KR20030074610A - Ｐｃｐ 중독 및 ｐｃｐ 중독 관련 행동의 치료방법 - Google Patents
Ｐｃｐ 중독 및 ｐｃｐ 중독 관련 행동의 치료방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 환각성 약물, 바람직하게는 펜사이클리딘(PCP)에 중독된 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 감마 비닐GABA(GVG) 또는 이의 약학적 허용성 염, 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물의 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 그 유효량이 PCP의 사용이나 갈망과 관련된 행동을 감소시키거나 억제하거나 또는 제거하기에 충분한 양인 것을 특징으로 한다.
Description
PCP로 더 잘 알려져 있는 펜사이클리딘은 불법적인 합성 약물이다. 자연원에서 얻는 코카인과 THC와는 달리, PCP는 공업용 화학물질로 제조한다.
PCP는 1950대 정맥내 마취제로 개발되었다. 인간에 대한 PCP의 사용은 1965에 중지되었는데, 그 이유는 환자들이 종종 마취 효과로부터 회복되는 동안 흥분하고 망상적이 되고 미치는 경우가 있었기 때문이었다. PCP는 실험실에서 불법으로 제조되어 거리에서 "엔젤 더스트", "오존", "왝(wack)" 및 "로켓 연료"라는 이름으로 팔리고 있다. "킬러 조인트" 및 "크리스탈 수퍼그라스"란 마리화나와 혼합한PCP를 의미하는 이름이다. PCP에 대한 다양한 거리 이름은 PCP의 기괴함과 변덕스러움을 반영한다.
PCP는 물이나 알코올에 쉽게 녹는 백색 결정 분말이고, 독특한 쓴 화학적 맛을 갖고 있다. PCP는 염료와 쉽게 혼합할 수 있어 유인 약물 시장에서 다양한 정제, 캅셀 및 유색 분말로 나타나고 있다. 3가지 방식, 즉 흡입형, 흡연형 또는 섭취형 중 하나가 일반적으로 사용되고 있다. 흡연형의 경우 PCP는 종종 민트, 파슬리, 오레가노 또는 마리화나와 같은 잎 물질에 만들어진다.
PCP는 지성을 조절하고 본능을 억제하는 뇌의 구역인 신피질의 기능을 방해한다. 이 약물은 동통 수용체를 차단하기 때문에 과격한 PCP 우발은 자해적 상처를 입힐 수 있다. PCP 효과는 다양하지만, 사용자는 흔히 거리감 및 소외감을 보고한다. 시간 및 몸의 이동도 느려진다. 근조화가 악화되고 감각이 둔해진다. 말이 막히고 논리가 없어진다. 만성 사용시의 후기 단계에서는 종종 망상증과 과격한 행동 및 환상 체험을 나타낸다. 다량의 용량은 경련과 혼수상태는 물론 심장 및 폐 발작을 일으킬 수 있다.
PCP는 중독성이다. PCP에 대한 육체적, 정신적 의존성에 대한 증거가 있으며, PCP의 사용은 종종 정신적 의존성, 갈망 및 강박적 PCP 요구 행동을 유도한다.
많은 PCP 사용자는 PCP의 정신적 역효과 또는 과잉복용으로 인해 응급실로 실려오기도 한다. 병원이나 구금된 환경에서 PCP 사용자는 과격해지거나 자살을 기도하기도 하여 자신과 다른 사람들에게도 매우 위험하다.
낮은 용량 내지 보통 용량에서의 PCP의 정신적 효과로는 호흡수의 약간의 증가 및 혈압과 맥박수의 보다 현저한 증가가 있다. 호흡이 얕아지고, 홍조와 다량의 발한이 일어난다. 또한, 사지의 전신 마비 및 근육 협동운동실조도 일어날 수 있다. 정신적 효과로는 알코올 중독 관련 증상과 유사한 신체 인식의 독특한 변화가 있다. 청년기 동안의 PCP의 사용은 학습 과정은 물론 정상 성장과 발육과 관련된 호르몬에 장애를 줄 수 있다.
고용량의 PCP는 혈압, 맥박수 및 인식의 저하를 나타낸다. 이는 메스꺼움, 구토, 흐릿한 시력, 눈의 깜박거림, 침흘림, 균형 상실 및 현기증을 수반할 수 잇다. 고용량의 PCP는 또한 발작, 혼수상태 및 사망을 유발할 수도 있다. 고용량의 정신적 효과로는 환상 및 환각이 있다. PCP는 정신분열증 증상의 전범위와 유사한 효과, 예컨대 망상, 편집증, 사고력 혼란, 자신의 환경으로부터 거리감 및 긴장병을 유발할 수 있다.
PCP를 장기간 사용한 사람은 기억 상실, 대화 및 사고의 곤란, 우울증 및 체중 감소를 보고한다. 이와 같은 증상은 PCP의 지속적 사용 후 1년까지 지속될 수 있다. 기분 장애도 보고되고 있다. PCP는 진정 효과가 있고, 다른 중추 신경계 억제제, 예컨대 알코올 및 벤조디아제핀과의 상호작용은 또한 혼수상태 또는 우발적 과용량을 유도할 수 있다.
