KR20080091756A - 길이의존 신경병증의 치료 - Google Patents

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Abstract

통증 신경병증 치료를 위한 조성물, 그 조성물의 사용방법에 관한 것으로, α2 -아드레날린 수용체, 특히 클로니딘과 같은 α2 -아드레날린 작용제와 상호작용하는 화합물을 전 통증 부위에 국부적 또는 국소적으로 전달함으로써 전신 투여의 필요성을 최소화시키는 조성물 및 그 조성물의 사용방법에 관한 것이다.
상기 조성물은 통증 길이의존 신경병증 및 피부의 통증 신호 섬유에 영향을 미치는 다른 신경병증을 가진 환자의 환부에 또는 환부의 인접한 곳에 투여된다. 길이의존 신경병증 환자의 치료를 위한 바람직한 조성물은 경피패치, 젤, 연고, 로션, 리포솜 제형, 크림 또는 현탁액의 형태로 적용되는 클로니딘이고, 상기 클로니딘의 농도는 통증 부위에 또는 인접 부위에 즉시 유효 투여량을 제공하기에 충분하다.
길이의존 신경병증, 당뇨병성, 클로니딘, 국소 투여, 아드레날린 작용제

Description

길이의존 신경병증의 치료{ TREATMENT OF LENGTH DEPENDENT NEUROPATHY}
본 발명은 제임스 엔.캠프벨이 2005년 11월 8일에 출원한 미국 특허출원번호 60/734,423호에 대한 우선권주장출원이다.
본 발명은 길이 의존 및 당뇨병 및 다른 조건에서 생길 수 있는 다른 신경병증에 관련된 통증의 치료에 관한 것이다.
통증은 통상 몸감각계통에 영향을 미치는 질병에서 발생한다. 주로 관련된 질병은 당뇨병이다. 당뇨병은 다른 방식으로 신경계통에 영향을 미칠 수 있지만 고전적인 질환중의 하나는 길이의존형 신경병증이다. 여기서 긴 축삭(axons)을 가진 축삭은 변성 및 통증감각기의 민감반응 양자에 연관된 신경병증에 관련되어 있다. 고전적 특징은 발(feet)로 향한 축삭이 몸의 가장 긴 일차 들신경(afferents)을 나타내는 발을 전형적으로 포함하는 작열 통증이다. 이러한 문제는 그 질병의 초기에 또는 만기에 일어날 수 있고, 당뇨병의 조건을 뚜렷이 충족하지 않고 포도당 대사장애를 나타내는 조건인, 소위 당뇨병전기에서 실제로 발생할 수 있다. 현재 당뇨병은 단지 길이의존 신경병증의 원인으로 이해되고 있다. 특발성 세섬유 신경병증을 포함한 이들 장애를 동반하는 통증 증후는 당뇨병에서 보이는 것과 거의 동일하다. 당뇨병 자체의 치료를 위한 조치들은 신경병증의 진행을 지연시키는 데 도움이 되지만, 반드시 그 통증을 지정하지는 않는다. 특발성 길이의존 세섬유 신경병증의 치료방법들은 알려진 것이 없다. 어떤 화학요법 약물들은 통증과 연관된 길이의존 신경병증을 유발한다. 이 통증은 투약을 제한하여 암치료의 적합에 영향을 미칠 수 있다. 통증의 전신치료는 아편유사제, 항경련제, 항우울제, 및 막안정제들의 사용을 포함한다. 이 모든 요법들은 자주 효과가 없고, 그 치료제들의 사용은 전형적으로 역부작용 현상을 수반한다. 전신치료제들은 구강 경로로, 또는 피부에 부착한 패치로 투여될 수 있다. 길이의존 신경병증에 연관된 통증의 치료값은 피부 마비 때문에 제한된다. 캅사이신(Capsicin)이 피부에 국부적으로 적용될 수 있으나, 심각한 통증과 관련되고 캅사이신은 통증감각기를 파괴한다.
