KR20180120256A - 피부 반응을 치료하기 위한 braf 억제제의 용도 - Google Patents

피부 반응을 치료하기 위한 braf 억제제의 용도 Download PDF

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KR20180120256A
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루트리스 파마 엘티디.
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Abstract

본 발명에는 BRaf 억제제를 포함하는 조성물 및 EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 병태를 국소 또는 전신 투여에 의해 치료 및/또는 예방하기 위한 이의 용도가 개시되어 있다.

Description

피부 반응을 치료하기 위한 BRAF 억제제의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 03월 10일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/306147 호의 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 BRaf 억제제를 포함하는 조성물 및 EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응을 치료 및/또는 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)는 ErbB 부류(ErbB family)의 수용체 티로신 키나아제이다. EGFR의 활성화는 특정 티로신 잔기의 동종이량체화(homodimerization)/이종이량체화(heterodimerization), 인산화(phosphorylation) 및 상기 수용체의 세포 내 부분에서의 몇몇 단백질의 동원(recruitment)을 초래한다. 이에 반응하여, Ras/Raf/MAPK 경로 및/또는 PI3K 경로와 같은 하류 신호전달 경로가 활성화되어, 세포 증식, 생존, 침습(invasion) 및 전이와 관련된 유전자의 핵 활성화를 포함한 세포 표적에 추가로 영향을 미칠 수 있다. 이와 같이, 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 신호전달 경로는 EGFR이 비정상적으로 활성화되는 다양한 증식성 병태와 관련이 있다. 이들 경로를 표적화하는 다양한 치료제는 폐암, 대장암, 두경부암 및 췌장암과 같은 다양한 관련 질환의 치료에 사용된다. 상기 치료제(억제제)로는 EGFR의 세포 외 도메인에 지향되는 단클론성 항체(예를 들어, 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab)), 및 수용체의 티로신 키나아제의 경쟁적 억제제인 소분자 티로신 키나아제 억제제(예를 들어, 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib))을 들 수 있다.
암에서 제어되지 않은 세포 분열을 유도하는 특정 분자 경로를 차단하기 위한 EGFR 억제제의 능력으로 인해 화학 요법과 연관된 심각한 전신성 유해 이벤트(adverse event)의 발생의 감소가 야기되었다. 그러나 가능하게도 피부 및 부속기 구조(adnexal structure)에서 EGFR의 풍부한 발현으로 인해 EGFR 억제제에 대한 피부 유해 이벤트가 보고된 바 있다. EGFR 억제제에 대한 피부 유해 이벤트로는 여드름성(구진농포성) 발진(acneiform (papulopustular) rash), 비정상적인 두피, 안면 모발 및/또는 속눈썹 성장, 화농성 육아종(pyogenic granuloma)의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염(paronychia) 및 모세혈관 확장증(telangiectasia)을 들 수 있다.
BRaf는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK 또는 ERK) 신호전달 경로의 조절과 관련이 있는 신호 전달 단백질 키나아제이다. BRaf에서의 돌연변이는 제어되지 않은 세포 증식을 초래할 수 있는 MAPK(MAPK) 경로를 통해 구성적 신호전달(constitutive signaling)을 유도할 수 있다. BRaf 억제제의 사용은, BRaf의 하류 효과기(downstream effector)인 인산화된 ERK의 수준의 억제 또는 감소에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, MAPK 신호전달의 억제와 연관되어 있는 것으로 증명되었다. 그렇지만, 역설적으로는 BRaf 억제제가 BRaf 야생형 세포에서 MAPK 신호전달의 활성화의 역효과를 유도할 수 있다(인산화된 ERK의 수준의 증가에 의해 결정된 바와 같음)는 것이 추가로 관찰되었다.
따라서 당업계에서는 EGFR 억제제 또는 PI3K 억제제로 치료될 개체에서 이 같은 억제제의 피부 유해 반응을 개선 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 효과적인 조성물이 대한 요구가 존재한다.
일부 실시형태에 따르면, 치료학적 유효량의 BRaf 억제제(들)를 포함하는 조성물, 및 EGFR 억제제로 처치된 개체에서 EGFR 억제제에 의해 유발되거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기되는 피부 반응/병태의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 피부 반응/병태는 PI3K 억제제에 의해 유발되거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, BRaf 억제제를 포함하는 조성물은 전신 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 예시적인 실시형태에서, BRaf 억제제를 포함하는 조성물은 피부 병변 영역에 국소적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 피부 반응으로는 여드름성(구진농포성) 발진, 비정상적인 두피 성장, 비정상적인 안면 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염 및 모세혈관 확장증과 같은 병태를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에 따르면, 피부 유해 반응의 치료를 필요로 하는 개체의 EGFR 억제제 처치에 의해 야기되는 피부 유해 반응을 치료하는 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은 치료학적 유효량의 BRaf-억제제 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 피부 유해 반응의 예방을 필요로 하는 개체의 EGFR 억제제 처치에 의해 야기되는 피부 유해 반응을 예방하는 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은 치료학적 유효량의 BRaf-억제제 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 피부 병태의 치료를 필요로 하는 개체의 PI3K 억제제 처치에 의해 야기되는 피부 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은 치료학적 유효량의 BRaf-억제제 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 피부 병태의 예방을 필요로 하는 개체의 PI3K 억제제 처치에 의해 야기되는 피부 병태를 예방하는 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은 치료학적 유효량의 BRaf-억제제 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, EGFR 억제제 처치에 의해 야기되는 피부 유해 반응의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 BRaf 억제제를 포함하는 조성물의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 국소적으로 투여된다.
일부 실시형태에서, PI3K 억제제 처치에 의해 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 BRaf 억제제를 포함하는 조성물의 용도가 제공되며, 이때 상기 조성물은 국소적으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 BRaf의 활성 및/또는 발현을 억제할 수 있는 임의의 적합한 약제 또는 약물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 BAY43-9006(소라페닙(Sorafenib), LGX818(엔코라페닙(encorafenib)), PLX4032(베무라페닙(vemurafenib)), GSK2118436(다브라페닙(dabrafenib)), ARQ197(티바티닙(Tivatinib)), GSK1120212(트라메티닙(trametinib)), ARQ736, ARQ680, AZ628, CEP-32496, C-1, C-15, C-19, C-A, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603(RO5212054), PLX4720(디플루오로페닐-설폰아민), PF-04880594, PLX4734, RAF265, R04987655, SB590885, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 C-1, C-15, C-19 및 C-A로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
예를 들어, 문헌{Carnahan et. al. (Mol. Cancer Ther. 2010 Aug; 9(8): 2399~410)} 및 문헌{Smith et. al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), pp 6189~619)}에는 C-1, C-15, C-19 및 C-A가 개시되어 있으며, 하기 분자 구조를 포함한다:
화학식 C-1
Figure pct00001
화학식 C-15
Figure pct00002
화학식 C-19
Figure pct00003
화학식 C-A
Figure pct00004
일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 하류 MAPK(ERK)의 역설적 활성화를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR의 활성 및/또는 발현을 억제할 수 있는 임의의 적합한 약제 또는 약물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 EGFR-억제제는 이레사(Iressa; 게피티닙), 타르세바(Tarceva; 에를로티닙), 티케르브(Tykerb; 라파티닙), 에르비툭스(Erbitux; 세툭시맙), 벡티빅스(Vectibix; 파니투무맙), 카프렐사(Caprelsa; 반데타닙(vandetanib)), 포트라자(Portrazza; 넥시투무맙(necitumumab)), 타그리소(Tagrisso; 오시머티닙(osimertinib))으로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 PI3K 억제제는 PI3K의 활성 및/또는 발현을 억제할 수 있는 임의의 적합한 약제 또는 약물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 PI3K 억제제는 GDC-0980(아피톨리십(Apitolisib)), GDC-0941(픽틸리십(Pictilisib)), BAY 80-6946(코판리십(Copanlisib)), BKM120(푸파리십(Puparlisib)), NVP-BEZ235(닥톨리십(Dactolisib)), IPI 145(두벨리십(Duvelisib)), 이델랄리십(Idelalisib; GS-1101 또는 CAL-101), 보르트만닌(wortmannin) 및 LY294002로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약학 조성물이다. 구체적인 실시형태에서, 상기 조성물은 화장료 투여 또는 피부 외과적 투여에 적합한 형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 하나 이상의 BRaf 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 국소용 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 국소용 조성물은 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 발포체, 분무액 또는 액체로부터 선택된 형태이다.