니코틴, 코카인 및 PCP와 같은 중독성 약물은 전뇌의 중앙종뇌의 보상/보강 회로내의 도파민(DA)을 증가시켜, 약물 사용자의 "고용량"을 구성하는 증강된 뇌 보상을 형성하게 되는 것으로 관찰되었다. 도파민(DA)계의 기능 변조는 또한 약물 갈망 및 회복기 중독자의 약물 섭취 습관의 재발과 연관성이 있다. 예를 들어, 코카인은 도파인 수송인자(DAT)에 결합하여 시냅스전 말단으로의 DA 재흡수를 차단하여 DA계에 영향을 미친다. 이것은 중독성 약물의 중독되기 쉬운 경향이 중추신경계(CNS) 보상/보강 경로의 재흡수 차단과 연관이 있다는 상당한 증거이다.
현재, PCP에 대한 중독 치료에 사용할 수 있는 식품의약청(FDA)의 승인을 받은 약물은 없다. 하지만, PCP 사용에 대한 신체 부작용을 치료하는 약물은 있다. 일반적으로, PCP 남용을 치료하는데 사용되는 약물에는 2가지 종류가 있다. 이것은 Valium®으로 더 잘 알려진 다이아제팜과 같은 항불안성 약물이다. 항불안성 약물은 PCP 사용자가 망상증, 환각증을 경험하거나 편집증을 느낄 때 투여한다. 하지만, 이 약물은 중독 자체에 대한 증상 만을 치료한다.
따라서, 중추신경계내에서의 PCP의 약리 작용을 변화시켜 환자의 갈망을 경감시킬 수 있는 PCP에 대한 중독의 치료법은 여전히 요구되는 상태이다.
본 발명은 미국 에너지국으로부터 보조받은 계약번호 DE-AC02-98CH10886하에 정부 보조로 이루어진 것이다. 따라서, 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리를 갖는다.
본 발명은 물질 중독을 치료하고 물질 중독 관련 행동을 변화시키는데 사용하기 위한 GABA-아미노기전이효소(transaminase)의 불가역적 억제제의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 펜사이클리딘 중독을 치료하고 펜사이클리딘 중독과 관련된 행동을 변화시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 측좌핵(Nacc)과 피질 전부(PFC)에서의 PCP 유도성 DA 방출에 GVG가 미치는 효과를 예시하는 그래프이다.
상세한 설명
본 발명은 영장류, 예를 들어 포유동물의 PCP 중독을 치료하고 PCP 중독 관련 행동을 변화시키는 매우 효과적인 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된, 중독 관련 행동이란 강박적인 PCP 사용으로부터 나타나는 행동을 의미하는 것으로서, 명백한 그 물질에 대한 의존성을 특징으로 한다. 상기 행동의 징후는 (i) 압도적인 PCP 관련성, (ii) 그 공급의 고정성 및 (iii) 중지 후 높은 재발 가능성이다.
본 명세서에서의 정의되는 PCP 중독은 다른 남용 약물에 대한 중독과 함께 PCP 중독을 포함하는 것이다. 남용 약물로는 각성제, 마약 진통제, 알코올 및 니코틴과 같은 중독성 알칼로이드 또는 이의 혼합물이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 또한, 남용 약물로는 CNS 억제제, 예컨대 바르비투레이트, 클로르디아제폭사이드, 및 에탄올, 메탄올 및 이소프로필 알코올과 같은 알코올 등이 있다.
강압적 약물 이용은 독립적인 3가지 요소를 포함한다: 내성, 정신적 의존성 및 육체적 의존성. 내성은 약물을 수차례 사용한 후 동일한 효과를 얻기 위하여 약물의 복용량을 증가시키고자 하는 욕구를 산출한다. 육체적 의존성은 반복적인 약물 투여에 의해 나타나고 약물 투여를 중지할 때 강한 육체적 장애를 통해 자명해지는 적응 상태이다. 정신적 의존성은 사용자가 느끼는 약물 효과가 행복감에 필수적인 약물에 대한 강한 유인성, 갈망 또는 이용을 특징으로 하는 상태이다. 설명은 충분하지만 본 명세서에 참고인용되는 문헌[Feldman, R.S. and Quenzer, L.F. "Fundamentals of Neuropsychopharmocology" 418-422(Sinaur Associates, Inc.)(1984)]을 참조할 수 있다. 전술한 정의에 기초할 때 본 명세서에 사용된 "의존성 특성"이란 강압적 약물 이용과 관련된 모든 특성, 호스트의 생화학적 조성에 의해 영향이 미칠 수 있는 특성, 호스트의 육체적 및 정신적 성질을 포함한다.
