ES2947237T3 - Uso de inhibidores de BRaf para el tratamiento de reacciones cutáneas - Google Patents

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Abstract

La invención describe composiciones que comprenden inhibidores de BRaf y usos de las mismas para tratar y/o prevenir mediante administración tópica o sistémica afecciones cutáneas provocadas por el tratamiento con inhibidores de EGFR y/o inhibidores de PI3K. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de inhibidores de BRaf para el tratamiento de reacciones cutáneas
La divulgación se refiere a composiciones que comprenden inhibidores de BRaf y usos de las mismas para tratar y/o prevenir una reacción cutánea causada por el tratamiento con el inhibidor de EGFr y/o inhibidores de PI3K
Antecedentes
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una tirosina cinasa de receptores de la familia ErbB. La activación del EGFR conduce a la homodimerización/heterodimerización, la fosforilación de residuos de tirosina específicos y el reclutamiento de diversas proteínas en la porción intracelular de los receptores. Como respuesta, pueden activarse vías de señalización aguas abajo, como la vía Ras/Raf/MAPK y/o la vía PI3K, para afectar aún más a dianas celulares, incluida la activación nuclear de genes relacionados con la proliferación celular, la supervivencia, la invasión y la metástasis. Como tales, las vías de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) están implicadas en diversas afecciones proliferativas, en las que el EGFR está activado de forma anormal. En el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas, como el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de páncreas, se utilizan diversos agentes terapéuticos dirigidos contra estas vías. Los agentes terapéuticos (inhibidores) incluyen anticuerpos monoclonales (como cetuximab, panitumumab), que se dirigen al dominio extracelular del EGFR, e inhibidores de la tirosina cinasa de molécula pequeña (como gefitinib, erlotinib, lapatinib), que son inhibidores competitivos de la tirosina cinasa de receptores.
La capacidad de los inhibidores de EGFR para bloquear vías moleculares específicas que dirigen una división celular descontrolada en el cáncer, ha dado lugar a una menor incidencia de acontecimientos adversos sistémicos graves asociados a la quimioterapia. Sin embargo, se han notificado efectos adversos cutáneos para los inhibidores de EGFR, probablemente debidos a una expresión elevada de EGFR en la piel y estructuras anexas. Las reacciones adversas cutáneas frente a los inhibidores de EGFR incluyen erupción acneiforme (papulopustular), cuero cabelludo anormal, crecimiento del vello facial y/o de las pestañas, paroniquia con o sin granulomas piógenos y telangiectasia.
BRaf es una proteína cinasa de transducción de señales implicada en la regulación de la vía de señalización de proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK o ERK). Las mutaciones en BRaf pueden inducir una señalización constitutiva a través de la vía MAPK (MAPK) que puede dar lugar a una proliferación celular incontrolada. Se ha demostrado que el uso de inhibidores de BRaf está asociado con una inhibición de la señalización de MAPK, como puede determinarse por la inhibición o reducción del nivel de ERK fosforilada, que es el efector aguas abajo de BRaf. Sin embargo, se ha observado además que, paradójicamente, los inhibidores de BRaf pueden inducir un efecto opuesto de activación de la señalización MAPK en células con BRaf de tipo silvestre (tal y como se determina por el aumento de los niveles de ERK fosforilada).
Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de composiciones eficaces que puedan utilizarse para mejorar o prevenir la reacción adversa cutánea de los inhibidores del EGFR o los inhibidores de PI3K en sujetos tratados con esos inhibidores.
El documento WO 2015171833 se refiere a la provisión de métodos para tratar una herida. Tales métodos incluyen una etapa de poner en contacto la herida con una cantidad eficaz de un inhibidor de BRAF. En algunos aspectos, el inhibidor de BRAF puede formar parte de una composición farmacéutica. En tal caso, la composición farmacéutica puede incluir una cantidad eficaz de un inhibidor de BRAF y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertos aspectos, la composición farmacéutica es un agente tópico que comprende una pomada, una crema líquida, un gel, un hidrogel o un aerosol. Además, en algunas realizaciones, un inhibidor de BRAF o una composición farmacéutica del mismo puede formar parte de un apósito para heridas para uso en el tratamiento de una herida. En ese caso, el apósito para heridas se puede impregnar o recubrir con el inhibidor de BRAF o una composición farmacéutica del mismo.
I. MANOUSARIDIS ET AL, se refiere a "Cutaneous side effects of inhibitors of the RAS/RAHMEK/ERK signalling pathway and their management", JEADV. JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY., NL, (20130101), vol. 27, n21, doi:10.1111/j.1468-3083.2012.04546.x, ISSN 0926-9959, páginas 11-18.
EL-NASSAN HALA BAKR ED - LASMEZAS CORINNE, se refiere a "Recent progress in the identification of BRAF inhibitors as anti-cancer agents", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER AMSTERDAM, NL, (20131127), vol. 72, doi:10.1016/J.EJMECH.2013.11.018, ISSN 0223-5234, páginas 170-205.
ADRIAN L. SMITH ET AL, se refiere a "Selective Inhibitors of the Mutant B-Raf Pathway: Discovery of a Potent and Orally Bioavailable Aminoisoquinoline", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EE.UU. (20091022), vol. 52, n° 20, doi:10.1021/jm901081g, ISSN 0022-2623, páginas 6189-6192, XP055510660 [I] 14-22 * Esquema 2, compuesto 15; figura 1 ** Esquema 3, compuesto 19.
PORTA C ET AL, se refiere a "Uncovering Pandora's vase: the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents. The case of sorafenib and sunitinib", CLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINE, SPRINGER-VERLAG, MI, (20080316), vol. 7, n24, ISSN 1591 -9528, páginas 127-134, XP019567379 [I] 1 -30 * resumen ** página 128, columna r, párrafos 1-3.
KAREN CICHOWSKI ET AL, se refiere a "Inhibitors that activate", NATURE, (20100318), vol. 464, n° 7287, páginas 358-359.