일부 실시형태에 따르면, 상피세포 성장 유사 인자 수용체(EGFR) 억제제 및/또는 포스포이노시티드-3 키나아제(PI3K) 억제제에 의한 이를 필요로 하는 개체의 처치에 의해 야기되는 피부 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은 상기 개체에 BRaf 억제제를 투여하여 피부 병태를 치료하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 피부 병태는 여드름성 발진, 구진농포성 발진, 비정상적인 두피 모발 성장, 비정상적인 안면 모발 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염 및 모세혈관 확장증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 피부 병태는 여드름성 발진이다.
일부 실시형태에서, 상기 개체는 BRaf 억제제의 투여 이전에 EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제로 처치된다.
일부 실시형태에서, 상기 투여는 국소 투여 및 전신 투여로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 전신 투여는 장용성 투여 및 비경구 투여로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 전신 투여는 경구 투여를 포함한다.
부가적인 실시형태에서, 상기 국소 투여는 상기 개체의 피부에 대한 국부 투여를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에 따르면, 피부 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 피부 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물이 제공되며, 이때 상기 조성물은 치료학적 유효량의 BRaf 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 여기서 상기 피부 병태는 EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치와 연관이 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 전신 또는 국부 투여용으로 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 정제, 캡슐, 액체, 현탁액 및 분말로부터 선택된 투여 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 발포체, 분무액, 로션, 액체 및 경피 패치로부터 선택된 투여 형태일 수 있다.
일부 실시형태에 따르면, 여드름성 발진의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 여드름성 발진을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은 치료학적 유효량의 BRaf 억제제를 포함하는 약학 조성물을 상기 개체에 투여하여 상기 개체에서 여드름성 발진을 치료하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 임상적 개발을 위한 후보물질(들)로서 BRaf 억제제 집단 중에서 적합한 BRaf 억제제(들)를 확인하고 선별하기 위한 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은,
(i) 공지 또는 신규의 BRaf 억제제의 집단을 제공하는 단계;
(ii) 상기 BRaf 억제제에 의한 MAPK(ERK)의 활성화를 측정하는 단계; 및
(iii) 상기 피부 반응을 칠 또는 예방하기 위해 가장 높은 역설적 MAPK 활성화 효과를 갖는 BRaf 억제제를 임상적 개발을 위한 후보물질로서 선택하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 실시형태, 특징, 이점 및 전체 응용 범위는 후술한 상세한 설명 및 도면으로부터 자명하게 될 것이다. 그러나 당해 기술분야의 숙련자에게는 본 발명의 범주 내의 다양한 변형 및 변경이 상세한 설명으로부터 자명할 것이기 때문에 이러한 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내고 있을지라도 예시만을 위해 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
도 1a 내지 도 1c는 BRaf 억제제(0.3μM, 1μM 또는 3μM C-19 또는 베무라페닙)에 의한 처치 이후 인간 1차 각질형성세포(HEKa)에서의 ERK의 활성화를 나타낸다. 도 1a는 표시된 Raf 억제제, 음성 대조군(비히클 처리 세포(0.1% DMSO)), 양성 대조군(성장 인자 혼합액으로 처리된 세포(HKGS)) 또는 미처리 세포(미처리)에 의한 처치 이후 HEK 세포 용균액 내의 인산화된 ERK(Phospho-ERK)에 대한 웨스턴 블롯 분석을 나타낸 픽토그램(pictogram)이고; 도 1b는 HEK 용균액 내의 ERK 총량에 대한 웨스턴 블롯 분석을 나타낸 픽토그램이고; 도 1c는 도 1a 및 도 1b에 도시된 웨스턴 블롯의 농도측정 분석에 기초하여 인산화된 ERK과 ERK 총량 사이의 비율을 나타낸 막대그래프이다. 사이즈 마커(size marker)(Kd)는 도 1a 및 도 1b에 나타낸 블롯의 좌측에 숫자로 나타나 있다.
도 2a 내지 도 2c는 BRaf 억제제(0.3μM, 1μM 또는 3μM C-1 또는 C-15)에 의한 처치 이후 인간 1차 각질형성세포(HEKa)에서의 ERK의 활성화를 나타낸다. 도 2a는 표시된 BRaf 억제제, 음성 대조군(비히클 처리 세포(0.1% DMSO)), 양성 대조군(성장 인자 혼합액으로 처리된 세포(HKGS)) 또는 미처리 세포(미처리)에 의한 처치 이후 HEK 세포 용균액 내의 인산화된 ERK(Phospho-ERK)에 대한 웨스턴 블롯 분석을 나타낸 픽토그램이고; 도 2b는 HEK 용균액 내의 ERK 총량에 대한 웨스턴 블롯 분석을 나타낸 픽토그램이고; 도 2c는 도 2a 및 도 2b에 도시된 웨스턴 블롯의 농도측정 분석에 기초하여 인산화된 ERK과 ERK 총량 사이의 비율을 나타낸 막대그래프이다. 사이즈 마커(Kd)는 도 2a 및 도 2b에 나타낸 블롯의 좌측에 숫자로 나타나 있다.
도 3a 내지 도 3c는 BRaf 억제제(0.3μM, 1μM 또는 3μM C-A 또는 ZM)에 의한 처치 이후 인간 1차 각질형성세포(HEKa)에서의 ERK의 활성화를 나타낸다. 도 3a는 표시된 BRaf 억제제, 음성 대조군(비히클 처리 세포(0.1% DMSO)), 양성 대조군(성장 인자 혼합액으로 처리된 세포(HKGS)) 또는 미처리 세포(미처리)에 의한 처치 이후 HEK 세포 용균액 내의 인산화된 ERK(Phospho-ERK)에 대한 웨스턴 블롯 분석을 나타낸 픽토그램이고; 도 3b는 HEK 용균액 내의 ERK 총량에 대한 웨스턴 블롯 분석을 나타낸 픽토그램이고; 도 3c는 도 3a 및 도 3b에 도시된 웨스턴 블롯의 농도측정 분석에 기초하여 인산화된 ERK과 ERK 총량 사이의 비율을 나타낸 막대그래프이다. 사이즈 마커(Kd)는 도 3a 및 도 3b에 나타낸 블롯의 좌측에 숫자로 나타나 있다.