본 명세서에 사용된, PCP의 보상/유인 효과는 학습 반응의 확률을 증가시키거나 무쾌감증을 일으키는 모든 자극을 의미한다. 이것은 보강과 동일한 말이다. 실험 동물에 대해서, 보상을 측정하는 것으로 추정되는 범례를 사용함으로써 자극이 보상되어지는 것으로 간주한다. 이것은 자극이 탐욕 반응이라고도 알려진 접근 반응을 나타내는지 또는 기피 반응이라고도 알려진 동물이 자극을 피하는 경우와 같은 중지 반응을 나타내는지를 측정하여 수행할 수 있다. 적응된 장소선호성(CPP)은 접근(탐욕) 또는 중지(기피) 반응을 측정하는 범례이다. 보상 자극은 접근 행동을 나타낸다고 추정할 수 있다. 사실, 보상의 1가지 정의는 접근 행동을 이끌어내는 모든 자극이다. 또한, 보상의 결과는 보상과 관련된 자극의 유인성을 증강시키는 것일 수 있다.
보상은 또한 보상의 전달이 특정 반응에 의해서만 일어나는지를 측정하여 그 반응이 유사한 상황에서 재현될 확률을 증가시킴으로써, 즉 보강 범례를 통해 측정할 수 있다. 예를 들어, 약물 주사를 위해 특정 횟수만큼 막대를 누르는 래트가 보강의 일 예이다. 보상을 측정하는 또 다른 방법은 중립적 환경 자극과 복수의 쌍을 이룬 자극(예, 약물)이 이전의 중립적 환경 자극으로부터 약물과만 관련이 있는 행동 효과를 유인할 수 있는지를 측정하는 것이다. 이것이 적응된 보강이다. CPP는 적응된 보강 형태인 것으로 생각된다.
약물의 유인성 동기부여 값은 적응된 장소 선호성(CPP)을 통해 평가할 수 있다. 동물을, 사전에 식염수를 투여한 환경과 비교하여 사전에 약물을 투여한 환경을 선호하는지를 측정하기 위하여 무약물 상태에서 시험한다. CPP 범례에서는, 하나의 독특한 환경에서 동물에게 약물을 투여하고 다른 환경에서 적당한 부형제를 투여한다. 이와 같은 CPP 범례는 실험 동물에 대해 약물의 유인성 동기부여 효과를 평가하는데 널리 사용된다(Van der Kooy, 1995). 약물로 적응시키거나 쌍을 이룬 후 무약물 상태의 동물이 이전의 약물과 관련된 환경을 일정하게 선택한다면, 약물의 중독 값이 뇌에 암호화되어 무약물 상태에서도 접속될 수 있다는 결론이 도출된다. CPP는 부형제 주사한 대조용 동물과 비교하여 약물 관련 자극 하의 증가된 경과 기간을 통해 반영된다.
인간 수준의 갈망은 종종 이전의 약물 투여와 관련된 지각 자극에 의해 유도되는 바, CPP와 같은 적응성 범례는 실험실 동물의 갈망에 대한 모델로 사용할 수 있을 것으로 가정되었다.
본 명세서에 사용된 남용 약물 또는 복합 남용 약물의 갈망은 이전에 포유동물이 사용한 약물을 스스로 투여하고자 하는 욕구이다. 포유동물은 중지 증후를 방지하는데 상기 남용 약물을 반드시 필요로 하지는 않는다.
PCP의 중독성 경향은 중추신경계(CNS)에서의 중앙종뇌의 도파민(DA) 보강/보상 경로에 대한 PCP의 약리적 작용과 연관이 있다. 이 경로에서의 도파민작용성 전달은 감마-아미노부티르산(GABA)에 의해 조절된다.
PCP는 모노아민의 시냅스전 재흡수를 억제한다. 세포체가 피개 배면(VTA)에 위치하고 주로 측좌핵(NAcc) 쪽으로 돌출해있는 중앙변연피질 DA계의 도파민작용성 뉴런은 PCP 보강에 연루되어 있는 것으로 보인다. VTA 내에서의 보상 중심의 전기적 자극은 NAcc 내의 세포외 DA 농도를 증가시키는 반면, NAcc의 6-하이드록시 도파민 병변부는 PCP 자가 투여를 상실한다. 생체내 미량투석 연구는 NAcc 내에서 세포외 DA를 증가시키는 PCP의 활성을 확인시켜준다.
NAcc 및 외피 배면내의 γ-아미노 부티르산(GABA) 작용성 뉴런은 VTA내 DNA 뉴런 위로 돌출해있다. 약리학적 연구 및 전기생리학적 연구는 이와 같은 돌출이 억제효과를 나타낸다는 것을 시사한다. VTA-DA 뉴런의 억제는 GABAB수용체 자극의결과일 수도 있다. 또한, 이와 같은 수용체 아형에 따라 작용하는 VTA내로 바클로펜(baclofen)의 미량주사는 NAcc 내의 DA 농도를 감소시킬 수 있다. 종합해보면, GABA의 약리학적 처리는 VTA-DA 뉴런의 조절을 통해 NAcc 내 DNA 농도에 영향을 미칠 수 있다는 것이 명백하다.
