UA121994C2 - СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД <font face="Symbol">g</font>-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ - Google Patents
СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД <font face="Symbol">g</font>-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ Download PDFInfo
- Publication number
- UA121994C2 UA121994C2 UAA201801726A UAA201801726A UA121994C2 UA 121994 C2 UA121994 C2 UA 121994C2 UA A201801726 A UAA201801726 A UA A201801726A UA A201801726 A UAA201801726 A UA A201801726A UA 121994 C2 UA121994 C2 UA 121994C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alcohol
- still
- zhe
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title abstract description 3
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxybutanoate Chemical compound COCCCC(=O)OC VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 2,4-dimethoxy-1-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C(OC)=C1 NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- 101001015038 Albizia kalkora Kunitz-type trypsin inhibitor alpha chain Proteins 0.000 claims 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 claims 1
- 241000605445 Anemarrhena asphodeloides Species 0.000 claims 1
- 101100233684 Drosophila melanogaster Itgbn gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001061260 Emmelichthys struhsakeri Species 0.000 claims 1
- 244000290594 Ficus sycomorus Species 0.000 claims 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 claims 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 claims 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims 1
- 241000448053 Toya Species 0.000 claims 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 claims 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 13
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 13
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- -1 4-(trifluoromethyl)phenyl Chemical group 0.000 description 4
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical compound CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 4
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 4
- LOESDOAIWSCMKM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutanamide Chemical compound NC(=O)CCCO LOESDOAIWSCMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 2
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIDAFCQFPGYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2-chloro-5-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC=C1Cl UNIDAFCQFPGYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHLIQGRKRUKPH-ITZCMCNPSA-N 3-(Allylsulphinyl)-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CS(=O)CC=C XUHLIQGRKRUKPH-ITZCMCNPSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100332657 Arabidopsis thaliana ECA4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017696 GABRA1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091006372 Metabotropic glutamate receptors group I Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O.CCCC(N)=O XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000004590 drinking behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Цей винахід стосується вибраного аміду у-гідроксимасляної кислоти, способу його одержання та використання.
Цей винахід належить до галузі антиадиктивних лікарських засобів, зокрема, до галузі лікарських засобів для лікування розладів, спричинених вживанням алкоголю (АЮ).
Передумови створення винаходу
Гамма-гідроксимасляна кислота або СНВ є ендогенною складовою частиною головного мозку ссавців, де вона відіграє роль нейромедіатора та нейромодулятора. На цей час СНВ використовують при лікуванні хронічного алкоголізму, зокрема, для зменшення або попередження симптомів алкогольної абстиненції та частоти рецидивів.
Зазвичай, під час фармакологічного застосування НВ вводять у формі натрієвої солі, відомої як оксибат натрію.
Фармакокінетичний профіль оксибату натрію характеризується деякими незадовільними аспектами, в тому числі низькою біодоступністю (приблизно 30 95) та швидкою елімінацією.
Фактично, незважаючи на те, що оксибат натрію швидко всмоктується після перорального введення, досягаючи пікової концентрації в плазмі протягом 30-45 хв, він також швидко видаляється при дуже короткому періоді напіввиведення (приблизно 30 хв). Для одержання задовільного терапевтичного результату ця остання фармакокінетична характеристика вимагає частоти введення, яка становить З рази на добу.
Короткий період напіввиведення цього препарату є серйозним недоліком, оскільки він значно знижує комплаєнтність пацієнтів та, відповідно, результати лікування.
Отже існує загальна потреба в додаткових лікарських засобах, призначених для лікування
АЦШО, і потреба щодо оксибату натрію, призначеного для лікарських препаратів з більш вигідним фармакокінетичним профілем.
Однією із загальних задач цього винаходу є надання нового безпечного та ефективного лікарського препарату для лікування АЮ.
Конкретною задачею цього винаходу є надання сполуки для лікування алкоголізму або зловживання алкоголем, яка має покращену активність у порівнянні зі сполукою 4-метокси-М-|(4- (трифторметил)феніл|метил|бутанамідом, розкритою в М/О 98/06690 А1.
Суть винаходу
Зо Винахідники виявили, що вибраний амід у-гідроксимасляної кислоти забезпечує несподівану більш високу ефективність у порівнянні з відомими сполуками при профілактиці та лікуванні алкогольної та/або наркотичної залежності.
Було також виявлено, що вибрана сполука за цим винаходом має тривалішу дію, аніж СНВ та її солі.
Сполука за цим винаходом знаходить застосування у медичній галузі, зокрема, при лікуванні звикання до психотропних речовин та/або при лікуванні алкоголізму та синдрому алкогольної абстиненції.
Відповідно до першого аспекту цим винаходом запропонована вибрана сполука, наведеної далі Формули (І)
ДО в
У срттох
Ста ЕВ);
Формула ;
Відповідно до іншого аспекту цей винахід стосується способу одержання сполуки наведеної вище Формули (І), при цьому цей спосіб включає етап взаємодії сполуки Формули КІ з метил-4- метоксибутиратом Формули Ка, відповідно до наведеної далі схеми реакції. ос дет в й р. й ди ТМ ат зу ут
Св о се» п як я: Формула
Відповідно до іншого аспекту цей винахід стосується використання сполуки Формули (1), показаної вище, при лікуванні розладів центральної нервової системи та/або залежності від етанолу або лікуванні алкоголізму в цілому.
Відповідно до ще одного аспекту цей винахід стосується композиції, що містить сполуку
Формули (І), показаної вище, і щонайменше один фізіологічно прийнятний носій.
Особливості та переваги цього винаходу стануть зрозумілими з наведеного далі докладного опису та з прикладів, що надані як ілюстративні та не обмежувальні, й з супровідних фігур, на яких: - на Фіг. 1 представлені стовпчикові діаграми, що ілюструють впливи сполуки формули (1), яка позначену як АССЕТ61, на споживання алкоголю 5Р пацюками у режимі вільного вибору 2 пляшок; - на Фіг. 2 представлені стовпчикові діаграми, що ілюструють впливи АССОЕТб61І на ЕК4 оперантне самовведення алкоголю 5Р пацюками; - на Фіг. З представлені стовпчикові діаграми, що ілюструють впливи АССОЕТб61 на РК оперантне самовведення алкоголю 5Р пацюками; - на Фіг. 4 і Фіг. 5 представлені стовпчикові діаграми, що ілюструють відтік глутамату, спричинений К", у зрізах гіпокампу; - на Фіг. б показані впливи АСОСЕТб61Ї на життєздатність клітин у клітинних культурах гіпокампу під дією етанолу (ЕН; 75 мМ, 4 доби) - на Фіг. 7 показані впливи АССОЕТ61 на продукування активних форм кисню у клітинних культурах гіпокампу під дією етанолу (ЕТОН; 75 мМ, 4 доби).
Докладний опис винаходу
Винахідники встановили, що вибраний амід у-гідроксимасляної кислоти Формули (І), як це показано нижче, діє як ефективний негативний модулятор метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5 (тоішК5) і є корисним саме при лікуванні розладів, спричинених вживанням алкоголю.
Крім того, заявник виявив, що, несподівано, сполука Формули (І) за цим винаходом має поліпшений антиалкогольний профіль у порівнянні з її позиційними ізомерами, наприклад, СЕТ 73.
Зо Механізм дії сполуки Формули (І) за цим винаходом має за основу комплексну модуляцію, цілеспрямовану на метаботропний глутаматний рецептор Групи І, підтипу 5 (тОШК5). Це клас рецепторів центральної нервової системи фармакологічної значущості. Експериментальні дані вказують на те, що найнезначніші структурні модифікації цієї сполуки можуть вкрай суттєво вплинути як на ефективність, так і на тип модуляції вказаних рецепторів (Меїапсоп еї аї., 2012).
Експериментальні дані показують, що сполука Формули (І) за цим винаходом має високу специфічність для рецепторів Групи І, підтипу 5 (ток). Ця специфічність лежить в основі її нейрофармакологічних властивостей, таких як здатність зменшувати споживання/вживання алкоголю в різних доклінічних моделях та здатність впливати на нейротрансмісію через модуляцію ток». Крім того, сполука за цим винаходом чинить нейропротекторні впливи.
Таким чином, відповідно до першого аспекту цим винаходом запропонована сполука
Формули (І) ай
Й он я р рт ал
Са (І
Формула
Сполука Формули (І), у порівнянні з відомим амідом у-гідроксимасляної кислоти, ЗЕТ 73, показує тривалішу активність у зменшенні споживання алкоголю (24 год. в порівнянні з З год.), ефективність в декількох оперантних моделях самовведення алкоголю (дивись Таблицю 1) та більшу ефективність в інгібуванні СНР;РО-індукованого збільшення рівня глутамату у зрізах гіпокампу (300 пМ в порівнянні з 500 нМ). Крім того, сполука за цим винаходом має більшу ефективність у захисті нейронів гіпокампу від пошкоджень, індукованих хронічним впливом алкоголю (0,1 мкМ в порівнянні з 1 мкМ), в порівнянні з відомими амідами у-гідроксимасляної кислоти.