도 4a 내지 도 4c는 다양한 BRaf 억제제(1μM의 C-19, C-1, C-15, CA 또는 베무라페닙)에 의한 처치 이후 인간 1차 각질형성세포(HEKa)에서의 ERK의 활성화를 나타낸다. 도 4a는 표시된 BRaf 억제제, 음성 대조군(비히클 처리 세포(0.1% DMSO)), 양성 대조군(성장 인자 혼합액으로 처리된 세포(HKGS)) 또는 미처리 세포(미처리)에 의한 처치 이후 HEK 세포 용균액 내의 인산화된 ERK(Phospho-ERK)에 대한 웨스턴 블롯 분석을 나타낸 픽토그램이고; 도 4b는 HEK 용균액 내의 ERK 총량에 대한 웨스턴 블롯 분석을 나타낸 픽토그램이고; 도 4c는 도 4a 및 도 4b에 도시된 웨스턴 블롯의 농도측정 분석에 기초하여 인산화된 ERK과 ERK 총량 사이의 비율을 나타낸 막대그래프이다. 사이즈 마커(Kd)는 도 4a 및 도 4b에 나타낸 블롯의 좌측에 숫자로 나타나 있다.
도 5a 내지 도 5d는 MIA PaCa2 KRAS 세포의 증식에 미치는 BRaf 억제제의 효과를 나타낸 막대그래프이다. MIA-Paca2 세포를 성장 배지에 도말한 후, 무혈청 배지에서 24시간 동안 절식(starvation)하였다. 이어 상기 세포에 BRaf 억제제를 다양한 농도로 첨가하고, 72시간 후에 ATP-lite 증식 검정을 이용하여 상기 세포의 증식을 결정하였다. 도 5a는 C-1 BRaf 억제제(0.02μM, 0.05μM, 0.14μM, 0.41μM, 0.123μM, 0.37μM, 1.1μM, 3.3μM 또는 10μM의 농도)의 존재 하에 상기 세포의 상대 증식(비히클의 비율(%)(0.1% DMSO))을 나타낸 막대그래프이다. 도 5b는 C-15 BRaf 억제제(0.02μM, 0.05μM, 0.14μM, 0.41μM, 0.123μM, 0.37μM, 1.1μM, 3.3μM 또는 10μM의 농도)의 존재 하에 상기 세포의 상대 증식(비히클의 비율(%)(0.1% DMSO))을 나타낸 막대그래프이고; 도 5c는 C-19 BRaf 억제제(0.02μM, 0.05μM, 0.14μM, 0.41μM, 0.123μM, 0.37μM, 1.1μM, 3.3μM 또는 10μM의 농도)의 존재 하에 상기 세포의 상대 증식(비히클의 비율(%)(0.1% DMSO))을 나타낸 막대그래프이고; 도 5d는 베무라페닙 BRaf 억제제(0.02μM, 0.05μM, 0.14μM, 0.41μM, 0.123μM, 0.37μM, 1.1μM, 3.3μM 또는 10μM)의 존재 하에 상기 세포의 상대 증식(비히클의 비율(%)(0.1% DMSO))을 나타낸 막대그래프이다.
본 발명은 EGFR 억제제(들) 및/또는 PI3K 억제제(들)의 의한 처치에 의해 유발되거나 야기되는 피부 반응을 치료 또는 예방할 수 있는 조성물을 제공하며, 이때 상기 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 BRaf-억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 피부 병변부 상에 투여하기에 적합한 국소용 조성물이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 EGFR 억제제(들)의 의한 처치에 의해 유발되거나 야기되는 피부 반응을 치료 또는 예방할 수 있는 조성물을 제공하며, 이때 상기 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 BRaf-억제제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 EGFR 억제제에 의한 처치에 의해 유발되거나 야기되는 피부 반응은 여드름성(구진농포성) 발진, 비정상적인 두피 성장, 비정상적인 안면 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염 및 모세혈관 확장증으로부터 선택될 수 있다. 일부 예시적인 실시형태에서, 상기 피부 병태는 여드름성 발진이다. 일부 실시형태에서, 상기 병태는 여드름성 발진이다.
일부 실시형태에 따르면, 치료학적 유효량의 BRaf 억제제(들)를 포함하는 조성물, 및 EGFR 억제제로 처치된 개체에서 EGFR 억제제에 의해 유발되거나 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, BRaf 억제제를 포함하는 조성물은 국소적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 피부 반응으로는 여드름성(구진농포성) 발진, 비정상적인 두피 성장, 비정상적인 안면 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염 및 모세혈관 확장증과 같은 병태를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 PI3K 억제제(들)에 의한 처치에 의해 유발되나 야기되는 피부 반응을 치료 또는 예방할 수 있는 조성물을 제공하며, 이때 상기 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 BRaf-억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 피부 병변부 상에 투여하기에 적합한 국소용 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 유발되거나 야기되는 피부 반응은 여드름성(구진농포성) 발진, 비정상적인 두피 성장, 비정상적인 안면 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염 및 모세혈관 확장증으로부터 선택될 수 있다. 일부 예시적인 실시형태에서, 상기 피부 병태는 여드름성 발진이고. 일부 실시형태에서, 상기 병태는 여드름성 발진이다.