감마 비닐 GABA
감마 비닐 GABA(GVG)는 GABA 작용성 억제를 강화시키는 것으로 알려진 GABA-아미노기전이효소(GABA-T)의 선택적이며 불가역적인 억제제이다. GVG는 훽스트 마리온 러셀에서 VIGABATRIN(등록상표명)으로 입수용이한 4-아미노-5-헥산산 또는 C6H11NO2이며, 미국 오하이오주 신시네티에 소재하는 마리온 메렐 다우 사로부터 수득할 수 있다. GVG는 임의의 수용체 또는 재흡수 복합체에도 결합하지 않으나, 정상적으로 GABA를 분해대사시키는 효소인 GABA-아미노기전이효소(GABA-T)를 선택적이며 불가역적으로 억제하여 내인성 세포내 GABA 농도를 증가시킨다.
본 명세서에 사용된 GVG는 S(+)-감마-비닐 GABA와 R(-)-감마 비닐 GABA를 동량으로 포함하는 라세미 화합물 또는 혼합물을 포함한다. GVG의 라세미 화합물은 아방티 파르마 아게 사로부터 SABRIL(등록상표명)로 이용할 수 있는 것이다.
GVG는 비대칭 탄소 원자를 포함하여 에난티오머로서 존재할 수 있다. 본 발명은 GVG의 라세미체 또는 라세미 혼합물을 비롯하여 GVG의 모든 에난티오머 형태도 포함한다. 일부 경우에는, 본 발명의 방법에 다른 에난티오머 또는 라세미체 또는 라세미 혼합물에 비하여 특정 에난티오머를 사용하는 것이 유리, 즉 보다 효과적일 수 있으며, 이러한 유리함은 당업자라면 쉽게 알 수 있다. 예를 들어, 에난티오머 S(+)-감마-비닐 GABA는 에난티오머 R(-)-감마-비닐 GABA 보다 내인성 세포내 GABA 농도를 증가시키는데 보다 효과적이다.
상이한 에난티오머는 키랄성 출발 물질로부터 합성하거나, 라세미체를 화학기술분야에 공지된 통상적인 절차, 예를 들어 키릴 크로마토그래피, 부분입체이성질체 염의 분별 결정 등을 통해 분리할 수도 있다.
감마 비닐 GABA의 투여
살아있는 포유동물(생체내)에서 GVG 또는 이의 약학적 허용성 염은 추가로 조절 방출 전달 시스템을 포함하는 비경구 및 장내 경로를 통해 전신으로 투여될 수 있다. 예를 들어, GVG는 바람직한 전달 경로인 정맥내 또는 복강내(i.p.)로 용이하게 투여할 수 있다. 정맥내 또는 복강내 투여는 당업자라면 잘 알고 있듯이 적합한 약학적 담체(부형제) 또는 보조제에 GVG를 혼합함으로써 수행할 수 있다.
경구용 또는 장내용 또한 가능하며, GVG 또는 이의 약학적 허용성 염을 제공하는데 정제, 캅셀, 환제, 트로키, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 오블라토, 츄잉껌 등과 같은 제형으로 이용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 약학적 허용성 염으로는 화합물의 독성을 실질적으로 증가시키지 않는 염형성 산 및 염기를 포함한다. 적합한 염의 몇몇 예로는 염산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염은 물론 타르타르산, 아세트산, 구연산, 말산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 굴론산, 숙신산, 아릴설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산의 염도 있다.
본 명세서에 사용된 유효량이란 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시킨 특정 결과를 달성하는데 효과적인 양이다. 또한, 유효량은 약물의 중지 또는 중단으로부터 나타나는 1 이상의 증후 또는 상태를 감소 또는 경감시키는 양이다. 하지만, 본 발명은 특히 어떤 특정 용량에만 제한되지는 않는다.
포유동물은 예를 들어 인간, 개코원숭이 및 다른 영장류는 물론 개와 고양이 같은 애완용 동물, 래트와 마우스 같은 실험실용 동물 및 말, 양 및 소와 같은 농장 동물 등을 포함한다.
바람직하게는, GVG는 부작용을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 양으로 투여한다. 예를 들어, PCP 중독을 치료하기 위하여 GVG는 약 15㎎/㎏ 내지 약 2gm/㎏ 범위, 바람직하게는 약 100㎎/㎏ 내지 약 300㎎/㎏ 범위 또는 약 15㎎/㎏ 내지 약 600㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 150㎎/㎏ 내지 약 300㎎/㎏ 범위 또는 약 75㎎/㎏ 내지 약 150㎎/㎏ 범위의 양으로 투여한다.
PCP가 세포외 NAcc DA를 증가시킨다는 지식과 GABA가 동일한 핵에서 DA를 억제한다는 사실에 기초하여, 본 발명자들은 GVG가 세포외 DA의 PCP 유도 변화를 약화시킬 수 있음을 발견하였다. 예를 들어, GVG는 양전자 방출 단층촬영기(PET)로 측정되는 바와 같이 영장류(개코원숭이) 뇌에서 신선조 시냅스 DA의 PCP 유도 증가를 유의적으로 약화시켰다.
