CN104230745A - 一类n-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途 - Google Patents

一类n-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途 Download PDF

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Abstract

一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途，结构符合通式该类药物为nNOS-PSD-95解偶联剂和加巴喷丁、普瑞巴林的多靶点孪药，具有比nNOS-PSD-95解耦联剂、加巴喷丁、普瑞巴林单靶点药物更好的神经病理性疼痛镇痛作用。可用于制备治疗神经病理性疼痛疾病的药物。

Description

一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途
技术领域
本发明属于制药领域，提供一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途。 
背景技术
神经病理性疼痛是一种“损害或疾病累及躯体感觉系统后直接导致的疼痛”。流行病学调查表明有7％～8％的人一生中经历过神经病理性疼痛的困扰(Pain,2008,136:380-387)。是一种难治且对人类有巨大危害的疾病(Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2013,24,507-520)，神经病理性疼痛是一个持续的过程，病情可能反复出现，需要长期治疗。加巴喷丁(gabapentin)及其类似物普瑞巴林(pregebalin)是常用的口服神经病理性疼痛药物，但是嗜睡、镇静等不良反应较多(Clin Ther.,2007,29:26-48)。目前临床缺乏满意的安全有效的神经病理性疼痛药(Pain,2013,154:213-220),nNOS-PSD-95解偶联是近年发现的神经病理性疼痛药物靶点(Brit.J.Pharmacol.2009,158:494-506)。nNOS-PSD-95解偶联剂4-(2-羟基-3,5-二氯苄胺基)-2-羟基苯甲酸(ZL006)能够特异性的抑制nNOS-PSD-95的偶联，对NMDAR、nNOS的生理功能没有影响，不影响其他类型的蛋白-蛋白相互作用，避免了直接干预NMDAR、nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性(NatureMedicine,2010,16:1439-1443)。由于ZL006具有较大的亲水性，中枢神经系统分布不理想，口服无效。神经病理性疼痛是由许多不同性质的损伤引起的共同结果(European Neuropsychopharmacology,2012,22:81-91)，多靶点药物可能更安全有效(药学学报，2004,14:2537-2541)。研究显示：平衡干预NMDAR和GABAR能够产生更好的镇痛作用(Physiology&Behavior,2014,126:8-14)，nNOS-PSD-95解耦联处于NMDAR通路的下游，具有更好的安全性。我们将ZL006为代表的nNOS-PSD-95解偶联剂和加巴喷丁、普瑞巴林设计为孪药，获得更安全有效的神经病理性疼痛治疗药物。 
发明内容
解决的技术问题：一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途，为nNOS-PSD-95解耦联剂与加巴喷丁、普瑞巴林设计为孪药，具有比nNOS-PSD-95解耦联剂、加巴喷丁、普瑞巴林单靶点药物更好的神经病理性疼痛镇痛作用。可用于制备治疗神经病理性疼痛的药物。 
技术方案：一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，结构符合通式(I) 
其中R1为-Cl或-Br；R2为-H、-COCH3、-CH2CH(CH3)2或形成环状态结构的-CH2CH2CH2CH2CH2-。 
优选1为：1-{[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸。 
优选2为：1-{[2-羟基-4-(2-羟基-3-氯-5-溴苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸。 
优选3为：3-[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸。 
优选4为：3-[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸。 
上述N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性病理性疼痛药物中的应用。 
治疗慢性病理性疼痛药物，有效成分为任一上述N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。 
有益效果：该类药物为nNOS-PSD-95解偶联剂和加巴喷丁、普瑞巴林的多靶点孪药，具有比nNOS-PSD-95解耦联剂、加巴喷丁、普瑞巴林单靶点药物更好的神经病理性疼痛镇痛作用。可用于制备治疗神经病理性疼痛疾病的药物。 
附图说明
