MXPA03003589A - Tratamiento de adiccion a pcp y comportamiento relacionado con adccion a pcf. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee un metodo para cambiar el comportamiento relacionado con una adiccion de un mamifero que sufre de adiccion a drogas alucinogenas, de preferencia fenciclidina (PCP). El metodo incluye administrar al mamifero una cantidad efectiva de gama vinil GABA (GVG) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o un enantiomero o una mezcla racemica de la misma, donde la cantidad efectiva es suficiente para disminuir, inhibir o eliminar el comportamiento asociado con la ansiedad por o el uso de PCP.

Description

TRATAMIENTO DE ADICCIÓN A PCP Y COMPORTAMIENTO RELACIONADO CON ADICCIÓN A PCP Descripción Esta invención fue realizada con apoyo del gobierno de los Estados Unidos, bajo el contrato número DE-AC029-98CH10886, otorgado por el Departamento de Energía de los Estados Unidos. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en la invención . Antecedantes de la Invención Esta invención se refiere al uso de un inhibidor irreversible de GABA-transaminasa para el tratamiento de adicción a sustancias y modificación del comportamiento asociado con la adicción a sustancias. De manera mas especifica, la invención se refiere al tratamiento de adicción a fenciclidina y a la modificación del comportamiento asociado con adicción a fenciclidina . La fenciclidina, mejor conocida como PCP, es una droga sintética ilegal. A diferencia de la cocaína y TCH, que se derivan de fuentes naturales, PCP es hecha de productos químicos industriales . Se desarrolló PCP en la década de los años 1950 como un anestésico intravenoso. El uso de PCP en seres humanos fue descontinuado en 1965, debido a que se encontró que los pacientes se tornaban a menudo agitados, sufrian de alucinaciones y se tornaban irracionales mientras se recuperaban de sus efectos anestésicos. PCP es fabricada ilegalmente en laboratorios y es vendida en la calle bajo nombres tales como "polvo de ángel", "ozono", "roca parda" (" ack") y "combustible para cohetes". "Toques asesinos" ("killer joints") y "super-pasto de cristal" son nombres que se refieren a PCP combinada con mariguana. La variedad de nombres en la calle para PCP refleja sus efectos extraños y volátiles. PCP es un polvo cristalino blanco que es fácilmente soluble en agua o alcohol. Tiene un sabor químico amargo, distintivo. PCP puede mezclarse fácilmente con pigmentos y aparecen en el mercado de las drogas ilegales en una variedad de tabletas, cápsulas, y polvos coloreados. Es normalmente usada en una de tres maneras: aspirada, fumada o ingerida. Para fumar, PCP a menudo se aplica a un material de hojas tal como menta, perejil, orégano o mariguana. PCP interrumpe las funciones de la neocorteza, la sección del cerebro que controla el intelecto y mantiene los instintos bajo control. Debido a que la droga bloquea los receptores de dolor, episodios violentos de PCP pueden dar como resultado heridas auto-infligidas. Los efectos de PCP varían, pero los usuarios frecuentemente reportan un sentido de distancia y extrañamiento. El tiempo y los movimientos del cuerpo son alentados. La coordinación muscular empeora y los sentidos son aletargados. Se bloquea el habla y es incoherente. En las etapas tardías de uso crónico, los usuarios a menudo exhiben comportamiento paranoico y violento y experimentan alucinaciones. Las dosis grandes pueden producir convulsiones y coma, así como falla cardíaca y pulmonar. PCP es adictiva. Existe evidencia de dependencia tanto física como fisiológica de PCP. El uso de PCP a menudo lleva a dependencia fisiológica, ansias y comportamiento compulsivo en búsqueda de PCP. Muchos usuarios de PCP son llevados a salas de urgencias debido a los adversos efectos fisiológicos o debido a sobredosis. En un hospital o recinto de detención, los usuarios de PCP a menudo se tornan violentos o suicidas, y son sumamente peligrosos a ellos mismos y a otros. A dosis bajas a moderadas, los efectos fisiológicos de PCP incluyen un ligero incremento en la tasa de respiración y una elevación mas pronunciada en la presión sanguínea y el pulso. La respiración se torna poco profunda, y ocurren sonrojos y sudoración profusa. También pueden ocurrir adormecimiento generalizado de las extremidades y falta de coordinación muscular. Los efectos psicológicos incluyen cambios distintivos en la conciencia corporal, similares a los asociados con intoxicación por alcohol. El uso de PCP entre adolescentes puede interferir con las hormonas relacionadas con el crecimiento y el desarrollo normales asi como con el proceso de aprendizaje.