이와 같은 발견은 PCP 중독에, DA 중앙종뇌 보상/보강계와는 상이하나 작용적으로 연관이 있는 계인 GABA 작동성 신경전달계를 표적으로 한 약리학적 전략의 치료적 효과의 가능성을 암시한다. 하지만, GVG를 이용한 이러한 새로운 시도는 직접적인 GABA 작동물질과의 GABA 수용체 복합체를 표적으로 하기 보다는 수용체 자체에 직접 작용하는 GABA 작동물질과 관련된 중독성 경향 없이 내인성 GABA 농도를 증가시키는 불가역적 효소 억제제의 지속적인 효과를 이용한다.
GVG는 본 명세서의 실시예에 사용되고 있지만, CNS에서 세포외 내인성 GABA 농도를 증가시키거나 GABA 작용성 계를 강화시키는 것으로 알려진 다른 조성물이나 약물을 사용할 수 있음은 당업자라면 충분히 알고 있을 것이다. 이와 같은 조성물이나 약물로는 CNS에서 GABA의 생산이나 방출을 증강시키는 약물을 포함한다. 그 예로는, 가바펜틴, 발프로산, 프로가바이드, 감마-하이드록시부티르산, 펜자빈, 세틸GABA, 토피라메이트, 티아가빈, 아캄프로세이트(호모칼슘아세틸타우린) 또는 이의 약학적 허용성 염 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 가바펜틴, 발프로판, 프로가바이드, 감마-하이드록시부티르산, 펜자빈, 세틸GABA, 토피라메이트, 티아가빈 또는 아캄프로세이트(호모칼슘아세틸타우린)의 임의의 에난티오머 형태 및 이의 라세미체 또는 이의 라세미 혼합물을 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 다른 에난티오머 또는 라세메이트 또는 라세미 혼합물과 비교했을 때 특정 에난티오머를 사용하는 유리, 즉 보다 효과적일 수 있으며, 이러한 유리함은 당업자라면 용이하게 측정할 수 있는 것이다.
본 발명은 GABA의 프로드럭 또는 화학적 구조내에 잔기로서 GABA를 포함하는 조성물이나 약물을 포함한다. 이러한 프로드럭은 CNS에서 대사적으로, 효소적으로또는 비효소적으로 GABA로 생체변환되거나 절단될 때 약리학적으로 활성형이 된다. GABA의 프로드럭의 일 예는 뇌혈관장벽을 횡단할 때 내인성 CNS GABA 농도를 증가시키는 프로가바이드이다.
전술한 바와 같이 감마 비닐 GABA(GVG)는 GABA 작동성 억제를 강화시키는 것으로 알려진 GABA-아미노기전이효소(GABA-T)의 선택적이며 불가역적인 억제제이다. CNS에서 GABA 재흡수를 억제하는 다른 조성물이나 약물 역시 본 발명에 포함된다. GABA 재흡수 억제제의 일 예는 티아가빈이다.
본 발명의 방법은 GABA 작동성 계를 강화시키거나 CNS에서 세포외 내인성 GABA 농도를 증가시키는데 유용하다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 내인성 CNS GABA 농도를 증강 또는 증가시킨다는 것은 포유동물내의 생체내 정상 농도 보다 GABA 농도를 실질적으로 증가 또는 상승조절하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 내인성 CNS GABA 농도는 적어도 정상 농도의 약 10% 내지 약 600% 범위로 증강되는 것이 좋다.
전술한 바와 같이, 본 명세서에 사용된 유효량이란 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시킨 특정 결과를 달성하는데 효과적인 양이다. 또한, 유효량은 PCP의 중지 또는 중단으로부터 나타나는 1 이상의 증후 또는 상태를 감소 또는 경감시키는 양이다. 하지만, 본 발명은 특히 어떤 특정 용량에만 제한되지는 않는다.
예를 들어, 포유동물에게 투여하는 가바펜틴의 유효량은 약 500㎎ 내지 약 2g/일 범위의 양이다. 가바펜틴은 미국에 있는 파크-다비스에서 시판하는NEUROTONIN®으로 입수용이한 것이다.
포유동물에게 투여하는 발프로산의 유효량은 예를 들어 약 5㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏/일 범위의 함량이 바람직하다. 발프로산은 미국에 있는 애보트 사에서 시판하는 DEPAKENE®으로 입수용이한 것이다.
바람직하게는, 포유동물에게 투여하는 토피라메이트의 유효량은 예를 들어 약 50㎎ 내지 약 1g/일 범위의 함량이다. 토피라메이트는 미국에 있는 맥네일 사로부터 TOPAMAX®으로 입수용이한 것이다. 포유동물에게 투여하는 프로가비드의 유효량은 약 250㎎ 내지 약 2g/일 범위의 함량이 바람직하다. 프로가바이드는 프랑스에 있는 신테레보 사에서 시판하는 GABRENE®으로 입수용이한 것이다. 프로가바이드의 화학식은 C17H16N2O2이다.