일부 실시형태에 따르면, 치료학적 유효량의 BRaf 억제제(들)을 포함하는 조성물, 및 PI3K 억제제(들)로 처치된 개체에서 PI3K 억제제(들)에 의한 처치에 의해 유발되거나 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방을 위한 이의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제를 포함하는 조성물은 국소적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 피부 반응으로는 여드름성(구진농포성) 발진, 비정상적인 두피 성장, 비정상적인 안면 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염 및 모세혈관 확장증과 같은 병태를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
정의
본 발명을 용이하게 이해하기 위해 하기에 다수의 용어 및 문구가 정의되어 있다. 이들 용어 및 문구는 설명을 위함이지 제한을 위한 것은 아닌 것으로 이해되어야 하며, 따라서 본 명세서의 용어 또는 어법은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 지식과 함께 본원에 제시된 교시 및 지침의 견지에서 당업자에 의해 해석되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "BRAF", "B-RaP, "BraP 및 "BRaf"란 용어는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 상기 용어는 세포성 신호전달 경로에 관여하는 세린/트레오닌-단백질 키나아제인 BRaf에 관한 것이다. BRaf와 관련하여 억제제란 용어는 야생형(WT) 또는 돌연변이된 BRaf의 활성 및/또는 발현에 영향을 미칠 수 있는 임의의 하나 이상의 약제(약물), 화합물 또는 분자와 관련이 있다. 상기 억제제는 선택적 또는 비선택적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 억제제는 역설적 MAPK 효과를 나타낼 수 있으며, 여기서 상기 억제제는 MAPK 활성 증가를 유도하며, 예를 들어 표적 BRaf가 WT Raf인 세포에서 MAPK 활성 증가를 유도한다. BRaf 억제제는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, US 특허 출원 공개공보 제 US 20130156768 호에는 이 같은 억제제가 개시되어 있다. 예를 들어, 문헌{Carnahan et. al. (Mol. Cancer Ther. 2010 Aug; 9(8): 2399~410)} 및 문헌{Smith et. al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), pp 6189~619)}에는 BRaf 억제제가 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 상기 화합물, 이의 유도체, 이의 허용 가능한 염 및/또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "EGFR"이란 용어는 세포성 신호전달 경로에 관여하는 ErbB 부류의 수용체 티로신 키나아제인 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)에 관한 것이다. EGFR과 관련하여 억제제란 용어는 WT 또는 돌연변이된 EGFR의 활성 및/또는 발현에 영향을 미칠 수 있는 임의의 하나 이상의 약제(약물), 화합물 또는 분자와 관련이 있다. 상기 억제제는 선택적 또는 비선택적일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "PI3K"이란 용어는 포스포이노시티드-3 키나아제 단백질에 관한 것이다. PI3K 단백질은 세포막에서 포스포이노시티드-2 포스페이트로부터 포스포이노시티드 트리포스페이트로의 지질 2차 메신저의 생산을 촉매한다. 라파마이신 (PI3K/AKT/mTOR) 경로의 포스포이노시티드-3 키나아제/단백질 키나아제-B/포유류 표적은 성장 제어, 물질대사 및 번역 개시와 같은 중요한 세포 기능을 위한 주요 신호전달 경로이다. PI3K와 관련하여 억제제란 용어는 WT 또는 돌연변이된 PI3K의 활성 및/또는 발현에 영향을 미칠 수 있는 임의의 하나 이상의 약제(약물), 화합물 또는 분자와 관련이 있다. 상기 억제제는 선택적 또는 비선택적일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "피부 반응", "피부 유해 반응" 및 "피부 병태"란 용어는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치 결과로서 발생/발달/개시/유도/야기/진행되었던 피부 병태와 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 상기 피부 병태는 EGFR 억제제에 의한 처치에 대한 부작용이다. 일부 실시형태에서, 상기 피부 병태는 PI3K 억제제에 의한 처치에 대한 부작용이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량"은 실질적으로 목적하는 치료 또는 예방 효과를 유도, 조장 또는 초래하는 약학 성분의 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 주어진 조건 및 투여 요법에 대한 치료 효과를 제공하는 화합물의 투여량, 특히 치료될 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지는 완화 또는 예방하는 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 담체가 함께 제형화되는 약학 성분의 전달 및/또는 약동학적 특성을 향상시키기 위해 사용되지만 그 자체로는 치료 효과가 없거나 상기 개체에서 임의의 바람직하지 못하거나 유해한 효과를 유도 또는 야기하는 희석제 또는 비히클을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학 조성물"은 적합한 (허용 가능한) 희석제, 방부제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 본 발명의 치료학적 유효량의 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 담체가 함께 제형화되는 약학 성분의 전달 및/또는 약동학적 특성을 향상시키기 위해 사용되지만 그 자체로는 치료 효과가 없거나 상기 개체에서 임의의 바람직하지 못하거나 유해한 효과를 유도 또는 야기하는 희석제 또는 비히클을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있으며, 인산 완충액 및/또는 식염수를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 게다가, 이 같은 약학적으로 허용 가능한 담체는 수용액 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유화액일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의해 유발된 피부 병태의 "치료" 또는 "치료하기"란 용어는 상기 병태를 치유, 개선, 치료 또는 회복시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의해 유발된 피부 병태의 "예방" 또는 "예방하기"란 용어는 개체가 상기 피부 병태에 걸리지 않도록 차단하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 피부 병태가 발생하지 않도록 방지 또는 회피하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 예방하기는 상기 피부 병태와 연관된 손상을 개선시키는 것과 관련이 있다.
일부 실시형태에 따르면, 상기 BRaf 억제제는 BRaf의 활성 또는 발현을 억제할 수 있는 임의의 적합한 약제 또는 약물을 포함하거나 이 같은 약제 또는 약물로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 BRaf-억제제는 BAY43-9006(소라페닙), LGX818(엔코라페닙), PLX4032(베무라페닙), GSK2118436(다브라페닙), ARQ197(티바티닙), GSK1120212(트라메티닙), ARQ736, ARQ680, AZ628, C-1, C-15, C-19, C-A, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603(RO5212054), PLX4720(디플루오로페닐-설폰아민), PF-04880594, PLX4734, RAF265, R04987655, SB590885, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
예를 들어, 문헌{Carnahan et. al. (Mol. Cancer Ther. 2010 Aug; 9(8): 2399~410)} 및 문헌{Smith et. al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), pp 6189~619)}에는 C-1, C-15, C-19 및 C-A가 개시되어 있으며, 하기 분자 구조를 포함한다:
화학식 C-1
Figure pct00005
화학식 C-15
Figure pct00006
화학식 C-19
Figure pct00007
화학식 C-A
Figure pct00008
일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 역설적 MAPK 활성화 효과를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 상기 EGFR 억제제는 EGFR의 활성 및/또는 발현을 억제할 수 있는 임의의 적합한 약제 또는 약물을 포함하거나 이 같은 약제 또는 약물로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 EGFR-억제제는 이레사(게피티닙), 타르세바(에를로티닙), 티케르브(라파티닙), 에르비툭스(세툭시맙), 벡티빅스(파니투무맙), 카프렐사(반데타닙), 포트라자(넥시투무맙), 타그리소(오시머티닙) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 PI3K 억제제는 PI3K의 활성 및/또는 발현을 억제할 수 있는 임의의 적합한 약제 또는 약물을 포함하거나 이 같은 약제 또는 약물로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 PI3K 억제제는 GDC-0980(아피톨리십), GDC-0941(픽틸리십), BAY 80-6946(코판리십), BKM120(푸파리십), NVP-BEZ235(닥톨리십), 두벨리십 (IPI-145), 이델랄리십(GS-1101 또는 CAL-101), 보르트만닌 및 LY294002로부터 선택될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
상기 모든 BRaf 약물이 BRaf 억제제 활성을 나타낼지라도 본 발명의 발명자들은 많은 약물이 EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방에 적합하지 않다는 것을 발견하였다.
이론에 결부되지 않기를 원하는 한, 본 발명자는 역설적 MAPK 효과(MAPK 활성화)를 나타내는 이들 BRaf 억제제만이 EGFR 억제제, PI3K 억제제 또는 이들의 혼합물에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방에 적합한 약물 후보물질인 것으로 간주한다.
일부 실시형태에서, 역설적 MAPK 효과를 나타내는 BRaf 억제제가 제공되며, 이때 상기 BRaf 억제제는 EGFR 억제제, PI3K 억제제 또는 이들의 혼합물에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방에 적합하다.
이들의 역설적 MAPK 효과로 인해 BRaf 억제제가 EGFR 억제제에 의한 처치에 의해 야기되거나 유발되는 여드름성 발진과 같은 피부 병태를 치료하는데 유용하다는 것이 본원에 최초로 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 역설적 MAPK 효과를 나타내는 BRaf 억제제가 제공되며, 이때 상기 BRaf 억제제는 EGFR 억제제에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방에 적합하다. 일부 실시형태에서, 상기 EGFR 억제제 처치는 암에 걸린 개체에 투여되는 항암 처치이다.
이들의 역설적 MAPK 효과로 인해 BRaf 억제제가 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 야기되거나 유발되는 여드름성 발진과 같은 피부 병태를 치료하는데 유용하다는 것이 본원에 최초로 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 역설적 MAPK 효과(활성화 of MAPK)를 나타내는 BRaf 억제제가 제공되며, 이때 상기 BRaf 억제제는 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방에 적합하다. 일부 실시형태에서, 상기 PI3K 억제제 처치는 암에 걸린 개체에 투여되는 항암 처치이다.
