单独的实施方式。在一些实施方式中，全身剂型是口服形式，其选自但不限于：片剂、胶囊、液体、悬浮液和粉末、或其任何组合。每种可能性都是单独的实施方式。
术语“包含”、“含”、“包括”、“含有”、“具有”及它们的词形变化是指“包括但不限于”。术语“包含”和“含”在一些实施方式中分别限于“包括(consists)”和“包括(consisting)”。术语“由……组成”是指“包括且限于”。术语“基本由……组成”是指组合物、方法或结构可以包括附加成分、步骤和/或部件，但前提条件是所述附加成分、步骤和/或部件不会实质上改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新的特征。
如本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物，包括其混合物。
具体实施方式的前述描述将充分揭示本发明的一般性质，通过应用当前知识，其他人可以容易地修改和/或改编这些具体实施方式以用于各种应用，而无需过度实验且不脱离所述一般构思，因此，此种改编和修改应当且旨在包括在所公开实施方式的等同物含义和范围内。应当理解的是，本文中采用的措辞或术语是出于描述的目的而非限制性目的。用于实施各种公开的化学结构和功能的装置、材料和步骤可以采用各种替代形式而不脱离本发明。
提供以下实施例以更全面地说明本发明的一些实施方式。然而，它们无论如何也不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实施例
实施例1–在人正常角质形成细胞(HEKa)中通过各种BRaf抑制剂激活MAPK(ERK)
为了确定各种BRaf抑制剂对相关角质形成细胞中ERK激活的影响，在人正常角质形成细胞中测定了响应于BRaf抑制剂治疗的ERK磷酸化水平。
实验程序：
将人正常角质形成细胞HEKa接种在10cm平皿(300,000个细胞/平皿)中，并且在37℃,5％CO2的条件下培养过夜。第二天早晨，将细胞饥饿2小时，然后用各种抑制剂(或对照处理)处理2小时。培养之后，用RIPA缓冲液裂解细胞，并且通过使用适合的抗体，通过蛋白质印迹分析蛋白质提取物以检测磷酸化ERK和总ERK2。将未处理的细胞和0.1％DMSO处理的细胞用作阴性对照。将生长因子混合物(HKGS)用作阳性对照(GibcoCAT#:S0015)。
蛋白质印迹：将7.5μg总提取物加载到10％或12％丙烯酰胺凝胶上。转移后，用TBST/5％脱脂乳将膜封闭，然后使用小鼠抗磷酸化ERK(1:1000溶于TBST 5％BSA，ON在4℃)和山羊抗小鼠HRP(1:10,000溶于TBST5％BSA,室温下1小时)进行培养。使用SuperSignalWest Pico化学发光底物使膜暴露。然后通过将膜与0.5％叠氮化钠一起培养1小时来使HRP失活。在洗涤和ECL暴露以确保没有信号后，用TBST/5％脱脂乳将膜重新封闭15分钟，然后使用兔抗总ERK2(1:500溶于TBST 5％BSA,ON在4℃)、山羊抗兔HRP(1:5,000溶于TBST 5％BSA,室温下1小时)进行培养，最后使用SuperSignal West Pico化学发光底物进行暴露。扫描所得图像(胶片)并使用ImageJ软件定量信号。
实验中使用的BRaf抑制剂包括C-1、C-15、C-19、C-A或维罗非尼，浓度为0.3μM、1μM或3μM。ZM(ZM336372)，一种c-Raf抑制剂，其在本实验中用作Braf活化剂并用作对照。
C-1、C-15、C-19、C-A和ZM336372(对照)例如公开于Carnahan et.al.(Mol.CancerTher.2010Aug；9(8):2399-410)和Smith et.al.(J.Med.Chem.,2009,52(20),pp 6189–619)中，并且包含以下分子结构：
C-1:
C-15:
C-19:
C-A:
ZM336372(ZM)
结果示于图1A-C至4A-C中。
图1A-C所示的结果展示了在使用增加量(0.3μM、1μM或3μM)的C-19或维罗非尼BRaf抑制剂处理之后，人原代角质形成细胞(HEKa)中ERK的激活(通过磷酸化ERK相对量的增加来确定)。
图2A-C所示的结果展示了在使用增加量(0.3μM、1μM或3μM)的C-1或C-15BRaf抑制剂处理后，人原代角质形成细胞(HEKa)中ERK的激活(通过磷酸化ERK相对量的增加来确定)。
图3A-C所示的结果展示了在使用增加量(0.3μM、1μM或3μM)的C-A或ZM 336372(ZM)BRaf抑制剂处理后，人原代角质形成细胞(HEKa)中ERK的激活(通过磷酸化ERK相对量的增加来确定)。
图4A-C所示的结果展示了使用1μM的C-19、C-1、C-15、CA或维罗非尼BRaf抑制剂或ZM(对照，激活剂)处理后，人原代角质形成细胞(HEKa)中ERK的激活(通过磷酸化ERK相对量的增加来确定)。
本文上述的结果证明了各种BRaf抑制剂在相关角质形成细胞中对下游MAPK(ERK)激活的反常作用。另外，结果还表明，以不同剂量(浓度)施用的各种抑制剂激活ERK的功效各不相同。
实施例2–BRaf抑制剂对增殖MIA PaCa2 KRAS细胞(携带Ras突变的MIA Paca细胞)的影响
为了证明BRaf抑制剂的持久效果，使用含有突变的KRas的MIA Paca细胞系进行增殖试验。
材料和方法：
材料-MIA PaCa2 KRAS细胞(ATCC,CRM-CRL1420)；DMEM(ATCC 30-2002)；FBS(Biol.Industries,货号04-007-1A)；马血清(Biol.Industries,货号04-004-1B)；抗生素(P/S,Biol.Industries,货号03-031-2B)；胰蛋白酶(Biol.Industries,货号03-050-1A)；台盼蓝(Sigma T8154)；DMSO(Sigma D2650)；BRaf抑制剂((C-1MedChem Express(HY-14177)；C-15；C-19；维罗非尼(Royal Pharma))；ATPlite(Perkin Elmer,货号6016941)。