포유동물에게 투여하는 펜자빈의 유효량은 약 250㎎ 내지 약 4g/일 범위의 함량이 바람직하다. 펜자빈은 프랑스에 있는 신테레보 사에서 시판하는 SL79229로서 입수용이한 것이다. 펜자빈의 화학식은 C17H17C12NO이다.
포유동물에게 투여하는 감마-하이드록시부티르산의 유효량은 약 5㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏/일 범위의 함량이 바람직하다. 감마-하이드록시부티르산은 시그마 케미칼 사로부터 입수용이하다. 감마-하이드록시부티르산의 화학식은 C4H7O3Na이다.
본 발명의 세부사항은 이하 제시되는 실시예 형태로 상세히 설명하였다. 본발명의 총 범위는 첨부되는 청구의 범위에 제시되는 것이다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 필요성을 해결하기 위한 것으로서, 감마 비닐 GABA(GVG)를 포함하는 약학적 조성물 또는 약물의 유효량을 포유동물에게 투여하여 펜사이클리딘(PCP)에 중독된 포유동물, 예컨대 영장류의 물질 중독을 치료하는 방법 및 중독 관련 행동을 변화시키는 방법을 제공한다. 이 때 GVG의 함량은 약 15㎎/㎏ 내지 약 2gm/㎏ 범위, 바람직하게는 약 100㎎/㎏ 내지 약 600㎎/㎏ 범위, 가장 바람직하게는 약 150㎎/㎏ 내지 약 300㎎/㎏ 범위로 다양하다.
다른 구체예로서, 본 발명은 GVG 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 이 유효량은 포유동물의 음식물의 보상/유인 효과를 변화시킴이 없이 PCP의 보상/유인 효과를 약화시키는 양인, PCP에 중독된 포유동물의 중독관련 행동을 변화시키는 방법을 제공한다.
이 때, GVG의 함량은 약 15㎎/㎏ 내지 약 2gm/㎏ 범위, 바람직하게는 약 15㎎/㎏ 내지 약 600㎎/㎏ 범위, 가장 바람직하게는 약 150㎎/㎏ 내지 약 600㎎/㎏ 범위로 다양하다.
본 발명의 결과로서, 중독성이 아니나, 중독 환자들의 중독성 및 중독 행동을 감소시키는데 매우 효과적인 약학적 조성물이나 약물에 기초하는 PCP 중독을 감소시키고 중독 관련 행동을 변화시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 방법에 유용한 약학적 조성물이나 약물은 PCP 중독자가 경험하는 갈망을 억제하거나 없앤다. 더욱이, PCP 중독과 관련된 행동의 감소는 GVG에 대한 기피 또는 탐욕 반응을 일으킴이 없이 일어난다. 더욱이, PCP에 대한 의존성과 관련된 행동 특성은 영장류의 운동 기능에 변조를 일으킴 없이 감소되거나 없어진다.
또 다른 구체예로서, 본 발명은 GVG 또는 이의 약학적 허용성 염, 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물의 유효량을 포유동물에게 투여하되, 그 유효량이 PCP의 사용이나 갈망과 관련된 행동을 감소시키거나 억제하거나 또는 없애기에 충분한 양인, PCP에 중독된 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 예시적 구체예로서, 본 발명의 방법은 중추신경계 GABA 농도를 증가시키는 조성물 또는 약물의 유효량을 PCP에 중독된 포유동물에게 투여하되, 이 유효량은 PCP의 사용이나 갈망과 관련된 행동을 감소시키거나, 억제하거나 또는 없애기에 충분한 양인, PCP에 중독된 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 것을 포함한다.
종래 기술에 비하여 본 발명이 제공하는 다른 개선점은 본 발명의 바람직한 구체예를 설명하는 다음의 상세한 설명을 통해 확인할 수 있을 것이다. 이와 같은 상세한 설명은 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니라, 단지 본 발명의 바람직한 구체예의 실제 실시예를 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 범위는 첨부되는 청구의 범위를 통해 제시된 것이다.
실시예 1
본 발명자들은 자유 이동성 래트의 피질 전부(PFC)와 측좌핵(NAcc) 내에서의 PCP 유도된 세포외 DA 농도에 증가된 내인성 GABA 활성이 미치는 효과를 조사하였다.
모든 동물은 IACUC에서 승인한 프로토콜하에 NIH의 가이드라인에 엄격히 따르면서 사용하였다. 동물 보호 시설에서 12:12 주야 조건하에 사육시킨 성숙한 수컷 스프라그 다우리 래트(200 내지 300g, 태코닉 농장)를 6 그룹(n=3 내지 6)으로 나누고, 마취시킨 후 실리콘처리된 유도 캐뉼라를 연구하기 전 최소 4일 전에 우측 NAcc(전정에서 전방으로 2.0mm, 후방으로 1.0mm, 피질 표면에서부터 배면으로 7.0mm)와 피질 전부(PFC)에 정위적으로 이식시켰다. 미량투석 프로브(2.0mm, Bioanalytical Systems, BAS, West Lafayette, IN)는 유도 캐뉼라내에 넣고 합성 뇌척수액(ACSF, 155.0mM NA-, 1.1mM Ca2-, 2.9mM K-, 132.76mM Cl-, 및 0.83mM Mg2-)을 CMA/100 미량주입 펌프(BAS)를 사용하여 2.0㎕/min의 유속으로 프로브를 통해 투여하였다.