A dosis elevadas de PCP, hay una calda en la presión sanguínea, el pulso y el registro. Esto puede verse acompañado por náusea, vómitos, visión borrosa, movimientos hacia arriba y abajo de los ojos, babeo, pérdida de balance y mareos. Alta dosis de PCP pueden también ocasionar convulsiones, coma y la muerte. Los efectos psicológicos a dosis elevadas incluyen ilusiones y alucinaciones. La PCP puede ocasionar efectos que imitan el rango completo de síntomas de la esquizofrenia, tales como fantasías, paranoia, pensamiento desordenado, una sensación de distancia del ambiente y catatonía. El habla es a menudo escasa e ininteligible. Las personas que usan PCP por períodos largos reportan pérdida de memoria, dificultades con el habla y el pensamiento, depresión y pérdida de peso. Estos síntomas pueden persistir hasta un año después del uso sostenido de PCP. También se han reportado desórdenes en el ánimo. La PCP tiene efectos sedantes, y las interacciones con otros depresores del sistema nervioso central, tales como alcohol y benzodiazepinas, pueden llevar a coma o sobredosis accidental. Se ha encontrado que drogas adictivas tales como la nicotina, la cocaína y PCP acrecientan la dopamina (DA) dentro de los circuitos de recompensa/refuerzo mesotelencefálicos del cerebro anterior, presumiblemente produciendo la recompensa del cerebro acrecentada que constituye el "estado elevado" del usuario de drogas. También se han implicado alteraciones en las funciones de los sistemas de dopamina (DA) en ansia por drogas y en reincidencia en el hábito del consumo de drogas en adictos en recuperación. Por ejemplo, la cocaina actúa sobre estos sistemas DA por ligadura al transportador de dopamina (DAT) e impidiendo la re-admisión de DA a la terminal pre-sínaptica . Existe una considerable evidencia de que la responsabilidad adictiva de las drogas adictivas está ligada al bloqueo de la re-admisión en las trayectorias de recompensa/refuerzo del sistema nervioso central (CNS) . Actualmente no hay medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos para tratar la adicción a PCP. Sin embargo, hay medicamentos para tratar los efectos' adversos a la salud de usar PCP. Generalmente, hay dos tipos de medicamentos que son usados para tratar el abuso de PCP. Son medicamentos anti-ansiedad, tales como diazepam, mejor conocido como Valium®. Los medicamentos anti-ansiedad son administrados cuando el usuario de PCP experimenta síntomas de fantasías, alucinaciones, o se siente paranoico. Sin embargo, tales medicamentos solamente tratan los síntomas y no la adicción misma. De esta manera, continúa existiendo una necesidad en el tratamiento de adicción a PCP que pueda aliviar las ansias de un paciente cambiando las acciones f rmacológicas de PCP en el sistema nervioso central. Compendio de la Presante Invención La presente invención, que se dirige a las necesidades del estado de la técnica, provee métodos para tratar adicción a sustancias y cambiar el comportamiento relacionado con la adicción de un mamifero, por ejemplo un primate, que sufre de adicción a fenciclidina (PCP) , administrando al mamífero una cantidad efectiva de una composición farmacéutica o un medicamento que incluye gama vinil GABA (GVG) . La cantidad de GVG varía de alrededor de 15 mg/kg a alrededor de 2 g/kg, de preferencia de alrededor de 100 mg/kg a alrededor de 600 mg/kg, y con la mayor preferencia de alrededor de 150 mg/kg a alrededor de 300 mg/kg. En otra forma de realización, la presente invención provee un método para cambiar el comportamiento relacionado con la adicción de un mamífero que sufre de adicción a PCP, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de GVG o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde la cantidad efectiva atenúa los efectos de recompensa/incentivo de PCP en ausencia de alterar los efectos de recompensa/incentivo del alimento en dicho mamífero. La cantidad de GVG varía de alrededor de 15 mg/kg a alrededor de 2 g/kg, de preferencia de alrededor de 15 mg/kg a alrededor de 600 mg/kg, y con la mayor preferencia de alrededor de 150 mg/kg a alrededor de 600 mg/kg. Como resultado de la presente invención, se proveen métodos de reducir la adicción a PCP y cambiar el comportamiento relacionado con la adicción que están basados en una composición farmacéutica o un medicamento que no es adictivo por si mismo, pero es altamente efectivo para reducir la adicción y el comportamiento adictivo de los pacientes adictos. La composición farmacéutica o el medicamento útil para el método de la presente invención inhiben o eliminan la ansiedad experimentada por los adictos a PCP. Mas aún, la reducción del comportamiento asociado con adicción a PCP ocurre en ausencia de una respuesta aversiva o apetitiva a GVG . Mas aún, las