Compendio de la invención
La presente invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
Breve descripción de los dibujos
Figs. 1A-C - Activación de ERK en queratinocitos primarios humanos (HEKa) tras el tratamiento con inhibidores de BRaf (C-19 o Vemurafenib 0,3 μM, 1 μM o 3 μM). Fig. 1A- Pictograma que muestra un análisis de transferencia Western de ERK fosforilada (Fosfo-ERK) en lisados de células HEK tras el tratamiento con los inhibidores de BRaf indicados, control negativo (células tratadas con vehículo (DMSO al 0,1%)), control positivo (células tratadas con mezcla de factores de crecimiento (HKGS)), o células sin tratar (no tratadas); Fig. 1B- Pictograma que muestra un análisis de transferencia Western de ERK total en los lisados de HEK; Fig. 1C - Gráficos de barras que muestran la relación entre ERK fosforilada y ERK total, basada en el análisis de densitometría de las transferencias Western mostradas en las Figs. 1A-B. Los marcadores del tamaño (Kd) se indican mediante los números a la izquierda de las transferencias presentadas en las Figs. 1A-B;
Figs. 2A-C - Activación de ERK en queratinocitos primarios humanos (HEKa) tras el tratamiento con inhibidores de BRaf (C-1 o C-15 0,3 μM, 1 μM o 3 μM). Fig. 2A- Pictograma que muestra un análisis de transferencia Western de ERK fosforilada (Fosfo-ERK) en lisados de células HEK tras el tratamiento con los inhibidores de BRaf indicados, control negativo (células tratadas con vehículo (DMSO al 0,1%)), control positivo (células tratadas con mezcla de factores de crecimiento (HKGS)), o células sin tratar (no tratadas); Fig. 2B- Pictograma que muestra un análisis de transferencia Western de ERK total en los lisados de HEK; Fig. 2C - Gráficos de barras que muestran la relación entre ERK fosforilada y ERK total, basada en el análisis de densitometría de las transferencias Western mostradas en las Figs. 2A-B. Los marcadores del tamaño (Kd) están indicados por los números a la izquierda de las transferencias presentadas en las Figs. 2A-B;
Figs. 3A-C - Activación de ERK en queratinocitos primarios humanos (HEKa) tras el tratamiento con inhibidores de BRaf (C-A o ZM 0,3 μM, 1 μM o 3 μM). Fig. 3A- Pictograma que muestra un análisis de transferencia Western de ERK fosforilada (Fosfo-ERK) en lisados de células HEK tras el tratamiento con los inhibidores de BRaf indicados, control negativo (células tratadas con vehículo (DMSO al 0,1%)), control positivo (células tratadas con mezcla de factores de crecimiento (HKGS)), o células sin tratar (no tratadas); Fig. 3B- Pictograma que muestra un análisis de transferencia Western de ERK total en los lisados de HEK; Fig. 3C - Gráficos de barras que muestran la relación entre ERK fosforilada y ERK total, basada en el análisis de densitometría de las transferencias Western mostradas en las Figs.
3A-B. Los marcadores del tamaño (Kd) están indicados por los números a la izquierda de las transferencias presentadas en las Figs. 3A-B;
Figs. 4A-C - Activación de ERK en queratinocitos primarios humanos (HEKa) tras el tratamiento con diversos inhibidores de BRaf (C-19, C-1, C-15, CA o vemurafenib 1 μM). Fig. 4A- Pictograma que muestra un análisis de transferencia Western de ERK fosforilada (Fosfo-ERK) en lisados de células HEK tras el tratamiento con los inhibidores de BRaf indicados, control negativo (células tratadas con vehículo (DMSO al 0,1%)), control positivo (células tratadas con mezcla de factores de crecimiento (HKGS)), o células sin tratar (no tratadas); Fig. 4B- Pictograma que muestra un análisis de transferencia Western de ERK total en los lisados de HEK; Fig. 4C - Gráficos de barras que muestran la relación entre ERK fosforilada y ERK total, basada en el análisis de densitometría de las transferencias Western mostradas en las Figs. 4A-B. Los marcadores del tamaño (Kd) están indicados por los números a la izquierda de las transferencias presentadas en las Figs. 4A-B; y
Figs. 5A-D - Gráficos de barras que muestran el efecto de los inhibidores de BRaf sobre la proliferación de células MIA PaCa2 KRAS. Las células MIA-Paca2 se sembraron en placas en medios de crecimiento y se dejaron sin alimento durante 24 horas en medios sin suero. A continuación, se añadieron inhibidores de BRaf a las células en concentraciones variables y 72 horas más tarde se determinó la proliferación de las células mediante el ensayo de proliferación ATP-lite. Fig. 5A- Gráficos de barras que muestran la proliferación relativa (% del vehículo (DMSO al 0,1%)) de las células en presencia del inhibidor de BRaf C-1 (concentraciones de 0,02 μM, 0,05 μM, 0,14 μM, 0,41 μM, 0,123 μM, 0,37 μM, 1,1 μM, 3,3 μM o 10 μM). Fig. 5B- Gráficos de barras que muestran la proliferación relativa (% del vehículo (DMSO al 0,1%)) de las células en presencia del inhibidor de BRaf C-15 (concentraciones de 0,02 μM, 0,05 μM, 0,14 μM, 0,41 μM, 0,123 μM, 0,37 μM, 1,1 μM, 3,3 μM o 10 μM); Fig. 5C- Gráficos de barras que muestran la proliferación relativa [% del vehículo (DMSO al 0,1%)) de las células en presencia del inhibidor de BRaf C-19 (concentraciones de 0,02 μM, 0,05 μM, 0,14 μM, 0,41 μM, 0,123 μM, 0,37 μM, 1,1 μM, 3,3 μM o 10 μM); Fig. 5D-Gráficos de barras que muestran la proliferación relativa (% del vehículo (DMSO al 0,1%)) de las células en presencia del inhibidor de BRaf Vemurafenib (concentraciones de 0,02 μM, 0,05 μM, 0,14 μM, 0,41 μM, 0,123 μM, 0,37 μM, 1,1 μM, 3,3 μM o 10 μM).
Descripción detallada
La presente descripción proporciona composiciones capaces de tratar o prevenir una reacción cutánea inducida o causada por un tratamiento con inhibidor(es) de EGFR y/o inhibidor(es) de PI3K, en donde la composición incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de BRaf. En algunos aspectos, la composición es una composición tópica adecuada para administrar sobre una zona cutánea afectada.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona composiciones capaces de tratar o prevenir una reacción cutánea inducida o causada por un tratamiento con inhibidor(es) de EGFR, en donde la composición incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de BRaf.
En algunos aspectos, la reacción cutánea inducida o causada por el tratamiento con el inhibidor de EGFR puede seleccionarse entre: erupción acneiforme (papulopustular), crecimiento anormal del cuero cabelludo, crecimiento anormal del vello facial, crecimiento anormal del cabello, crecimiento anormal de las pestañas, paroniquia con o sin granulomas piógenos y telangiectasia. En algunos aspectos ejemplares, la afección cutánea es una erupción acneiforme. En algunos aspectos, la afección es una erupción acneiforme.
Según algunos aspectos, se proporcionan composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidor(es) de BRaf y usos de las mismas para el tratamiento o la prevención de una reacción cutánea inducida o causada por inhibidores de EGFR en sujetos tratados con los inhibidores de EGFR. En algunos aspectos, las composiciones que incluyen inhibidores de BRaf se administran por vía tópica. En algunos aspectos, la reacción cutánea incluye afecciones tales como, pero no limitadas a, erupción acneiforme (papulopustular), crecimiento anormal del cuero cabelludo crecimiento anormal del vello facial, crecimiento anormal del cabello, crecimiento anormal de las pestañas, paroniquia con o sin granulomas piógenos y telangiectasia.