상기 역설적 MAPK 효과는 EGFR 억제제, PI3K 억제제 또는 이들의 혼합물에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응의 치료 또는 예방에 적합한 후보물질을 선별하는데 적합한 BRaf 억제제를 다양한 기존 또는 신규의 BRaf 억제제로부터 선별하는데 유용한 도구로서 작용할 수 있다.
일부 실시형태에서, EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 임상적 개발을 위한 후보물질로서 적합한 BRaf 억제제를 BRaf 억제제 집단으로부터 선별하기 위한 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은,
(i) 공지 또는 신규의 BRaf 억제제의 집단을 제공하는 단계;
(ii) 상기 BRaf 억제제에 의한 MAPK(ERK)의 활성화를 측정하는 단계(하기 실시예 1 참조); 및
(iii) 가장 높은 역설적 MAPK 활성화 효과를 나타내는 BRaf 억제제를 임상적 개발을 위한 후보물질로서 선택하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 BRaf 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 적어도 하나의 BRaf 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 전신 또는 국소 투여용으로 적합한 다수의 임의의 형태로 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 치료학적 유효량의 하나 이상의 BRaf 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 전신 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 적어도 하나의 BRaf 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 전신 투여용으로 적합한 다수의 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 전신 투여는 장용성 및 비경구 투여로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물의 제조 시에 상기 BRaf 억제제는 포접 복합체(inclusion complex), 나노 유화액 및 마이크로 유화액으로서 적절히 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은, 예를 들어 젤, 현탁액, 연고, 로션, 액체, 용액, 유화액 또는 마이크로 유화액, 필름, 시멘트, 분말, 접착제, 에어로졸, 분무액, 발포체, 패치, 붕대 등과 이들의 조합과 같이 피부 외과적 투여, 국소 투여 및/또는 국부 투여에 적합한 다수의 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 투여될 복용량 및/또는 투여 요법은 개체의 연령, 건강, 체중, 피부 병태의 중증도, EGFR 억제제s 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치 용도, 처치 빈도 및 목적하는 효과의 특성에 의존한다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 임의의 단위 투여 형태 내의 BRaf 억제제의 양 및 특성은 수용 개체, 투여 빈도, EGFR 및/또는 PI3K 억제제(들) 처치, 피부 병태의 부위 및 중증도 등에 따라 달라질 수 있는 치료학적 유효량을 포함한다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 제형 중의 BRaf 억제제의 농도, 양 또는 비율(%)은 상당히 달라질 수 있으며, 투여 요법뿐만 아니라 상기 제형의 부피, 점도, 투여 형태 등에 의존할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 상기 BRaf 억제제의 농도는 0.5nM 내지 1,000nM의 범위 및 이의 임의의 하위 범위 내에서 달라질 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 상기 BRaf 억제제의 양은 0.5㎍ 내지 1,000㎎의 범위 및 이의 임의의 하위 범위 내에서 달라질 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제의 양은 200 내지 1,000마이크로그램의 범위일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 상기 BRaf 억제제의 비율(%)은 상기 제형의 0.005 내지 5%의 범위 및 이의 임의의 하위 범위일 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제의 비율(%)은 0.01 내지 3%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제의 비율(%)은 0.1 내지 3%일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 피부 병태에 영향을 미칠 수 있는 적어도 하나의 부가적인 치료제를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약학 조성물은 그 자체가 당해 기술분야의 숙련자에 게 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당의정 제조, 연질 젤 캡슐화, 용해, 추출 또는 동결 건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 단일 조성물 또는 별도의 조성물에서 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제(또는 이를 포함하는 약학 조성물)은 부가적인 치료제(또는 이를 포함하는 약학 조성물)의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 서방형 시스템으로 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 통상적인 약물의 전달에 적합한 임의의 이용 가능한 통상적인 방법 및 경로(전신 또는 국부 경로를 포함함)를 이용하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의해 고려되는 투여 경로로는 장용성, 비경구 또는 흡입 경로를 들 수 있지만, 반드시 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 흡입 투여를 제외한 비경구 투여 경로로는 국소, 경피, 피하, 근육 내, 안와 내(intraorbital), 피막 내(intracapsular), 척수 내(intraspinal), 흉골 내(intrasternal) 및 정맥 내 경로, 즉 소화관을 통한 경로를 제외한 임의의 투여 경로를 들 수 있지만, 반드시 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여는 전신 또는 국부 전달을 구현하기 위해 수행될 수 있다. 전신 전달이 요구되는 경우, 투여는 전형적으로 약학 제제의 침습적 투여 또는 전신 흡수형 국소 또는 점막 투여를 수반할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 BRaf 억제제는 또한 장용성 투여에 의해 개체에 전달될 수 있다. 장용성 투여 경로로는 경구 및 직장 전달(예를 들어, 좌제를 이용함)을 들 수 있지만, 반드시 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에 따르면, 투여하기는 국소적으로 투여하기이다. 일부 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 신체 표면에 대한 국소 투여용으로 제형화된다. 국소용 제형의 비제한적인 예로는 크림, 연고, 로션, 젤, 발포체, 현탁액, 수용액 또는 공용매 용액, 연고 및 분무 가능한 액체 형태를 들 수 있다. 본 발명의 조성물용으로 적합한 기타 국소 제품 형태로는, 예를 들어 유화액, 무스(mousse), 발포체, 로션, 용액 및 혈청을 들 수 있다. 부가적인 적합한 국소 제품 형태로는 패치, 붕대 등을 들 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 정제, 분말, 캡슐, 펠릿(pellet), 용액, 현탁액, 엘릭서(elixir), 유화액, 젤, 크림 또는 좌제와 같이 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체로는 검(gum), 전분, 당류, 셀룰로오스 물질 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 제제는 또한 액체 제제의 정맥 내, 동맥 내 또는 근육 내 주사, 액체 또는 고체 제제의 경구 투여 또는 국소 도포에 의해 투여될 수 있다. 또한 투여는 직장 좌제를 이용하여 달성될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물의 제제에 대한 이해는 당업계에서 충분하다. 전형적으로, 이 같은 조성물은 비인두(nasopharynx)에 전달된 폴리펩티드의 에어로졸로서 제조되거나, 주사제, 예를 들어 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조되지만, 주사 이전에 액체 중의 용액 또는 현탁액용으로 적합한 고체 형태도 또한 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 유화될 수 있다. 치료적 활성 성분은 종종 약학적으로 허용 가능하고 상기 활성 성분과 상용성인 부형제와 혼합된다. 적합한 부형제로는, 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 이들의 조합이 있다.
일부 실시형태에서, 게다가, 경우에 따라 상기 조성물은 활성 성분의 효율성을 향상시키는 습윤제, 유화제 또는 pH 완충제와 같은 보조 물질을 소량으로 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 활성 성분은 중화된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로서 상기 조성물 내로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염으로는 산 부가염을 들 수 있으며, 이때 상기 산 부가염은, 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산, 옥살산, 타타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 또한 유리 카르복실기로부터 형성된 염은, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 포로카인(procaine) 등과 같은 유기 염기로부터 유래할 수 있다.