Ці покращені результати та активність сполук за цим винаходом мають за основу модуляцію цільових метаботропних глутаматних рецепторів Групи І, підтипу 5 (тоІшК5). Ці рецептори належать до родини С О-білок-зв'язаних рецепторів (ЗСРСК). Вони характеризуються сьома трансмебранними (7"М) са-спіральними доменами, з'єднаними з великим дводольковим екстрацелюлярним аміно-кінцевим доменом. Ортостеричний сайт зв'язування міститься в екстрацелюлярному домені, тоді як відомі на цей час аллостеричні сайти зв'язування знаходяться в домені 7"М,
Сімейство тоішК включає вісім рецепторних типів, поділених на три групи (Група І, Група ІІ та Група ПІ) на основі їх структури, переважних механізмів трансдукції сигналу та фармакології (Зспоерр вії а!., 1999).
Рецептори Групи І (ток! та тоїшШК5) зв'язані з бод, що призводить до стимуляції фосфоліпази С, і до збільшення внутрішньоклітинних рівнів кальцію та інозитолфосфату.
Припускають причетність тоб до широкого діапазону неврологічних та/або психічних розладів, в тому числі залежності.
Було показано, що тоішК»5 у центральній нервовій системі експресуються головним чином в корі головного мозку, гіпокампі, прилеглому ядрі і латеральній частині хвостатого ядра, тобто тих ділянках головного мозку, які, як відомо, задіяні під час емоційно-мотиваційних реакцій, при функціонуванні пам'яті та пізнавальної функції.
Що стосується алкогольної залежності, експериментальні дані вказують на важливість рецепторів тоі|ц5 в посиленні прагнення до алкоголю та мотиваційних особливостей поведінки і відновленні поведінки, спрямованої на пошуки алкоголю. Крім того, негативні алостеричні модулятори (НАМ) рецепторів тоц5, такі як МРЕР та МТЕР, демонструють ефективність щодо ослаблення поведінки, спрямованої на пошуки алкоголю, та подібної до рецидиву поведінки.
На основі цих даних, рецептор тоїЇшШКк5 значною мірою розглядають як цінну мішень для розробки нових лікарських засобів, призначених для лікування розладів, спричинених вживанням алкоголю (Оїїме, 2009). Нарешті, було доведено, що МРЕР та МТЕР мають доказану нейропротекторну дію, що надає додаткову підтримку розробці лікарського засобу, який потенційно здатний протидіяти шкідливому впливу алкоголю на функцію та працездатність центральної нервової системи.
Протиалкогольний профіль сполуки Формули (І) підтверджений експериментами, описаними у Прикладі 2, які були проведені на добре розроблених тваринних моделях, які
Зо використовуються для оцінювання різних аспектів вживання алкоголю, зловживання та залежності.
В одному зі своїх аспектів цей винахід стосується способу одержання сполуки Формули (Її), який включає етап взаємодії сполуки Формули К1 з метил-4-метоксибутиратом Формули К2, згідно з такою схемою реакції яд рос а а - я бе ше бу аа ше о шк я п Формула 35 .
В деяких варіантах здійснення цього винаходу вищевказану реакцію проводять в присутності каталізатора, зокрема МНАСІ, зазвичай у кількості від 1:5 до 1:20 відносно кількості
КІ. Каталізатор, а саме МНАСІ, переважно додають у кількості від 8 95 (мас.) до 12 95 (мас.) від маси реагенту К1.
В деяких варіантах здійснення згаданого способу реагенти К1 та К2 є еквімолярними.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу цю реакцію проводять при нагріванні, наприклад, в інтервалі температур від 120 "С до 170 "С, переважно від 140 "С до 160 760.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу метил-4-метоксибутират К2 одержують шляхом реакції у-бутиролактону КЗ з метилортоформіатом К4, зазвичай в кислому середовищі, переважно із застосуванням сірчаної кислоти та метанолу як розчинника відповідно до наведеної далі схеми реакції:
З - ШК, ро ная миша НевОоз КОНЦ. ринки а т |; ж | Ц Ме т й ве у аз « х / Ф. т
Хлллддлдяляляяї в я
Ез
Ба Р
У іншому аспекті цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку
Формули (І) або її фармацевтично прийнятну чи їстівну сіль, та фармацевтично прийнятні або їстівні носії та/"або наповнювачі.
Термін "сіль" у значенні, вживаному у цьому описі, означає будь-яку сіль сполуки за цим винаходом, одержану з неорганічної або органічної кислоти або основи, та внутрішні солі.
Зазвичай такі солі мають фізіологічно прийнятний аніон або катіон.
Сполука Формули (І) може бути в кристалічній формі. За деякими варіантами здійснення цього винаходу кристалічні форми сполуки Формули (І) є поліморфними модифікаціями.
Відповідно до ще одного аспекту цей винахід стосується композиції, яка містить сполуку
Формули (І), показаної вище, і щонайменше один фізіологічно прийнятний носій.
Зазвичай згадана композиція являє собою фармацевтичну композицію, в якій сполука
Формули (І) наявна в терапевтично ефективній кількості.
Сполука Формули (І) може бути введена окремо або в комбінації з одним або декількома активними інгредієнтами, такими як додаткові аміди у-гідроксимасляної кислоти, особливо для лікування наркоманії або алкоголізму, або для ослаблення хронічного алкогольного бажання та звички споживання алкогольних напоїв або абстинентного синдрому.
Фармацевтичні композиції згідно за цим винаходом охоплюють будь-які композиції, одержані змішуванням сполуки за цим винаходом та фармацевтично прийнятного носія. Такі композиції прийнятні для фармакологічного застосування на тварині чи людині.
Фармацевтична композиція факультативно може містити інші активні інгредієнти. Термін "носій" означає носій, наповнювач, розріджувачі або ад'ювант, з яким вводять терапевтичний або активний інгредієнт. Будь-який носій та/або наповнювач, прийнятний для препаративної форми, бажаної для введення, розглядають як прийнятний для використання з описаними у цьому документі сполуками.
Носій може мати найрізноманітніші форми залежно від форми лікарського препарату, необхідної для введення, наприклад, перорально або парентерально (у тому числі внутрішньовенно).
При виготовленні композицій для однодозової лікарської форми для перорального введення
Зо можна застосовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо у випадку рідких лікарських форм для перорального введення, таких як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулятори, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувальні речовини тощо, у випадку твердих лікарських форм для перорального введення, таких як, наприклад, порошки, тверді та м'які капсули та таблетки, причому твердим формам для перорального введення надається перевага над рідкими формами для перорального введення.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуки за цим винаходом можуть бути об'єднані як активний інгредієнт в ретельно перемішаній суміші з прийнятним(-ими) фармацевтичним носієм та/або ексципієнтом відповідно до відомих способів одержання фармацевтичних композицій.
Згадані композиції охоплюють композиції, придатні для парентерального, в тому числі підшкірного, внутрішньом'язового та внутрішньовенного, назального, ректального, місцевого або перорального введення.
Придатний шлях введення в будь-якій конкретній ситуації буде частково залежати від характеру і ступеня тяжкості станів, що підлягають лікуванню, та від природи активного інгредієнта. Типовим шляхом введення є пероральний шлях. Композиції можуть бути зручно надані в стандартній дозованій формі та одержані будь-яким із способів, добре відомих в галузі фармації. Композиції яким віддають перевагу, охоплюють композиції, придатні для перорального введення. Композиції для перорального введення можуть бути одержані будь- яким із способів, добре відомих в галузі фармації.
Фармацевтичні композиції у твердій формі можуть бути у формі таблеток, драже, капсул, порошків, супозиторіїв та композицій пролонгованого вивільнення.
За потребою на таблетки може бути нанесене покриття за стандартними водними або неводними технологіями. У деяких варіантах здійснення цього винаходу такі композиції та лікарські препарати можуть містити щонайменше 0,5 відсотку або 1 відсоток активної сполуки.
Відсоток активної речовини в цих композиціях звичайно може змінюватись і може становити від 195 до 60 9б, від 5 95 до 50 905, від 10 95 до 30 95 від маси композиції. Кількість активної сполуки в таких терапевтично прийнятних композиціях є такою, щоб досягти терапевтично активної дози.