주로 고혈압 치료를 위해 사용되는 클로니딘(clonidine), 효력있는 α2-아드레날린 부분 작용제로써 통증의 당뇨병성 신경병증을 치료하기 위하여 몇몇 시도들이 있었다(Jarrott et al.,"Clonidine: Understanding its disposition,sites,and mechanism of action",Clin.Exp.Pharm.Physiol.,14,471-479(1987)). 클로니딘은 전신 투여조치 대신에 구강 투여와 같이 신통증부위에서 떨어진 부위에 국소적으로 적용되어 왔다. 예를 들면, 통증 당뇨병성 신경병증을 가진 환자에 대한 위약통제 교차 통증시험에서 경피패치로 투여된 클로니딘을 전신투여한 환자와, 위약 패치를 붙인 환자들 사이에 통계적으로 중대한 차이는 관찰되지 않았다(Zeigler et al.Pain 48:403-408(1992)). 통증 당뇨병성 신경병증을 가진 유사환자에 대한 추적 위약통제 통증연구에서, 콜로니딘의 전신수준의 클로니딘을 투여하는 경피패치가 2 단계 보강 등록설계를 사용하여 평가되었다(Byas-Smith et al.Pain 60:267-274(1995)). 초기 치료과정을 거친 환자 41명중 단지 12명(29%)만 클로니딘 반응자로 관찰되었다. 그리고나서 이들 12명의 클로니딘 반응자들은 경피패치 시스템에서 적용될 수 있는 최대 투여량을 사용한 2차 위약통지연구에 투입되었다. 위약에 대한 통증감소는 통계적으로로는 중요하였지만(p<0.015) 그다지 크지 않았다. 클로니딘의 작용의 부위는 이 연구에서는 고려되지 않았다. 작용의 부위는 원칙적으로 중추 또는 말초적일 수 있었다. 다른 통증조건에서 클로니딘의 중추 진통작용은 판명되었다. 이 치료는 통증부위에서 떨어진 곳에 적용된 경피패치로써 콜로니딘의 전신투여에 관여했고, 그 결과 전신 혈중농도가 0.2ng/ml 증가하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 α2 -아드레날린 작용제를 통증부위에 국소투여함으로써 당뇨병과 관련되어 있는, 길이의존 또는 다른 신경병증의 통증을 효과적으로 치료하거나 완화시키는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 조성물 및 그 조성물의 사용방법은, α2 -아드레날린 수용체와 상호작용하는 화합물을 국부적 또는 국소적으로 투여함으로써, 특히 클로니딘과 같은 α2 -아드레날린 작용제를 통증부위에, 클로니딘의 전신 유효수준을 발생시키지 않고 투여함으로써, 길이의존 또는 다른 신경병증에서 기인하는 통증의 치료를 위하여 제공된다.
상기 본 발명에 따른 조성물은, 교감신경계 통증이 아닌, 통증신호 일차 들신경섬유 및 그 수용체에 질병 또는 손상과 연관된 통증을 유발하는 길이의존 신경병증 환자의 환부 또는 환부의 인접한 부위에 투여된다. 예를 들면, 호소통증이 다리의 작열통인 당뇨병성 신경병증의 환자에게, α2 -아드레날린 작용제가 그 환자의 다리에 국부적으로 적용된다. 당뇨병성 신경병증 환자의 치료를 위한 바람직한 치료제는 연고,젤,로션 또는 경피패치 형태로 작용되는 클로니딘이고, 투여량은 약리적 작용 전신 혈중농도를 생성함이 없이 통증부위 또는 통증인접부위에 유효량을 제공하기에 충분하다.
Ⅰ. 제형( formulations )
A. α 2 -아드레날린 작용제
길이의존 신경병증과 연관된 증상(즉, 작열통, 통증)을 치료 또는 감소하기 위한 방법은 α2 -아드레날린 작용제 또는 그 조합물의 유효량을 국부적 또는 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. α2 -아드레날린 작용제는 이 기술분야의 전문가에게 알려져 있다. 예를 들면, "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Gill, A.G., T.W.Rall, A.S.Nies, P.Taylor, editors (Pergamon Press, ce, Inc., NY1990)를 보라.
α2 -아드레날린 수용체 촉진제 활성을 가진 약제는 다음의 식Ⅰ로 표시된다.
식Ⅰ:
Figure 112008032970003-PCT00001
여기서, A4는 아릴,및 헤테로아릴에서 선택될 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 가지달린 알킬, 사이크로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴, 알카노일, 알콕시카보닐, 카보닐, 아미노, 사이노, 할로겐, 티오알킬, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 또는 아릴술포닐중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기(라디칼)에 의해 치환될 수 있고; 상기 X는 티오, 이미노, 또는 메틸렌에서 선택되고; 상기 R7은 수소, 저급 알킬, 또는 산소함유 헤테로사이클에서 선택되고; 상기 n은 2 또는 3이고; 혹은 약제학적으로 수용가능한 그 염이다.
상기 식 1의 화합물은 바람직하게는, A4는 치환된 페닐이고, 페닐고리의 2번 및 6번위치는 수소, 클로로(cholro), 메틸, 에틸, 또는 사이크로알킬에서 선택된 하나의 기(라디칼)로 독립적으로 치환될 수 있고, 위치 3, 4 및 5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 시아노에서 선택된 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 상기 A4는 3-티에틸이고, 2 및 4 위치가, 수소, 클로로(cholro), 메틸, 에틸, 또는 사이크로알킬에서 선택된 하나의 기(라디칼)로 독립적으로 치환될 수 있고; 상기 A4는 1-나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸-1-일, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 인디올-3-릴, 인다졸-3-릴, 퀴놀린릴, 퀴나졸린릴, 퀴노옥사졸린릴, 벤조옥사졸릴, 및 벤조티오펜-3-릴이고, 상기 A4는 피리미딘-4-릴이고, 3 및 5 위치는 수소, 클로로, 메틸, 에틸, 사이클로알킬, 또는 메톡시에 의해 독립적으로 치환되고; 상기 A7는 수소이거나 테트라하이드로피란-2-릴이고; 상기 X는 티오 또는 이미노이고; 상기 n은 2이다.