图1为目标化合物30mg/kg给药后4小时对小鼠神经病理性疼痛的镇痛作用示意图。显示了目标化合物的机械性刺激缩足反应阈值测试结果(空白组:1％羧甲基纤维素钠混悬液；6a、6b:nNOS-PSD-95解耦联剂与加巴喷丁的孪药；6c:较弱nNOS-PSD-95解耦联剂与加巴喷丁的孪药；6d:加巴喷丁的单靶点衍生物；6e、6f:nNOS-PSD-95解耦联剂与普瑞巴林的孪药；6g:较弱nNOS-PSD-95解耦联剂与普瑞巴林的孪药；6h:ZL006的单靶点衍生物)。 
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。 
目标化合物的合成: 
实施例中涉及的化合物结构及其合成路线如下 
其中： 
实施例11-(2-羟基-4-硝基苯甲酰胺基甲基)-环己基乙酸(2-a) 
在100mL茄形瓶中加入4-硝基水杨酸2g，氯化亚砜4g及吡啶1-2滴，二氯甲烷20mL，40℃反应12h后，停止反应，旋蒸除去溶剂，得对硝基水杨酰氯，加入15mL二氯甲烷备用。另取100mL茄形瓶，加入加巴喷丁1.87g和氢氧化钠0.44g，用15mL水溶解。-5℃下，滴加新制备的对硝基水杨酰氯溶液，约1h滴加完毕，0℃反应2h，25℃反应12h后，抽滤，滤液转移至50mL茄形瓶中，加浓盐酸调pH至4-5，析出大量白色固体，抽滤，烘干。硅胶柱纯化，洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得白色1-(2-羟基-4-硝基苯甲酰胺基甲基)-环己基乙酸1.7g，产率46％。1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):1.39-1.50(m,10H)；2.26(s,2H,)；3.45(d,2H,J＝5.5Hz)；7.71(s,1H)；7.72(d,1H,J＝8.3Hz)；8.07(d,1H,J＝8.3Hz)；8.68(t,1H,J＝5.5Hz) 
实施例23-(2-羟基-4-硝基苯甲酰)胺甲基-5-甲基己酸(2-b) 
以4-硝基水杨酸、普瑞巴林为原料，其余步骤同化合物2-a方法合成。白色固体，产率38％。1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):0.83(d,3H,J＝8.6Hz)；0.86(d,3H,J＝8.6Hz)；1.10-1.25(m,2H)；1.65-1.73(m,1H)；2.12-2.19(m,2H)；2.26-2.30(m,1H)；3.19-3.24(m,1H)；3.35-3.41(m,1H)；7.68(d,,1H J＝2.3Hz)；7.72(dd,1H,J＝8.6Hz,J＝2.3Hz)；8.04(d,1H,J＝8.6Hz)；8.88(t,1H,J＝5.5Hz)；12.08(s,1H)；12.58(s,1H) 
实施例36-(2-羟基-4-硝基苯甲酰)胺基己酸(2-c) 
以4-硝基水杨酸、6-氨基己酸为原料，其余步骤同化合物2-a方法合成。白色固体，产 率40％。1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):1.30-1.37(m,2H)；1.51-1.59(m,4H)；2.22(t,2H,J＝7.3Hz)；3.31(dd,2H,J＝12.9Hz,J＝6.8Hz)；7.67(d,1H,J＝2.3Hz)；7.71(dd,1H,J＝8.7Hz,J＝2.3Hz)；8.05(d,1H,J＝8.7Hz)；8.92(t,1H,J＝5.5Hz)；12.35(s,1H) 
实施例41-{[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸(6-a) 
500mL高压加氢釜内，加入甲醇150mL，1-(2-羟基-4-硝基苯甲酰胺基甲基)-环己基乙酸1g，雷尼镍1g，氢气换气3次，38℃反应12小时。停止反应，将反应液旋蒸至15mL，往反应液中加入3,5-二氯水杨醛(0.57g)的甲醇(5mL)溶液，析出大量固体。搅拌1h后，抽滤，滤饼用甲醇润洗，将滤饼转移至50mL茄形瓶中，加甲醇10mL溶解，搅拌下，加入硼氢化钠(0.5g)，固体逐渐溶解，溶液变澄清。TLC检测反应完全之后，用浓盐酸(36％)调节溶液pH至4-5，抽滤，向滤液中加入水10mL，溶液由澄清变浑浊，继续搅拌2h。抽滤得灰白色固体0.6g，产率42.0％。1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):1.39-1.50(m,10H)；2.26(s,2H,)；3.45(d,2H,J＝5.5Hz)；4.30(d,2H,J＝5.5Hz)；5.90(t,1H,J＝5.5Hz)；6.14(d,1H,J＝1.5Hz)；6.75(s,1H)；7.28(d,1H,J＝2.0Hz)；7.59(d,1H,J＝2.5Hz)；7.62(d,1H,J＝2.5Hz)；8.10(s,1H)；12.63(s,1H). 
实施例51-{[2-羟基-4-(2-羟基-3-氯-5-溴苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸(6-b) 
