UA121994C2 - СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД <font face="Symbol">g</font>-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ - Google Patents

СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД <font face="Symbol">g</font>-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ Download PDF

Info

Publication number
UA121994C2
UA121994C2 UAA201801726A UAA201801726A UA121994C2 UA 121994 C2 UA121994 C2 UA 121994C2 UA A201801726 A UAA201801726 A UA A201801726A UA A201801726 A UAA201801726 A UA A201801726A UA 121994 C2 UA121994 C2 UA 121994C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
alcohol
still
zhe
Prior art date
Application number
UAA201801726A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберто Каччалья
Антонелла Локе
Original Assignee
Лабораторіо Фармачеутіко С.Т. С.Р.Л.
Лабораторио Фармачеутико С.Т. С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторіо Фармачеутіко С.Т. С.Р.Л., Лабораторио Фармачеутико С.Т. С.Р.Л. filed Critical Лабораторіо Фармачеутіко С.Т. С.Р.Л.
Publication of UA121994C2 publication Critical patent/UA121994C2/uk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32Alcohol-abuse
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Цей винахід стосується вибраного аміду у-гідроксимасляної кислоти, способу його одержання та використання.
Цей винахід належить до галузі антиадиктивних лікарських засобів, зокрема, до галузі лікарських засобів для лікування розладів, спричинених вживанням алкоголю (АЮ).
Передумови створення винаходу
Гамма-гідроксимасляна кислота або СНВ є ендогенною складовою частиною головного мозку ссавців, де вона відіграє роль нейромедіатора та нейромодулятора. На цей час СНВ використовують при лікуванні хронічного алкоголізму, зокрема, для зменшення або попередження симптомів алкогольної абстиненції та частоти рецидивів.
Зазвичай, під час фармакологічного застосування НВ вводять у формі натрієвої солі, відомої як оксибат натрію.
Фармакокінетичний профіль оксибату натрію характеризується деякими незадовільними аспектами, в тому числі низькою біодоступністю (приблизно 30 95) та швидкою елімінацією.
Фактично, незважаючи на те, що оксибат натрію швидко всмоктується після перорального введення, досягаючи пікової концентрації в плазмі протягом 30-45 хв, він також швидко видаляється при дуже короткому періоді напіввиведення (приблизно 30 хв). Для одержання задовільного терапевтичного результату ця остання фармакокінетична характеристика вимагає частоти введення, яка становить З рази на добу.
Короткий період напіввиведення цього препарату є серйозним недоліком, оскільки він значно знижує комплаєнтність пацієнтів та, відповідно, результати лікування.
Отже існує загальна потреба в додаткових лікарських засобах, призначених для лікування
АЦШО, і потреба щодо оксибату натрію, призначеного для лікарських препаратів з більш вигідним фармакокінетичним профілем.
Однією із загальних задач цього винаходу є надання нового безпечного та ефективного лікарського препарату для лікування АЮ.
Конкретною задачею цього винаходу є надання сполуки для лікування алкоголізму або зловживання алкоголем, яка має покращену активність у порівнянні зі сполукою 4-метокси-М-|(4- (трифторметил)феніл|метил|бутанамідом, розкритою в М/О 98/06690 А1.
Суть винаходу
Зо Винахідники виявили, що вибраний амід у-гідроксимасляної кислоти забезпечує несподівану більш високу ефективність у порівнянні з відомими сполуками при профілактиці та лікуванні алкогольної та/або наркотичної залежності.
Було також виявлено, що вибрана сполука за цим винаходом має тривалішу дію, аніж СНВ та її солі.
Сполука за цим винаходом знаходить застосування у медичній галузі, зокрема, при лікуванні звикання до психотропних речовин та/або при лікуванні алкоголізму та синдрому алкогольної абстиненції.
Відповідно до першого аспекту цим винаходом запропонована вибрана сполука, наведеної далі Формули (І)
ДО в
У срттох
Ста ЕВ);
Формула ;
Відповідно до іншого аспекту цей винахід стосується способу одержання сполуки наведеної вище Формули (І), при цьому цей спосіб включає етап взаємодії сполуки Формули КІ з метил-4- метоксибутиратом Формули Ка, відповідно до наведеної далі схеми реакції. ос дет в й р. й ди ТМ ат зу ут
Св о се» п як я: Формула
Відповідно до іншого аспекту цей винахід стосується використання сполуки Формули (1), показаної вище, при лікуванні розладів центральної нервової системи та/або залежності від етанолу або лікуванні алкоголізму в цілому.
Відповідно до ще одного аспекту цей винахід стосується композиції, що містить сполуку
Формули (І), показаної вище, і щонайменше один фізіологічно прийнятний носій.
Особливості та переваги цього винаходу стануть зрозумілими з наведеного далі докладного опису та з прикладів, що надані як ілюстративні та не обмежувальні, й з супровідних фігур, на яких: - на Фіг. 1 представлені стовпчикові діаграми, що ілюструють впливи сполуки формули (1), яка позначену як АССЕТ61, на споживання алкоголю 5Р пацюками у режимі вільного вибору 2 пляшок; - на Фіг. 2 представлені стовпчикові діаграми, що ілюструють впливи АССОЕТб61І на ЕК4 оперантне самовведення алкоголю 5Р пацюками; - на Фіг. З представлені стовпчикові діаграми, що ілюструють впливи АССОЕТб61 на РК оперантне самовведення алкоголю 5Р пацюками; - на Фіг. 4 і Фіг. 5 представлені стовпчикові діаграми, що ілюструють відтік глутамату, спричинений К", у зрізах гіпокампу; - на Фіг. б показані впливи АСОСЕТб61Ї на життєздатність клітин у клітинних культурах гіпокампу під дією етанолу (ЕН; 75 мМ, 4 доби) - на Фіг. 7 показані впливи АССОЕТ61 на продукування активних форм кисню у клітинних культурах гіпокампу під дією етанолу (ЕТОН; 75 мМ, 4 доби).
Докладний опис винаходу
Винахідники встановили, що вибраний амід у-гідроксимасляної кислоти Формули (І), як це показано нижче, діє як ефективний негативний модулятор метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5 (тоішК5) і є корисним саме при лікуванні розладів, спричинених вживанням алкоголю.
Крім того, заявник виявив, що, несподівано, сполука Формули (І) за цим винаходом має поліпшений антиалкогольний профіль у порівнянні з її позиційними ізомерами, наприклад, СЕТ 73.
Зо Механізм дії сполуки Формули (І) за цим винаходом має за основу комплексну модуляцію, цілеспрямовану на метаботропний глутаматний рецептор Групи І, підтипу 5 (тОШК5). Це клас рецепторів центральної нервової системи фармакологічної значущості. Експериментальні дані вказують на те, що найнезначніші структурні модифікації цієї сполуки можуть вкрай суттєво вплинути як на ефективність, так і на тип модуляції вказаних рецепторів (Меїапсоп еї аї., 2012).
Експериментальні дані показують, що сполука Формули (І) за цим винаходом має високу специфічність для рецепторів Групи І, підтипу 5 (ток). Ця специфічність лежить в основі її нейрофармакологічних властивостей, таких як здатність зменшувати споживання/вживання алкоголю в різних доклінічних моделях та здатність впливати на нейротрансмісію через модуляцію ток». Крім того, сполука за цим винаходом чинить нейропротекторні впливи.
Таким чином, відповідно до першого аспекту цим винаходом запропонована сполука
Формули (І) ай
Й он я р рт ал
Са (І
Формула
Сполука Формули (І), у порівнянні з відомим амідом у-гідроксимасляної кислоти, ЗЕТ 73, показує тривалішу активність у зменшенні споживання алкоголю (24 год. в порівнянні з З год.), ефективність в декількох оперантних моделях самовведення алкоголю (дивись Таблицю 1) та більшу ефективність в інгібуванні СНР;РО-індукованого збільшення рівня глутамату у зрізах гіпокампу (300 пМ в порівнянні з 500 нМ). Крім того, сполука за цим винаходом має більшу ефективність у захисті нейронів гіпокампу від пошкоджень, індукованих хронічним впливом алкоголю (0,1 мкМ в порівнянні з 1 мкМ), в порівнянні з відомими амідами у-гідроксимасляної кислоти.