Активні сполуки також можна вводити інтраназально, наприклад, у вигляді крапель або спрею.
Таблетки, драже, капсули тощо також можуть містити зв'язувальну речовину, таку як трагакантова камедь, аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як дикальцій фосфат; розпушувач, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; змащувальну речовину, таку як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як сахароза, лактоза або сахарин. Коли однодозова лікарська форма являє собою капсулу, вона може містити, крім матеріалів вищевказаного типу, рідкий носій, такий як жирне масло. Різні інші матеріали можуть бути наявні як покриття або для модифікації фізичної форми однодозової лікарської форми. Наприклад, таблетки можуть бути покриті шелаком, цукром або й тим й іншим. Сироп або еліксир можуть містити, крім активного інгредієнта, сахарозу як підсолоджувач, метил- та пропілпарабени як консерванти, барвник та ароматизатор, такий як вишневий або апельсиновий ароматизатор. Щоб запобігти руйнуванню під час проходження через верхню частину шлунково-кишкового тракту, згадана композиція має представляти собою композицією з ентеросолюбільним покриттям.
Композиції для місцевого введення охоплюють, але не обмежуються ними, мазі, креми, лосьйони, розчини, пасти, гелі, палички, ліпосоми, наночастинки, пластирі, пов'язки та перев'язочний матеріал. В деяких варіантах здійснення цього винаходу композиція для місцевого застосування містить підсилювач проникнення.
Введення композицій здійснюється за протоколом та в дозі, достатній для зменшення залежності від споживання наркотиків або алкоголю.
В певних варіантах здійснення цього винаходу фармацевтична композиція за цим винаходом містить від 5 95 (мас.) до 50 95 (мас.), переважно від 10 95 (мас.) до 30 Фо (мабс.), сполуки Формули (І), відносно загальної маси композиції.
Зо В деяких варіантах здійснення цього винаходу в фармацевтичних композиціях за цим винаходом активній діючій речовині або активним діючим речовинам, зазвичай надають форму дозованих одиниць. Дозована одиниця може містити від 1 мг до 2000 мг, від 10 мг до 1000 мг, зокрема, від 50 мг до 500 мг сполуки Формули (І), на дозовану одиницю для щоденного введення.
Стосовно будь-якого різноманіття шляхів введення композицій, то способи та композиції для введення лікарських засобів розкриті в Кептіпдіоп'є РПагтасешіса! Зсіепсе5, 171йп Едайіоп,
Сеппаго еї а!., Еа5., Маск Рибіїєпіпуд Со., 1985, та Кетіпдіоп'є Рпаппасеціїса! Зсіепсе5, сеппаго
АК ей. 201п Едайоп, 2000, УМіШат»еь 8 УМіІКіп5 РА, О5А, та Кептіпдіоп: Те зЗсіепсе апа Ргасіїсе ої
РПпагтасу, 2151 Еайоп, Гірріпсой ММШате 8 УМІКіп5 Еаз., 2005; та в Апзе!/5 Рпаптасешісаї
Бозаде Роптз5 апа Огид Оеєїїмегу Зузіетв5, 8Іп Еайіоп, Пірріпсойй УМіШатв»е 8 УМіІКіп5 Еав5., 2005, які включені до цього опису шляхом посилання.
При застосуванні у комбінації з одним або кількома іншими активними інгредієнтами, сполуку за цим винаходом та інший активний інгредієнт можна застосовувати в менших дозах, ніж у випадку, коли кожен з цих компонентів використовується окремо.
Фармацевтична композиція, якій віддається перевага, являє собою композицію у формі, призначеній для перорального введення активної сполуки за цим винаходом у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, що вводиться зазвичай один раз на день, або, за певних умов, два або більше разів на день.
Відповідно до іншого аспекту цим винаходом запропоновані сполуки Формули (І) для застосування як лікарський засіб.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу запропоновані сполуки Формули (І) для використання при лікуванні захворювань або розладів, пов'язаних із залежністю від наркотиків або алкоголю.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу сполуку Формули (І) застосовують для лікування захворювання центральної нервової системи та/або при лікуванні наркотичної та/або алкогольної залежності.
В деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуку Формули (І) застосовують для лікування одного або декількох захворювань або розладів центральної нервової системи, вибраних з-посеред каталепсії, нарколепсії, безсоння, синдрому обструктивного апное уві сні, 60 депресії, тривожності, безсоння, пов'язаного з шизофренією, надмірного седативного ефекту,
есенційного тремору, синдрому хронічної втоми, хронічного безсоння та нейропротекції від шкідливих речовин.
Відповідно до варіанту здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, сполука
Формули (І) або фармацевтична композиція, що містить таку сполуку Формули (І) як активний інгредієнт, призначені для профілактики або лікування алкоголізму, форм залежності від алкоголю, вживання алкоголю собі на шкоду, зловживання алкоголем, абстиненції.
Зазвичай сполука Формули (І) або фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість такої сполуки Формули (І) як активний інгредієнт, можуть бути використані для запобігання рецидиву у суб'єктів із залежністю від алкоголю, для подолання періодів абстиненції від споживання алкоголю, для обмеження кількості алкоголю, який споживається суб'єктом, і/або мотивування суб'єкта змінити свою поведінку щодо споживання алкоголю.
Слід розуміти, що всі аспекти, визначені як такі, яким віддається перевага, та які забезпечують певні переваги для похідних цього винаходу, мають розглядатись як такі, яким аналогічно віддається перевага, та які також забезпечують певні переваги для технологічного процесу, фармацевтичних композицій та відповідних варіантів застосування.
У одному з додаткових аспектів цей винахід надає спосіб запобігання або лікування наркозалежності, вживання алкоголю собі на шкоду, розладів пов'язаних з вживанням алкоголю, як описано вище, при цьому згаданий спосіб включає введення ефективної кількості сполуки
Формули (І) або фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку Формули (1).
У одному з додаткових аспектів цей винахід також стосується комбінованої терапії або лікування сполукою Формули (І) або фармацевтичною композицією, що містить цю сполуку. В деяких варіантах здійснення цього винаходу сполуки Формули (І) та фармацевтичні композиції, які їх містять, і способи їх введення є прийнятними для лікування наркоманії або алкоголізму при введенні в комбінації з іншими фармакологічними агентами або активними інгредієнтами.
Наведені нижче Приклади надані з ілюстративними, а не обмежувальними цілями.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Одержання сполуки Формули (І) (нижче - АССЕТО61) нд та но ее и ни 7 зх м ет руси тр бе щі св; с я я: Формула
Зо У круглодонну колбу, споряджену ефективним конденсатором і магнітною мішалкою, додають КІ (молекулярна маса: 175,088; 4,43 г) та К2 (молекулярна маса: 132,16; 3,347 г) у молярному співвідношенні 1:11. Потім додають МНАСІ (443 мг) як каталізатор (10 95 (мас. відносно К1). Суміш гріють при температурі 150 "С протягом 45 год., і вона набуває глибокого зеленого/темно-фіолетового кольору. Зникнення реагенту контролюють методом тонкошарової хроматографії (АсОБСгексан 1:2), використовуючи нінгідрин як детектор (одержують розчиненням 200 мг нінгідрину в 150 мл ЕН).
Після повного зникнення реагенту реакційну суміш охолоджують, і залишок розчиняють у дихлорметані, тричі промивають Зн НСІ, потім водою до нейтрального рн.
Одержаний таким чином неочищений продукт очищають колонковою хроматографією, елююючи градієнтом АСОЕСтгтексан (від 1:10 до 1:1).
Чистий продукт (АССОЕТ61, молекулярна маса 275,11) одержують у вигляді твердої речовини білого/світло-рожевого кольору з 64 95 виходом.
Синтез метил 4-метоксибутирату (реагент К2) її З
ГА г дит рон слух щ-ч -о б т нівоз КОНЦ. ре а нн щ- у / м | !
Ба
Не ні
У круглодонній колбі, спорядженій ефективним конденсатором та магнітною мішалкою, у- бутиролактон КЗ (молекулярна маса: 86,06; 1 екв; а-1,12), триметилортоформіат КА (молекулярна маса: 106,12; 1,9 екв. 4-0,97) та концентровану сірчану кислоту (1 мл на 10 мл у-
бутиролактону КЗ) змішують у МеоН (4 мл на г у-бутиролактону КЗ). Суміш гріють при температурі 60 С протягом 26 год. при перемішуванні. Зникнення реагенту контролюють методом тонкошарової хроматографії (АСОЕСтексан 1:1), використовуючи розчин Панкальді як детектор (одержують шляхом розчинення 25 г молібдату амонію та 5 г сульфату церію в 450 мл
НгО та 50 мл концентрованої сірчаної кислоти).