상기 식 Ⅰ의 화합물의 특히 바람직한 류는 다음 화합물로 구성된다. 상기 A4는 페닐,2,6-디클로로페닐,2,6-디메틸페닐,2,6-디에틸페닐,3,4-디하이드록시페닐,3-플루오르-6-메틸페닐,2-클로로-5-트리플루오르메틸페닐,2-클로로-4-메틸페닐,3-클로로-4-메틸티엔-3-릴,5,6,7,8-테트라하이드로나프트-1-일, 및 4-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-릴이고; 상기 A7는 수소 도는 테트라하이드로피란-2-릴이고; X는 티오 또는 이미노이고; 및 n은 2이다.
구체적으로 바람직한 식 Ⅰ의 화합물은 크실라진, 플루토니딘, 목소니딘, 트라마졸린, 톨로니딘, 피클로니딘,티아메니딘, 및 클로니딘으로 구성된다.
위에서 참조로 화합물에 대한 구체적인 예를 설명하였지만, 상기 활성 화합물의 거울상체, 입체이성질체, 대사물, 유도체 및 염들도 사용될 수 있다. 이들 화합물의 합성방법은 이 분야의 기술전문가에게 알려져 있다.
약제학적으로 수용가능한 염의 예들은, 다음의 것에 들에 한정되지 않지만, 무기염류, 또는 아민과 같은 염기성 잔유물의 유기산 염과, 알칼리 또는 카보옥실 산과 같은 산성 잔유물의 유기염을 포함한다. 상기 약제학적으로 수용가능한 염의 예들은, 전통적인 비독성 염 또는 예를 들면 비독성 무기산 또는 유기산에서 형성된 모 화합물(parent compound)의 4차 암모늄염을 포함한다. 전통적인 비독성 염은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산에서 유도된 염들; 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스크로브산, 팜산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 그루타민산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세트옥시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산 및 이세티온산과 같은 유기산에서 만들어진 염을 포함한다. 상기 약제학적으로 수용가능한 염들은 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 포함한 모 화합물(parent compound)로부터 전통적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염들은 이들 화합물의 유리산 또는 유리염 형태를 물 또는 유기용매 또는 이들 2가지의 혼합물 안에서 적합한 염기 또는 산의 화학량적 양으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 메디아(media)들이 선호된다. 적합한 염들의 목록은 "Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed ."(Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418)에서 찾아볼 수 있다.
전구약물(prodrug)은 활성 모 약제를 생체내에서 방출하는 공유결합 물질이다. 전구 약물들은, 모 화합물을 생산하기 위하여 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 분할되는 방법으로, 화합물내에 존재하는 작용기들을 변경함으로써 제조될 수 있다. 전구 약물은, 전구물질이 포유류 대상에 투여될 때, 유리 하이드록시기 또는 아미노기를 각각 형성하기 위하여 분할되는 어떤 기(group)에 하이드록시기 또는 아미노기가 결합되는 화합물을 포함한다. 전구 약물의 예들은, 알콜의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체와, 아민 작용기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
위에서 언급한 화합물의 대사산물은 살아있는 세포가 활성 모 약제 또는 다른 처방 또는 본 발명의 화합물과 생체내에서 상호작용하는 생화학 과정으로부터 생성된다. 대사산물은 어떠한 대사 경로에서 생성되는 생성물 또는 중간물(intermediate)을 포함한다.
B. 부형제( Excipients )
이들 화합물은 이전에는 전신적으로 투여(경구 투여, 피부 패치, 도는 주사에 의해)되어 왔다. 전신 투여는 고 투여량이 작용하거나 필요하지도 않고, 그리하여 피로, 졸음, 두통, 변비, 구역질, 구토, 설사, 불면증, 구강건조증과 같은 부작용에 연관되어 있다. 교감신경계적으로 지속되는 통증을 치료하기 위한 국소적 투여는, 1995.9.5자로 공고된 캠프벨의 미국 특허 제 5,447,947과, 2003.3.18자로 공고된 보그만의 미국특허 제6,534,048 및 2000.3.18자로 공고된 보그만의 미국특허 제6,147,102에 기재되어 있다.