En algunos aspectos, la presente descripción proporciona composiciones capaces de tratar o prevenir una reacción cutánea inducida o causada por el tratamiento con inhibidor(es) de PI3K, en donde la composición incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de BRaf. En algunos aspectos, la composición es una composición tópica adecuada para la administración sobre una zona cutánea afectada. En algunos aspectos, la reacción cutánea inducida o causada por el tratamiento con un inhibidor de PI3K, puede seleccionarse entre erupción acneiforme (papulopustular), crecimiento anormal del cuero cabelludo, crecimiento anormal del vello facial, crecimiento anormal del cabello, crecimiento anormal de las pestañas, paroniquia con o sin granulomas piógenos y telangiectasia. En algunos aspectos ejemplares, la afección cutánea es una erupción acneiforme. En algunos aspectos, la afección es una erupción acneiforme.
Según algunos aspectos, se proporcionan composiciones que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de inhibidor(es) de BRaf y usos de las mismas para el tratamiento o la prevención de una reacción cutánea inducida o causada por inhibidor(es) de PI3K en un sujeto tratado con el(los) inhibidor(es) de PI3K. En algunos aspectos, las composiciones que incluyen inhibidores de BRaf se administran por vía tópica. En algunos aspectos, la reacción cutánea incluye afecciones tales como, pero no limitadas a, erupción acneiforme (papulopustular), crecimiento anormal del cuero cabelludo, crecimiento anormal del vello facial, crecimiento anormal del cabello, crecimiento anormal de las pestañas, paroniquia con o sin granulomas piógenos y telangiectasia.
Definiciones
Para facilitar la comprensión de la presente descripción, a continuación, se definen una serie de términos y expresiones. Debe entenderse que esos términos y expresiones tienen un fin descriptivo y no limitativo, de modo que la terminología o fraseología de la presente memoria descriptiva debe ser interpretada por el experto en la materia teniendo en cuenta las enseñanzas y orientaciones presentadas en este documento, en combinación con los conocimientos de un experto normal en la materia.
En el presente documento, los términos "BRAF", "B-Raf", ''Braf'' y "BRaf" pueden utilizarse indistintamente. Los términos se refieren a la proteína cinasa de serina/treonina BRaf, que está implicada en vías de señalización celular. El término inhibidor con respecto a BRaf se refiere a uno cualquiera o a más agentes (fármacos), compuestos o moléculas que pueden afectar a la actividad y/o la expresión de una BRaf WT (tipo silvestre, del inglés "wild type") o mutada. El inhibidor puede ser selectivo o no selectivo. En algunos aspectos, el inhibidor puede presentar un efecto paradójico sobre MAPK, en el que el inhibidor induce un aumento de la actividad de MAPK, por ejemplo, en células en las que la diana BRaf es una Raf WT. Los inhibidores de BRaf son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la publicación de la solicitud de la patente estadounidense n° US 20130156768 describe esos inhibidores. Por ejemplo, Carnahan et. al. (Mol. Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2399-410) y Smith et. al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), págs.
6189-619), describen inhibidores de BRaf. En algunos aspectos, el inhibidor de BRaf puede incluir el compuesto, un derivado del mismo, una sal aceptable del mismo y/o un solvato del mismo.
En el presente documento, el término "EGFR" se refiere al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es una tirosina cinasa de receptores de la familia ErbB que participa en las vías de señalización celular. El término inhibidor con respecto a EGFR, se refiere a uno cualquiera o a más agentes (fármacos), compuestos o moléculas que pueden afectar a la actividad y/o la expresión de un EGFR WT o mutado. El inhibidor puede ser selectivo o no selectivo.
En el presente documento, el término "PI3K" se refiere a proteínas cinasas de fosfoinositido-3. Las proteínas PI3K catalizan la producción de segundos mensajeros lipídicos a partir de fosfato de fosfoinositido-2 en trifosfato de fosfoinositido en las membranas celulares. La diana cinasa de fosfoinositido-3/proteína cinasa-B/mamífero de la vía de rapamicina (PI3K/AKT/mTOR) es una vía de señalización clave para funciones celulares importantes como el control del crecimiento, el metabolismo y la iniciación de la traducción. El término inhibidor con respecto a PI3K se dirige a uno cualquiera o a más agentes (fármacos), compuestos o moléculas que puede afectar a la actividad y/o la expresión de una PI3K WT o mutada. El inhibidor puede ser selectivo o no selectivo.
En el presente documento, las expresiones "reacción cutánea", "reacción cutánea adversa" y "afección cutánea" pueden usarse indistintamente y se refieren a una afección de la piel (cutánea) que se ha desarrollado, surgido, iniciado, inducido, causado o evolucionado como resultado de un tratamiento con el inhibidor de EGFR y/o el inhibidor de PI3K. En algunos aspectos, la afección cutánea es un efecto secundario del tratamiento con el inhibidor de EGFR. En algunos aspectos, la afección cutánea es un efecto secundario del tratamiento con el inhibidor de PI3K.
Tal y como se utiliza en este documento, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un ingrediente farmacéutico que induce, promueve o produce sustancialmente un efecto terapéutico o preventivo deseado. En algunos aspectos, la expresión se refiere a la cantidad de un compuesto que se administra la cual proporciona un efecto terapéutico para una afección y un régimen de administración determinados, específicamente una cantidad que alivia o previene en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.
Tal y como se utiliza en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente o un portador que se utiliza para mejorar la administración y/o las propiedades farmacocinéticas de un ingrediente farmacéutico con el que está formulado, pero que no tiene un efecto terapéutico por sí mismo, ni induce ni causa ningún efecto indeseable o adverso o ninguna reacción adversa en el sujeto.
Tal y como se utiliza en este documento, "composición farmacéutica" se refiere a cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente descripción, junto con diluyentes adecuados (aceptables), agentes conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente o un portador que se utiliza para mejorar la administración y/o las propiedades farmacocinéticas de un ingrediente farmacéutico con el que está formulado, pero no tiene ningún efecto terapéutico por sí mismo, ni induce ni causa ningún efecto indeseable o adverso o ninguna reacción adversa en el sujeto. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen, sin limitarse a, tampón fosfato y/o solución salina. Además, esos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones.
En el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" de una afección cutánea inducida por inhibidores de EGFR y/o inhibidores de PI3K se refieren a curar, mejorar, reparar o restaurar la afección. En el presente documento, los términos "prevenir" o "prevención" de una afección cutánea inducida por inhibidores de EGFR y/o inhibidores de PI3K se refieren a impedir que un sujeto adquiera la afección cutánea. En algunos aspectos, los términos se refieren a impedir o evitar que se produzca una afección cutánea. En algunos aspectos, la prevención se dirige a mejorar el daño asociado con la afección cutánea.