Після закінчення реакції розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розчиняють у
АСОКБК Її, і промивають насиченим розчином МансСоз до рн.-в8.
Неочищене масло світло-жовтого кольору переганяють під вакуумом (температура кипіння: 163 "С-164 "С, р: 760 Торр (1,013 кПа)).
Чистий продукт (Р, молекулярна маса: 132,16) одержують у вигляді безбарвного масла з 80 95 виходом.
Приклад 2.
Антиалкогольний профіль сполуки Формули (І) (нижче - АССЕТ61), у пацюків, які віддають перевагу алкогольним напоям Сардинії (5Р пацюки).
Антиалкогольний профіль АССЕТб61 у пацюків, які віддають перевагу алкогольним напоям
Сардинії (5Р пацюки).
Пацюки, які віддають перевагу алкогольним напоям Сардинії (5Р пацюки), представляють одну з небагатьох ліній пацюків, яку вибірково вирощують по всьому світу з причини високого уподобання та споживання етанолу (Соіотбро еї аїЇ., 2006), і використовують в численних експериментальних процедурах з оцінювання різних аспектів пиття алкоголю. Ці експериментальні процедури включають Підтримку вживання алкоголю та Оперантне самовведення алкоголю.
Підтримка вживання алкоголю
У цій процедурі 5Р пацюків піддають режиму вільного вибору між 2 пляшками: з алкоголем (10 95 (об'ємн.)) та водою. За таких умов тварини можуть вибирати між пляшкою, що містить розчин алкоголю, та пляшкою, що містить воду, і добровільно споживають приблизно 6 г/кг/добу алкоголю, з відданням приблизно 9095 переваги алкоголю. Ця процедура є цінною експериментальною моделлю активної питної фази алкоголізму людини; було встановлено, що споживання алкоголю 5Р пацюками, до яких була застосована вказана модель, зменшується такими лікарськими засобами, як ОНВ (гамма-гідроксибутират), налтрексон і баклофен, які зменшують потяг до алкоголю і споживання алкоголю у людей-алкоголіків, що демонструє прогностичну застосовність цієї моделі.
В цілому експериментальні результати показали, що нетривале пероральне введення
АССЕТ61 у дозах від 25 мг/кг до 100 мг/кг призводить до тривалого зменшення споживання алкоголю, не впливаючи на споживання води та харчових продуктів. Слід звернути увагу на те, що тривалість зменшення споживання, викликаного АССЕТ61, становить цілих 24 год., як це неодноразово спостерігалось щонайменше в трьох незалежних експериментах. Результати одного з цих експериментів, виражені як сукупне споживання алкоголю, води та їжі, наведені на
Фіг. 1.
На завершення, головне покращення антиалкогольної активності АССЕТОЄЇ1, у порівнянні з його позиційним ізомером СЕТ 73, полягало у тривалості активності: ЗЕТ 73 продемонстрував майже таку ж ефективність у зниженні споживання алкоголю (10 мг/кг, 25 мг/кг 50 мг/кг), але його ефект тривав лише три години (дивись Таблицю 1 для порівняння; І оспе еї аї., 2012).
Оперантне самовведення алкоголю
У цих процедурах 5Р щурів навчали самостійно вводити алкоголь або сахарозу, натискаючи важіль, а обсяг роботи (натискання на важіль), необхідний для одержання алкоголю, змінювали відповідно до цілей єдиного графіка посилення, Фіксованого співвідношення (ЕК) або
Прогресивного коефіцієнта (РК).
У цих експериментах систематично використовували розчин сахарози (3 95 (маса/об'єм)) як альтернативний посилювач, щоб оцінити, чи чинять досліджувані сполуки вибірковий вплив на самовведення розчину алкоголю (15 925 (об'ємн.)).
У ЕК щури одержують алкоголь або сахарозу у відповідь на чотири послідовні натискання на важіль (ЕКА4), тоді як у РЕ кількість натискувань важеля, необхідна для одержання алкоголю або сахарози, поступово підвищується, доки пацюк не припиняє натискання важелю (Точка перерви, ВР). Тривалість кожного сеансу ЕКА4А або РЕ/ВР становила 30 хв.
За цих експериментальних умов 5Р пацюки демонструють стійку поведінку при натисканні важеля, показуючи, що алкоголь для пацюків цієї лінії має сильні посилювальні та мотиваційні властивості (Соіотбро єї а!., 2006).
ЕН4А бо АССЕТб1 у дозі 100 мг/кг демонструє вибірковий знижувальний вплив на посилювальні властивості алкоголю у 5Р пацюків, підданих графіку посилення ЕКА4, як показано на Фіг. 2, де відображена загальна кількість спрацьовувань важеля та кількість споживання алкоголю (г/кг) та споживання сахарози (мл/кг) протягом 30 хв сеансу. Зокрема, на Фіг. 2 показаний вплив
АСОЕТб6І на ЕК4 оперантне самовведення алкоголю у 5Р пацюків. Повідомлена кількість натискань важелів та кількість споживання алкоголю або сахарози. " р«0,05 у зіставлені з групою, обробленою носієм.
РВ/ВР
АССЕТ61 у дозі 50 мг/кг і 100 мг/кг зменшував як кількість натискань важеля, так і точку перерви для алкоголю у 5Р пацюків, яких піддавали РЕ, й навіть якщо вплив не був специфічним для алкоголю, ця сполука здатна також зменшити реакцію на сахарозу, про що свідчить Фіг.3. Зокрема, на Фіг. З показаний вплив АССЕТ61 на РК оперантне самовведення алкоголю у 5Р пацюків. Повідомлена кількість натискань важелів і точка перерви для алкоголю або сахарози. " р«е0,05 і хх р«е0,01 у зіставлені з групою, обробленою носієм.
Слід звернути увагу на те, що СЕТ 73 не продемонстрував будь-якого впливу у тих самих моделях, за винятком значного зменшення споживання сахарози у 5Р пацюків, підданих РЕ, яким була введена доза 50 мг/кг (для порівняння дивись наведену далі Таблицю 1).
Таблиця 1
Антиалкогольний профіль СЕТ 73 та АССЕТ61 у 5Р пацюків 11111119 ТЗ 7 | 1 АСОЕТ модель впливу мг/кг впливу
Не чинить впливу па: не визначалась; 2 обмежені сахарозою; 7" для алкоголю і сахарози
Іп міго нейрохімічний профіль АССЕТ61
На підставі попередніх результатів, одержаних для ЕТ 73, який впливає на аміноацидергічну нейротрансмісію в гіпокампі пацюків, можливо, через комплексну модуляцію метаботропних глутаматних рецепторів підтипу 5 (тої) (Веоддіаю еї аї., 2013; Реїтаго еї аї., 2011, 2013), позиційний ізомер АСОСЕТб61 оцінювали іп міго на зрізах гіпокампу шляхом вимірювання рівнів САВА (гамма-аміномасляна кислота) та глутамату в різних умовах експерименту.
Вплив АССЕТ61 на основний відтік САВА і глутамату
АСОСЕТ!І (10 мкМ і 100 мкм) не впливає на основне вивільнення САВА та глутамату.
Вплив АССЕТ1 на відтік САВА і глутамату, спричинений КУ.
Були проведені додаткові дослідження, спрямовані на вивчення впливу АССЕТО1 (10 пмМ-10
Зо МКМ) на зрізах гіпокампу, стимульованих КСІ.
АССОСЕТб61 при концентраціях від 10 нМ до 10 мкМ не чинив явно виражених впливів, за винятком значного зменшення рівня САВА, спричиненого найбільшою концентрацією АССЕТб61 (дані не показані). Концентрація АССЕТб61 нижче 10 нМ, зокрема, 100 пМ, 300 пМ ї 500 пМ, призводила до низького незначущого зменшення відтоку глутамату, спричиненого К", показаного на Фіг. 4. Зокрема, на Фіг. 4 показаний вплив АССЕТб61 при пМ концентраціях на відтік глутамату, спричинений К", на зрізах гіпокампу, стимульованих КС.
Вплив АССЕТб61 на спричинене К" збільшення відтоку глутамату, індукованого агоністом рецепторів тоІШК5 СНРО (хлоргідроксифенілгліцин)
Взаємодію АСОСЕТб1 з агоністом тоІШК5 СНО досліджували на зрізах гіпокампу, стимульованих КСІ. Шляхом додання до перфузійного середовища АССЕТЇ1 у концентрації 300
ПМ (концентрація, яка є неефективною) вдалось протидіяти, принаймні частково, збільшенню спричиненого К" відтоку глутамату, індукованого СНРО, як показано на Фіг. 5. Зокрема, Фіг. 5 -
Спричинений К" відтік глутамату в зрізах гіпокампу, стимульованих КСІ. Вплив АСОСЕТ61 у концентрації 300 пМ на збільшення відтоку глутамату, індукованого 100 мкМ СНРО. "7" р «0,01 у зіставленні з контролем;" р«е0,05 у зіставленні з АСОЕТб617СНРО.