여기서 설명되는 방법에는, 화합물이 이 기술분야의 통상의 전문가에게 알려진 적절한 약제 캐리어안에 포함되어 통증부위에 직접 또는 인접한 부위에 국부적 또는 국소적으로 투여된다. 상기 캐리어는 로션, 연고, 젤, 용액, 또는 경피 패치의 형태로 될 수 있다. 또한 국소적 투여는 전류가 약제를 약제적으로 수요가능한 염과 같은 이온의 형태로 피부속에 유도하는 이온 삼투요법을 포함한다. 상기 국소적 투여는 통증부위 또는 조직에 약제가 닿는 즉시 고 농도에 도달하게 하여, 전신 투여에서 관찰되는 여러가지 부작용을 피하게 한다.
약물의 제형은, "Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania(1975), and Liberman,H.A. and Lachman,L.,
Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, NewYork,N.Y.(1980)"에서 논의된다.
활성 화합물(또는 약학적으로 수용가능한 그 염들)은 그 자체로 또는 그 활성 화합물이 하나 또는 이상의 약학적 수용가능한 캐리어, 부형제, 또는 희석제와 혼합된 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 편리하게 처리하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한, 생리적으로 수용가능한 캐리어를 사용하는 재래의 방법으로 제형될 수 있다.
C. 병용 요법( Combination Therapy )
투약 제형은 단독으로 또는 아편유사제, 항경련제, 막안정제 및/또는 정신작용약(예를 들면, 항우울제)과 같은 치료제와 함께 투여될 수 있다.
이들은, 환자에게 국부적으로(피하조직 또는 근육내의 주사에 의해), 국소적 또는 전신적으로 투여되는 다른 치료와 함께, 별개의 제형으로 또는 국소적 또는 국부적 투여를 위한 약학적으로 수용가능한 캐리어에 포함된 작용제로 제형될 수 있다.
Ⅱ. 투여 방법 ( Methods of Administration )
A. 치료 환자
다양한 질병이 말초신경계에 영향을 미칠 수 있다. 많은 이들 장애들이 통증은 없지만, 통증 신호계가 영향을 받는다면, 통증이 생길 수 있다. 원형 통증 신경병증은 당뇨병에서 기인한다.
신경계에 미치는 가장 공통적인 효과는 길이의존 신경병증에서 기인한다. 이것은 감각 촉삭(sensory axon)이 길수록 그 촉삭은 더 많이 영향을 받을 수 있다는 것을 의미한다. 발쪽으로 향하는 촉삭이 신체에서 가장 긴 주요 들신경이기 때문에, 이들 섬유는 가장 먼저 영향을 받는다. 질병이 진행함에 따라, 길이가 더 짧은 다른 촉삭들이 영향을 받는다. 길이의존 신경병증은 다양한 질병에 의해 유발될 수 있다. 가장 보편적인(60-70%) 것이 당뇨병이다. 이들 신경병증은 또한 신장병, 호르몬 불균형, 비타민결핍, 알코올중독, 자가면역장애, 독혈증, 화학요법, 및 감염(예를 들면, AIDS)에 의해 유발될 수 있다.
바람직한 실시예에서는, 치료는 당뇨병에서 기인하는 신경병증 환자에 대하여 이루어진다. 다른 바람직한 실시예에서는 치료는 통증 부위에 있는 말초 감각신경병증의 환자에 대하여 이루어진다. 다른 실시예에서는 치료는 통증부위에 있는 세섬유 신경병증의 환자에게 이루어진다.
B. 투약 및 치료 요법
투약 제형은, 환자에 따라 일주일에 한번에서부터 하루에 수회 투여된다. 일실시예에서는, 치료제는 0.1-10% 클로니딘 농도로 투여되는 클로니딘이다. 투여량은 통증 부위에 의해 결정된다. 클로니딘의 효과가 국부적이므로, 클로니딘은 통중 부위에 적용되어야 한다. 그리하여, 통증부위가 더 넓은 환자에게는 클로니딘의 퍼센트농도는 일정하게 유지하면서 더 많은 투여량이 필요하게 된다. 치료되는 면적은 전신투여에 의해 구속된다. 0.5%의 클로니딘이 양쪽 발에 적용될 때, 전신의 효과는 혈중농도가 고혈압의 치료에서 관찰되는 수치에 접근하는 것과 같이 나타난다. 아래에서 설명되는 0.1% 클로니딘 및 0.2% 클로니딘으로 행한 연구에서, 평균 혈중 농도는 0.1ng/mg보다 훨씬 이하이었고(환자의 1/3은 혈액에서 클로니딘이 전혀 측정되지 않았다.), 반면에 전신 투여인 경우에 혈중농도는 0.2 ng/ml를 초과하였다.
도 1은, 평균 NGPS의 주간 감소율을 나타내는 시간(1-9주)에 대한 통증치의 그래프로서, 다이아몬드기호는 0.1% 클로니딘이고; 사각형 기호는 0.2%의 콜로니딘이고; 원형 기호는 위약을 나타낸다.