细胞生长：在第1天，将细胞接种在培养基(DMED/FBS/马血清和抗生素)中。随后将细胞传代培养并在饥饿培养基(即血清耗尽的培养基)中培养24小时。然后将测试化合物(BRaf抑制剂)以各种浓度添加到细胞中并且将细胞再培养72小时(37℃5％CO2)。
根据制造商的方案，使用ATPlite试剂进行增殖测定。使用CLARIOstar(BMG)读出器(模式：发光，程序：ATPlite TOP，测量间隔时间[s]:0.25-1，读取结果。
结果：
结果示于图5A-D中，其显示了不同浓度的各种BRaf抑制剂对MIA-Paca2细胞增殖的影响。图5A示出了当以不同浓度提供的C-1 BRaf-抑制剂对细胞的影响。图5B示出了不同浓度的C-15BRaf-抑制剂对细胞的影响。图5C示出了不同浓度的C-19BRaf-抑制剂对细胞的影响。图5D示出了不同浓度的维罗非尼对细胞的影响。
实施例3-在用EGFR和/或PI3K治疗的受试者中使用BRaf抑制剂治疗皮肤病症
为了治疗由EGFR和/或PI3K抑制剂治疗受试者诱导的皮肤病症，向被诊断患有这种皮肤病症的受试者(即已经或正在接受EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗的受试者)给药BRaf抑制剂，以治疗所述病症。作为对照，提供安慰剂治疗(载体)。
简而言之，治疗方案包括以下步骤：
受试者–接受EGFR抑制剂(包括西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼和/或奥希替尼)或PI3K抑制剂(包括buparlisib、dactolisib、pictilisib和/或艾代拉里斯))治疗的患者。患者被诊断患有皮肤病症(包括痤疮)。
治疗–使用适当剂型的局部BRaf抑制剂在身体一侧、面部、颈部和胸部对受试者治疗6-20周。剂型是包含0.1-3％BRaf抑制剂的局部剂型。对照-用合适的安慰剂组合物治疗受试者，所述安慰剂组合物不包括作为活性物质的BRaf抑制剂。当局部施用时，在未治疗的身体侧进行安慰剂治疗。
在治疗期间，测试各种参数，包括皮肤病症出疹的速率、出疹的严重程度、出疹的身体位置和其它相关的皮肤事件。测试的身体部位包括面部、颈部和胸部。
在试验治疗期结束时，通过比较治疗身体区域和安慰剂治疗区域来确定测试参数，以确定治疗效果。
实施例4–在用EGFR和/或PI3K治疗的受试者中使用全身给药BRaf抑制剂治疗皮肤病症
为了治疗由EGFR和/或PI3K抑制剂治疗受试者所诱导的皮肤病症，使用BRaf抑制剂对被诊断患有这种皮肤病症的受试者(即已经或正在接受EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗的受试者)进行全身给药，以治疗所述病症。作为对照，提供安慰剂治疗(载体)至对照治疗受试者。
简而言之，治疗方案包括以下步骤：
受试者–接受EGFR抑制剂(包括西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼和/或奥希替尼)或PI3K抑制剂(包括buparlisib、dactolisib、pictilisib和/或艾代拉里斯))的患者。患者被诊断患有皮肤病症(包括痤疮)。
治疗–使用适当剂型的全身性BRaf抑制剂对受试者治疗6-20周。剂型是包含200-1000微克BRaf抑制剂的口服剂型。对照–使用不包括BRaf抑制剂作为活性物质的相应适当安慰剂组合物治疗受试者。
在治疗期间，测试各种参数，包括皮肤病症出疹的速率、出疹的严重程度、出疹的身体位置和其它相关的皮肤事件。测试的身体部位包括面部、颈部和胸部。
在试验治疗期结束时，通过比较治疗受试者和安慰剂治疗受试者来确定测试参数，以确定治疗效果。

Claims (30)

1.一种治疗或预防皮肤病症的方法，所述皮肤病症由利用表皮生长样因子受体(EGFR)抑制剂和/或磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂治疗有需要的受试者引起，所述方法包括将BRaf抑制剂给予所述受试者，由此治疗所述皮肤病症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述BRaf抑制剂表现出反常的MAPK激活效应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述皮肤病症选自痤疮样皮疹、丘疹脓疱性皮疹、头皮毛发生长异常、面部毛发生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述皮肤病症是痤疮样皮疹。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在给予所述BRaf抑制剂之前，使用EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗所述受试者。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述BRaf抑制剂选自：BAY43-9006(索拉非尼)、LGX818(恩可非尼)、PLX4032(维罗非尼)、GSK2118436(达拉非尼)、ARQ197(Tivatinib)、GSK1120212(曲美替尼)、ARQ736、ARQ680、AZ628、CEP-32496、GDC-0879、C-1、C-15、C-19、C-A、NMS-P186、NMS-P349、NMS-P383、NMS-P396、NMS-P730、PLX3603(RO5212054)、PLX4720(二氟苯基-磺胺)、PF-04880594、PLX4734、RAF265、RO4987655、SB590885、BMS908662、WYE-130600、TAK632、MLN 