Según algunos aspectos, el inhibidor de BRaf puede comprender o consistir en cualquier agente o fármaco adecuado que puede inhibir la actividad o la expresión de BRaf. En algunos aspectos, el inhibidor de BRaf puede seleccionarse entre BAY43-9006 (Sorafenib), LGX818 (encorafenib), PLX4032 (vemurafenib), GSK2118436 (dabrafenib), ARQ197 (Tivatinib), GSK1120212 (trametinib), ARQ736, ARQ680, AZ628, C-1, C-15, C-19, C-A, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (difluorofenil-sulfonamina), PF-04880594, PLX4734, RAF265, RO4987655, SB590885, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281 y combinaciones de los mismos. Cada posibilidad es un aspecto separado.
C-1, C-15, C-19 y C-A, se describen, por ejemplo, en Carnahan et. al. (Mol. Cancer Ther. 2010 Aug; 9(8):2399-410) y Smith et. al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), págs. 6189-619), y comprenden las siguientes estructuras moleculares:
C-1:
Figure imgf000005_0001
C-15:
Figure imgf000006_0001
En algunos aspectos, el inhibidor de BRaf muestra un efecto paradójico de activación de MAPK.
En algunos aspectos, el inhibidor de EGFR puede comprender o consistir en cualquier agente o fármaco adecuado que puede inhibir la actividad y/o la expresión de EGFR. En algunos aspectos, el inhibidor de EGFR puede seleccionarse entre: Iressa (gefitinib), Tarceva (erlotinib), Tykerb (Lapatinib), Erbitux (cetuximab), Vectibix (panitumumab), Caprelsa (vandetanib), Portrazza (necitumumab), Tagrisso (osimertinib) y combinaciones de los mismos. Cada posibilidad es un aspecto separado.
En algunos aspectos, el inhibidor de PI3K puede comprender o consistir en cualquier agente o fármaco adecuado que puede inhibir la actividad y/o la expresión de PI3K. En algunos aspectos, el inhibidor de PI3K puede seleccionarse entre GDC-0980 (Apitolisib), GDC-0941 (Pictilisib), BAY 80-6946 (Copanlisib), BKM120 (Puparlisib), NVP-BEZ235 (Dactolisib), Duvelisib (IPI-145), Idelalisib (GS-1101 o CAL-101), wortmannina y LY294002. Cada posibilidad es un aspecto separado. Cada posibilidad es un aspecto separado.
Aunque todos los fármacos de BRaf presentan actividad inhibidora de BRaf, el inventor de la presente descripción ha descubierto que muchos son inadecuados para el tratamiento o la prevención de una reacción cutánea causada por el tratamiento con un inhibidor de EGFR y/o un inhibidor de PI3K.
Sin querer estar limitado por la teoría, el inventor cree que solo aquellos inhibidores de BRaf que presentan un efecto paradójico sobre MAPK (activación de MAPK), son fármacos candidatos adecuados para el tratamiento o la prevención de una reacción cutánea causada por el tratamiento con un inhibidor de EGFR, un inhibidor de PI3K o mezclas de los mismos.
En algunos aspectos, se proporcionan inhibidores de BRaf que presentan un efecto paradójico sobre MAPK, adecuados para el tratamiento o la prevención de una reacción cutánea causada por el tratamiento con un inhibidor de EGFR, un inhibidor de PI3K o mezclas de los mismos.
En este documento se describe por primera vez que, debido a su efecto paradójico sobre MAPK, los inhibidores de BRaf son útiles en el tratamiento de afecciones cutáneas, como la erupción acneiforme, causada o inducida por el tratamiento con un inhibidor de EGFR.
En algunos aspectos, se proporcionan inhibidores de BRaf que presentan un efecto paradójico sobre MAPK, adecuado para el tratamiento o la prevención de una reacción cutánea causada por el tratamiento con un inhibidor de EGFR. En algunos aspectos, el tratamiento con inhibidores de EGFR es un tratamiento anticanceroso administrado a un sujeto afectado por cáncer.
En este documento se describe además por primera vez que, debido a su efecto paradójico sobre MAPK, los inhibidores de BRaf son útiles en el tratamiento de afecciones cutáneas, como la erupción acneiforme, causada o inducida por el tratamiento con un inhibidor de PI3K.
En algunos aspectos, se proporcionan inhibidores de BRaf que presentan un efecto paradójico sobre MAPK (activación de MAPK), adecuado para el tratamiento o la prevención de una reacción cutánea causada por el tratamiento con un inhibidor de PI3K. En algunos aspectos, el tratamiento con un inhibidor de PI3K es un tratamiento anticanceroso administrado a un sujeto afectado por cáncer.
El efecto paradójico sobre MAPK puede servir como herramienta útil para el cribado de inhibidores de BRaf adecuado para una selección de candidatos adecuados para el tratamiento o la prevención de una reacción cutánea causada por el tratamiento con un inhibidor de EGFR, un inhibidor de PI3K o mezclas de los mismos, entre la multitud de inhibidores de BRaf existentes o nuevos.
En algunos aspectos, se proporciona un método para cribar desde una población de inhibidores de BRaf, inhibidores de BRaf adecuados como candidatos para el desarrollo clínico de fármacos para tratar y/o prevenir una reacción cutánea causada por el tratamiento con un inhibidor de EGFR y/o inhibidores de PI3K, en donde el método comprende:
(i) Proporcionar una población de inhibidores de BRaf conocidos o nuevos
(ii) Medir la activación de MAPK (ERK) a través de dichos inhibidores de BRaf (véase el Ejemplo 1 a continuación)
(iii) Seleccionar los inhibidores de BRaf con mayor efecto paradójico de activación de MAPK como candidatos para el desarrollo clínico.
En algunos aspectos, la composición para uso en la descripción comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de BRaf, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos, la composición farmacéutica incluye al menos un inhibidor de BRaf y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica puede formularse en cualquiera de una serie de formas adecuadas para la administración sistémica o tópica.
En algunos aspectos, la composición para uso en la descripción comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más inhibidores de BRaf, y un vehículo farmacéuticamente aceptable y puede administrarse sistémica o tópicamente. En algunos aspectos, la composición farmacéutica incluye al menos un inhibidor de BRaf y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunos aspectos, la composición farmacéutica puede formularse en cualquiera de una serie de distintas formas adecuadas para la administración sistémica. En algunos aspectos, la administración sistémica puede seleccionarse entre administración enteral y parenteral.
En algunos aspectos, al preparar la composición farmacéutica, el inhibidor de BRaf puede formularse adecuadamente como complejos de inclusión, nanoemulsiones y microemulsiones.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica puede formularse en cualquiera de una serie de formas adecuadas para una administración dermatológica, tópica y/o local, como, por ejemplo, un gel, una suspensión, una pomada, una loción, un líquido, una solución, una emulsión o una microemulsión, una película, un cemento, un polvo, un pegamento, un aerosol, una pulverización, una espuma, un parche, un vendaje y similares, y combinaciones de los mismos. Cada posibilidad es un aspecto distinto.
En algunos aspectos, la dosis administrada y/o el régimen de dosificación dependen de la edad, la salud, el peso, la gravedad de la afección cutánea del sujeto, el uso de un tratamiento con inhibidores de EGFR y/o inhibidores de PI3K, la frecuencia de un tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Cada posibilidad es un aspecto distinto.