도 2는 치료A(●)를 위하여 01.%의 클로니딘 1차 용량(일간)에 의한 시간에 대한 클로니딘의 평균혈장농도의 그래프로서, 치료 A는 3.15g/일(3.1 mg/일), 치료B(○)는 6.23g/일의 경우를 나타낸다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 설명한다.
실시예1 : Neuclon TM ( 클로니딘 )의 0.1% 국소 젤 제형
NeuclonTM(클로니딘) 0.1% 국소 젤은 1.0g 젤당 0.1mg의 클로니딘 염산염을 함유한다. 상기 젤은 생산물에서 클로니딘 프리베이스의 양을 최대화하기 위하여 pH 8.0에서 제형되었다. 클로니딘 염산염은 8.2 pKa를 가진다. 상기 제형은 아래 표1에 보여진다.
표 1. Neuclon TM ( 클로니딘 )의 0.1% 국소 젤 제형
성분 %(w/w)
클로니딘 염산염 USP 0.1%
벤질 알콜 NF 1.0%
카보폴 980 NF 0.6%
수산화나트륨 NF pH 8로 조정
염산 NF pH 8로 조정(필요한 경우)
정제된 물 USP qs ad 100%
실시예2 : 통증 당뇨병성 시경병증 환자의 치료
본 연구의 목적은 만성 하지 동통 당뇨병성 신경병증(chronic,lower extremity,painful diabetic neuropathy)의 환자에 대한 0.1% 및 0.2% 국소 클로니딘 젤의 진통효과를 위약 젤 투약과 비교 시험하는 것이다.
물질 및 방법
연구 인정기준을 만족시키는, 만성 하지 동통 당뇨병성 신경병증을 가진 166명의 성인환자가 이 멀티센터 연구에 가입하였다. 신경병증 통증의 임상진단을 한 당뇨병 환자들은 평균 일일 통증값이 11포인트 수-그림 통증등급(NGPS)상에서 5이거나 그 이상을 가져야한다. 환자들은 가입전 30일 동안 그리고 연구동안에 신경병증 통증용 다른 약물과 혼합복용의 조건으로 이들 약물을 계속 사용하도록 허용되었다.
환자들은 무작위 병행 계획, 10주간의 연구를 위하여 무작위로 0.1% 또는 0.2%의 국소적 클로니딘 젤 또는 위약젤을 투여하였다. 약물 치료는 8주 동안 지속되었는 데, 2주동안 일일 2회 투약을 개시하고 남은 6주 동안 하루에 3배로 강화하였다.
진통 효능은 다음의 평가도구의 사용에 의해 첫째 월간동안에 주간 단위로, 두번째 월간 동안에는 격주로 평가하였다.: 수-그림 통증 등급(Numerical Graphic pain Scale: NGPS), 통증 완화 등급(Pain Relief Scale), 접촉 및 냉각의 이질통증 등급, 환자 및 조사자 전체적인 개선 평가 및 기능 간섭 등급.
환자는 아래 표 2에 나타난 바와 같이, 연구 기간 동안에 일일 결과 평가 일지를 유지하였다.
3개의 치료그룹에 대한 환자 인구통계는 도 2에 도시한 바와 같이 유사하였다.
표 2. 모든 치료 그룹에 대한 환자 인구통계
그룹 연령(년) (범위) 성별 당뇨병 기간(년) (범위) II형 당뇨병 인종* 통증 기간 (년) (범위)
0.1% 61.2 (35-84) 46.3% F 13.3(1-44) 83.3% 83.3% C, 9.3 B, 7.4% H 5.5(1-16)
0.2% 61.0 (30-84) 55.6% F 12.4(1-44) 84.2% 77.8% C, 3.7 B, 14.8% H, 3.7% O 5.6(1-21)
위약 61.2 (37-83) 54.4% F 10.5(1-37) 84.2% 82.4% C, 8.8 B, 8.8% H 4.4(1-20)
* C: 백인, B: 흑인, H: 라틴 아메리카인, O: 기타
총 14명의 환자가 연구에서 탈락하였다: 0.1% 젤에 8명, 0.2% 젤에서 5명, 위약에서 1명. 3개의 인자(조사자, 시간 및 치료)의 결과는 분산의 계량 분석을 반복하였는 바, 시간(p=1.00) 또는 조사자(p=0.598)에 대하여는 중요한 차이를 전혀 보이지 않았고, 시간과 치료(p=0.817)사이 및 치료 및 조사자(p=0.805) 사이에는 중요한 상호작용을 보이지 않았다.
결과
0.1% 클로니딘 젤을 무작위로 투여한 환자들은 위약을 투여한 환자들에 비하여, 시간에 대한 평균 NGPS에서 상당히 더 큰 감소를 가졌다(결손 값 p=0.015에 대한 'last observation carried forward(LOCF)'으로 계량분석을 반복하였다.).