Ці покращені результати та активність сполук за цим винаходом мають за основу модуляцію цільових метаботропних глутаматних рецепторів Групи І, підтипу 5 (тоІшК5). Ці рецептори належать до родини С О-білок-зв'язаних рецепторів (ЗСРСК). Вони характеризуються сьома трансмебранними (7"М) са-спіральними доменами, з'єднаними з великим дводольковим екстрацелюлярним аміно-кінцевим доменом. Ортостеричний сайт зв'язування міститься в екстрацелюлярному домені, тоді як відомі на цей час аллостеричні сайти зв'язування знаходяться в домені 7"М,
Сімейство тоішК включає вісім рецепторних типів, поділених на три групи (Група І, Група ІІ та Група ПІ) на основі їх структури, переважних механізмів трансдукції сигналу та фармакології (Зспоерр вії а!., 1999).
Рецептори Групи І (ток! та тоїшШК5) зв'язані з бод, що призводить до стимуляції фосфоліпази С, і до збільшення внутрішньоклітинних рівнів кальцію та інозитолфосфату.
Припускають причетність тоб до широкого діапазону неврологічних та/або психічних розладів, в тому числі залежності.
Було показано, що тоішК»5 у центральній нервовій системі експресуються головним чином в корі головного мозку, гіпокампі, прилеглому ядрі і латеральній частині хвостатого ядра, тобто тих ділянках головного мозку, які, як відомо, задіяні під час емоційно-мотиваційних реакцій, при функціонуванні пам'яті та пізнавальної функції.
Що стосується алкогольної залежності, експериментальні дані вказують на важливість рецепторів тоі|ц5 в посиленні прагнення до алкоголю та мотиваційних особливостей поведінки і відновленні поведінки, спрямованої на пошуки алкоголю. Крім того, негативні алостеричні модулятори (НАМ) рецепторів тоц5, такі як МРЕР та МТЕР, демонструють ефективність щодо ослаблення поведінки, спрямованої на пошуки алкоголю, та подібної до рецидиву поведінки.
На основі цих даних, рецептор тоїЇшШКк5 значною мірою розглядають як цінну мішень для розробки нових лікарських засобів, призначених для лікування розладів, спричинених вживанням алкоголю (Оїїме, 2009). Нарешті, було доведено, що МРЕР та МТЕР мають доказану нейропротекторну дію, що надає додаткову підтримку розробці лікарського засобу, який потенційно здатний протидіяти шкідливому впливу алкоголю на функцію та працездатність центральної нервової системи.
Протиалкогольний профіль сполуки Формули (І) підтверджений експериментами, описаними у Прикладі 2, які були проведені на добре розроблених тваринних моделях, які
Зо використовуються для оцінювання різних аспектів вживання алкоголю, зловживання та залежності.
В одному зі своїх аспектів цей винахід стосується способу одержання сполуки Формули (Її), який включає етап взаємодії сполуки Формули К1 з метил-4-метоксибутиратом Формули К2, згідно з такою схемою реакції яд рос а а - я бе ше бу аа ше о шк я п Формула 35 .
В деяких варіантах здійснення цього винаходу вищевказану реакцію проводять в присутності каталізатора, зокрема МНАСІ, зазвичай у кількості від 1:5 до 1:20 відносно кількості
КІ. Каталізатор, а саме МНАСІ, переважно додають у кількості від 8 95 (мас.) до 12 95 (мас.) від маси реагенту К1.
В деяких варіантах здійснення згаданого способу реагенти К1 та К2 є еквімолярними.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу цю реакцію проводять при нагріванні, наприклад, в інтервалі температур від 120 "С до 170 "С, переважно від 140 "С до 160 760.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу метил-4-метоксибутират К2 одержують шляхом реакції у-бутиролактону КЗ з метилортоформіатом К4, зазвичай в кислому середовищі, переважно із застосуванням сірчаної кислоти та метанолу як розчинника відповідно до наведеної далі схеми реакції:
З - ШК, ро ная миша НевОоз КОНЦ. ринки а т |; ж | Ц Ме т й ве у аз « х / Ф. т
Хлллддлдяляляяї в я
Ез
Ба Р
У іншому аспекті цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку
Формули (І) або її фармацевтично прийнятну чи їстівну сіль, та фармацевтично прийнятні або їстівні носії та/"або наповнювачі.
Термін "сіль" у значенні, вживаному у цьому описі, означає будь-яку сіль сполуки за цим винаходом, одержану з неорганічної або органічної кислоти або основи, та внутрішні солі.
Зазвичай такі солі мають фізіологічно прийнятний аніон або катіон.
Сполука Формули (І) може бути в кристалічній формі. За деякими варіантами здійснення цього винаходу кристалічні форми сполуки Формули (І) є поліморфними модифікаціями.
Відповідно до ще одного аспекту цей винахід стосується композиції, яка містить сполуку
Формули (І), показаної вище, і щонайменше один фізіологічно прийнятний носій.
Зазвичай згадана композиція являє собою фармацевтичну композицію, в якій сполука
Формули (І) наявна в терапевтично ефективній кількості.
Сполука Формули (І) може бути введена окремо або в комбінації з одним або декількома активними інгредієнтами, такими як додаткові аміди у-гідроксимасляної кислоти, особливо для лікування наркоманії або алкоголізму, або для ослаблення хронічного алкогольного бажання та звички споживання алкогольних напоїв або абстинентного синдрому.
Фармацевтичні композиції згідно за цим винаходом охоплюють будь-які композиції, одержані змішуванням сполуки за цим винаходом та фармацевтично прийнятного носія. Такі композиції прийнятні для фармакологічного застосування на тварині чи людині.
Фармацевтична композиція факультативно може містити інші активні інгредієнти. Термін "носій" означає носій, наповнювач, розріджувачі або ад'ювант, з яким вводять терапевтичний або активний інгредієнт. Будь-який носій та/або наповнювач, прийнятний для препаративної форми, бажаної для введення, розглядають як прийнятний для використання з описаними у цьому документі сполуками.
Носій може мати найрізноманітніші форми залежно від форми лікарського препарату, необхідної для введення, наприклад, перорально або парентерально (у тому числі внутрішньовенно).
При виготовленні композицій для однодозової лікарської форми для перорального введення
Зо можна застосовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо у випадку рідких лікарських форм для перорального введення, таких як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулятори, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувальні речовини тощо, у випадку твердих лікарських форм для перорального введення, таких як, наприклад, порошки, тверді та м'які капсули та таблетки, причому твердим формам для перорального введення надається перевага над рідкими формами для перорального введення.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуки за цим винаходом можуть бути об'єднані як активний інгредієнт в ретельно перемішаній суміші з прийнятним(-ими) фармацевтичним носієм та/або ексципієнтом відповідно до відомих способів одержання фармацевтичних композицій.
Згадані композиції охоплюють композиції, придатні для парентерального, в тому числі підшкірного, внутрішньом'язового та внутрішньовенного, назального, ректального, місцевого або перорального введення.
Придатний шлях введення в будь-якій конкретній ситуації буде частково залежати від характеру і ступеня тяжкості станів, що підлягають лікуванню, та від природи активного інгредієнта. Типовим шляхом введення є пероральний шлях. Композиції можуть бути зручно надані в стандартній дозованій формі та одержані будь-яким із способів, добре відомих в галузі фармації. Композиції яким віддають перевагу, охоплюють композиції, придатні для перорального введення. Композиції для перорального введення можуть бути одержані будь- яким із способів, добре відомих в галузі фармації.
Фармацевтичні композиції у твердій формі можуть бути у формі таблеток, драже, капсул, порошків, супозиторіїв та композицій пролонгованого вивільнення.
За потребою на таблетки може бути нанесене покриття за стандартними водними або неводними технологіями. У деяких варіантах здійснення цього винаходу такі композиції та лікарські препарати можуть містити щонайменше 0,5 відсотку або 1 відсоток активної сполуки.
Відсоток активної речовини в цих композиціях звичайно може змінюватись і може становити від 195 до 60 9б, від 5 95 до 50 905, від 10 95 до 30 95 від маси композиції. Кількість активної сполуки в таких терапевтично прийнятних композиціях є такою, щоб досягти терапевтично активної дози.