동물을 보울(bowl)에 위치시키고, 프로브를 삽입한 후 ACSF로 하룻밤동안 세척하였다. 연구 개시일에, 최소 3가지 샘플을 주사하여 기준선의 안정성을 측정하였다. 샘플은 20분 동안 수거하고 온라인(CMA/160, BAS)으로 주사하였다. 이와 같은 3가지 안정된 샘플의 평균 도파민 농도를 대조군(100%)으로 정하고, 모든 후속 처리값을 이 대조군의 비율로 변환시켰다. 안정된 기준선을 설정한 후, PCP를 복강내(i.p.) 주사로 투여하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템은 BAS 역상 컬럼(3.0μ C-18), 650mV로 고정된 이중/유리질 카본 전극을 구비한 BAS LC-4C 전기화학 변환기, 시판되는 소프트웨어 팩키지를 사용하여 온라인으로 데이터를 분석하는 컴퓨터(Chromograph Bioanalytical Systems) 및 2개의 펜 도표 기록기로 구성하였다. 이동상(유속 1.0㎖/min)은 7.0% 메탄올, 50mM 일염기성 인산나트륨, 1.0mM 황산옥틸나트륨, 및 0.1mm EDNA, pH 4.0으로 구성하였다. DA는 7.5분째 용출되었다.
GABA-아미노기전이효소의 불가역적 억제제인 감마-비닐 GABA(GVG)는 PCP를 투여하기 2.5시간 전에 복강내 주사로 투여하였다(7㎎/㎏). 모든 연구에서, 동물은 실험 전날 밤에 미량투석 보울에 위치시키고, 미량투석 프로브를 통해 2.0㎕/min의 유속으로 합성 뇌척수액(ACSF)을 관류시켰다. 매 연구 마지막에 동물을 죽이고 그 뇌를 꺼내어 프로브 위치 증명을 위해 절편화하였다.
세포외 DA의 농도는 정위 이식된 프로브를 사용하여 계속하여 NAcc로부터 샘플링하였다. 그 결과는 도 1[(PCP 대조군, n=6; GVG 150 ㎎/㎏, n=3; GVG 300㎎/㎏, n=4; GVG 500㎎/㎏, n=4) 및 PFC(PCP 대조군, n=5; GVG 300㎎/㎏, n=5)]에 제시하였다. PCP 단독은 DA 농도를 PFC에서 기준선보다 407% 이상, NAcc에서 117%(p<0.01. T=3.79) 이상 증가시킨다. GVG는 NAcc에서 PCP에 대한 DA 반응을 용량 의존적으로 감소시켰고, 300㎎/㎏ 후 62% 약화(p<0.01, T=4.97), 500㎎/㎏ 후67% 약화(p<0.001, T=6.02)와 같이 150㎎/㎏ 이후에는 유의적인 억제를 전혀 나타내지 않았다. PFC DA 활성은 GVG 전처리 후 67% 약화되었는데(p<0.01, T=3.54), 이것은 NMDA 길항물질 유도적 DA 방출에 있어서의 피질 GABA 작동성 활성의 관련성을 시사하는 것이다. 이 데이터는 GABA 작동성 계가 병태생리학의 NMDA 길항물질 모델을 겨냥한 약물치료법의 표적으로서 사용될 수 있음을 시사한다.
실시예 2
세포외 DA 농도 변화(생체내 미량투석)에서부터 양전자 방출 단층촬영기(PET)로 측정한 시냅스 농도 변화에 이르는 발견들을 확장시키기 위해 고안한 노력의 하나로 11C-라클로프라이드, GVG 및 PCP를 이용한 연구를 영장류에서 실시하였다. PET 연구는 4마리 파피오 아누비스(Papio anubis) 개코원숭이를 가지고 실시하였다. 모든 경우에, GVG 300㎎/㎏의 사전 정맥내 투여는 PCP 투여(1㎎/㎏) 후 시냅스 도파민 증가의 결과로서11C-라클로프라이드 결합의 감소를 방지하였다. 본 실시예의 결과는 GVG가 PCP 투여에 의해 나타나는 NAcc DA 상승을 효과적으로 약화시킴을 입증하는 것이다.
따라서, GABA 작동성계를 선택적으로 표적으로 하는 약물은 PCP 중독 치료에 유리할 수 있다. 보다 상세하게는, 세포외 뇌 GABA 농도 증가를 산출하는 GVG 유도적 GABA-T 억제는 PCP 중독을 치료하는데 효과적인 약물 및 새로운 전략을 나타낸다.