다른 실시형태에서, 활성 화합물은, 예를 들어 리포솜(liposome)과 같은 소낭(vesicle) 내에서 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서, 신체 표면(예를 들어, 피부)에 대한 국소 투여용으로, 예를 들어 크림, 연고, 젤, 로션, 용액, 공용매 용액, 현탁액, 패치, 붕대, 액체, 발포체 등이 사용될 수 있다. 상기 BRaf 억제제 또는 이들의 생리학적으로 용인되는 유도체(예를 들어, 염, 수화물 등)은 편리하게 제조되며, 약학적 담체의 존재 또는 부재 하에 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중의 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 도포된다.
일부 실시형태에 따르면, 단위 투여량, 예를 들어 경구 투여량, 주사 투여량 또는 국소 투여량의 적합한 BRaf 억제제를 갖는 키트가 제공된다.
일부 실시형태에 따르면, 단위 투여량을 함유하고 있는 용기 이외에도 이 같은 키트에는 피부 병태를 치료할 때 BRaf 억제제의 용도 및 부수적인 이점을 설명한 정보 포장 삽지(informational package insert)가 포함된다.
일부 실시형태에 따르면, EGFR 억제제에 의한 처치에 의해 유발 또는 야기되거나 이와 연관된 피부 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 키트가 제공되며, 이때 상기 키트는 치료학적 유효량의 BRaf-억제제를 포함하는 조성물 및 사용 지침서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약학 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 적합한 투여 형태로 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 투여 형태는 전신 및 국소 투여 형태로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 국소 투여 형태는 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 분무액, 경피 패치, 로션, 붕대, 액체 또는 임의의 이들의 조합으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 전신 투여 형태는 정제, 캡슐, 액체, 현탁액 및 분말 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 경구 형태이지만, 이에 제한되지 않는다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
일부 실시형태에 따르면, PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 유발 또는 야기되거나 이와 연관된 피부 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 키트가 제공되며, 이때 상기 키트는 치료학적 유효량의 BRaf-억제제를 포함하는 조성물 및 사용 지침서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약학 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 적합한 투여 형태로 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 투여 형태는 전신 및 국소 투여 형태로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 국소 투여 형태는 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 분무액, 경피 패치, 로션, 붕대, 액체 또는 임의의 이들의 조합으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 전신 투여 형태는 정제, 캡슐, 액체, 현탁액 및 분말 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 경구 형태이지만, 이에 제한되지 않는다. 각각의 가능성이 별도의 실시형태이다.
"포함하는", "포함하기", "함유하는", "함유하기" 및 "구비하기"란 용어 및 이들의 활용예는 "포함하지만 이에 제한되지 않는"의 의미를 갖는다. 일부 실시형태에서 "포함하는" 및 "포함하기"란 용어는 각각 "구성된" 및 "구성되기"에 제한된다. "~로 구성된"이란 용어는 "~을 포함하지만 이에 제한되지 않는"의 의미를 갖는다. "본질적으로 ~로 구성된"이란 용어는 부가적인 성분, 단계 및/또는 부품이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 새로운 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 때만 상기 조성물, 방법 또는 구조가 추가적인 성분, 단계 및/또는 부품을 포함할 수도 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "하나"와 같은 단수 형태는 문맥에서 달리 명백하게 언급하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 예를 들어, "하나의 화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"이란 용어는 복수의 화합물(이의 혼합물을 포함함)을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 대한 상술한 설명은 본 발명의 일반적인 특징을 매우 상세하게 나타낼 것이지만, 이는 일반적인 개념에서 벗어나지 않는 한 과도한 실험 없이 다양한 응용을 위해 현재 지식을 응용하고 이 같은 특정 실시형태를 용이하게 변형 및/또는 변경함으로써 달리 설명될 수 있다. 따라서 이 같은 변경 및 변형은 상기 개시된 실시형태의 등과물의 의미 및 범위 내에서 해석되어야 하며, 이 같은 의미 및 범위 내에서 해석되는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 어법 및 용어는 설명을 위함이지 제한을 위한 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 상술한 다양한 화학 구조 및 기능을 구현하기 위한 수단, 재료 및 단계는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한 다양한 대안적인 형태를 취할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 일부 실시형태를 보다 상세하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1 : 인간의 정상 각질형성세포(HEKa)에서 다양한 BRaf 억제제에 의한 MAPK(ERK)의 활성화
관련 각질형성세포에서 ERK의 활성화에 미치는 다양한 BRaf 억제제의 효과를 확인하기 위해, BRaf 억제제에 의한 처치에 반응하여 인간의 정상 각질형성세포에서 ERK 인산화 수분을 결정하였다.
실험 과정:
인간의 정상 각질형성세포(HEKa)를 10cm 크기의 접시(접시 당 300,000개의 세포)에 분주하고, 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 다음날 아침, 상기 세포를 2시간 동안 절식시킨 후, 2시간 동안 다양한 억제제(또는 대조군 처치)로 처치되었다. 배양 후, RIPA 완충액으로 상기 세포를 용균하였으며, 적절한 항체를 이용하여 인산화된 ERK(phospho ERK) 및 ERK2 총량(total ERK2)을 검출하기 위해 웨스턴 블롯으로 단백질 추출액을 분석하였다. 미처리 세포 및 0.1% DMSO 처리 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 성장 인자 혼합액(HKGS)을 양성 대조군으로 사용하였다(집코(Gibco) 카탈로그 번호: S0015).
웨스턴 블롯: 10% 또는 12% 아크릴아미드 젤 상에 7.5㎍의 전체 추출액을 로딩(loading)하였다. 전달 이후, 멤브레인을 TBST/5% 탈지분유로 블로킹(blocking)한 후, 마우스 항-phospho ERK(5% BSA가 함유된 TBST 중의 1:1,000, 4℃에서 개시) 및 염소 항-마우스 HRP(5% BSA가 함유된 TBST 중의 1:10,000, 실온에서 1시간)와 함께 배양하였다. 수퍼시그널 웨스트 피코(SuperSignal West Pico) 화학 발광 기질을 이용하여 상기 멤브레인을 노출시켰다. 이어 상기 멤브레인을 0.5% 아지드화나트륨과 함께 1시간 동안 배양함으로써 상기 HRP를 불활성화시켰다. 신호가 존재하지 않는다는 것을 확인하기 위한 세척 및 ECL 노출 이후, 상기 멤브레인을 TBST/5% 탈지분유로 15분 동안 다시 블로킹한 후, 토끼 항-ERK2 총량(5% BSA가 함유된 TBST 중의 1:500, 4℃에서 개시) 및 염소 항-토끼 HRP(5% BSA가 함유된 TBST 중의 1:5,000, 실온에서 1시간)와 함께 배양하고, 최종적으로 수퍼시그널 웨스트 피코 화학 발광 기질을 이용하여 노출시켰다. 상기 얻어진 이미지(필름)를 스캐닝(scanning)하고, 이미지제이(ImageJ) 소프트웨어를 이용하여 신호를 정량화하였다.
BRaf 억제제: 실험에 사용된 C-1, C-15, C-19 C-A 또는 베무라페닙은 0.3μM; 1μM 또는 3μM의 농도로 포함되었다. 본 실험에서 Braf 활성화제로서 작용하는 c-Raf 억제제인 ZM(ZM336372)을 대조군으서 사용하였다.