0.2% 그룹의 환자에서 시간에 대한 평균NGPS를 위약 그룹에 비교하여 분석한 결과는 의미있는 경계이었다(LOCF p=0.054로 계량 분석을 반복하였다).
클로니딘 치료 그룹들에 대한 어떠한 2차 효능 변수들도 위약 그룹과는 중대 한 차이는 없었다. 그러나 환자 일지, 통증 경감 값, 및 기능 간섭값 에서의 NGPS 값의 주간 평균값은 활성 클로니딘 제형을 지지하였다.
0.1%의 클로니딘 젤의 진통은 위약과 비교하여 치료 첫째 주에서와 같이 일찍 입증되었다. 1 주에서, 0.1% 클로니딘 그룹의 기초선에서 평균 변화는 -1.87 임에 비하여 위약 그룹(p=0.003)은 -0.59 였다. 치료가 불연속되는 한 주에서는 0.1%의 클로니딘 그룹은 -2.43의 바닥선에서 평균 변화율로 진통이 계속되었고, 위약 그룹의 경우는 -0.95 이었다. 탈락 또는 결손 방문을 고려한 LOCF로 바닥선에서 최종 방문까지의 NPGS의 평균 변화는 위약의 경우 -1.96이었고, 0.2% 제형의 경우는 -2.52이었으며, 0.1% 제형의 경우 -2.96이었다. 도 1은 주간 평균 NPGS 감소량을 나타낸다.
치료 및 후 치료(post-treatment) 동안, 사전치료와 비교할 때, 평균 혈압 또는 맥박 관찰에서 환자내의 중요한 차이는 전혀 보이지 않았다. 마찬가지로 세(3) 치료 그룹사이에 중요한 차이는 전혀 보이지 않았다. 후속의 급작스러운 치료 중단에서도 반동 고혈압도 전혀 관찰되지 않았다.
클로니딘 혈장농도는 임상실험을 마친 환자 그룹에서 분석되었다. 0.05% 클로니딘의 선행 실험으로부터의 비슷한 수의 샘플이 동시에 분석되었다. 표 3은 이들 결과를 요약한 것이다.
표3. 환자의 클로니딘 혈장농도
제형 0.05% 0.1% 0.2%
일일 클로니딘 투여량 2.5 3.9 6.0
# 샘플 25 24 25
측정가능한 클로니딘 농도를 가진 샘플 (>0.025 ng/ml) 13 16 14
측정가능한 클로니딘 평균농도 (ng/ml) 0.0831 0.0749 0.0827
측정가능한 농도 범위 ( ng/ml) 0.0290-0.286 0.0281-0.176 0.0346-0.177
모든 샘플의 평균농도 0.0572 0.0589 0.0583
결론적으로, 0.1% 클로니딘 젤을 투여한 통증 당뇨병성 신경병증 환자는, 위약 그룹의 반응에 비하여 통계적으로 개선된, 시간에 대한 평균 진통반응(p=0.015)을 가졌다.
0.2% 클로니딘 젤은 위약 젤(p=0.054)에 비하여 통계적으로 우수하지는 않았지만, 우월성 경향은 국소적 클로니딘 진통에 도움이 된다.
더욱이 혈장 클로니딘 농도는 항고혈압효과(0.2ng/ml)를 위해 요구되는 역치 수준 이하로 멀어지는 경향이 있었다. 중요한 환자내 또는 그룹내의 혈압변화의 결핍과 반동 고혈압은 클로니딘의 국부적 적용이 전형적인 전신 클로니딘 유해사례가 상대적으로 없다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 0.1% 클로니딘 젤에 대한 일회투여량 약물동태학적 연구
물질 및 방법
여섯명의 지원자에게 1.0% 클로니딘 젤의 일회투여량을 일일 최대 2mg 콜로니딘 염산까지 투여하였다. 클로니딘 혈장농도 분석은 행하여 졌고, 0.025% ng/ml의 정량 한계치에 대한 가스크로마토그라피/질량스펙트로스코피 방법으로 구성되었 다.
결과
6명의 지원자에 대한 클로니딘 혈장농도분석은 모든 샘플이 정량 한계 이하임을 보여주었다. 그러므로, 일일 투여량, 0.1% 국소 클로니딘 젤의 2.0 mg/일 정도조차 어떠한 항고혈압 효과 또는 치료 결과를 가지기에는 불충분하게 흡수된다.
실시예 4: 0.1% 클로니딘 젤의 다회투여에 대한 약물동태학적 연구
물질 및 방법
본 조사는 8명의 성인 지원자를 대상으로 개방표지(open-label), 무작위, 다회 투여, 2가지 치료(two-treatment), 교차 계획 연구를 행하였다. 상기 2가지 치료는: 1) 우측 하지에 14일간 3분할 투여량으로 전달된 0.1%의 클로니딘 젤의 3.15 gm/일(클로니딘 염산 3.1 mg /일)의 적용(치료 A), 2) 양쪽 하지에 14일간 3분할 투여량으로 전달된 0.1%의 클로니딘 젤의 6.23gm/일(클로니딘 염산 6.2 mg /일)의 적용(치료 B). 치료는 14일간 지속되었고, 이어서 7일간의 무치료 관찰기간을 가졌다.