Активні сполуки також можна вводити інтраназально, наприклад, у вигляді крапель або спрею.
Таблетки, драже, капсули тощо також можуть містити зв'язувальну речовину, таку як трагакантова камедь, аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як дикальцій фосфат; розпушувач, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; змащувальну речовину, таку як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як сахароза, лактоза або сахарин. Коли однодозова лікарська форма являє собою капсулу, вона може містити, крім матеріалів вищевказаного типу, рідкий носій, такий як жирне масло. Різні інші матеріали можуть бути наявні як покриття або для модифікації фізичної форми однодозової лікарської форми. Наприклад, таблетки можуть бути покриті шелаком, цукром або й тим й іншим. Сироп або еліксир можуть містити, крім активного інгредієнта, сахарозу як підсолоджувач, метил- та пропілпарабени як консерванти, барвник та ароматизатор, такий як вишневий або апельсиновий ароматизатор. Щоб запобігти руйнуванню під час проходження через верхню частину шлунково-кишкового тракту, згадана композиція має представляти собою композицією з ентеросолюбільним покриттям.
Композиції для місцевого введення охоплюють, але не обмежуються ними, мазі, креми, лосьйони, розчини, пасти, гелі, палички, ліпосоми, наночастинки, пластирі, пов'язки та перев'язочний матеріал. В деяких варіантах здійснення цього винаходу композиція для місцевого застосування містить підсилювач проникнення.
Введення композицій здійснюється за протоколом та в дозі, достатній для зменшення залежності від споживання наркотиків або алкоголю.
В певних варіантах здійснення цього винаходу фармацевтична композиція за цим винаходом містить від 5 95 (мас.) до 50 95 (мас.), переважно від 10 95 (мас.) до 30 Фо (мабс.), сполуки Формули (І), відносно загальної маси композиції.
Зо В деяких варіантах здійснення цього винаходу в фармацевтичних композиціях за цим винаходом активній діючій речовині або активним діючим речовинам, зазвичай надають форму дозованих одиниць. Дозована одиниця може містити від 1 мг до 2000 мг, від 10 мг до 1000 мг, зокрема, від 50 мг до 500 мг сполуки Формули (І), на дозовану одиницю для щоденного введення.
Стосовно будь-якого різноманіття шляхів введення композицій, то способи та композиції для введення лікарських засобів розкриті в Кептіпдіоп'є РПагтасешіса! Зсіепсе5, 171йп Едайіоп,
Сеппаго еї а!., Еа5., Маск Рибіїєпіпуд Со., 1985, та Кетіпдіоп'є Рпаппасеціїса! Зсіепсе5, сеппаго
АК ей. 201п Едайоп, 2000, УМіШат»еь 8 УМіІКіп5 РА, О5А, та Кептіпдіоп: Те зЗсіепсе апа Ргасіїсе ої
РПпагтасу, 2151 Еайоп, Гірріпсой ММШате 8 УМІКіп5 Еаз., 2005; та в Апзе!/5 Рпаптасешісаї
Бозаде Роптз5 апа Огид Оеєїїмегу Зузіетв5, 8Іп Еайіоп, Пірріпсойй УМіШатв»е 8 УМіІКіп5 Еав5., 2005, які включені до цього опису шляхом посилання.
При застосуванні у комбінації з одним або кількома іншими активними інгредієнтами, сполуку за цим винаходом та інший активний інгредієнт можна застосовувати в менших дозах, ніж у випадку, коли кожен з цих компонентів використовується окремо.
Фармацевтична композиція, якій віддається перевага, являє собою композицію у формі, призначеній для перорального введення активної сполуки за цим винаходом у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, що вводиться зазвичай один раз на день, або, за певних умов, два або більше разів на день.
Відповідно до іншого аспекту цим винаходом запропоновані сполуки Формули (І) для застосування як лікарський засіб.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу запропоновані сполуки Формули (І) для використання при лікуванні захворювань або розладів, пов'язаних із залежністю від наркотиків або алкоголю.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу сполуку Формули (І) застосовують для лікування захворювання центральної нервової системи та/або при лікуванні наркотичної та/або алкогольної залежності.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуку Формули (І) застосовують для лікування одного або декількох захворювань або розладів центральної нервової системи, вибраних з-посеред каталепсії, нарколепсії, безсоння, синдрому обструктивного апное уві сні, 60 депресії, тривожності, безсоння, пов'язаного з шизофренією, надмірного седативного ефекту,
есенційного тремору, синдрому хронічної втоми, хронічного безсоння та нейропротекції від шкідливих речовин.
Відповідно до варіанту здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, сполука
Формули (І) або фармацевтична композиція, що містить таку сполуку Формули (І) як активний інгредієнт, призначені для профілактики або лікування алкоголізму, форм залежності від алкоголю, вживання алкоголю собі на шкоду, зловживання алкоголем, абстиненції.
Зазвичай сполука Формули (І) або фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість такої сполуки Формули (І) як активний інгредієнт, можуть бути використані для запобігання рецидиву у суб'єктів із залежністю від алкоголю, для подолання періодів абстиненції від споживання алкоголю, для обмеження кількості алкоголю, який споживається суб'єктом, і/або мотивування суб'єкта змінити свою поведінку щодо споживання алкоголю.
Слід розуміти, що всі аспекти, визначені як такі, яким віддається перевага, та які забезпечують певні переваги для похідних цього винаходу, мають розглядатись як такі, яким аналогічно віддається перевага, та які також забезпечують певні переваги для технологічного процесу, фармацевтичних композицій та відповідних варіантів застосування.
У одному з додаткових аспектів цей винахід надає спосіб запобігання або лікування наркозалежності, вживання алкоголю собі на шкоду, розладів пов'язаних з вживанням алкоголю, як описано вище, при цьому згаданий спосіб включає введення ефективної кількості сполуки
Формули (І) або фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку Формули (1).
У одному з додаткових аспектів цей винахід також стосується комбінованої терапії або лікування сполукою Формули (І) або фармацевтичною композицією, що містить цю сполуку. В деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуки Формули (І) та фармацевтичні композиції, які їх містять, і способи їх введення є прийнятними для лікування наркоманії або алкоголізму при введенні в комбінації з іншими фармакологічними агентами або активними інгредієнтами.
Наведені нижче Приклади надані з ілюстративними, а не обмежувальними цілями.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Одержання сполуки Формули (І) (нижче - АССЕТО61) нд та но ее и ни 7 зх м ет руси тр бе щі св; с я я: Формула
Зо У круглодонну колбу, споряджену ефективним конденсатором і магнітною мішалкою, додають КІ (молекулярна маса: 175,088; 4,43 г) та К2 (молекулярна маса: 132,16; 3,347 г) у молярному співвідношенні 1:11. Потім додають МНАСІ (443 мг) як каталізатор (10 95 (мас. відносно К1). Суміш гріють при температурі 150 "С протягом 45 год., і вона набуває глибокого зеленого/темно-фіолетового кольору. Зникнення реагенту контролюють методом тонкошарової хроматографії (АсОБСгексан 1:2), використовуючи нінгідрин як детектор (одержують розчиненням 200 мг нінгідрину в 150 мл ЕН).
Після повного зникнення реагенту реакційну суміш охолоджують, і залишок розчиняють у дихлорметані, тричі промивають Зн НСІ, потім водою до нейтрального рн.
Одержаний таким чином неочищений продукт очищають колонковою хроматографією, елююючи градієнтом АСОЕСтгтексан (від 1:10 до 1:1).
Чистий продукт (АССОЕТ61, молекулярна маса 275,11) одержують у вигляді твердої речовини білого/світло-рожевого кольору з 64 95 виходом.
Синтез метил 4-метоксибутирату (реагент К2) її З
ГА г дит рон слух щ-ч -о б т нівоз КОНЦ. ре а нн щ- у / м | !