以1-(2-羟基-4-硝基苯甲酰胺基甲基)-环己基乙酸、3-氯-5-溴水杨醛为原料，其余步骤同化合物6-a方法合成。红棕色固体，产率41％，1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):1.38-1.50(m,10H)；2.26(s,2H,)；3.45(d,2H,J＝5.5Hz)；4.30(d,2H,J＝6.0Hz)；5.90(t,1H,J＝6.0Hz)；6.14(d,1H,J＝2.0Hz)；6.76(d,1H,J＝2.0Hz)；7.24(d,1H,J＝2.0Hz)；7.49(d,1H,J＝2.0Hz)；7.58(d,1H,J＝2.0Hz)；8.10(s,1H)；12.63(s,1H) 
实施例61-{[2-羟基-4-(2-羟基-5-溴苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸(6-c) 
以1-(2-羟基-4-硝基苯甲酰胺基甲基)-环己基乙酸、5-溴水杨醛为原料，其余步骤同化合物6-a方法合成。灰白色固体，产率38％，1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):1.39-1.50(m,10H)；2.26(s,2H,)；3.45(d,2H,J＝5.5Hz)；4.28(d,2H,J＝3.5Hz)；5.91(t,1H,J＝3.5Hz)；6.15(d,1H,J＝2.5Hz)；6.75(d,2H,J＝8.5Hz)；7.22(d,1H,J＝2.5Hz)；7.76(d,2H,J＝8.5Hz)；8.09(s,1H)；9.9(s,1H). 
实施例71-{[2-羟基-4-(2-羟基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸(6-d) 
以1-(2-羟基-4-硝基苯甲酰胺基甲基)-环己基乙酸、水杨醛为原料，其余步骤同化合物6-a方法合成。灰白色固体，产率37％，1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):1.33-1.48(m,10H)；2.26(s,2H,)；3.36(d,2H,J＝5.5Hz)；4.24(d,2H,J＝6.5Hz)；5.92(t,1H,J＝6.5Hz)；6.16(d,1H，J＝7.5Hz)；6.74(d,1H,J＝7.5Hz)；6.83(d,1H,J＝7.5Hz)；7.04(d,1H,J＝7.5Hz)；7.13(d,1H，J＝7.5Hz)；7.56(d,1H,J＝7.5Hz)；8.05(d,1H,J＝7.5Hz)；9.53(s,1H). 
实施例83-[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸(6-e) 
以3-(2-羟基-4-硝基苯甲酰)胺甲基-5-甲基己酸、3,5-二氯水杨醛为原料，其余步骤同化合物6-a方法合成。灰白色固体，产率41.0％，1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):0.84(d,3H,J＝6.8Hz)；0.86(d,3H,J＝6.8Hz)；1.11-1.19(m,2H)；1.62-1.72(m,1H)；2.02-2.09(m,2H)；2.25-2.29(m,1H)；3.06-3.11(m,1H)；3.26-3.31(m,1H)；4.29(s,2H)；5.88(s,1H)；6.12(d,1H,J＝8.6Hz)；7.26(d,1H,J＝2.0Hz)；7.53(d,1H,J＝6.0Hz)；7.60(d,1H,J＝2.0Hz)；8.31(s,1H)；12.98(s,1H). 
实施例93-[2-羟基-4-(2-羟基-3-氯-5-溴苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸(6-f) 
以3-(2-羟基-4-硝基苯甲酰)胺甲基-5-甲基己酸、3-氯-5-溴水杨醛为原料，其余步骤同化合物6-a方法合成。灰白色固体，产率40.2％，1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):0.84(d,3H,J＝6.5Hz)；0.87(d,3H,J＝6.5Hz)；1.11-1.20(m,2H)；1.64-1.70(m,1H)；2.05-2.14(m,2H)；2.25-2.29(m,1H)；3.06-3.12(m,1H)；3.26-3.31(m,1H)；4.27(d,1H,J＝3.6Hz)；5.88(d,1H,J＝2.1Hz)；6.13(dd,1H,J＝8.8Hz,J＝2.1Hz)；7.24(d,1H,J＝2.2Hz)；7.48(d,1H,J＝2.3Hz)；7.55(d,1H,J＝8.8Hz)；8.29(t,1H,J＝5.9Hz)；9.83(s,1H)；11.97(s,1H)；12.97(s,1H. 
实施例103-[2-羟基-4-(2-羟基-5-溴苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸(6-g) 
以3-(2-羟基-4-硝基苯甲酰)胺甲基-5-甲基己酸、5-溴水杨醛为原料，其余步骤同化合物6-a方法合成。灰白色固体，产率38％，1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):0.84(d,3H,J＝6.5Hz)；0.86(d,3H,J＝6.5Hz)；1.11-1.20(m,2H)；1.64-1.70(m,1H)；2.05-2.14(m,2H)；2.25-2.29(m,1H)；3.06-3.12(m,1H)；3.26-3.31(m,1H)；4.32(d,2H,J＝6.0Hz)；5.90(t,1H,J＝6.0Hz)；6.14(d,1H,J＝2.0Hz)；6.76(d,1H,J＝2.0Hz)；7.25(d,1H,J＝2.0Hz)；7.49(d,1H,J＝2.0Hz)；7.57(d,1H,J＝2.0Hz)；8.10(s,1H)；12.63(s,1H). 