Цей попередній результат показав, що АССЕТ61 має нейрохімічний профіль, який свідчить про негативну модуляцію тоіШК5. Слід звернути увагу на те, що, незважаючи на необхідність проведення додаткових досліджень, спрямованих на вивчення різних пМ концентрацій, ефективність АССЕТ61 виглядає більшою порівняно з ефективністю ЗЕТ 73 при 500 нМ на тій самій моделі.
Іп міго нейропротекторний профіль АССЕТО61
Нейротоксичні впливи алкоголю добре задокументовані як у тварин, такі у людей, а гіпокамп являє собою ділянку головного мозку, особливо чутливу до шкідливих впливів алкоголю. Для вивчення нейротоксичних впливів алкоголю застосовують різні доклінічні моделі.
Одна з цих моделей полягає у обробці органотипових культур гіпокампу алкоголем, який демонструє різні впливи, у тому числі зниження життєздатності клітин та збільшення активних форм кисню (КО5Б).
На основі попередніх результатів, одержаних для СЕТ 73, які продемонстрували цікавий нейропротекторний профіль у культурах гіпокампу, підданих обробці алкоголем, АССЕТб1 оцінювали на тій самій моделі.
Стисло, первинні культури нейронів гіпокампу пацюків були піддані тривалій обробці етанолом (75 мМ; 4 доби), а нейропротекторні впливи АССОЕТб61 оцінювали шляхом оцінки життєздатності клітин (МТТ-дослідження) та утворення активних форм кисню (флуоресценція родаміну 123).
АССЕТ61 оцінювали в різних концентраціях в діапазоні від 0,01 мкМ до 10 мкМ, які чинили позитивний вплив на обидва експериментальні параметри, підвищуючи життєздатність клітин та зменшуючи продукування активних форм кисню (КО) в культурах клітин гіпокампу, підданих обробці етанолом.
МІТТ-дослідження
Піддання обробці етанолом викликало зменшення життєздатності клітин, про що свідчить значне зниження (р«0,01) значень оптичної густини у порівнянні зі значеннями контрольних клітинних культур. Додання 0,1 мкМ, 1 мкМ та 10 мкМ АССЕТе1 за 1 год. до і під час піддавання тривалій обробці етанолом запобігало пошкодженню, спричиненому етанолом, оскільки клітинна життєздатність незначно відрізнялась у зіставленні з контрольною групою, але істотно відрізнялась від групи, яку піддавали обробці етанолом (р«е0,05). АССЕТ61 (0,01-10 мкМ) сам по собі не впливав на життєздатність клітин у культурах клітин гіпокампу, які не піддавали впливу
Зо етанолу. Результати, виражені у відсотках життєздатності нейронів, визначені у контрольних культурах, показані на Фіг. 6. Зокрема, на Фіг. 6 показані впливи АССЕТб61 на життєздатність клітин у культурах клітин гіпокампу, підданих впливу етанолу (ЕН; 75 мМ, 4 доби) "р «0,01 відносно контролю;" р «0,05 відносно ЕН 75 мМ.
Продукування активних форм кисню (КО)
Піддавання обробці етанолом викликало значне збільшення продукування активних форм кисню (р«е0,001), яке визначали за флуоресцентним випромінюванням родаміну 123.
Додання 0,1 мкм, 1 мкМ та 10 мкМ АССЕТ61 за 1 год. до і під час піддання тривалій обробці етанолом, запобігало індукованому етанолом підвищенню продукування активних форм кисню, причому це продукування активних форм кисню суттєво не відрізнялось від контрольної групи, але значно різнилось у порівнянні з групою, підданою обробці етанолом (р«0,01; р«0,001).
АССИЕТб61 (0,01-10 мкМ) сам по собі не впливав на продукування активних форм кисню у культурах клітин гіпокампу, які не зазнавали впливу етанолу. Результати, виражені як відсоток продукування активних форм кисню, визначені у контрольних культурах, показані на Фіг. 7.
Зокрема, на Фіг. 7 показані впливи АССЕТОЄ1 на продукування активних форм кисню у культурах клітин гіпокампу, підданих впливу етанолу (ЕН; 75 мМ, 4 доби) 7" р«е0,01; и р«е0,001 відносно контролю;"" р«е0,01,777 р«е0,001 відносно ЕН 75 мМ.
Слід звернути увагу на те, що ці нейропротекторні впливи чинилися 0,1 мкМ, 1 мкМ і 10 мкм
АССЕТЄЇ, що свідчить про більшу ефективність у зіставленні з його позиційним ізомером СЕТ 73; фактично, мінімальна ефективна концентрація АСОЕТб61 становила 0,1 мкМ проти 1 мкм для СЕТ 73.
Приклад З
Фармацевтична композиція
М-К2-трифторметил)бензилі|-4-метоксибутирамід (АССЕТ61) 50 мг
Мікрокристалічна целюлоза (як відповідний розпушувач) 60 мг
Тальк (як змащувальна речовина) 10 мг
Лаурилсульфат натрію (як поверхнево-активна речовина) 5 мг
Фосфат кальцію (як агрегувальна речовина-розріджувач) 200 мг
Карбонат магнію (як розріджувач-зв'язувальна речовина) 150 мг
Приклад 4
Фармацевтична композиція
М-К2-трифторметил)бензилі|-4-метоксибутирамід (АССЕТ61) 150 мг
Кукурудзяний крохмаль (як відповідний розпушувач) 100 мг
Гліцерил бегенат (як змащувальна речовина) 10 мг
Полісорбат (як поверхнево-активна речовина) 10 мг
Карбонат магнію (як розріджувач-зв'язувальна речовина) 150 мг
Лактоза (як розріджувач) 150 мг
Приклад 5
Фармацевтична композиція з плівковим покриттям/модифікованим вивільненням
М-К2-трифторметил)бензилі|-4-метоксибутирамід (АССЕТ61) 500 мг
Мікрокристалічна целюлоза (як відповідний розпушувач) 200 мг
Кросповідон (як антиагрегувальна речовина) 50 мг
Крохмаль (як розріджувач-розпушувач) 50 мг
Колоїдний кремнезем (як осушувач) 10 мг
Стеарат магнію (як змащувальна речовина) 10 мг
Гіпромелоза (як покривна речовина) 50 мг
Макрогол (як пластифікатор) 10 мг
Діоксид титану (як барвник) 10 мг
Claims (14)
1. Сполука Формули (Ії) дет н и ка й У рова ще СЕ Гву Формула або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Спосіб одержання сполуки Формули (І), який включає етап взаємодії сполуки Формули ВІ з метил-4-метоксибутиратом Формули Ваг, згідно з наведеною нижче схемою реакції й , о В ут ЕН ж шт 7 и у Бай я ет тру і | Ї Св щі СК а 7 й Формула (ЛП
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності каталізатора на основі МНАСІ.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що МНАСІ додають у кількості від 8 95 (мас.) до 12 95 (мас.) відносно маси реагенту ВІ.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 2-4, який відрізняється тим, що реагенти Ні та Н2 є еквімолярними.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 2-5, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 120 "С до 170 "С.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 2-6, який відрізняється тим, що реагент метил-4-метоксибутират В2 одержують шляхом взаємодії у-бутиролактону ВЗ з метилортоформіатом НА у кислому середовищі, переважно використовуючи сірчану кислоту та метанол як розчинник, згідно з наведеною далі схемою реакції:
З й о нед ен - ку т Ноя Ьь копи и ца аа чи а з і й " її т що х / х ; пххчихктиххи тує ктхєтк єю ІК» ! ! 1 У Н ЩО 3 / ОО. г М снннннй, в щі і; Кк в ій
8. Застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі м ще че ке «М р ке кт з - т яти то
СЕ. З «Формунв ії) як лікарського засобу.
9. Застосування сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі й Й оч ми бе й г ат СЕ о Формула з метою профілактики та/або лікування наркоманії.
10. Застосування сполуки за п. 9 з метою профілактики або лікування розладу, вибраного з каталепсії, нарколепсії, безсоння, синдрому обструктивного апное уві сні, депресії, тривожності, безсоння, пов'язаного з шизофренією, надмірного седативного ефекту, есенційного тремору, синдрому хронічної втоми, хронічного безсоння та нейропротекції від шкідливих речовин.