Ба
Не ні
У круглодонній колбі, спорядженій ефективним конденсатором та магнітною мішалкою, у- бутиролактон КЗ (молекулярна маса: 86,06; 1 екв; а-1,12), триметилортоформіат КА (молекулярна маса: 106,12; 1,9 екв. 4-0,97) та концентровану сірчану кислоту (1 мл на 10 мл у-
бутиролактону КЗ) змішують у МеоН (4 мл на г у-бутиролактону КЗ). Суміш гріють при температурі 60 С протягом 26 год. при перемішуванні. Зникнення реагенту контролюють методом тонкошарової хроматографії (АСОЕСтексан 1:1), використовуючи розчин Панкальді як детектор (одержують шляхом розчинення 25 г молібдату амонію та 5 г сульфату церію в 450 мл
НгО та 50 мл концентрованої сірчаної кислоти).
Після закінчення реакції розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розчиняють у
АСОКБК Її, і промивають насиченим розчином МансСоз до рн.-в8.
Неочищене масло світло-жовтого кольору переганяють під вакуумом (температура кипіння: 163 "С-164 "С, р: 760 Торр (1,013 кПа)).
Чистий продукт (Р, молекулярна маса: 132,16) одержують у вигляді безбарвного масла з 80 95 виходом.
Приклад 2.
Антиалкогольний профіль сполуки Формули (І) (нижче - АССЕТ61), у пацюків, які віддають перевагу алкогольним напоям Сардинії (5Р пацюки).
Антиалкогольний профіль АССЕТб61 у пацюків, які віддають перевагу алкогольним напоям
Сардинії (5Р пацюки).
Пацюки, які віддають перевагу алкогольним напоям Сардинії (5Р пацюки), представляють одну з небагатьох ліній пацюків, яку вибірково вирощують по всьому світу з причини високого уподобання та споживання етанолу (Соіотбро еї аїЇ., 2006), і використовують в численних експериментальних процедурах з оцінювання різних аспектів пиття алкоголю. Ці експериментальні процедури включають Підтримку вживання алкоголю та Оперантне самовведення алкоголю.
Підтримка вживання алкоголю
У цій процедурі 5Р пацюків піддають режиму вільного вибору між 2 пляшками: з алкоголем (10 95 (об'ємн.)) та водою. За таких умов тварини можуть вибирати між пляшкою, що містить розчин алкоголю, та пляшкою, що містить воду, і добровільно споживають приблизно 6 г/кг/добу алкоголю, з відданням приблизно 9095 переваги алкоголю. Ця процедура є цінною експериментальною моделлю активної питної фази алкоголізму людини; було встановлено, що споживання алкоголю 5Р пацюками, до яких була застосована вказана модель, зменшується такими лікарськими засобами, як ОНВ (гамма-гідроксибутират), налтрексон і баклофен, які зменшують потяг до алкоголю і споживання алкоголю у людей-алкоголіків, що демонструє прогностичну застосовність цієї моделі.
В цілому експериментальні результати показали, що нетривале пероральне введення
АССЕТ61 у дозах від 25 мг/кг до 100 мг/кг призводить до тривалого зменшення споживання алкоголю, не впливаючи на споживання води та харчових продуктів. Слід звернути увагу на те, що тривалість зменшення споживання, викликаного АССЕТ61, становить цілих 24 год., як це неодноразово спостерігалось щонайменше в трьох незалежних експериментах. Результати одного з цих експериментів, виражені як сукупне споживання алкоголю, води та їжі, наведені на
Фіг. 1.
На завершення, головне покращення антиалкогольної активності АССЕТОЄЇ1, у порівнянні з його позиційним ізомером СЕТ 73, полягало у тривалості активності: ЗЕТ 73 продемонстрував майже таку ж ефективність у зниженні споживання алкоголю (10 мг/кг, 25 мг/кг 50 мг/кг), але його ефект тривав лише три години (дивись Таблицю 1 для порівняння; І оспе еї аї., 2012).
Оперантне самовведення алкоголю
У цих процедурах 5Р щурів навчали самостійно вводити алкоголь або сахарозу, натискаючи важіль, а обсяг роботи (натискання на важіль), необхідний для одержання алкоголю, змінювали відповідно до цілей єдиного графіка посилення, Фіксованого співвідношення (ЕК) або
Прогресивного коефіцієнта (РК).
У цих експериментах систематично використовували розчин сахарози (3 95 (маса/об'єм)) як альтернативний посилювач, щоб оцінити, чи чинять досліджувані сполуки вибірковий вплив на самовведення розчину алкоголю (15 925 (об'ємн.)).
У ЕК щури одержують алкоголь або сахарозу у відповідь на чотири послідовні натискання на важіль (ЕКА4), тоді як у РЕ кількість натискувань важеля, необхідна для одержання алкоголю або сахарози, поступово підвищується, доки пацюк не припиняє натискання важелю (Точка перерви, ВР). Тривалість кожного сеансу ЕКА4А або РЕ/ВР становила 30 хв.
За цих експериментальних умов 5Р пацюки демонструють стійку поведінку при натисканні важеля, показуючи, що алкоголь для пацюків цієї лінії має сильні посилювальні та мотиваційні властивості (Соіотбро єї а!., 2006).
ЕН4А бо АССЕТб1 у дозі 100 мг/кг демонструє вибірковий знижувальний вплив на посилювальні властивості алкоголю у 5Р пацюків, підданих графіку посилення ЕКА4, як показано на Фіг. 2, де відображена загальна кількість спрацьовувань важеля та кількість споживання алкоголю (г/кг) та споживання сахарози (мл/кг) протягом 30 хв сеансу. Зокрема, на Фіг. 2 показаний вплив
АСОЕТб6І на ЕК4 оперантне самовведення алкоголю у 5Р пацюків. Повідомлена кількість натискань важелів та кількість споживання алкоголю або сахарози. " р«0,05 у зіставлені з групою, обробленою носієм.
РВ/ВР
АССЕТ61 у дозі 50 мг/кг і 100 мг/кг зменшував як кількість натискань важеля, так і точку перерви для алкоголю у 5Р пацюків, яких піддавали РЕ, й навіть якщо вплив не був специфічним для алкоголю, ця сполука здатна також зменшити реакцію на сахарозу, про що свідчить Фіг.3. Зокрема, на Фіг. З показаний вплив АССЕТ61 на РК оперантне самовведення алкоголю у 5Р пацюків. Повідомлена кількість натискань важелів і точка перерви для алкоголю або сахарози. " р«е0,05 і хх р«е0,01 у зіставлені з групою, обробленою носієм.
Слід звернути увагу на те, що СЕТ 73 не продемонстрував будь-якого впливу у тих самих моделях, за винятком значного зменшення споживання сахарози у 5Р пацюків, підданих РЕ, яким була введена доза 50 мг/кг (для порівняння дивись наведену далі Таблицю 1).
Таблиця 1
Антиалкогольний профіль СЕТ 73 та АССЕТ61 у 5Р пацюків 11111119 ТЗ 7 | 1 АСОЕТ модель впливу мг/кг впливу
Не чинить впливу па: не визначалась; 2 обмежені сахарозою; 7" для алкоголю і сахарози
Іп міго нейрохімічний профіль АССЕТ61
На підставі попередніх результатів, одержаних для ЕТ 73, який впливає на аміноацидергічну нейротрансмісію в гіпокампі пацюків, можливо, через комплексну модуляцію метаботропних глутаматних рецепторів підтипу 5 (тої) (Веоддіаю еї аї., 2013; Реїтаго еї аї., 2011, 2013), позиційний ізомер АСОСЕТб61 оцінювали іп міго на зрізах гіпокампу шляхом вимірювання рівнів САВА (гамма-аміномасляна кислота) та глутамату в різних умовах експерименту.
Вплив АССЕТ61 на основний відтік САВА і глутамату
АСОСЕТ!І (10 мкМ і 100 мкм) не впливає на основне вивільнення САВА та глутамату.
Вплив АССЕТ1 на відтік САВА і глутамату, спричинений КУ.
Були проведені додаткові дослідження, спрямовані на вивчення впливу АССЕТО1 (10 пмМ-10
Зо МКМ) на зрізах гіпокампу, стимульованих КСІ.
АССОСЕТб61 при концентраціях від 10 нМ до 10 мкМ не чинив явно виражених впливів, за винятком значного зменшення рівня САВА, спричиненого найбільшою концентрацією АССЕТб61 (дані не показані). Концентрація АССЕТб61 нижче 10 нМ, зокрема, 100 пМ, 300 пМ ї 500 пМ, призводила до низького незначущого зменшення відтоку глутамату, спричиненого К", показаного на Фіг. 4. Зокрема, на Фіг. 4 показаний вплив АССЕТб61 при пМ концентраціях на відтік глутамату, спричинений К", на зрізах гіпокампу, стимульованих КС.