이상, 본 발명의 바람직한 구체예인 것으로 사료되는 예를 설명하였으나, 당업자라면 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 다른 구체예들이 있을 수 있음을 잘 알고 있을 것이며, 따라서 본 발명은 이러한 추가 변형 및 변화예를 본 명세서에 제시한 진정한 청구의 범위에 포함하는 것으로서 해석되어야 한다.
참고문헌
Claims (39)
- 감마 비닐GABA(GVG) 또는 이의 약학적 허용성 염, 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물의 유효량을 PCP에 중독된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 그 유효량이 PCP의 사용이나 갈망과 관련된 행동을 감소시키거나 억제하거나 또는 제거하기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 남용 약물의 갈망과 관련된 행동의 제거가 GVG에 대한 기피 반응이나 탐욕 반응의 부재하에 나타나는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서, GVG가 약 15㎎/㎏ 내지 약 600㎎/㎏ 범위의 함량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 중독 관련 행동이 적응된 장소 선호성(conditioned place preference)인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 포유동물이 영장류인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 감마 비닐GABA(GVG) 또는 이의 약학적 허용성 염, 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물의 유효량을 PCP에 중독된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 이 유효량은 상기 포유동물의 음식물의 보상/유인 효과를 변화시킴이 없이 PCP의 보상/유인 효과를 약화시키는 양인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 남용 약물의 보상/유인 효과가 포유동물의 운동 기능의 변조를 일으킴 없이 약화되는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 포유동물이 영장류인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 감마 비닐GABA(GVG) 또는 이의 약학적 허용성 염, 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 이 유효량은 PCP 의존 특성을 감소시키기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 효과를 경감시키는 방법.
- 제 9 항에 있어서, GVG가 약 15㎎/㎏ 내지 약 600㎎/㎏ 범위의 함량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 효과를 경감시키는 방법.
- 제 9 항에 있어서, PCP 의존 특성이 GVG에 대한 기피 반응이나 탐욕 반응을 일으킴 없이 감소되는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 효과를 경감시키는 방법.
- 제 9 항에 있어서, PCP 의존 특성이 포유동물의 운동 기능의 변조를 일으킴 없이 감소되는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 효과를 경감시키는 방법.
- 제 9 항에 있어서, 포유동물이 영장류인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 효과를 경감시키는 방법.
- 중추신경계 GABA 농도를 증가시키는 조성물의 유효량을 PCP에 중독된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 그 유효량이 PCP의 사용이나 갈망과 관련된 행동을 감소시키거나 억제하거나 또는 제거하기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 조성물이 GVG, 가바펜틴, 발프로산, 프로가바이드, 감마-하이드록시부티르산, 펜자빈, 세틸GABA, 토피라메이트, 티아가빈, 아캄프로세이트 또는 이의 약학적 허용성 염 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, PCP 사용이나 갈망과 관련된 행동의 제거가 조성물에 대한 기피 반응이나 탐욕 반응을 일으킴 없이 산출되는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 중독 관련 행동이 적응된 장소 선호성인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 조성물이 약 500㎎ 내지 약 2g/일 범위의 함량으로 투여되는 가바펜틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 조성물이 약 5㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏/일 범위의 함량으로 투여되는 발프로산을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 조성물이 약 50㎎ 내지 약 1g/일 범위의 함량으로 투여되는 토피라메이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 조성물이 약 250㎎ 내지 약 2g/일 범위의 함량으로 투여되는 프로가바이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 조성물이 약 250㎎ 내지 약 4g/일 범위의 함량으로 투여되는 펜자빈을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 조성물이 약 5㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏/일 범위의 함량으로 투여되는 감마-하이드록시부티르산을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 포유동물이 영장류인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 중추신경계 GABA 농도를 증가시키는 조성물의 유효량을 PCP에 중독된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 그 유효량이 상기 포유동물의 음식물에 대한보상/유인 효과를 변조시킴이 없이 PCP의 보상/유인 효과를 약화시키는 양인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 조성물이 GVG, 가바펜틴, 발프로산, 프로가바이드, 감마-하이드록시부티르산, 펜자빈, 세틸GABA, 토피라메이트, 티아가빈, 아캄프로세이트 또는 이의 약학적 허용성 염 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 25 항에 있어서, PCP의 보상/유인 효과가 포유동물의 운동 기능의 변조를 일으킴 없이 약화되는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 포유동물이 영장류인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 포유동물의 중독 관련 행동을 변화시키는 방법.
- 중추신경계 GABA 농도를 증가시키는 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하되, 그 유효량이 PCP 의존 특성을 감소시키기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 PCP 중독 효과를 경감시키는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 조성물이 GVG, 가바펜틴, 발프로산, 프로가바이드, 감마-하이드록시부티르산, 펜자빈, 세틸GABA, 토피라메이트, 티아가빈, 아캄프로세이트 또는 이의 약학적 허용성 염 또는 이의 에난티오머 또는 라세미 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 효과를 경감시키는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 조성물이 약 500㎎/㎏ 내지 약 2g/일 범위의 함량으로 투여되는 가바펜틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCP 중독 효과를 경감시키는 방법.
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