En algunos aspectos, la cantidad y naturaleza del inhibidor de BRaf en cualquier forma de dosificación unitaria, comprende una cantidad terapéuticamente eficaz que puede variar en función del sujeto receptor, la frecuencia de la administración, el tratamiento con inhibidor(es) de EGFR y/o PI3K, el lugar y la gravedad de la afección cutánea, y similares. Cada posibilidad es un aspecto distinto.
En algunos aspectos, la concentración, la cantidad o el porcentaje de inhibidores de BRaf en la formulación puede variar ampliamente, y puede depender del volumen, la viscosidad, la forma de dosificación, etc. de la formulación, así como del régimen de administración. Por ejemplo, en algunos aspectos, la concentración del inhibidor de BRaf puede variar entre 0,5 nM y 1000 nM y cualquiera de sus subintervalos. Cada posibilidad es un aspecto distinto. Por ejemplo, en algunos aspectos, la cantidad de inhibidor de BRaf puede variar entre 0,5 gg y 1000 mg y cualquiera de sus subintervalos. Cada posibilidad es un aspecto distinto. En algunos aspectos, la cantidad de inhibidor de BRaf puede estar en el intervalo de 200-1000 microgramos. Por ejemplo, en algunos aspectos, el porcentaje de inhibidor de BRaf puede estar en el intervalo de, 0,005-5% de la formulación, y cualquiera de sus subintervalos. Cada posibilidad es un aspecto distinto. En algunos aspectos, el porcentaje de inhibidor de BRaf puede estar en el intervalo de, 0,01-3%. En algunos aspectos, el porcentaje de inhibidor de BRaf puede estar en el intervalo de 0,1-3%.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica puede incluir además al menos un agente terapéutico adicional capaz de afectar a la afección cutánea.
En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas de la descripción pueden prepararse de una manera conocida por un experto en la materia, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezclado, granulación, elaboración de grageas, encapsulación en cápsulas blandas, disolución, extracción o liofilización.
En algunos aspectos, el inhibidor de BRaf puede administrarse con uno o más agentes terapéuticos, en una única composición o en composiciones distintas. Cada posibilidad es un aspecto distinto.
En algunos aspectos, el inhibidor de BRaf (o una composición farmacéutica que lo comprende) puede administrarse antes, de forma concomitante o después de la administración de un agente terapéutico adicional (o una composición farmacéutica que lo comprende). Cada posibilidad es un aspecto distinto.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica puede administrarse en un sistema de liberación controlada.
En algunos aspectos, los inhibidores de BRaf pueden administrarse utilizando cualquier método convencional disponible y vías adecuadas para la administración de fármacos convencionales, incluyendo vías sistémicas o localizadas. En general, las vías de administración contempladas por la descripción incluyen, pero no se limitan necesariamente a, vías enterales, parenterales o por inhalación.
En algunos aspectos, las vías parenterales de administración distintas de la administración por inhalación incluyen, pero no se limitan necesariamente a, las vías tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraesternal e intravenosa, es decir, cualquier vía de administración distinta de la vía digestiva. La administración parenteral puede llevarse a cabo para efectuar una administración sistémica o local. Cuando se desea una administración sistémica, la administración puede implicar típicamente una administración tópica o mucosa invasiva o de absorción sistémica de preparaciones farmacéuticas.
En algunos aspectos, los inhibidores de BRaf también pueden administrarse al sujeto por vía enteral. Las vías de administración enteral incluyen, pero no se limitan necesariamente a, la administración oral y rectal (por ejemplo, mediante un supositorio).
Según algunos aspectos, administrar es administrar por vía tópica. Según algunos aspectos, la composición está formulada para una administración tópica sobre las superficies corporales. Ejemplos no limitantes de formulaciones para uso tópico incluyen crema, pomada, loción, gel, espuma, suspensión, soluciones acuosas o codisolventes, ungüento y forma líquida pulverizable. Otras formas de producto tópico adecuadas para las composiciones de la presente descripción incluyen, por ejemplo, emulsión, gel, espuma, loción, solución y suero. Otras formas de producto tópico adecuadas incluyen parches, vendas y similares.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica puede presentarse en forma sólida o líquida, como comprimidos, polvos, cápsulas, gránulos, soluciones, suspensiones, elixires, emulsiones, geles, cremas o supositorios. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos y mezclas de los mismos. La preparación también puede administrarse mediante inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular de una preparación líquida, mediante administración oral de un preparado líquido o sólido, o mediante aplicación tópica. La administración también puede realizarse mediante el uso de un supositorio rectal.
La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo se conoce bien en la técnica. Típicamente, tales composiciones se preparan como aerosoles del polipéptido administrado a la nasofaringe o como inyectables, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, sin embargo, también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para solución o suspensión, en un líquido antes de la inyección. La preparación también puede emulsionarse. El principio activo terapéutico suele mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables y compatibles con el principio activo. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares y combinaciones de los mismos.
En algunos aspectos, además, si se desea, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, que potencian la eficacia del principio activo.
En algunos aspectos, un componente activo puede formularse en la composición como formas de sales farmacéuticamente aceptables, neutralizadas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido, que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como acético, metanosulfónico, benceno sulfónico, naftaleno sulfónico, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales formadas a partir de los grupos carboxilo libres también se pueden obtener a partir de bases inorgánicas como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o hierro, y bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína y similares.
En otro aspecto, el compuesto activo puede administrarse en una vesícula, como, por ejemplo, un liposoma.
En algunos aspectos, para la administración tópica sobre superficies corporales (tales como la piel), por ejemplo, pueden usarse cremas, ungüentos, geles, lociones, soluciones, soluciones codisolventes, suspensiones, parches, vendajes, líquidos, espumas y similares. Los inhibidores de BRaf o sus derivados fisiológicamente tolerados, como sales, hidratos y similares, se preparan y se aplican convenientemente como soluciones, suspensiones o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable, con o sin un vehículo farmacéutico.
Según algunos aspectos, se proporcionan kits con dosis unitarias de inhibidores de BRaf adecuados, tales como, dosis orales, dosis inyectables o dosis tópicas.
Según algunos aspectos, en esos kits, además de los envases que contienen las dosis unitarias, se incluye un prospecto informativo que describe el uso y los beneficios esperados de los inhibidores de BRaf en el tratamiento de la afección cutánea.
Según algunos aspectos, se proporciona un kit para uso en el tratamiento o la prevención de una afección cutánea inducida, causada o asociada con el tratamiento con un inhibidor de EGFR, el kit incluye una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BRaf e instrucciones de uso. En algunos aspectos, la composición es una composición farmacéutica. En algunos aspectos, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación adecuada. En algunos aspectos, la forma de dosificación se selecciona entre sistémica y tópica. En algunos aspectos, la forma de dosificación tópica puede seleccionarse entre, pero sin limitarse a: pomada, crema, gel, hidrogel, aerosol, parche dérmico, loción, vendaje, líquido o cualquier combinación de los mismos. Cada posibilidad es un aspecto distinto. En algunos aspectos, la forma de dosificación sistémica es la forma oral, seleccionada entre, pero no limitada a, comprimido, cápsula, líquido, suspensión y polvo, o cualquier combinación de los mismos. Cada posibilidad es un aspecto distinto.