Вплив АССЕТб61 на спричинене К" збільшення відтоку глутамату, індукованого агоністом рецепторів тоІШК5 СНРО (хлоргідроксифенілгліцин)
Взаємодію АСОСЕТб1 з агоністом тоІШК5 СНО досліджували на зрізах гіпокампу, стимульованих КСІ. Шляхом додання до перфузійного середовища АССЕТЇ1 у концентрації 300
ПМ (концентрація, яка є неефективною) вдалось протидіяти, принаймні частково, збільшенню спричиненого К" відтоку глутамату, індукованого СНРО, як показано на Фіг. 5. Зокрема, Фіг. 5 -
Спричинений К" відтік глутамату в зрізах гіпокампу, стимульованих КСІ. Вплив АСОСЕТ61 у концентрації 300 пМ на збільшення відтоку глутамату, індукованого 100 мкМ СНРО. "7" р «0,01 у зіставленні з контролем;" р«е0,05 у зіставленні з АСОЕТб617СНРО.
Цей попередній результат показав, що АССЕТ61 має нейрохімічний профіль, який свідчить про негативну модуляцію тоіШК5. Слід звернути увагу на те, що, незважаючи на необхідність проведення додаткових досліджень, спрямованих на вивчення різних пМ концентрацій, ефективність АССЕТ61 виглядає більшою порівняно з ефективністю ЗЕТ 73 при 500 нМ на тій самій моделі.
Іп міго нейропротекторний профіль АССЕТО61
Нейротоксичні впливи алкоголю добре задокументовані як у тварин, такі у людей, а гіпокамп являє собою ділянку головного мозку, особливо чутливу до шкідливих впливів алкоголю. Для вивчення нейротоксичних впливів алкоголю застосовують різні доклінічні моделі.
Одна з цих моделей полягає у обробці органотипових культур гіпокампу алкоголем, який демонструє різні впливи, у тому числі зниження життєздатності клітин та збільшення активних форм кисню (КО5Б).
На основі попередніх результатів, одержаних для СЕТ 73, які продемонстрували цікавий нейропротекторний профіль у культурах гіпокампу, підданих обробці алкоголем, АССЕТб1 оцінювали на тій самій моделі.
Стисло, первинні культури нейронів гіпокампу пацюків були піддані тривалій обробці етанолом (75 мМ; 4 доби), а нейропротекторні впливи АССОЕТб61 оцінювали шляхом оцінки життєздатності клітин (МТТ-дослідження) та утворення активних форм кисню (флуоресценція родаміну 123).
АССЕТ61 оцінювали в різних концентраціях в діапазоні від 0,01 мкМ до 10 мкМ, які чинили позитивний вплив на обидва експериментальні параметри, підвищуючи життєздатність клітин та зменшуючи продукування активних форм кисню (КО) в культурах клітин гіпокампу, підданих обробці етанолом.
МІТТ-дослідження
Піддання обробці етанолом викликало зменшення життєздатності клітин, про що свідчить значне зниження (р«0,01) значень оптичної густини у порівнянні зі значеннями контрольних клітинних культур. Додання 0,1 мкМ, 1 мкМ та 10 мкМ АССЕТе1 за 1 год. до і під час піддавання тривалій обробці етанолом запобігало пошкодженню, спричиненому етанолом, оскільки клітинна життєздатність незначно відрізнялась у зіставленні з контрольною групою, але істотно відрізнялась від групи, яку піддавали обробці етанолом (р«е0,05). АССЕТ61 (0,01-10 мкМ) сам по собі не впливав на життєздатність клітин у культурах клітин гіпокампу, які не піддавали впливу
Зо етанолу. Результати, виражені у відсотках життєздатності нейронів, визначені у контрольних культурах, показані на Фіг. 6. Зокрема, на Фіг. 6 показані впливи АССЕТб61 на життєздатність клітин у культурах клітин гіпокампу, підданих впливу етанолу (ЕН; 75 мМ, 4 доби) "р «0,01 відносно контролю;" р «0,05 відносно ЕН 75 мМ.
Продукування активних форм кисню (КО)
Піддавання обробці етанолом викликало значне збільшення продукування активних форм кисню (р«е0,001), яке визначали за флуоресцентним випромінюванням родаміну 123.
Додання 0,1 мкм, 1 мкМ та 10 мкМ АССЕТ61 за 1 год. до і під час піддання тривалій обробці етанолом, запобігало індукованому етанолом підвищенню продукування активних форм кисню, причому це продукування активних форм кисню суттєво не відрізнялось від контрольної групи, але значно різнилось у порівнянні з групою, підданою обробці етанолом (р«0,01; р«0,001).
АССИЕТб61 (0,01-10 мкМ) сам по собі не впливав на продукування активних форм кисню у культурах клітин гіпокампу, які не зазнавали впливу етанолу. Результати, виражені як відсоток продукування активних форм кисню, визначені у контрольних культурах, показані на Фіг. 7.
Зокрема, на Фіг. 7 показані впливи АССЕТОЄ1 на продукування активних форм кисню у культурах клітин гіпокампу, підданих впливу етанолу (ЕН; 75 мМ, 4 доби) 7" р«е0,01; и р«е0,001 відносно контролю;"" р«е0,01,777 р«е0,001 відносно ЕН 75 мМ.
Слід звернути увагу на те, що ці нейропротекторні впливи чинилися 0,1 мкМ, 1 мкМ і 10 мкм
АССЕТЄЇ, що свідчить про більшу ефективність у зіставленні з його позиційним ізомером СЕТ 73; фактично, мінімальна ефективна концентрація АСОЕТб61 становила 0,1 мкМ проти 1 мкм для СЕТ 73.
Приклад З
Фармацевтична композиція
М-К2-трифторметил)бензилі|-4-метоксибутирамід (АССЕТ61) 50 мг
Мікрокристалічна целюлоза (як відповідний розпушувач) 60 мг
Тальк (як змащувальна речовина) 10 мг
Лаурилсульфат натрію (як поверхнево-активна речовина) 5 мг
Фосфат кальцію (як агрегувальна речовина-розріджувач) 200 мг
Карбонат магнію (як розріджувач-зв'язувальна речовина) 150 мг
Приклад 4
Фармацевтична композиція
М-К2-трифторметил)бензилі|-4-метоксибутирамід (АССЕТ61) 150 мг
Кукурудзяний крохмаль (як відповідний розпушувач) 100 мг
Гліцерил бегенат (як змащувальна речовина) 10 мг
Полісорбат (як поверхнево-активна речовина) 10 мг
Карбонат магнію (як розріджувач-зв'язувальна речовина) 150 мг
Лактоза (як розріджувач) 150 мг
Приклад 5
Фармацевтична композиція з плівковим покриттям/модифікованим вивільненням
М-К2-трифторметил)бензилі|-4-метоксибутирамід (АССЕТ61) 500 мг
Мікрокристалічна целюлоза (як відповідний розпушувач) 200 мг
Кросповідон (як антиагрегувальна речовина) 50 мг
Крохмаль (як розріджувач-розпушувач) 50 мг
Колоїдний кремнезем (як осушувач) 10 мг
Стеарат магнію (як змащувальна речовина) 10 мг
Гіпромелоза (як покривна речовина) 50 мг
Макрогол (як пластифікатор) 10 мг
Діоксид титану (як барвник) 10 мг

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (Ії) дет н и ка й У рова ще СЕ Гву Формула або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Спосіб одержання сполуки Формули (І), який включає етап взаємодії сполуки Формули ВІ з метил-4-метоксибутиратом Формули Ваг, згідно з наведеною нижче схемою реакції й , о В ут ЕН ж шт 7 и у Бай я ет тру і | Ї Св щі СК а 7 й Формула (ЛП
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності каталізатора на основі МНАСІ.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що МНАСІ додають у кількості від 8 95 (мас.) до 12 95 (мас.) відносно маси реагенту ВІ.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 2-4, який відрізняється тим, що реагенти Ні та Н2 є еквімолярними.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 2-5, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 120 "С до 170 "С.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 2-6, який відрізняється тим, що реагент метил-4-метоксибутират В2 одержують шляхом взаємодії у-бутиролактону ВЗ з метилортоформіатом НА у кислому середовищі, переважно використовуючи сірчану кислоту та метанол як розчинник, згідно з наведеною далі схемою реакції:
З й о нед ен - ку т Ноя Ьь копи и ца аа чи а з і й " її т що х / х ; пххчихктиххи тує ктхєтк єю ІК» ! ! 1 У Н ЩО 3 / ОО. г М снннннй, в щі і; Кк в ій
8. Застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі м ще че ке «М р ке кт з - т яти то
СЕ. З «Формунв ії) як лікарського засобу.
9. Застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі й Й оч ми бе й г ат СЕ о Формула з метою профілактики та/або лікування наркоманії.
10. Застосування сполуки за п. 9 з метою профілактики або лікування розладу, вибраного з каталепсії, нарколепсії, безсоння, синдрому обструктивного апное уві сні, депресії, тривожності, безсоння, пов'язаного з шизофренією, надмірного седативного ефекту, есенційного тремору, синдрому хронічної втоми, хронічного безсоння та нейропротекції від шкідливих речовин.
11. Застосування сполуки за п. У для профілактики або лікування зловживання алкоголем, алкоголізму, розладу, спричиненого вживанням алкоголю.
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули (І) за п. 1, переважно у кількості від 50 мг до 500 мг, та фармацевтично прийнятний носій.
йод ч рові я, с жи їх ке: етан 5 Ядхоя й Мр тоя З ка як Бі п кх -Ж- Коя Кая М КУ 7 В Ко оо ЗВ ВД о ово: ВН с з НИ Кая ооакя З ож З 5 5 ТУ ях Хосе Ж сш й жа - ки ч- З ш Я т Хщ ко Е З Б - з Ех БУ 3 соку ї й а Ж КУ Ж що В їх ЗК 5 ББЖ і себе ооо по ох сх. «Ж ОХ с С се. Я Мо шко ї КОХАВ ЩО ВО рату нам иму З ЖЖ шк ЯКО ко й ОБЗОР гр шо же Зуюкя й ДІ око 3: З ЖЖ РОБ слу М що ож 1: ГУ 13 3 ОО фу деку ЕЕ: я ен 1: У 11: Сх У НИ ЗК М зн « за 1 В РІЇ Що мох 3і 11 3: І 2. хх З КЕ 51: хо ск її тї хх 3 5 СК і: її 15 з ІЗ 11 ее УНН ЗУ що ЖОХХ 3: 315 31: : З хх 1: 11 хі ї щІЖОЗІ 1: їх: 11 1 Б Я 11 15 т а 3 13 31 5 Ж ті 11 тр їж Б 1 1 1 І СЯ кн а о х жи и ми и и п М Ух о Я К с. с у - н Ж н н Е хх а ж Ж йо ях жо КА го й дж ОО Є з же о ще х Ше У х Х й р; Ф учзихулуєту я. мк ЗДУ сік у 5 Емі г, еле ш АД ту у. й й АСОМ імтАко СОЯ ТЕВІ гу ро АСОКБНІ (мітяті Е АСКЦЕТН мега - пк щ с га се Бе ХЕ ем 9 - с щ щ т м чи о са шк кю гово. мк Жир, ех МУ ДК я, ВХ МІК КВ КЕ у Ж. МКК ко шх жо жа є жк їх а ве х - 3 х 4 д- К: що ми ох Я жа х, Ж х ї ш З е х ї ра: ос й ж З - Що . щ жк я яку в х їі х ж ЧУ МУ ТЕ ї ЕЕ 4 Ж Ж Б же КУ «М Її х х ш дк Кк що п екю ЕНКе Фо ох дя Е х4 -очх ся хї орі ; : - : Та - 3 у г кох й ДЕ «ко Х ї З пох ої ї х Я пе ден утху ХХ о ої 1: ї У п не ння йо зжанне онко К хі ЕІ КК о замі ЖЕ І ШК НУ п ее хо Ж МК ї 11 ЕН ї 5 Її З Її 11 1 Ж її 1: 1 С ї Ж ВЕ Ю їжа й В Іі 31 1 Ох 3 35 3 1 3 РР ТІ 1: 1.1 « ен кн жи Я ЗВАНІ ШЕ и КО ВО нн ик и м НЕ КН УКХ сему З ге Є х т й - шк щ Я - подих У з щ ж жщ м Ж ко о жо х ж ж хе х У ЩЕ Ку Не У МК скат в НИ ДЯ чидУрк туккх х АСОМ (мих ЗЕД гухейки АСОСКРТВІ ікцке АСК ТВАЕ гажле й Е ! АСПНТЯ (мето ВКОТРЕ баржеї АСК БЕг і: КУ Ге кІЖ жи МУ. ВІ АМЕ щі ВЕЖ ВЖК КВ ВО дЖХ З ВІВ М ЩЕ ЕМО ВЕ В ш-е-ш х зо жа й їх се их п 4 У Ї З ї ш ї жо й ж о ЕХ МОЗ якою ВКМ, 4 ЕЕ: - 3 ж шШ ар У ложі Що Мо жі тих й ЖОВ ох кам се І ЕН ЗЕ НЕ ЕН К 2 ши І і В Я ВЕ І ЕЕ о М а Я ВН СЕС М З ВЕ ВІ ЗЕ - -ї ня й з т ЩЕ із РР, ЕЕ зможе ок ме ПИ І ЗУ В С: З МИ ВЕ М КЗ СУ ЗВ ШЕ ШЕ З ЖЕ ЗЕ НУ Б ОРР ОРЕ т: х Б А ЕМ х ЧЕ ух їх її ші ТР 15 Р х еВ ЕЕ 1: хх 1 ЖЕ М вне ж ВИ Ж ПИ ИН З ПИШЕ ПИ З НЕ З ПИ ЗІ З о З З З ВИ ЖЕ З Ж З З В з З І ВЕ ВЕ ши: НН МНи шини и: нн ни и кн с нн п нн кни ши о ин и М ря "ДЕ ЩЕ ЗЕ ШЕ МЕ ЗЕ ЗІ Ся РРОРР ТР У Е Е М Ж З Я: ЗІ ЗІ ІН З ЗЕ ЗИ ЗИ ЗЕ ЗЕ Е ен и и и в В В КК и и, м Кк и и, Ка и и с ж и НН и Я у їх Зк зх с н пух. м. х н жк. 5 х -к ще с х шЖ я Ба хх КЗ щУх х - Ж ж х х - - хх НЯ МЕЧІ тку УТА розтин УЧИ У Є сухих щ АТУЮИІ тадттн и ЗСОТО іме ЗЕ імию АЕСБЕКІ катки АД ТВрівог Фіг я- т ЕХ. --- 2 М ще м с : жук оо в-Ядтод г фоддтох хЕ дафтоя Ж Х щ п Не 5 ХХ Я -
о М. ЕК МКМ ак МЕЖОВИХ ЕК ГУ де ВКМ МКК КЕ ре Б ОО ОЖ дю ОС. ЗІ - Я хи я щ ка код ен б жо ж -. що с х со ж Очима ру в - я і Ж їх р ВІ КОЖ К КК і а З 1 ї ї 5 а ус ж ж РОЗ ж нВожаз В ТВ 51 1 Моди і ЗЕ ННЕ НИ х щи 31 355 7 хо ав її 35 3 вом ОРБР ої ОС 11 5355 15 зе ЖІ 1 1 І З зх РОБРОРР ОВ Я ща 5 5 Об ще 3 ОР І, м (М 11 14 3 ж Б 1Р 1 11 00005 Б Б ІРО 1 І що РОВЕР ОР Ох В ТР 55 15 | - а ВЕ РРО ОР І доза РОТ РРО Ж ж РОЗ 1 жа 11 ко ен о КВ МЕ ПК З З НИ А НИК НКУ ен в КО В ВЕ КК В У ов о КК КК в Я щ ж ЖЕ 5 Ж ХО КЕ 5 їх ЩО ЖЕ Е х Ми ува Е АСВ. кр Ж НТК КІ гу гЗ АСОКтТЕ сту В АОЦЕТВ іміУкг) о ЛЕТ) ват я сх із 7 пимо их. с. г. щ вч ке - С г ккО поля сич Ск ве -М ДК, Же х . КК КК КАК ЖУК ККНХ Бо МЕМ ОКК ЕЛЕ пода то КЕ я - 4 Зх. З т 3 дО ож чук х хі п З ще ш М ї Ї ОА ря ц З «Ах. - хі - Я Еш: в - й ша ще ї ОС я ї ОО: ОЗ МИ: п ї міну З І ЕІ І що га: ЗЕ и п: І МЕ ІВ ЕНН Ж з 5 ха мом І. ш іЗ-н КБ у че т шо Же м І Р. шо жітті 5 Іі ше Ох зей Ж ВЗ ду 53 33 11 ЕМ: х Зі 1: 51 т: ш з рт т і і : ГЕ З ш їх 8 ЕД КН ЕН « ОК у о на ж В Б ох рем и ни не нн Е КЗ хг ще Ж х - щ- Е шо шко Ж КЗ че Я я. ух 73 УК А В акти Бо) АС ГА гейнер Ж ТНК ух ОАЕ ТОВ мкг що АСОКТВ івекгі р АКТІ баку ха М Ах С; ря т ЕЕ АЖ ВК КК -Ж ЕОМ В КЕ р ВУЖ КК МК те ку ОО ї ме. Ї х Ж ооо ру Чо