实施例116-(2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲氨基)苯甲酰胺)己酸(6-h) 
以6-(2-羟基-4-硝基苯甲酰胺)己酸、水杨醛为原料，其余步骤同化合物5-a方法合成。红棕色固体，产率37％，1HNMR 500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):1.39-3.46(m,14H)；4.35(d,2H,J＝5.5Hz)；5.90(t,1H,J＝5.5Hz)；6.14(d,1H,J＝1.5Hz)；6.76(s,1H)；7.28(d,1H,J＝2.0Hz)；7.59(d,1H,J＝2.5Hz)；7.62(d,1H,J＝2.5Hz)；8.10(s,1H)；10.30(s,1H). 
目标化合物神经病理性疼痛的作用 
实施例12目标化合物对神经病理性疼痛的镇痛作用 
采用脊神经结扎法(segmental spinal nerve ligation，SNL)制备神经病理性疼痛模型，测定机械性刺激50％缩足反应阈值(paw withdrawal threshold，PWT)，对目标化合物的镇痛作用进行了初步的测试。将已测定50％机械性刺激缩足反应阈值基线的小鼠进行SNL手术，于术 后第7天，随机分为药物组和溶剂组(n＝8)，分别灌胃给予等体积的药物或1％羧甲基纤维素钠混悬液，药物的剂量为30mg/kg，药物用1％羧甲基纤维素钠混悬液配置，单次给药。给药后4小时测量其机械性刺激缩足反应阈值变化情况。见图1：与空白组相比，所有目标化合物对神经病理性疼痛均有一定的镇痛作用。目标化合物6a、6b为nNOS-PSD-95解耦联剂与加巴喷丁的孪药，6d为加巴喷丁的单靶点衍生物，6a、6b的PWT(相对于空白2.2-2.3倍)高于6d(相对于空白1.7倍)，提示nNOS-PSD-95解耦联剂与加巴喷丁的孪药具有比加巴喷丁的单靶点衍生物具有更强的镇痛作用；6c为较弱nNOS-PSD-95解耦联剂与加巴喷丁的孪药，6c与6d的PWT没有显著差异,可能是因为6c的nNOS-PSD-95解耦联作用较弱，没有产生协同作用。目标化合物6e、6f为nNOS-PSD-95解耦联剂与普瑞巴林的孪药，6g为较弱nNOS-PSD-95解耦联剂与普瑞巴林的孪药，6e、6f的PWT(相对于空白2.2-2.3倍)高于6g(相对于空白1.7倍),有显著性差异(P<0.05)，6g与6c、6d的PWT没有显著差异，再次提示了NOS-PSD-95解耦联剂作用强度对于协同作用的重要性；而6h为ZL006的单靶点衍生物，在所有目标化合物中PWT最低(相对于空白1.3倍)。以上实验结果提示：本发明设计合成的nNOS-PSD-95解耦联剂和加巴喷丁、普瑞巴林的孪药具有比单靶点药物更强的神经病理性疼痛镇痛作用。同时，在该剂量下，未见嗜睡、镇静等不良反应，提示该类多靶点药物可能具有更好的安全性。 

Claims (7)

1.一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，其特征在于结构符合通式(I)
其中R1为-Cl或-Br；R2为-H、-COCH3、-CH2CH(CH3)2或形成环状态结构的-CH2CH2CH2CH2CH2-。
2.根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，其特征在于优选为：1-{[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸。
3.根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，其特征在于优选为：1-{[2-羟基-4-(2-羟基-3-氯-5-溴苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸。
4.根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，其特征在于优选为：3-[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸。
5.根据权利要求1所述一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，其特征在于优选为：3-[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸。
6.权利要求1～5任一所述N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性病理性疼痛药物中的应用。
7.治疗慢性病理性疼痛药物，其特征在于有效成分为权利要求1～5任一所述N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
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