결과
정상의 지원자에게 14간의 통제된 치료에 따른 클로니딘 혈장농도 데이터는, 국소 적용이 대상 환자들 가운데 느리고, 불완전하고, 가변적인 후에, 클로니딘의 전신 흡수를 보여주었다. 0.1%의 국소 클로니딘으로 치료개시한 후, 클로니딘의 전신 흡수가 혈장에서 흡수되기 전, 48시간에서 96시간의 시간 지연이 일어났다. 평 균 (CV)tlag은 치료 A의 경우 93.0시간이고, 치료 B의 경우, 78.0시간이다(p>0.1, A vs. B).
클로니딘 농도가 검출 수준 이하로 떨어지기 전 7일이 소요되었다. 도 2는 시간의 함수인 평균 혈장농도의 그래프를 보여준다.
국소 클로니딘 젤에 대한 겉보기 투여량-의존 약물동태학 특성은 치료적으로 적용가능한 구강 투여 및 경피 클로니딘에 따라 보고된 것들에 비하여 실질적으로 더 낮은 항정상태(steady-state) 혈장농도의 관점에서 한정된 치료 중요성을 가진다.
치료 A 기간동안의 0.067 ng/ml의 평균 Cmax와 치료 B 동안의 0.181 ng/ml의 평균 Cmax는 양자 모두 약물 항고혈압성 효과에 연관된 클로니딘 혈장농도의 역치(threshold) 이하이다. 추가적으로, 혈압 혹은 심장박동수의 치료적으로 중용한 변화는 연구 동안에 어떤 환자에게서도 발생하지 않았다.
다르게 정의된 바가 없으면, 여기에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 여기에서 기술된 방법이나 물질과 유사하거나 상당하는 어떠한 방법과 물질도 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질은 기술되는 바와 같다.
본 발명의 기술분야의 전문가라면, 단지 통상의 실험에 의하여, 여기에 기재된 본 발명의 구체적인 실시예에 상당하는 것들을 이해할 수 있을 것이다. 그러한 상당물들은 다음의 청구항 들에 의해 포함될 것이다.

Claims (17)

  1. 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법에 있어서,
    아래 식 Ⅰ로 표현되는 구조를 가진 화합물의 유효량을 전신적이 아닌, 치료부위에, 국부적 또는 국소적으로 투여하고, 식 Ⅰ:
    Figure 112008032970003-PCT00002
    상기 A4는 아릴,및 헤테로아릴에서 선택될 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 가지달린 알킬, 사이크로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴, 알카노일, 알콕시카보닐, 카보닐, 아미노, 사이노, 할로겐, 티오알킬, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 또는 아릴술포닐중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기(라디칼)에 의해 치환될 수 있고; 상기 X는 티오, 이미노, 또는 메틸렌에서 선택되고; 상기 R7은 수소, 저급 알킬, 또는 산소함유 헤테로사이클에서 선택되고; 상기 n은 2 또는 3이고; 혹은 약제학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식 Ⅰ의 화합물은,
    상기 A4가 치환된 페닐이고, 페닐고리의 2번 및 6번위치는 수소, 클로로(cholro), 메틸, 에틸, 또는 사이크로알킬에서 선택된 하나의 기(라디칼)로 독립적으로 치환될 수 있고, 위치 3, 4 및 5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 시아노에서 선택된 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 상기 A4는 3-티에틸이고, 2 및 4 위치가, 수소, 클로로(cholro), 메틸, 에틸, 또는 사이크로알킬에서 선택된 하나의 기(라디칼)로 독립적으로 치환될 수 있고; 상기 A4는 1-나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸-1-일, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 인디올-3-릴, 인다졸-3-릴, 퀴놀린릴, 퀴나졸린릴, 퀴노옥사졸린릴, 벤조옥사졸릴, 및 벤조티오펜-3-릴이고, 상기 A4는 피리미딘-4-릴이고, 3 및 5 위치는 수소, 클로로, 메틸, 에틸, 사이클로알킬, 또는 메톡시에 의해 독립적으로 치환되고; 상기 A7는 수소이거나 테트라하이드로피란-2-릴이고; 상기 X는 티오 또는 이미노이고; 상기 n은 2인 화합물들로 구성된 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    상기 A4가 페닐,2,6-디클로로페닐,2,6-디메틸페닐,2,6-디에틸페닐,3,4-디하 이드록시페닐,3-플루오르-6-메틸페닐,2-클로로-5-트리플루오르메틸페닐,2-클로로-4-메틸페닐,3-클로로-4-메틸티엔-3-릴,5,6,7,8-테트라하이드로나프트-1-일, 및 4-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-릴에서 선택되고; 상기 A7는 수소 또는 테트라하이드로피란-2-릴이고; X는 티오 또는 이미노이고; 및 n은 2으로 이루어진 화합물들로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 크실라진, 플루토니딘, 목소니딘, 트라마졸린, 톨로니딘, 피클로니딘, 티아메니딘, 및 클로니딘으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 경피 패치, 젤, 연고, 로션, 리포솜 제형, 크림, 및 에멀젼으로 이루어진 그룹에서 선택되는 국소적 캐리어 안에 제재되는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  6. 제1항에 있어서, 0.01% 내지 1.0% 클로니딘이 신경병증에 영향을 받는 통증 부위에 적용되는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 클로니딘은 일주일에 한번 내지 하루에 수회 임의의 부위에 적용되는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 치료는 당뇨병에서 기인하는 신경병증 환자에게 조치되는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 치료는, 통증 부위에 있는 말초감각 신경병증 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 치료는, 통증 부위에 있는 세섬유 신경병증 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  11. 제1항에 있어서, 아편유사제, 항경련제, 막안정제, 및 항우울제와 같은 정신활성제로 이루어진 그룹에서 선택되는 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 통증 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 방법.