2480、XL281以及它们的组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述BRaf抑制剂选自C-1、C-15、C-19以及它们的组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述EGFR抑制剂选自：易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、泰立沙(拉帕替尼)、爱必妥(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、Caprelsa(凡德他尼)、Portrazza(耐昔妥珠单抗)、塔格瑞斯(奥希替尼)以及它们的组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述PI3K抑制剂选自GDC-0980(Apitolisib)、GDC-0941(Pictilisib)、BAY 80-6946(库潘尼西)、BKM120(Puparlisib)、NVP-BEZ235(Dactolisib)、IPI 145(Duvelisib)、艾代拉里斯(GS-1101或CAL-101)、渥曼青霉素和LY294002，每种可能性都是独立的实施方式，以及它们的组合。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述给予选自局部给予和全身给予。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述全身给予选自肠内给予和肠胃外给予。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述全身给予包括口服给予。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述局部给予包括局部给予至所述受试者的皮肤。
14.一种用于治疗或预防有需要的受试者的皮肤病症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的BRaf抑制剂和药学上可接受的载体，其中，所述皮肤病症与利用EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂的治疗有关。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述皮肤病症选自痤疮样皮疹、丘疹脓疱性皮疹、头皮毛发生长异常、面部毛发生长异常、毛发生长异常、睫毛生长异常、伴有或不伴有化脓性肉芽肿的甲沟炎和毛细血管扩张。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述皮肤病症是痤疮样皮疹。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，被全身或局部给予。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，被配制用于口服给予。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，为选自片剂、胶囊、液体、悬浮液和粉末的剂型。
20.根据权利要求17所述的药物组合物，被配制用于局部给予。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制为选自以下的剂型：油膏、乳膏、凝胶、水凝胶、泡沫、喷雾、洗剂、液体和皮肤贴剂。
22.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述BRaf抑制剂表现出反常的MAPK激活效应。
23.一种治疗或预防有需要的受试者的痤疮样皮疹的方法，所述方法包括将包含治疗有效量的BRaf抑制剂的药物组合物给予所述受试者，由此治疗所述受试者的痤疮样皮疹。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述痤疮样皮疹是由利用EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗所述受试者引起的副作用。
25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述BRaf抑制剂选自：BAY43-9006(索拉非尼)、LGX818(恩可非尼)、PLX4032(维罗非尼)、GSK2118436(达拉非尼)、ARQ197(Tivatinib)、GSK1120212(曲美替尼)、ARQ736、ARQ680、AZ628、CEP-32496、GDC-0879、NMS-P186、NMS-P349、NMS-P383、NMS-P396、NMS-P730、PLX3603(RO5212054)、PLX4720(二氟苯基-磺胺)、PF-04880594、PLX4734、RAF265、RO4987655、SB590885、BMS908662、WYE-130600、TAK632、MLN2480和XL281。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述BRaf抑制剂选自C-1、C-15、C-19以及它们的组合。
27.根据权利要求23所述的方法，其中，所述给予选自全身给予和局部给予。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述给予是局部给予。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述组合物被配制为选自以下的剂型：油膏、乳膏、凝胶、水凝胶、喷雾、皮肤贴剂、泡沫、洗剂和液体。
30.一种用于从BRaf抑制剂种群中筛选出适合作为药物临床开发用候选物的BRaf抑制剂的方法，所述药物用于治疗和/或预防由利用EGFR抑制剂和/或PI3K抑制剂治疗引起的皮肤反应，所述方法包括：
(i)提供已知或新的BRaf抑制剂种群；
(ii)测量由所述BRaf抑制剂对MAPK(ERK)的激活；以及
(iii)选择具有最高反常MAPK激活效应的BRaf抑制剂作为临床开发用候选物。
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