Бр екх р ву рек і ще із3 ПЗ ни Я ка Я ох Я КІ 1 мя: 7 ск с Не и: шинки и І ЕЕ НИ Ше ее ПЕ РЕ мя дик хі 11 х Її « 3 Кк х КЗ 1 ї Зене ЗІ хх 1 хх І ТР ОВ: ож ЖК ВЕ ЗИ З ЗІ НЕ ЗЕ ЗЕ НУ ЗІ ЗЕ НУ ті: ПА З БРОРЕ Іі Б З ЇЇ ЗК БЕ вх іс ЗЕ ЗЕ ТІ і - В Ті і : НН ІК ЗИ ЗНИНЕ З ЗЕ ЗЕ ЗЕ СУ ЗНЕ ЖЕ ТЕ і Ж З ті 4, ті ух ЕН ЕЕ ЗИ ЖЕ ЗЕ З ЗНЗ ЗИ ЗЕ ЗЕ З ЕЕ ЗНУ шов 1 ЩЕ Еш ЕЕ У В З ЗЕ М ЖЕ ЗИ ЗЕ Я: З ЗЕ Ж: БРОРР І Юе хх 1 хі: У ку Ж. хх хі хі ї й й 1: ї хх х 5 р: ИН и НУ х 8 Мейо З ос: ЗЕ ЖЕ ЗИ ЖЕ ПИ В НЕ: В ж ж ж 5 КЗ - - 5 Ж вх х ру ре Я литих, І ' тим, . пр ре с В щі в АСОБтТврічнке 5 АСОБТвР ОКО 005 АСОСЕТВІ Сарлкг щи іа. 55 туї т ухм т лхусуУЄу їх проф 3 що май й шк Ді УК Критерій Нана Кк ува СКектвать Киів а о Ре З ВО РО та г; всей хі «іван нииці З их ані невай ; Пе ДЕК ОВО у зістаненві з срузеюю пацюків, серейзезою Ю мк ЛСГ
Фіг.1
Ж що ОО я зв: КЕ : З 1 к Моз Н Її 5 З : З З я ум Ж щ 3 Ф з ї х КУСХУНе ИН звнаннн ї х скукуж. З х їх ї Б рі Т ше Ж Я ї ї я іс і І Ж денну ях і 3 3 їх ! ШЕ ВЕ НУ ТЯ і ї ! Б І ї її ї І КУ Х "зви ІЗ БУ і : і Ж рент З Я Ж жк : і Ж рення З З ; ж : ті хі х я 3 Е : - МЕМ, ї її хі ї х КЗ вх Її ї зх БАК 1,1 1: ті Ії ж з Ж Н : те М - І 1: Ті ї М - КУ Е З ї Со і; її Ті ож шо і ; Бі і Ті ї Н о З Е З б ж і : І: ті ЇХ нну щЗ ОН і ЕН Ті хі Н МЕ 5 зв З БЕЗ ШЕ ГЕ їі ті Н я й ВВЕ : - Я З : Не хі ЕЕ : шо В З З ОО ї ІЗ ГКУ хі КУ ї що Х Я тот І ї 11: 1: КУ : у х ; ОО Оу ї 14 хх ГУ ї жк Т до Х Я дя Ко Кене, я ще З у : Ж 15 ших юю Ж Ь ух ах с ІЗ ШШ МКК й те я кое пава по ІТ ож жа о МК КК І КЕ ше и о о НН пом ї ох ШЕ ев ЗЕ АН І М ВОРОЖЕ ее ВУ ше 3 шоу ЗХ дулннчнннлюутрнкчкяннкннрнндннях 3 МОЖ : ник м ооо с в СН З з Я Я рунтрння моїх і оМ-- «званих -ямишн-- рони ІЗ З ща ху НО Уже злавваванм - ще. ЩО. ссляжннккня де т Ж Ех жим Ох ; сх ай піка х КЕ Ку Ж СКУ їх ХО Ех зх й їх зх СЕ ЗО Уж ШЕ У ЖК - ї ЖК ст Може З : ж, хе Зк ї Щі І сот а денну щу ху р: ШЕ. Ї ун ги і ж ях в Я ї ши т реа ІЗ
У. ї ї т ї де ІЗ 7 У ї ї дих - ся х СМ ї хі Ії Її а КУ БЕ 1 ГУ Я | ї 1 їж їх Н - ж З 33 ї (У ї ї ще Я ї в Е с ЗУ х т: їх Ж ї ї і їх КУ ІЗ ї ї 1: І су і «ХЕ ї ї в Вч і ї Я фену ГУ : б ш ї ї ї т: її їх тк ї я Яе щ х 1 ї ї їх ЕК ї х ї х Як БУ ЩЕ ї ї х. ї 1: х роя Без з х ж х Ес ян х ї 1: 3 БУ Я і З Ка Х ден ї ї ЕК ї Бе ї ; : Ка яна кн о нано он в у 5 З Ж р кох «кукх яко ек к Ї в Код їх х. ! ; ї Кан ШЕ ЛЕ хе. МН КК З К МУ у й МКУ г УТ ВАНЯ КАК Б т Бк каска с І Ж чи х 5: У Кч У ї З октава кв С ВННН ВИ х Ж ЖЕД. пд М уч мкл печену Ху щ 3 й "п и и МЕ - х Ма: ЖІ. ЖК Ж Ж аоикай свтаровей с стю тет х Я ГУ КЕ 7. Я с я ух З Бе ж ОБ - гхЗ -Е ЖЕО Кк й в 5 ож хх ЖІ й НУ о УК Кі кури зх КУ Ето ТК ДЕ зімркиї МЕ МТ
Фіг.2 «й й « 8 « сх. х ще а ща ї сх ЗЕ А ж ї Ка 1 З : Я 1 х 4 ж Н с у М 4 - я : п і ї КЗ Я ї т ї КУ д «ща 3 зве 4 ш ж ї - я зва х ! Її Н он У делняйннкю реч ї шо У : у ж і що Ж З Н Н « Н ш Б і Н Н В 1 жк Б 5 В Шо ох жк щХ і що Ж ХХ док Н ІЗ ! ж що і! - й де що з Кк я Кк «йод 5 Е я У в ВОЗ ЖЖ 5 5 ЗВ і ! бо що : Н ті і 7 у оди! Й с. ї т ЕК У Ті Кот : я і А ще й : Н Ті Н Т дну д і Н ОО 4 і
13 І ІЗ ї ї хх Н щ ї ї ті У дня ї Я їі Еш : Н ЕН Ії: У 3 - хх 1 хх А : НН її т 3 шо й Н й ошж ша я Н і ІЗ З : щЕож - А З В вин нн и нн и п и - Ж БЕ Я ЧЕ оЖ о а и 1 НЕ рогх я мих винну ох їх СЕ Ки о ЗА ШК І БАХ ТОЇ шесх зум : 1 а ЩМ СЕ Не АСК нн КИ ЗЕ о ВО ВИ З «оОЖ РОК штуку ВД жесті Кк І що КК удуюннняя й ЦЯ в Я Оя за К, КУКА КУ і В : ї г он Ж КЕ м й ща І ши і Ї НН і ЕЕ Ї В : ден іо; Ех и в в т х «ОХ поло же НО ОЯО000онея - х - щ-- ІЗ ЖК ся - ху т ах ЖАХ. ху й Н А ххх ХА ЗУ : УКХ. я ВІ ва я х Як І ХХ о В Я і ХХ т я ; з от БУ ч ї - їх е ! БУ Я днк 5 і ї- ї її" 3 с . Е НЕ гу я Гея ї ї ї зу Ук ж ї х В Н Н Я Ба х і рі се Н Хо делллахлличу УЖ МУ К зе й е За У 1 з як ї їх : - « ї Н 1 З ; 3 щ ху ї і о : ї і ї - дня т -- З ї Ж В : шк ня и Ми а ВЕ: я Е ! Ь роз ї : рі ОЗ і - 4 а ї ї У І І ї ї - жа я і: 11 3 : Н ш ї Е В їі ті 3 Н Н тк ще Я рух і 1 Н : і га в Х х ї 11 ІЗ ї ї пе ї Е : їі З і : 2 4 : їі ї ї ї т ї р зв р ню МВ почни ж Н ії ит АК Я я, щк и. ї хх г М мини и - ннннну х КОР ожотс ня І Ж ЕІ: т 4 школи тич. 1 Ж ОБ ОБУ ху, КЗ І д та ї КЕ зу фе КІ ЕМ ЕК І Щ У Кокуненуту ех ще І рі ІЗ Ех КМ ЕК КАК М 3 І У їх ті і й Я ї -- дАААААХАЮНИЙ мий 5 кан а м м т в і шк 5 У 3 гЯ му як у ння я ж з же пл що ще і: Пн ци нин с. ЕЗУ а ОщУ воссдетемокг) ВЕС ЕТВ (між КАК ЖУР х
Фіг.З мк озутроке ше яко МЕМ АСВ СН НМ ВІ АСВ СЮ НМ ВО СС НУ г800 МО же
14.4 Ежен 0 нн оте ш й і Фіг4 ши Коброть СЛ АСОВТвІ 0 М) ши АСОвтТеЗ (ОБ ВМ) ве АСИЗЕТВЗ СЮ ЗМО) ЕВ АСОЄТВ схов ам З: 11 4 Де плин яжнетмтея оз пл. 97 | й, 'Х ЩЕ а.8 «ЖИ й й КОНЯ Я ПН
Фіг.4 жи Ковтрель АЛОЕ Б ЗНК ВК сно миМ КО АСВ НВ з конНиКВ - щ Її 35 повин Б х
4.5 0 Ше ФОВЯ се -- 0 НОМ