  12. 통증 길이의존 신경병증 환자의 그 길이의존 신경병증을 치료하기 위한 일정량의 화합물을 포함하는 투여 제형에 있어서, 국부 또는 국소 투여를 위하여 경피 패치, 젤, 연고, 로션, 리포솜 제형, 크림, 및 에멀젼으로 이루어진 그룹에서 선택 되는 약학적으로 수용가능한 캐리어 안에, 다음 식 Ⅰ로 표현되는 화합물을 가지고, 식 Ⅰ:
    Figure 112008032970003-PCT00003
    상기 A4는 아릴,및 헤테로아릴에서 선택될 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 가지달린 알킬, 사이크로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 아릴, 알카노일, 알콕시카보닐, 카보닐, 아미노, 사이노, 할로겐, 티오알킬, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 또는 아릴술포닐중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기(라디칼)에 의해 치환될 수 있고; 상기 X는 티오, 이미노, 또는 메틸렌에서 선택되고; 상기 R7은 수소, 저급 알킬, 또는 산소함유 헤테로사이클에서 선택되고; 상기 n은 2 또는 3이고; 혹은 약제학적으로 수용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 식 Ⅰ의 화합물은,
    상기 A4가 치환된 페닐이고, 페닐고리의 2번 및 6번위치는 수소, 클로로(cholro), 메틸, 에틸, 또는 사이크로알킬에서 선택된 하나의 기(라디칼)로 독립 적으로 치환될 수 있고, 위치 3, 4 및 5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 또는 시아노에서 선택된 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고; 상기 A4는 3-티에틸이고, 2 및 4 위치가, 수소, 클로로(cholro), 메틸, 에틸, 또는 사이크로알킬에서 선택된 하나의 기(라디칼)로 독립적으로 치환될 수 있고; 상기 A4는 1-나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸-1-일, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 인디올-3-릴, 인다졸-3-릴, 퀴놀린릴, 퀴나졸린릴, 퀴노옥사졸린릴, 벤조옥사졸릴, 및 벤조티오펜-3-릴이고, 상기 A4는 피리미딘-4-릴이고, 3 및 5 위치는 수소, 클로로, 메틸, 에틸, 사이클로알킬, 또는 메톡시에 의해 독립적으로 치환되고; 상기 A7는 수소이거나 테트라하이드로피란-2-릴이고; 상기 X는 티오 또는 이미노이고; 상기 n은 2인 화합물들로 구성된 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  14. 제12항에 있어서, 상기 A4가 페닐,2,6-디클로로페닐,2,6-디메틸페닐,2,6-디에틸페닐,3,4-디하이드록시페닐,3-플루오르-6-메틸페닐,2-클로로-5-트리플루오르메틸페닐,2-클로로-4-메틸페닐,3-클로로-4-메틸티엔-3-릴,5,6,7,8-테트라하이드로나프트-1-일, 및 4-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-릴에서 선택되고; 상기 A7는 수소 또는 테트라하이드로피란-2-릴이고; X는 티오 또는 이미노이고; 및 n은 2으로 이루어진 화합물들로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  15. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 크실라진, 플루토니딘, 목소니딘, 트라마졸린, 톨로니딘, 피클로니딘, 티아메니딘, 및 클로니딘으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  16. 제12항에 있어서, 0.01% 내지 1.0% 클로니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
  17. 제12항에 있어서,
    아편유사제, 항경련제, 막안정제, 및 항우울제와 같은 정신활성제로 이루어진 그룹에서 선택되는 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 제형.
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