Según algunos aspectos, se proporciona un kit para uso en el tratamiento o la prevención de una afección cutánea inducida, causada o asociada con el tratamiento con un inhibidor de PI3K, el kit incluye una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BRaf e instrucciones de uso. En algunos aspectos, la composición es una composición farmacéutica. En algunos aspectos, la composición farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación adecuada. En algunos aspectos, la forma de dosificación se selecciona entre sistémica y tópica. En algunos aspectos, la forma de dosificación tópica puede seleccionarse entre, pero sin limitarse a: pomada, crema, gel, hidrogel, aerosol, parche dérmico, loción, vendaje, líquido o cualquier combinación de los mismos. Cada posibilidad es un aspecto distinto. En algunos aspectos, la forma de dosificación sistémica es la forma oral, seleccionada entre, pero no limitada a, comprimido, cápsula, líquido, suspensión y polvo, o cualquier combinación de los mismos. Cada posibilidad es un aspecto distinto.
Los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "que tiene" y sus conjugados, significan "que incluye pero sin limitarse a". Los términos y expresiones "comprende" y "que comprende" se limitan en algunos aspectos a "consiste" y "que consiste", respectivamente. La expresión "que consiste en" significa "que incluye y limitado a". La expresión "que consiste esencialmente en" significa que la composición, método o estructura puede incluir ingredientes, etapas y/o partes adicionales, pero solo si los ingredientes, etapas y/o partes adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición, método o estructura reivindicada.
Tal y como se utilizan en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el, la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, los términos "un compuesto" o "al menos un compuesto" pueden incluir una pluralidad de compuestos, incluidas sus mezclas.
La descripción precedente de los aspectos específicos revelará la naturaleza general de la descripción, de forma más completa que lo puedan hacer otros, aplicando el conocimiento actual, modificando y/o adaptando fácilmente para diversas aplicaciones esos aspectos específicos sin una experimentación indebida y sin apartarse del concepto genérico, y por lo tanto, esas adaptaciones y modificaciones se entiende que deben ser incluidas dentro del significado y la gama de equivalentes de los aspectos descritos. Debe entenderse que la fraseología o terminología empleada en el presente documento es con fines descriptivos y no limitativos. Los medios, materiales y etapas para conseguir diversas estructuras y funciones químicas descritas, pueden adoptar una variedad de formas alternativas sin apartarse de la descripción.
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar más detalladamente algunos aspectos de la descripción. Sin embargo, no deben interpretarse en modo alguno como una limitación del amplio alcance de la descripción.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Activación de MAPK (ERK) a través de diversos inhibidores de BRaf en queratinocitos humanos normales (HEKa).
Con el fin de determinar el efecto de diversos inhibidores de BRaf sobre la activación de ERK en queratinocitos relevantes, se determinó el nivel de fosforilación de ERK en queratinocitos humanos normales, como respuesta al tratamiento con los inhibidores de BRaf.
Procedimiento experimental:
Se sembraron queratinocitos humanos normales HEKa en placas de 10 cm (300.000 células/placa) y se incubaron durante una noche a 37°C, 5% de CO2. A la mañana siguiente, las células se dejaron sin alimento durante 2 horas y luego se trataron con los distintos inhibidores (o tratamientos de control) durante 2 horas. T ras la incubación, las células se lisaron con tampón RIPA y los extractos proteicos se analizaron mediante transferencia Western para estudiar la detección de fosfo ERK y ERK2 total, utilizando anticuerpos adecuados. Las células no tratadas y las tratadas con DMSO al 0,1% se utilizaron como control negativo. Una mezcla de factores de crecimiento (HKGS) se utilizó como control positivo (Gibco n° de cat.: S0015).
Transferencia Western: Se cargaron 7,5 μg de extracto total en geles de acrilamida al 10% o al 12%. Tras la transferencia, las membranas se bloquearon con TBST/leche desnatada al 5% y, a continuación, se incubaron con anticuerpo anti fosfo ERK de ratón (1:1000 en TBST 5% de BSA, ON a 4°C) y anticuerpo de cabra anti HRP de ratón (1:10.000 en TBST 5% BSA, 1 hora TA). Las membranas se expusieron utilizando el sustrato quimioluminiscente SuperSignal West Pico. La HRP se inactivó incubando las membranas durante una hora con azida sódica al 0,5%. Tras los lavados y la exposición a ECL para garantizar la ausencia de señal, las membranas se volvieron a bloquear durante 15 minutos con TBST/leche desnatada al 5% y, a continuación, se incubaron con anticuerpo anti ERK2 total de conejo (1:500 en TBST 5% de BSA, ON a 4°C), anticuerpo de cabra anti HRP de conejo (1:5.000 en TBST 5% de BSA, 1 hora TA) y, por último, se expusieron utilizando el sustrato quimioluminiscente SuperSignal West Pico. Las imágenes resultantes (películas) se escanearon y la señal se cuantificó utilizando el programa informático ImageJ.
Los inhibidores de BRaf utilizados en los experimentos incluían, C-1, C-15, C-19 C-A o vemurafenib, con concentraciones de 0,3 μM, 1 μM o 3 μM. ZM (ZM336372) es un inhibidor de c-Raf, que sirve en los presentes experimentos como activador de Braf y se utilizó como control.
Se describen C-1, C-15, C-19, C-A y ZM336372 (control) por ejemplo, en Carnahan et. al. (Mol. Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2399-410) y Smith et. al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), págs. 6189-619), y comprenden las siguientes estructuras moleculares:
C-1:
Figure imgf000010_0001
C-15:
Figure imgf000011_0001
Los resultados se presentan en las Figs. 1A-C a 4 A-C.
Los resultados mostrados en las Figs. 1A-C demuestran la activación de ERK (determinada por el aumento de la cantidad relativa de ERK fosforilada) en queratinocitos primarios humanos (HEKa) tras el tratamiento con cantidades crecientes (0,3 μM, 1 μM o 3 μM) de los inhibidores de BRaf, C-19 o Vemurafenib.
Los resultados mostrados en las Figs. 2A-C demuestran la activación de ERK (determinada por el aumento de la cantidad relativa de ERK fosforilada) en queratinocitos primarios humanos (HEKa) tras el tratamiento con cantidades crecientes (0,3 μM, 1 μM o 3 μM) de los inhibidores de BRaf, C-1 o C-15.