예를 들어, 문헌{Carnahan et. al. (Mol. Cancer Ther. 2010 Aug; 9(8): 2399~410)} 및 문헌{Smith et. al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), pp 6189~619)}에는 C-1, C-15, C-19, C-A 및 ZM336372(대조군)가 개시되어 있으며, 하기 분자 구조를 포함한다:
화학식 C-1
Figure pct00009
화학식 C-15
Figure pct00010
화학식 C-19
Figure pct00011
화학식 C-A
Figure pct00012
화학식 ZM336372(ZM)
Figure pct00013
상기 결과는 도 1a 내지 도 1c 내지 도 4a 내지 도 4c에 나타나 있다.
도 1a 내지 도 1c에 도시된 결과에 따르면 C-19 또는 베무라페닙 BRaf 억제제를 증가하는 양(0.3μM, 1μM 또는 3μM)으로 처치한 후 인간 1차 각질형성세포(HEKa)에서 (인산화된 ERK의 상대적인 양의 증가에 의해 결정할 때) ERK의 활성화가 증명되었다.
도 2a 내지 도 2c에 도시된 결과에 따르면 C-1 또는 C-15 BRaf 억제제를 증가하는 양(0.3μM, 1μM 또는 3μM)으로 처치한 후 인간 1차 각질형성세포(HEKa)에서 (인산화된 ERK의 상대적인 양의 증가에 의해 결정할 때) ERK의 활성화가 증명되었다.
도 3a 내지 도 3c에 도시된 결과에 따르면 C-A 또는 ZM 336372(ZM) BRaf 억제제를 증가하는 양(0.3μM, 1μM 또는 3μM)으로 처치한 후 인간 1차 각질형성세포(HEKa)에서 (인산화된 ERK의 상대적인 양의 증가에 의해 결정할 때) ERK의 활성화가 증명되었다.
도 4a 내지 도 4c에 도시된 결과에 따르면 C-19, C-1, C-15, CA, 또는 베무라페닙 BRaf 억제제 또는 ZM(대조군, 활성화제)에 의한 처치 이후 인간 1차 각질형성세포(HEKa)에서 (인산화된 ERK의 상대적인 양의 증가에 의해 결정할 때) ERK의 활성화가 증명되었다.
본원에서 상술한 결과에 따르면 관련 각질형성세포에서 하류 MAPK(ERK)의 활성화에 미치는 다양한 BRaf 억제제의 역설적인 효과가 증명되었다. 게다가, 상기 결과에 따르면 ERK를 활성화할 때 다양한 용량(농도)으로 투여된 다양한 억제제의 다양한 효능이 증명되었다.
실시예 2 : MIA PaCa2 KRAS 세포(Ras 돌연변이를 갖는 MIA Paca 세포)의 증식에 미치는 BRaf 억제제의 효과
BRaf 억제제의 이중 효과를 증명하기 위해, 돌연변이된 KRas를 갖는 MIA Paca 세포주를 사용하여 증식 검정을 실시하였다.
재료 및 방법:
재료 - MIA PaCa2 KRAS 세포(ATCC, CRM-CRL1420); DMEM(ATCC 30-2002); FBS(바이올로지컬 인더스트리스(Biol. Industries), 카탈로그 번호: 04-007-1A); 말 혈청(바이올로지컬 인더스트리스, 카탈로그 번호: 04-004-1B), 항생제(P/S, 바이올로지컬 인더스트리스, 카탈로그 번호: 03-031-2B), 트립신(바이올로지컬 인더스트리스, 카탈로그 번호: 03-050-lA), 트리판 블루(Trypan Blue; 시그마(Sigma) T8154); DMSO(시그마 D2650), BRaf 억제제((C-1 메드캠 익스프레스(MedChem Express; HY-14177); C-15; C-19; 베무라페닙(로얄 파머(Royal Pharma)), ATPlite(퍼킨엠러(Perkin Elmer), 카탈로그 번호: 6016941)
세포 성장: 1일째 날, 배양 배지(DMED/FBS/말 혈청 및 항생제)에 세포를 도말한다. 후속적으로, 상기 세포를 계대 배양하고, 절식 배지(즉, 혈청 결핍 배지)에서 24시간 동안 배양한다. 이어 상기 세포에 시험 화합물(BRaf 억제제)을 다양한 농도로 첨가하고, 상기 세포를 추가의 72시간 동안 배양한다(37℃ 및 5% CO2).
제조사 프로토콜에 따라 ATPlite 시약을 사용하여 증식 검정을 수행한다. CLARIOstar(BMG) 판독기(모드: 발광, 프로그램: ATPlite TOP, 측정 간격 시간[초]: 0.25~1)를 이용하여 결과를 판독한다.
결과:
MIA-Paca2 세포의 증식에 미치는 다양한 농도의 다양한 BRaf 억제제의 효과를 나타내는 도 5a 내지 도 5d에는 상기 결과가 나타나 있다. 도 5a는 다양한 농도로 제공되는 경우에 C-1 BRaf-억제제가 세포에 미치는 영향을 보여준다. 도 5b는 다양한 농도의 C-15 BRaf-억제제가 상기 세포에 미치는 영향을 보여준다. 도 5c는 다양한 농도의 C-19 BRaf-억제제가 상기 세포에 미치는 영향을 보여준다. 도 5d는 다양한 농도의 베무라페닙이 상기 세포에 미치는 영향을 보여준다.
실시예 3 : BRaf-억제제를 사용하여 EGFR 및/또는 PI3K로 처치된 개체에서 피부 병태를 치료하기
EGFR 및/또는 PI3K 억제제에 의한 개체의 처치에 의해 유발되는 피부 병태를 치료하기 위해, 이 같은 피부 병태에 걸린 것으로 진단되었던 개체(즉, EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제로 처치되었거나 처치 중인 개체)에 BRaf 억제제를 투여하여 상기 병태를 치료한다. 대조군으로서 플라시보(placebo) 처치(비히클)가 제공된다.
간단하게 말하면, 처치 프로토콜은 하기 단계를 포함한다:
개체 - EGFR 억제제(세툭시맙, 파니투무맙, 넥시투무맙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙 및/또는 오시머티닙을 포함함) 또는 PI3K 억제제(부파리십(buparlisib), 닥톨리십, 픽틸리십 및/또는 이델랄리십을 포함함)로 처치된 환자. 상기 환자는 피부 병태(여드름성 피부 병태를 포함함)에 걸린 것으로 진단된다.
처치 - 상기 개체는 6 내지 20주 동안 하나의 신체 측면 상에, 그리고 얼굴, 목 및 가슴 상에 적합한 투여 형태로 국소 BRaf 억제제로 처치된다. 상기 투여 형태는 0.1 내지 3%의 BRaf 억제제를 포함하는 국소 투여 형태이다. 대조군 - 개체는 활성 물질로서 BRaf 억제제를 포함하지 않은 적합한 플라시보 조성물로 처치된다. 국소적으로 도포되는 경우, 치료 중이 아닌 신체 측면에 대해 플라시보 처치를 수행한다.
처치 기간 동안에 피부 병태 발진의 속도, 발진의 중증도, 발진의 신체 위치 및 기타 관련 피부 이벤트(cutaneous event)를 포함한 다양한 매개변수를 시험한다. 시험될 신체 위치로는 얼굴, 목 및 가슴을 들 수 있다.
시험 처치 기간의 말기에는 치료 효능을 결정하기 위해 처치된 신체 영역을 플라시보 처리 영역과 비교함으로써 상기 시험된 매개변수를 결정한다.