11. Застосування сполуки за п. У для профілактики або лікування зловживання алкоголем, алкоголізму, розладу, спричиненого вживанням алкоголю.
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули (І) за п. 1, переважно у кількості від 50 мг до 500 мг, та фармацевтично прийнятний носій.
йод ч рові я, с жи їх ке: етан 5 Ядхоя й Мр тоя З ка як Бі п кх -Ж- Коя Кая М КУ 7 В Ко оо ЗВ ВД о ово: ВН с з НИ Кая ооакя З ож З 5 5 ТУ ях Хосе Ж сш й жа - ки ч- З ш Я т Хщ ко Е З Б - з Ех БУ 3 соку ї й а Ж КУ Ж що В їх ЗК 5 ББЖ і себе ооо по ох сх. «Ж ОХ с С се. Я Мо шко ї КОХАВ ЩО ВО рату нам иму З ЖЖ шк ЯКО ко й ОБЗОР гр шо же Зуюкя й ДІ око 3: З ЖЖ РОБ слу М що ож 1: ГУ 13 3 ОО фу деку ЕЕ: я ен 1: У 11: Сх У НИ ЗК М зн « за 1 В РІЇ Що мох 3і 11 3: І 2. хх З КЕ 51: хо ск її тї хх 3 5 СК і: її 15 з ІЗ 11 ее УНН ЗУ що ЖОХХ 3: 315 31: : З хх 1: 11 хі ї щІЖОЗІ 1: їх: 11 1 Б Я 11 15 т а 3 13 31 5 Ж ті 11 тр їж Б 1 1 1 І СЯ кн а о х жи и ми и и п М Ух о Я К с. с у - н Ж н н Е хх а ж Ж йо ях жо КА го й дж ОО Є з же о ще х Ше У х Х й р; Ф учзихулуєту я. мк ЗДУ сік у 5 Емі г, еле ш АД ту у. й й АСОМ імтАко СОЯ ТЕВІ гу ро АСОКБНІ (мітяті Е АСКЦЕТН мега - пк щ с га се Бе ХЕ ем 9 - с щ щ т м чи о са шк кю гово. мк Жир, ех МУ ДК я, ВХ МІК КВ КЕ у Ж. МКК ко шх жо жа є жк їх а ве х - 3 х 4 д- К: що ми ох Я жа х, Ж х ї ш З е х ї ра: ос й ж З - Що . щ жк я яку в х їі х ж ЧУ МУ ТЕ ї ЕЕ 4 Ж Ж Б же КУ «М Її х х ш дк Кк що п екю ЕНКе Фо ох дя Е х4 -очх ся хї орі ; : - : Та - 3 у г кох й ДЕ «ко Х ї З пох ої ї х Я пе ден утху ХХ о ої 1: ї У п не ння йо зжанне онко К хі ЕІ КК о замі ЖЕ І ШК НУ п ее хо Ж МК ї 11 ЕН ї 5 Її З Її 11 1 Ж її 1: 1 С ї Ж ВЕ Ю їжа й В Іі 31 1 Ох 3 35 3 1 3 РР ТІ 1: 1.1 « ен кн жи Я ЗВАНІ ШЕ и КО ВО нн ик и м НЕ КН УКХ сему З ге Є х т й - шк щ Я - подих У з щ ж жщ м Ж ко о жо х ж ж хе х У ЩЕ Ку Не У МК скат в НИ ДЯ чидУрк туккх х АСОМ (мих ЗЕД гухейки АСОСКРТВІ ікцке АСК ТВАЕ гажле й Е ! АСПНТЯ (мето ВКОТРЕ баржеї АСК БЕг і: КУ Ге кІЖ жи МУ. ВІ АМЕ щі ВЕЖ ВЖК КВ ВО дЖХ З ВІВ М ЩЕ ЕМО ВЕ В ш-е-ш х зо жа й їх се их п 4 У Ї З ї ш ї жо й ж о ЕХ МОЗ якою ВКМ, 4 ЕЕ: - 3 ж шШ ар У ложі Що Мо жі тих й ЖОВ ох кам се І ЕН ЗЕ НЕ ЕН К 2 ши І і В Я ВЕ І ЕЕ о М а Я ВН СЕС М З ВЕ ВІ ЗЕ - -ї ня й з т ЩЕ із РР, ЕЕ зможе ок ме ПИ І ЗУ В С: З МИ ВЕ М КЗ СУ ЗВ ШЕ ШЕ З ЖЕ ЗЕ НУ Б ОРР ОРЕ т: х Б А ЕМ х ЧЕ ух їх її ші ТР 15 Р х еВ ЕЕ 1: хх 1 ЖЕ М вне ж ВИ Ж ПИ ИН З ПИШЕ ПИ З НЕ З ПИ ЗІ З о З З З ВИ ЖЕ З Ж З З В з З І ВЕ ВЕ ши: НН МНи шини и: нн ни и кн с нн п нн кни ши о ин и М ря "ДЕ ЩЕ ЗЕ ШЕ МЕ ЗЕ ЗІ Ся РРОРР ТР У Е Е М Ж З Я: ЗІ ЗІ ІН З ЗЕ ЗИ ЗИ ЗЕ ЗЕ Е ен и и и в В В КК и и, м Кк и и, Ка и и с ж и НН и Я у їх Зк зх с н пух. м. х н жк. 5 х -к ще с х шЖ я Ба хх КЗ щУх х - Ж ж х х - - хх НЯ МЕЧІ тку УТА розтин УЧИ У Є сухих щ АТУЮИІ тадттн и ЗСОТО іме ЗЕ імию АЕСБЕКІ катки АД ТВрівог Фіг я- т ЕХ. --- 2 М ще м с : жук оо в-Ядтод г фоддтох хЕ дафтоя Ж Х щ п Не 5 ХХ Я -
о М. ЕК МКМ ак МЕЖОВИХ ЕК ГУ де ВКМ МКК КЕ ре Б ОО ОЖ дю ОС. ЗІ - Я хи я щ ка код ен б жо ж -. що с х со ж Очима ру в - я і Ж їх р ВІ КОЖ К КК і а З 1 ї ї 5 а ус ж ж РОЗ ж нВожаз В ТВ 51 1 Моди і ЗЕ ННЕ НИ х щи 31 355 7 хо ав її 35 3 вом ОРБР ої ОС 11 5355 15 зе ЖІ 1 1 І З зх РОБРОРР ОВ Я ща 5 5 Об ще 3 ОР І, м (М 11 14 3 ж Б 1Р 1 11 00005 Б Б ІРО 1 І що РОВЕР ОР Ох В ТР 55 15 | - а ВЕ РРО ОР І доза РОТ РРО Ж ж РОЗ 1 жа 11 ко ен о КВ МЕ ПК З З НИ А НИК НКУ ен в КО В ВЕ КК В У ов о КК КК в Я щ ж ЖЕ 5 Ж ХО КЕ 5 їх ЩО ЖЕ Е х Ми ува Е АСВ. кр Ж НТК КІ гу гЗ АСОКтТЕ сту В АОЦЕТВ іміУкг) о ЛЕТ) ват я сх із 7 пимо их. с. г. щ вч ке - С г ккО поля сич Ск ве -М ДК, Же х . КК КК КАК ЖУК ККНХ Бо МЕМ ОКК ЕЛЕ пода то КЕ я - 4 Зх. З т 3 дО ож чук х хі п З ще ш М ї Ї ОА ря ц З «Ах. - хі - Я Еш: в - й ша ще ї ОС я ї ОО: ОЗ МИ: п ї міну З І ЕІ І що га: ЗЕ и п: І МЕ ІВ ЕНН Ж з 5 ха мом І. ш іЗ-н КБ у че т шо Же м І Р. шо жітті 5 Іі ше Ох зей Ж ВЗ ду 53 33 11 ЕМ: х Зі 1: 51 т: ш з рт т і і : ГЕ З ш їх 8 ЕД КН ЕН « ОК у о на ж В Б ох рем и ни не нн Е КЗ хг ще Ж х - щ- Е шо шко Ж КЗ че Я я. ух 73 УК А В акти Бо) АС ГА гейнер Ж ТНК ух ОАЕ ТОВ мкг що АСОКТВ івекгі р АКТІ баку ха М Ах С; ря т ЕЕ АЖ ВК КК -Ж ЕОМ В КЕ р ВУЖ КК МК те ку ОО ї ме. Ї х Ж ооо ру Чо Бр екх р ву рек і ще із3 ПЗ ни Я ка Я ох Я КІ 1 мя: 7 ск с Не и: шинки и І ЕЕ НИ Ше ее ПЕ РЕ мя дик хі 11 х Її « 3 Кк х КЗ 1 ї Зене ЗІ хх 1 хх І ТР ОВ: ож ЖК ВЕ ЗИ З ЗІ НЕ ЗЕ ЗЕ НУ ЗІ ЗЕ НУ ті: ПА З БРОРЕ Іі Б З ЇЇ ЗК БЕ вх іс ЗЕ ЗЕ ТІ і - В Ті і : НН ІК ЗИ ЗНИНЕ З ЗЕ ЗЕ ЗЕ СУ ЗНЕ ЖЕ ТЕ і Ж З ті 4, ті ух ЕН ЕЕ ЗИ ЖЕ ЗЕ З ЗНЗ ЗИ ЗЕ ЗЕ З ЕЕ ЗНУ шов 1 ЩЕ Еш ЕЕ У В З ЗЕ М ЖЕ ЗИ ЗЕ Я: З ЗЕ Ж: БРОРР І Юе хх 1 хі: У ку Ж. хх хі хі ї й й 1: ї хх х 5 р: ИН и НУ х 8 Мейо З ос: ЗЕ ЖЕ ЗИ ЖЕ ПИ В НЕ: В ж ж ж 5 КЗ - - 5 Ж вх х ру ре Я литих, І ' тим, . пр ре с В щі в АСОБтТврічнке 5 АСОБТвР ОКО 005 АСОСЕТВІ Сарлкг щи іа. 55 туї т ухм т лхусуУЄу їх проф 3 що май й шк Ді УК Критерій Нана Кк ува СКектвать Киів а о Ре З ВО РО та г; всей хі «іван нииці З их ані невай ; Пе ДЕК ОВО у зістаненві з срузеюю пацюків, серейзезою Ю мк ЛСГ
Фіг.1