Los resultados mostrados en las Figs. 3A-C demuestran la activación de ERK (determinada por el aumento de la cantidad relativa de ERK fosforilada) en queratinocitos primarios humanos (HEKa) tras el tratamiento con cantidades crecientes (0,3 μM, 1 μM o 3 μM) de los inhibidores de BRaf, C-A o ZM 336372 (ZM).
Los resultados mostrados en las Figs. 4A-C demuestran la activación de ERK (determinada por el aumento de la cantidad relativa de ERK fosforilada) en queratinocitos primarios humanos (HEKa) tras el tratamiento con 1 μM de los inhibidores de BRaf, C-19, C-1, C-15, CA o vemurafenib o ZM (control, activador).
Los resultados presentados en este documento demuestran el efecto paradójico de diversos inhibidores de BRaf sobre la activación de MAPK (ERK) aguas abajo en queratinocitos relevantes. Además, los resultados demuestran la eficacia variable de diversos inhibidores administrados con diferentes dosificaciones (concentración) para activar ERK.
Ejemplo 2 - Efecto de los inhibidores de BRaf sobre la proliferación de células MIA PaCa2 KRAS (células MIA Paca que son portadoras de una mutación Ras).
Con el fin de demostrar un efecto duradero de los inhibidores de BRaf, se realizó un ensayo de proliferación utilizando líneas celulares MIA Paca que son portadoras de KRas mutada.
Materiales y métodos:
Materiales - Células MIA PaCa2 KRAS (ATCC, CRM-CRL1420); DMEM (ATCC 30-2002); FBS (Biol. Industries, Cat.
04-007-1A); suero de caballo (Biol. Industries, Cat. 04-004-1B), antibióticos (P/S, Biol. Industries, Cat. 03-031-2B), tripsina (Biol. Industries, Cat. 03-050-lA), azul tripán (Sigma T8154); DMSO (Sigma D2650), inhibidores de BRaf (C-1 MedChem Express (HY-14177)); C-15; C-19; Vemurafenib (Royal Pharma)), ATPlite (Perkin Elmer, Cat. 6016941)
Crecimiento celular: El día 1, las células se siembran en placas con medios de cultivo (DMED/FBS/suero de caballo y antibióticos). Posteriormente, las células se subcultivan y se incuban durante 24 horas en un medio de inanición (es decir, un medio sin suero). A continuación, se añaden a las células los compuestos del ensayo (inhibidores de BRaf) con distintas concentraciones y se incuban las células (37°C 5% de CO2) durante 72 horas adicionales.
El ensayo de proliferación se realiza utilizando el reactivo ATPlite, según el protocolo del fabricante. Los resultados se leen utilizando el lector CLARIOstar (BMG) (Modo: Luminiscencia, programa: ATPlite TOP, Tiempo de intervalo de medición [s]: 0,25-1.
Resultados:
Los resultados se presentan en las Figs. 5A-D, que muestran el efecto de la concentración variable de diversos inhibidores de BRaf sobre la proliferación de las células MIA-Paca2. La Fig. 5A ilustra el efecto del inhibidor de BRaf C-1 sobre las células, cuando se suministra en concentraciones variables. La Fig. 5B muestra el efecto de concentraciones variables del inhibidor de BRaf C-15 sobre las células. La Fig. 5C muestra el efecto de la concentración variable del inhibidor de BRaf C-19 sobre las células. La Fig. 5D muestra el efecto de la concentración variable de Vemurafenib sobre las células.
Ejemplo 3 - Tratamiento de una afección cutánea en sujetos tratados con EGFR y/o PI3K utilizando inhibidores de BRaf
Para tratar afecciones cutáneas inducidas por el tratamiento de un sujeto con un inhibidor de EGFR y/o de PI3K, a los sujetos que han sido diagnosticados con esas afecciones cutáneas (es decir, sujetos que han sido o están siendo tratados con un inhibidor de EGFR y/o con un inhibidor de PI3K) se les administran inhibidores de BRaf, para tratar dicha afección. Como control, se proporciona un tratamiento con placebo (vehículo).
Brevemente, el protocolo del tratamiento incluye las siguientes etapas:
Sujetos: Pacientes tratados con inhibidor de EGFR (que incluye cetuximab, panitumumab, necitumumab, gefitinib, erlotinib, lapatinib, vandetanib y/u osimertinib) o inhibidor de PI3K (que incluye buparlisib, dactolisib, pictilisib y/o idelalisib). A los pacientes se les ha diagnosticado afecciones cutáneas (incluidas las acneiformes).
Tratamiento: los sujetos son tratados durante 6-20 semanas con un inhibidor de BRaf tópico con una forma de dosificación adecuada, sobre un lado del cuerpo, sobre la cara, el cuello y el pecho. La forma de dosificación es una forma de dosificación tópica que comprende de 0,1-3% de inhibidor de BRaf. Los sujetos de control se tratan con una composición de placebo adecuada, que no incluye un inhibidor de BRaf como principio activo. Cuando se aplica tópicamente, el tratamiento con el placebo se realiza en el lado del cuerpo que no se está tratando.
Durante el periodo de tratamiento, se someten a ensayo diversos parámetros, como el índice de erupciones cutáneas, la gravedad de las erupciones, la localización corporal de las erupciones y otros eventos cutáneos relacionados. Las localizaciones corporales analizadas incluyen la cara, el cuello y el pecho.
Al final del periodo de tratamiento del ensayo, los parámetros analizados se determinan comparando las regiones corporales tratadas con las regiones tratadas con placebo, para determinar la eficacia del tratamiento.
Ejemplo 4 - Tratamiento de la afección cutánea en sujetos tratados con EGFR y/o PI3K utilizando inhibidores de BRaf administrados sistémicamente
Para tratar las afecciones cutáneas inducidas por el tratamiento de un sujeto con un inhibidor de EGFR y/o de PI3K, a los sujetos a los que se han diagnosticado esas afecciones cutáneas (es decir, sujetos que han sido o están siendo tratados con un inhibidor de EGFR y/o con un inhibidor de PI3K) se les administran sistémicamente inhibidores de BRaf, para tratar dicha afección. Como control, se suministra un tratamiento con placebo (vehículo) a los sujetos tratados de control.
Brevemente, el protocolo del tratamiento incluye las siguientes etapas:
Sujetos: Pacientes tratados con inhibidor de EGFR (que incluye cetuximab, panitumumab, necitumumab, gefitinib, erlotinib, lapatinib, vandetanib y/u osimertinib) o inhibidor de PI3K (que incluye buparlisib, dactolisib, pictilisib y/o idelalisib). A los pacientes se les ha diagnosticado afecciones cutáneas (incluidas las acneiformes).
Tratamiento: los sujetos son tratados durante 6-20 semanas con un inhibidor de BRaf sistémico en una forma de dosificación adecuada. La forma de dosificación es una forma de dosificación oral que comprende 200-1000 microgramos de inhibidor de BRaf. Los sujetos de control se tratan con una composición de placebo adecuada correspondiente, que no incluye un inhibidor de BRaf como principio activo.