Фіг.5 шишши Кевчусють сна ТенювмМу ХНН НЮ мкМі сюзАСОКТВІ сне з. ;
3.75 пек ен
0.25 ооо Ні щ шїш"ї шви е.ов ш ох с ШИН Ффіг.5
UAA201801726A 2015-08-04 2016-08-03 СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД <font face="Symbol">g</font>-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ UA121994C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUB2015A002860A ITUB20152860A1 (it) 2015-08-04 2015-08-04 Selezionata amide dell?acido ?-idrossibutirrico e suoi usi nel trattamento dell?abuso da alcool
PCT/EP2016/068517 WO2017021438A1 (en) 2015-08-04 2016-08-03 SELECTED AMIDE OF γ -HYDROXYBUTYRIC ACID AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF ALCOHOL MISUSE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121994C2 true UA121994C2 (uk) 2020-08-25

Family

ID=54542363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201801726A UA121994C2 (uk) 2015-08-04 2016-08-03 СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД <font face="Symbol">g</font>-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10336687B2 (uk)
EP (1) EP3331853B1 (uk)
JP (1) JP6832336B2 (uk)
KR (1) KR20180066033A (uk)
CN (1) CN108026029B (uk)
AU (1) AU2016302869B2 (uk)
CA (1) CA2994599C (uk)
CL (1) CL2018000282A1 (uk)
CO (1) CO2018002428A2 (uk)
DK (1) DK3331853T3 (uk)
EA (1) EA033769B9 (uk)
ES (1) ES2776628T3 (uk)
GE (1) GEP20207107B (uk)
IL (1) IL257314B (uk)
IT (1) ITUB20152860A1 (uk)
MX (1) MX2018001239A (uk)
MY (1) MY185942A (uk)
PH (1) PH12018550008A1 (uk)
PL (1) PL3331853T3 (uk)
PT (1) PT3331853T (uk)
UA (1) UA121994C2 (uk)
WO (1) WO2017021438A1 (uk)
ZA (1) ZA201801402B (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3066711A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
EP3661501A1 (en) * 2017-07-31 2020-06-10 Novartis AG Use of mavoglurant in the reduction of alcohol use or in preventing relapse into alcohol use
CN113185403A (zh) * 2021-07-02 2021-07-30 山东国邦药业有限公司 一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法
WO2023126076A1 (en) * 2022-01-03 2023-07-06 Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. Medical use of an amide of y-hydroxybutyric acid in the treatment of fragile x syndrome

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283782B1 (it) * 1996-08-09 1998-04-30 Ct Lab Farm Srl Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo

Also Published As

Publication number Publication date
CA2994599A1 (en) 2017-02-09
WO2017021438A1 (en) 2017-02-09
CN108026029A (zh) 2018-05-11
EA201890419A1 (ru) 2018-07-31
PT3331853T (pt) 2020-02-25
CO2018002428A2 (es) 2018-07-10
CN108026029B (zh) 2020-12-04
CL2018000282A1 (es) 2018-07-13
US10336687B2 (en) 2019-07-02
ZA201801402B (en) 2019-01-30
BR112018002245A2 (pt) 2018-09-18
IL257314B (en) 2020-04-30
CA2994599C (en) 2023-08-29
EA033769B1 (ru) 2019-11-22
EP3331853A1 (en) 2018-06-13
AU2016302869A1 (en) 2018-03-15
US20180230086A1 (en) 2018-08-16
IL257314A (en) 2018-03-29
EP3331853B1 (en) 2019-12-11
MX2018001239A (es) 2018-07-06
ITUB20152860A1 (it) 2017-02-04
MY185942A (en) 2021-06-14
AU2016302869B2 (en) 2020-10-22
PL3331853T3 (pl) 2020-06-15
EA033769B9 (ru) 2020-04-10
KR20180066033A (ko) 2018-06-18
JP2018523644A (ja) 2018-08-23
ES2776628T3 (es) 2020-07-31
JP6832336B2 (ja) 2021-02-24
DK3331853T3 (da) 2020-03-16
GEP20207107B (en) 2020-05-11
PH12018550008A1 (en) 2018-07-09
GEAP202014717A (en) 2020-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sinner et al. Ketamine
Froestl Chemistry and pharmacology of GABAB receptor ligands
UA121994C2 (uk) СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД &lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;g&lt;/font&gt;-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ
AU2005335241B9 (en) Methods for treating substance-related disorders
CA2847235A1 (en) Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine
AU2020206826B2 (en) Ketamine pamoate and use thereof
CA3217362A1 (en) Mdma enantiomers
JP2017503765A (ja) ガバペンチノイドおよびシグマ受容体の組み合わせ
JP2004533415A (ja) 双極性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物
US20220024976A1 (en) Salt and crystalline forms of rapastinel
WO2024095962A1 (ja) Trpv1アンタゴニストであるピリジン誘導体の使用
EP4240352A1 (en) T-type calcium channel modulators and methods of use thereof
US20200368310A1 (en) Treatment with nmda receptor modulators
US20030073744A1 (en) Agent for enhancing cerebral acetylcholine release
WO2021021005A1 (ru) Применение производных n,n&#39;-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии
WO2021021004A1 (ru) Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии
MXPA00003956A (en) Agent enhancing cerebral acetylcholine release
NZ565188A (en) The use of carbamate derivatives to treat drug withdrawal disorders