Ж що ОО я зв: КЕ : З 1 к Моз Н Її 5 З : З З я ум Ж щ 3 Ф з ї х КУСХУНе ИН звнаннн ї х скукуж. З х їх ї Б рі Т ше Ж Я ї ї я іс і І Ж денну ях і 3 3 їх ! ШЕ ВЕ НУ ТЯ і ї ! Б І ї її ї І КУ Х "зви ІЗ БУ і : і Ж рент З Я Ж жк : і Ж рення З З ; ж : ті хі х я 3 Е : - МЕМ, ї її хі ї х КЗ вх Її ї зх БАК 1,1 1: ті Ії ж з Ж Н : те М - І 1: Ті ї М - КУ Е З ї Со і; її Ті ож шо і ; Бі і Ті ї Н о З Е З б ж і : І: ті ЇХ нну щЗ ОН і ЕН Ті хі Н МЕ 5 зв З БЕЗ ШЕ ГЕ їі ті Н я й ВВЕ : - Я З : Не хі ЕЕ : шо В З З ОО ї ІЗ ГКУ хі КУ ї що Х Я тот І ї 11: 1: КУ : у х ; ОО Оу ї 14 хх ГУ ї жк Т до Х Я дя Ко Кене, я ще З у : Ж 15 ших юю Ж Ь ух ах с ІЗ ШШ МКК й те я кое пава по ІТ ож жа о МК КК І КЕ ше и о о НН пом ї ох ШЕ ев ЗЕ АН І М ВОРОЖЕ ее ВУ ше 3 шоу ЗХ дулннчнннлюутрнкчкяннкннрнндннях 3 МОЖ : ник м ооо с в СН З з Я Я рунтрння моїх і оМ-- «званих -ямишн-- рони ІЗ З ща ху НО Уже злавваванм - ще. ЩО. ссляжннккня де т Ж Ех жим Ох ; сх ай піка х КЕ Ку Ж СКУ їх ХО Ех зх й їх зх СЕ ЗО Уж ШЕ У ЖК - ї ЖК ст Може З : ж, хе Зк ї Щі І сот а денну щу ху р: ШЕ. Ї ун ги і ж ях в Я ї ши т реа ІЗ
У. ї ї т ї де ІЗ 7 У ї ї дих - ся х СМ ї хі Ії Її а КУ БЕ 1 ГУ Я | ї 1 їж їх Н - ж З 33 ї (У ї ї ще Я ї в Е с ЗУ х т: їх Ж ї ї і їх КУ ІЗ ї ї 1: І су і «ХЕ ї ї в Вч і ї Я фену ГУ : б ш ї ї ї т: її їх тк ї я Яе щ х 1 ї ї їх ЕК ї х ї х Як БУ ЩЕ ї ї х. ї 1: х роя Без з х ж х Ес ян х ї 1: 3 БУ Я і З Ка Х ден ї ї ЕК ї Бе ї ; : Ка яна кн о нано он в у 5 З Ж р кох «кукх яко ек к Ї в Код їх х. ! ; ї Кан ШЕ ЛЕ хе. МН КК З К МУ у й МКУ г УТ ВАНЯ КАК Б т Бк каска с І Ж чи х 5: У Кч У ї З октава кв С ВННН ВИ х Ж ЖЕД. пд М уч мкл печену Ху щ 3 й "п и и МЕ - х Ма: ЖІ. ЖК Ж Ж аоикай свтаровей с стю тет х Я ГУ КЕ 7. Я с я ух З Бе ж ОБ - гхЗ -Е ЖЕО Кк й в 5 ож хх ЖІ й НУ о УК Кі кури зх КУ Ето ТК ДЕ зімркиї МЕ МТ
Фіг.2 «й й « 8 « сх. х ще а ща ї сх ЗЕ А ж ї Ка 1 З : Я 1 х 4 ж Н с у М 4 - я : п і ї КЗ Я ї т ї КУ д «ща 3 зве 4 ш ж ї - я зва х ! Її Н он У делняйннкю реч ї шо У : у ж і що Ж З Н Н « Н ш Б і Н Н В 1 жк Б 5 В Шо ох жк щХ і що Ж ХХ док Н ІЗ ! ж що і! - й де що з Кк я Кк «йод 5 Е я У в ВОЗ ЖЖ 5 5 ЗВ і ! бо що : Н ті і 7 у оди! Й с. ї т ЕК У Ті Кот : я і А ще й : Н Ті Н Т дну д і Н ОО 4 і
13 І ІЗ ї ї хх Н щ ї ї ті У дня ї Я їі Еш : Н ЕН Ії: У 3 - хх 1 хх А : НН її т 3 шо й Н й ошж ша я Н і ІЗ З : щЕож - А З В вин нн и нн и п и - Ж БЕ Я ЧЕ оЖ о а и 1 НЕ рогх я мих винну ох їх СЕ Ки о ЗА ШК І БАХ ТОЇ шесх зум : 1 а ЩМ СЕ Не АСК нн КИ ЗЕ о ВО ВИ З «оОЖ РОК штуку ВД жесті Кк І що КК удуюннняя й ЦЯ в Я Оя за К, КУКА КУ і В : ї г он Ж КЕ м й ща І ши і Ї НН і ЕЕ Ї В : ден іо; Ех и в в т х «ОХ поло же НО ОЯО000онея - х - щ-- ІЗ ЖК ся - ху т ах ЖАХ. ху й Н А ххх ХА ЗУ : УКХ. я ВІ ва я х Як І ХХ о В Я і ХХ т я ; з от БУ ч ї - їх е ! БУ Я днк 5 і ї- ї її" 3 с . Е НЕ гу я Гея ї ї ї зу Ук ж ї х В Н Н Я Ба х і рі се Н Хо делллахлличу УЖ МУ К зе й е За У 1 з як ї їх : - « ї Н 1 З ; 3 щ ху ї і о : ї і ї - дня т -- З ї Ж В : шк ня и Ми а ВЕ: я Е ! Ь роз ї : рі ОЗ і - 4 а ї ї У І І ї ї - жа я і: 11 3 : Н ш ї Е В їі ті 3 Н Н тк ще Я рух і 1 Н : і га в Х х ї 11 ІЗ ї ї пе ї Е : їі З і : 2 4 : їі ї ї ї т ї р зв р ню МВ почни ж Н ії ит АК Я я, щк и. ї хх г М мини и - ннннну х КОР ожотс ня І Ж ЕІ: т 4 школи тич. 1 Ж ОБ ОБУ ху, КЗ І д та ї КЕ зу фе КІ ЕМ ЕК І Щ У Кокуненуту ех ще І рі ІЗ Ех КМ ЕК КАК М 3 І У їх ті і й Я ї -- дАААААХАЮНИЙ мий 5 кан а м м т в і шк 5 У 3 гЯ му як у ння я ж з же пл що ще і: Пн ци нин с. ЕЗУ а ОщУ воссдетемокг) ВЕС ЕТВ (між КАК ЖУР х
Фіг.З мк озутроке ше яко МЕМ АСВ СН НМ ВІ АСВ СЮ НМ ВО СС НУ г800 МО же
14.4 Ежен 0 нн оте ш й і Фіг4 ши Коброть СЛ АСОВТвІ 0 М) ши АСОвтТеЗ (ОБ ВМ) ве АСИЗЕТВЗ СЮ ЗМО) ЕВ АСОЄТВ схов ам З: 11 4 Де плин яжнетмтея оз пл. 97 | й, 'Х ЩЕ а.8 «ЖИ й й КОНЯ Я ПН
Фіг.4 жи Ковтрель АЛОЕ Б ЗНК ВК сно миМ КО АСВ НВ з конНиКВ - щ Її 35 повин Б х
4.5 0 Ше ФОВЯ се -- 0 НОМ
Фіг.5 шишши Кевчусють сна ТенювмМу ХНН НЮ мкМі сюзАСОКТВІ сне з. ;
3.75 пек ен
0.25 ооо Ні щ шїш"ї шви е.ов ш ох с ШИН Ффіг.5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB2015A002860A ITUB20152860A1 (it) | 2015-08-04 | 2015-08-04 | Selezionata amide dell?acido ?-idrossibutirrico e suoi usi nel trattamento dell?abuso da alcool |
| PCT/EP2016/068517 WO2017021438A1 (en) | 2015-08-04 | 2016-08-03 | SELECTED AMIDE OF γ -HYDROXYBUTYRIC ACID AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF ALCOHOL MISUSE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121994C2 true UA121994C2 (uk) | 2020-08-25 |
Family
ID=54542363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201801726A UA121994C2 (uk) | 2015-08-04 | 2016-08-03 | СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД <font face="Symbol">g</font>-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10336687B2 (uk) |
| EP (1) | EP3331853B1 (uk) |
| JP (1) | JP6832336B2 (uk) |
| KR (1) | KR20180066033A (uk) |
| CN (1) | CN108026029B (uk) |
| AU (1) | AU2016302869B2 (uk) |
| CA (1) | CA2994599C (uk) |
| CL (1) | CL2018000282A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018002428A2 (uk) |
| DK (1) | DK3331853T3 (uk) |
| EA (1) | EA033769B9 (uk) |
| ES (1) | ES2776628T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20207107B (uk) |
| IL (1) | IL257314B (uk) |
| IT (1) | ITUB20152860A1 (uk) |
| MX (1) | MX2018001239A (uk) |
| MY (1) | MY185942A (uk) |