실시예 4 : 전신 투여된 BRaf-억제제를 사용하여 EGFR 및/또는 PI3K로 처치된 개체에서 피부 병태를 치료하기
EGFR 및/또는 PI3K 억제제에 의한 개체의 처치에 의해 유발되는 피부 병태를 치료하기 위해, 이 같은 피부 병태에 걸린 것으로 진단되었던 개체(즉, EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제로 처치되었거나 처치 중인 개체)에 BRaf 억제제를 전신적으로 투여하여 상기 병태를 치료한다. 처리 개체를 제어하기 위해 대조군으로서 플라시보 처치(비히클)가 제공된다.
간단하게 말하면, 처치 프로토콜은 하기 단계를 포함한다:
개체 - EGFR 억제제(세툭시맙, 파니투무맙, 넥시투무맙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 반데타닙 및/또는 오시머티닙을 포함함) 또는 PI3K 억제제(부파리십, 닥톨리십, 픽틸리십 및/또는 이델랄리십을 포함함)로 처치된 환자. 상기 환자는 피부 병태(여드름성 피부 병태를 포함함)에 걸린 것으로 진단된다.
처치 - 상기 개체는 6 내지 20주 동안 적합한 투여 형태로 전신 BRaf 억제제로 처치된다. 상기 투여 형태는 200 내지 1,000마이크로그램의 BRaf 억제제를 포함하는 경구 투여 형태이다. 대조군 - 개체는 상응하는 적합한 플라시보 조성물로 처치되며, 여기서 상기 플라시보 조성물은 활성 물질로서 BRaf 억제제를 포함하지 않는다.
처치 기간 동안에 피부 병태 발진의 속도, 발진의 중증도, 발진의 신체 위치 및 기타 관련 피부 이벤트를 포함한 다양한 매개변수를 시험한다. 시험될 신체 위치로는 얼굴, 목 및 가슴을 들 수 있다.
시험 처치 기간의 말기에는 치료 효능을 결정하기 위해 처치된 개체 및 플라시보 처리 개체를 비교함으로써 상기 시험된 매개변수를 결정한다.

Claims (30)

  1. 상피세포 성장 유사 인자 수용체(EGFR) 억제제 및/또는 포스포이노시티드-3 키나아제(PI3K) 억제제에 의한 피부 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체의 처치에 의해 유도된 피부 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 개체에 BRaf 억제제를 투여하여 피부 병태를 치료하는 단계를 포함하는, 피부 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 BRaf 억제제는 역설적 MAPK 활성화 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 피부 병태는 여드름성 발진(acneiform rash), 구진농포성 발진(papulopustular rash), 비정상적인 두피 모발 성장, 비정상적인 안면 모발 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종(pyogenic granuloma)의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염(paronychia) 및 모세혈관 확장증(telangiectasia)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 피부 병태는 여드름성 발진인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 개체는 상기 BRaf 억제제의 투여 이전에 EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제로 처치되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 BRaf 억제제는 BAY43-9006(소라페닙(Sorafenib)), LGX818(엔코라페닙(encorafenib)), PLX4032(베무라페닙(vemurafenib)), GSK2118436(다브라페닙(dabrafenib)), ARQ197(티바티닙(Tivatinib)), GSK1120212(트라메티닙(trametinib)), ARQ736, ARQ680, AZ628, CEP-32496, GDC-0879, C-1, C-15, C-19, C-A, NMS-P186, NMS-P349, NNMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (R05212054), PLX4720(디플루오로페닐-설폰아민), PF-04880594, PLX4734, RAF265, R04987655, SB590885, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 BRaf 억제제는 C-1, C-15, C-19 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 EGFR 억제제는 이레사(Iressa; 게피티닙(gefitinib)), 타르세바(Tarceva; 에를로티닙(erlotinib)), 티케르브(Tykerb; 라파티닙(Lapatinib)), 에르비툭스(Erbitux; 세툭시맙(cetuximab)), 벡티빅스(Vectibix; 파니투무맙(panitumumab)), 카프렐사(Caprelsa; 반데타닙(vandetanib)), 포트라자(Portrazza; 넥시투무맙(necitumumab)), 타그리소(Tagrisso; 오시머티닙(osimertinib)) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제는 GDC-0980(아피톨리십(Apitolisib)), GDC-0941(픽틸리십(Pictilisib)), BAY 80-6946(코판리십(Copanlisib)), BKM120(푸파리십(Puparlisib)), NVP-BEZ235(닥톨리십(Dactolisib)), IPI 145(두벨리십(Duvelisib)), 이델랄리십(Idelalisib; GS-1101 또는 CAL-101), 보르트만닌(wortmannin), LY294002 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 투여는 국소 투여 및 전신 투여로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 전신 투여는 장용성 투여 및 비경구 투여로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 전신 투여는 경구 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 국소 투여는 상기 개체의 피부에 대한 국부 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 피부 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 피부 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 조성물은 치료학적 유효량의 BRaf 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 이때 상기 피부 병태는 EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치와 연관이 있는, 피부 병태를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 피부 병태는 여드름성 발진, 구진농포성 발진, 비정상적인 두피 모발 성장, 비정상적인 안면 모발 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종의 존재 또는 부재의 손발톱 주위염 및 모세혈관 확장증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 피부 병태는 여드름성 발진인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서, 전신 또는 국부적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 정제, 캡슐, 액체, 현탁액 및 분말로부터 선택된 투여 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 국소 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 조성물은 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 발포체, 분무액, 로션, 액체 및 경피 패치로부터 선택된 투여 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제 14 항에 있어서, 상기 BRaf 억제제는 역설적 MAPK 활성화 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 여드름성 발진의 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에서 여드름성 발진을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    상기 개체에 치료학적 유효량의 BRaf 억제제를 포함하는 약학 조성물을 투여하여 상기 개체에서 여드름성 발진을 치료하는 단계를 포함하는, 여드름성 발진을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 여드름성 발진은 EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 개체의 처치에 의해 야기되는 부작용인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 BRaf 억제제는 BAY43-9006(소라페닙), LGX818(엔코라페닙), PLX4032(베무라페닙), GSK2118436(다브라페닙), ARQ197(티바티닙), GSK1120212(트라메티닙), ARQ736, ARQ680, AZ628, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603(RO5212054), PLX4720(디플루오로페닐-설폰아민), PF-04880594, PLX4734, RAF265, R04987655, SB590885, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480 및 XL281로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 BRaf 억제제는 C-1, C-15, C-19 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, 상기 투여는 전신 및 국소 투여로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 투여는 국소 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 조성물은 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 분무액, 경피 패치, 발포체, 로션 및 액체로부터 선택된 투여 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. EGFR 억제제 및/또는 PI3K 억제제에 의한 처치에 의해 야기되는 피부 반응을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 임상적 개발을 위한 후보물질로서 BRaf 억제제 집단 중에서 적합한 BRaf 억제제를 선별하기 위한 방법으로서,
    (i) 공지 또는 신규의 BRaf 억제제의 집단을 제공하는 단계;
    (ii) 상기 BRaf 억제제에 의한 MAPK(ERK)의 활성화를 측정하는 단계; 및
    (iii) 가장 높은 역설적 MAPK 활성화 효과를 갖는 BRaf 억제제를 임상적 개발을 위한 후보물질로서 선택하는 단계를 포함하는, BRaf 억제제 집단 중에서 적합한 BRaf 억제제를 선별하기 위한 방법.
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