Durante el periodo de tratamiento, se someten a ensayo diversos parámetros, como el índice de erupciones cutáneas, la gravedad de las erupciones, la localización corporal de las erupciones y otros eventos cutáneos relacionados. Las localizaciones corporales analizadas incluyen la cara, el cuello y el pecho.
Al final del periodo de tratamiento del ensayo, los parámetros analizados se determinan comparando entre los sujetos tratados y los tratados con placebo, para determinar la eficacia del tratamiento.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de BRaf aplicado de forma tópica u oral para uso en el tratamiento o la prevención de una afección cutánea inducida mediante el tratamiento de un sujeto que lo necesite con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y/o un inhibidor de la fosfoinositida-3 cinasa (PI3K).
2. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de BRaf muestra un efecto paradójico de activación de MAPK.
3. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 1, en donde la afección cutánea se selecciona entre erupción acneiforme, erupción papulopustular, crecimiento anormal del cabello del cuero cabelludo, crecimiento anormal del vello facial, crecimiento anormal del vello, crecimiento anormal de las pestañas, paroniquia con o sin granulomas piógenos y telangiectasia.
4. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 1, en donde la afección cutánea es erupción acneiforme.
5. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto se trata con un inhibidor de EGFR y/o un inhibidor de PI3K.
6. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de BRaf se selecciona a partir de: LGX818 (encorafenib), PLX4032 (vemurafenib), GSK2118436 (dabrafenib), ARQ197 (Tivatinib), GSK1120212 (trametinib), ARQ736 (dihidrógeno fosfato de [3-[5-[2-[[(3S)-1-(1-metilpirazol-3-il)sulfonilpiperidin-3-il]amino]pirimidin-4-il]imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-6-il]fenoxi]metilo), ARQ680, AZ628 (3-(2-cianopropan-2-il)-N-(4-metil-3-((3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)amino)fenil)benzamida), CEP-32496 (agerafenib), Gd C-0879 (2-[4-[(1E)-1-hidroxiimino-2,3-dihidroinden-5-il]-3-piridin-4-ilpirazol-1 -il]etanol), C-1 (1,5-isoquinolindiamina, N1-(4-clorofenil)-6-metil-N5-[3-(9H-purin-6-il)-2-piridinil]), C-15 (1,5-isoquinolindiamina, N1-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-N5-[3-(9H-purin-6-il)-2-piridinil]), C-19 (2-quinazolinamina, 6-[1 -[[3-(1,1-dimetiletil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il]amino]-6-metil-5-isoquinolinil]-N-metilo]), C-A (2-quinazolinamina, N-metil-6-[6-metil-1 -[[3-(trifluorometoxi)fenil]amino]-5-isoquinolinilo]), NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (difluorofenil-sulfonamina), PF-04880594 (3­ [[4-[1 -(2,2-difluoroetil)-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirazol-4-il]pirimidin-2-il]amino]propanonitrilo), PLX4734, RAF265 (1-metil-5-[2-[5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridin-4-il]oxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]bencimidazol-2-amina), RO4987655 (3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-(2-hidroxietoxi)-5-[(3-oxooxazinan-2-il)metil]benzamida), SB590885 (N-{5-[2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-5-il]-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -iliden}hidroxilamina), BMS908662 (N-[6-[2-(5-cloro-2-metilfenil)-1 -hidroxi-3-oxoisoindol-1 -il]-1 H-bencimidazol-2-il]carbamato de metilo), WYE-130600, t Ak632 (N-[7-ciano-6-[4-fluoro-3-[[2-[3-(trifluorometil)fenil]acetil]amino]fenoxi]-I , 3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida), MLN 2480 (2-[(1 R)-1 -[(6-amino-5-cloropirimidin-4-carbonil)amino]etil]-N-[5-cloro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida) y combinaciones de los mismos.
7. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 6, en donde el inhibidor de BRaf se selecciona a partir de C-1, C-15, C-19, C-A, PLX4032 (vemurafenib) y combinaciones de los mismos.
8. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de EGFR se selecciona a partir de: Iressa (gefitinib), Tarceva (erlotinib), Tykerb (Lapatinib), Erbitux (cetuximab), Vectibix (panitumumab), Caprelsa (vandetanib), Portrazza (necitumumab), Tagrisso (osimertinib) y combinaciones de los mismos.
9. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de PI3K se selecciona a partir de GDC-0980 (Apitolisib), GDC-0941 (Pictilisib), BAY 80-6946 (Copanlisib), BKM120 (Puparlisib), NVP-BEZ235 (Dactolisib), IPI 145 (Duvelisib), Idelalisib (GS-1101 o CAL-101), wortmannina y LY294002.
10. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 1, en donde la administración se selecciona entre administración tópica y administración sistémica.
I I . El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 10, en donde la administración tópica comprende una administración local sobre la piel del sujeto.
12. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o la prevención de una afección cutánea en un sujeto que la necesite, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BRaf aplicado tópica u oralmente y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la afección cutánea está asociada con un tratamiento con un inhibidor de EGFR y/o un inhibidor de PI3K.
13. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 12, en donde la afección cutánea se selecciona entre erupción acneiforme, erupción papulopustular, crecimiento anormal del cabello del cuero cabelludo, crecimiento anormal del vello facial, crecimiento anormal del vello, crecimiento anormal de las pestañas, paroniquia con o sin granulomas piógenos y telangiectasia.
14. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 12, en donde la afección cutánea es erupción acneiforme.
15. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 12, administrada sistémica o localmente.
16. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 15, en donde dicha composición está formulada en una forma de dosificación seleccionada entre: pomada, crema, gel, hidrogel, espuma, aerosol, loción, líquido y parche dérmico.
17. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 12, en donde el inhibidor de BRaf muestra un efecto paradójico de activación de MAPK.
18. Un inhibidor de BRaf aplicado tópicamente para uso en el tratamiento o la prevención de una erupción acneiforme en un sujeto que lo necesite, en donde la erupción acneiforme es un efecto secundario causado por un tratamiento del sujeto con un inhibidor de EGFR y/o un inhibidor de PI3K.
19. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 18, en donde el inhibidor de BRaf se selecciona a partir de: BAY43-9006 (Sorafenib), LGX818 (encorafenib), PLX4032 (vemurafenib), GSK2118436 (dabrafenib), ARQ197 (Tivatinib), GSK1120212 (trametinib), ARQ736, ARQ680, AZ628, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (difluorofenil-sulfonamina), PF-04880594, PLX4734, RAF265, RO4987655, SB590885, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480 y XL281.
20. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 17, en donde el inhibidor de BRaf se selecciona a partir de C-1, C-15, C-19 y combinaciones de los mismos.
21. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 18, en donde la administración es tópica.
22. El inhibidor de BRaf para uso según la reivindicación 21, en donde el inhibidor de BRaf está formulado en una forma de dosificación seleccionada entre: pomada, crema, gel, hidrogel, aerosol, parche dérmico, espuma, loción y líquido.
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