| PH (1) | PH12018550008A1 (uk) |
| PL (1) | PL3331853T3 (uk) |
| PT (1) | PT3331853T (uk) |
| UA (1) | UA121994C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017021438A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201801402B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020529978A (ja) * | 2017-07-31 | 2020-10-15 | ノバルティス アーゲー | アルコール使用の低減又はアルコール使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用 |
| CA3066711A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Novartis Ag | Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use |
| CN113185403A (zh) * | 2021-07-02 | 2021-07-30 | 山东国邦药业有限公司 | 一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法 |
| WO2023126076A1 (en) * | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. | Medical use of an amide of y-hydroxybutyric acid in the treatment of fragile x syndrome |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283782B1 (it) * | 1996-08-09 | 1998-04-30 | Ct Lab Farm Srl | Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo |
-
2015
- 2015-08-04 IT ITUB2015A002860A patent/ITUB20152860A1/it unknown
-
2016
- 2016-08-03 MX MX2018001239A patent/MX2018001239A/es active IP Right Grant
- 2016-08-03 WO PCT/EP2016/068517 patent/WO2017021438A1/en active Application Filing
- 2016-08-03 MY MYPI2018700405A patent/MY185942A/en unknown
- 2016-08-03 US US15/750,047 patent/US10336687B2/en active Active
- 2016-08-03 PL PL16791313T patent/PL3331853T3/pl unknown
- 2016-08-03 GE GEAP201614717A patent/GEP20207107B/en unknown
- 2016-08-03 JP JP2018502356A patent/JP6832336B2/ja active Active
- 2016-08-03 CN CN201680045364.9A patent/CN108026029B/zh active Active
- 2016-08-03 EP EP16791313.6A patent/EP3331853B1/en active Active
- 2016-08-03 CA CA2994599A patent/CA2994599C/en active Active
- 2016-08-03 ES ES16791313T patent/ES2776628T3/es active Active
- 2016-08-03 KR KR1020187006231A patent/KR20180066033A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-08-03 EA EA201890419A patent/EA033769B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-08-03 PT PT167913136T patent/PT3331853T/pt unknown
- 2016-08-03 DK DK16791313.6T patent/DK3331853T3/da active
- 2016-08-03 AU AU2016302869A patent/AU2016302869B2/en active Active
- 2016-08-03 UA UAA201801726A patent/UA121994C2/uk unknown
-
2018
- 2018-01-31 CL CL2018000282A patent/CL2018000282A1/es unknown
- 2018-02-01 IL IL257314A patent/IL257314B/en active IP Right Grant
- 2018-02-02 PH PH12018550008A patent/PH12018550008A1/en unknown
- 2018-02-28 ZA ZA2018/01402A patent/ZA201801402B/en unknown
- 2018-03-02 CO CONC2018/0002428A patent/CO2018002428A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20180066033A (ko) | 2018-06-18 |
| DK3331853T3 (da) | 2020-03-16 |
| CO2018002428A2 (es) | 2018-07-10 |
| IL257314B (en) | 2020-04-30 |
| CN108026029A (zh) | 2018-05-11 |
| GEAP202014717A (en) | 2020-01-27 |
| US10336687B2 (en) | 2019-07-02 |
| EP3331853A1 (en) | 2018-06-13 |
| CA2994599C (en) | 2023-08-29 |
| PH12018550008A1 (en) | 2018-07-09 |
| JP2018523644A (ja) | 2018-08-23 |
| ITUB20152860A1 (it) | 2017-02-04 |
| GEP20207107B (en) | 2020-05-11 |
| ZA201801402B (en) | 2019-01-30 |
| AU2016302869B2 (en) | 2020-10-22 |
| PT3331853T (pt) | 2020-02-25 |
| MX2018001239A (es) | 2018-07-06 |
| CL2018000282A1 (es) | 2018-07-13 |
| EA033769B1 (ru) | 2019-11-22 |
| PL3331853T3 (pl) | 2020-06-15 |
| BR112018002245A2 (pt) | 2018-09-18 |
| ES2776628T3 (es) | 2020-07-31 |
| US20180230086A1 (en) | 2018-08-16 |
| EP3331853B1 (en) | 2019-12-11 |
| CA2994599A1 (en) | 2017-02-09 |
| IL257314A (en) | 2018-03-29 |
| JP6832336B2 (ja) | 2021-02-24 |
| CN108026029B (zh) | 2020-12-04 |
| MY185942A (en) | 2021-06-14 |
| WO2017021438A1 (en) | 2017-02-09 |
| AU2016302869A1 (en) | 2018-03-15 |
| EA033769B9 (ru) | 2020-04-10 |
| EA201890419A1 (ru) | 2018-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sinner et al. | Ketamine | |
| CA2847235C (en) | Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine | |
| Froestl | Chemistry and pharmacology of GABAB receptor ligands | |
| UA121994C2 (uk) | СЕЛЕКТИВНИЙ АМІД <font face="Symbol">g</font>-ГІДРОКСИМАСЛЯНОЇ КИСЛОТИ ТА ЙОГО ВИКОРИСТАННЯ ПРИ ЛІКУВАННІ ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЕМ | |
| AU2005335241B9 (en) | Methods for treating substance-related disorders | |
| US20220354822A1 (en) | Mdma enantiomers | |
| AU2020206826B2 (en) | Ketamine pamoate and use thereof | |
| JP2017503765A (ja) | ガバペンチノイドおよびシグマ受容体の組み合わせ | |
| US20220024976A1 (en) | Salt and crystalline forms of rapastinel | |
| WO2024095962A1 (ja) | Ｔｒｐｖ１アンタゴニストであるピリジン誘導体の使用 | |
| EP4240352A1 (en) | T-type calcium channel modulators and methods of use thereof | |
| US20200368310A1 (en) | Treatment with nmda receptor modulators | |
| US20030073744A1 (en) | Agent for enhancing cerebral acetylcholine release | |
| WO2021021005A1 (ru) | Применение производных n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии | |
| WO2021021004A1 (ru) | Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии | |
| JP2024522632A (ja) | 自閉症スペクトラム障害（ａｓｄ）を治療する方法 | |
| MXPA00003956A (en) | Agent enhancing cerebral acetylcholine release |