características de comportamiento asociadas con dependencia a PCP son reducidas o eliminadas en ausencia de una alteración en la función locomotriz del primate. En todavía otra forma de realización, la invención incluye un método para cambiar el comportamiento relacionado con la adicción de un mamífero que sufre de adicción a PCP, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de GVG o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un enantiómero o una mezcla racémica de la misma, donde la cantidad efectiva es suficiente para disminuir, inhibir o eliminar el comportamiento asociado con ansiedad o uso de PCP. En otra forma de realización ejemplar de la presente invención, el método incluye cambiar el comportamiento relacionado con la adicción de un mamífero que sufre de adicción a PCP, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición o un medicamento que incrementa los niveles de GABA en el sistema nervioso central, donde la cantidad efectiva es suficiente para disminuir, inhibir o eliminar el comportamien-to asociado con ansiedad o uso de PCP. Otras mejoras que provee la presente invención sobre el estado de la técnica serán identificadas como resultado de la siguiente descripción, que establece las formas de realización preferidas de la presente invención. La descripción no está destinada en forma alguna a limitar los alcances de la presente invención, sino mas bien para proveer un ejemplo de trabajo de las formas de realización preferidas actuales. El ámbito de la presente invención será especificado en las reivindicaciones anexas . Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica que ilustra el efecto de GVG sobre liberación de DA inducida por PCP en el núcleo accumbens (NAcc) y la corteza pre-frontal (PFC) . Descripción Detallada de 1¾ Invención La presente invención provee un método altamente eficiente para tratar adicción a PCP y para cambiar el comportamiento relacionado con adicción a PCP de primates, por ejemplo mami feros . Como se usa en la pésente, el comportamiento relacionado con adicción significa comportamiento que resulta del uso compulsivo de PCP y está caracterizado por la aparente dependencia a la sustancia. Sintomática del comportamiento es (1) la impresionante implicación con PCP, (ii) el aseguramiento de su abasto, y (iii) una alta probabilidad de reincidencia después de la remoción. Se define en la presente la adicción a PCP para incluir adicción a PCP junto con adicción a otras drogas de abuso. Las drogas de abuso incluyen, pero no se limitan a psico-estimulan-tes, analgésicos narcóticos, alcoholes y alcaloides adictivos tales como nicotina o sus combinaciones. Las drogas de abuso también incluyen depresores del CNS, tales como barbitúricos , clordiazepóxido y alcoholes tales como etanol, metanol y alcohol isopropilico . El uso compulsivo de drogas incluye tres componentes de la dependencia: tolerancia, dependencia psicológica y dependencia física. La tolerancia produce una necesidad de incrementar la dosis de la droga después de haberla usado varias veces a fin de alcanzar la misma magnitud de efecto. La dependencia física es un estado adaptativo producido por administración repetida de la droga y que se manifiesta ella misma por una intensa perturbación física cuando se detiene la administración de la droga. La dependencia psicológica es una condición caracterizada por un intenso impulso, ansiedad o uso de una droga cuyos efectos el usuario siente necesarios para una sensación de bienestar. Ver Feldman, R.S., y Quenzer, L.F., "Fundamentáis of Neuropsychophar-mocology" 418-422 (Sinaur Associates Inc.) (1984), incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Con base en las definiciones anteriores, como se usa en la presente, el término "características de dependencia" incluye todas las carácter!sti- -locas asociadas con uso compulsivo de drogas, características que pueden verse afectadas por la composición bioquímica del anfitrión, propiedades físicas y psicológicas del anfitrión. Como se usa en la presente, el término "efectos de recompensa/incentivo" de PCP se refiere a cualquier estímulo (en este caso, una droga) que produce anhedonia o incrementa la probabilidad de una respuesta aprendida. Esto es sinónimo de refuerzo. Con respecto a animales experimentales, se considera que un estímulo implica una recompensa usando paradigmas que se cree miden la recompensa. Esto puede ser logrado midiendo si los estímulos producen una respuesta de acercamiento, también conocida como una respuesta apetitiva o una respuesta de retiro o remoción, como cuando el animal evita los estímulos, también conocido como una respuesta aversiva. Preferencia de lugar condicionada (CPP) es un paradigma que mide respuestas de acercamiento (apetitivas) o de retiro (aversivas). Se puede inferir que estímulos de recompensa producen un comportamiento de acercamiento. De hecho, una definición de recompensa es cualquier estímulo que facilita un comportamiento de acercamiento. A mayor abundamiento, las consecuencias de la recompensa serían las de acrecentar las propiedades de incentivo de estímulos asociados con la recompensa. La recompensa también puede ser medida determinando si la entrega de una recompensa es contingente en una respuesta particular, con ello incrementando la probabilidad de que la respuesta vuelva a aparecer en una situación similar, es decir un paradigma de refuerzo. Por ejemplo, una rata que oprime una barra un cierto número de veces para una inyección de una droga es un ejemplo de refuerzo. Todavía otra manera de medir la recompensa es determinando si un estímulo (v.gr., una droga), mediante apareamientos múltiples con estímulos ambientales neutros, puede ocasionar que los estímulos ambientales neutros previamente produzcan efectos de comportamiento inicialmente asociados únicamente con la droga. Este es un refuerzo condicionado. Se considera que CPP es una forma de refuerzo condicionado . El valor motivacional de incentivo de una droga puede sr determinando usando preferencia de lugar condicionada (CPP) . Se prueban animales en un estado libre de drogas para determinar si prefieren un ambiente en el que previamente recibieron la droga en comparación con un ambiente en el que previamente recibieron solución salina. En el paradigma de la CPP, se da la droga a los animales en un ambiente distinto y se les da el vehículo apropiado en un ambiente alternativo. El paradigma de la CPP es usado ampliamente para evaluar los efectos motivaciona-les de incentivo de drogas en animales de laboratorio (Van Der Kooy, 1995) . Después de condicionar o aparear con la droga, si el animal -en un estado libre de droga- escoge de manera consistente el ambiente previamente asociado con la droga, se tiene la inferencia de que el valor apetitivo de la droga fue codificado en el cerebro y es accesible en el estado libre de droga. Se refleja CPP en una duración incrementada en presencia de los estímulos asociados con la droga con relación a animales de control inyectados con el vehículo. Se ha postulado que como la ansiedad en el nivel humano es a menudo estimulada por estímulo sensoriales previamente asociados con el uso de drogas, paradigmas de condicionamiento como CPP pueden ser usados para modelar la ansiedad en animales de laboratorio. Como se usa en la presente, la ansiedad de una droga abusada o una combinación de drogas abusadas es un deseo de auto-administrar la(s) droga (s) previamente usada (s) por el mamífero. El mamífero no necesariamente necesita la droga abusada para impedir síntomas de abstinencia. La responsabilidad adictiva de PCP ha sido ligada con sus acciones f rmacológicos en las trayectorias de refuerzo/ recompensa de dopamina (DA) mesotelencefálicas en el sistema nervioso central (CNS) . La transmisión dopaminérgica dentro de estas trayectorias es modulada por ácido gama-amino butírico (GABA) . PCP inhibe la re-admisión o re-toma pre-sináptica de monoaminas. Las neuronas dopaminérgicas del sistema DA mesocor-ticolímbico, cuyos cuerpos celulares yacen dentro del área tegmental vental (VTA) y se proyectan principalmente al núcleo accumbens (NAcc), parecen estar implicadas en el refuerzo de PCP.

La estimulación eléctrica de los centros de recompensa dentro de la VTA incrementa los niveles de DA extra-celular en NAcc, mientras que las lesiones de 6-hidroxi dopamina del NAcc abolen la auto-administración de PCP. Estudios de micro-diálisis in vivo confirman la capacidad de la PCP a incrementar la DA extra-celular en el NAcc. Las neuronas ácido ?-amino butírico (GABA) érgicas en el NAcc y el palio ventral se proyectan sobre neuronas DA en la VTA. Estudios f rmacológicos y electro-fisiológicos indican que estas proyecciones son inhibitorias. La inhibición de neuronas VTA-DA es factiblemente el resultado de estimulación del receptor GABAB. En adición, la micro-inyección de baclofeno en la VTA, actuando vía estos sub-tipos receptores, puede reducir las concentraciones de DA en el NAcc. Tomadas en conjunto, es evidente que la manipulación f rmacológica de GABA puede afectar los niveles de DA en el NAcc mediante modulación de las neuronas VTA-DA. Gama vinil GABA La gama vinil GABA (GVG) es un inhibidor selectivo e irreversible de la GABA-transaminasa (GATA-T) , conocida por potenciar la inhibición GABAérgica. La GVG es C6H1]N02 o ácido 4-amino-5-hexanoico, disponible como Vigabatrin® de Hoechst Marión Roussel y puede obtenerse de Marión Merell Dow de Cincinnati, Ohio, Estados Unidos. La GVG no se liga a ningún complejo receptor o de re-toma, sino que incrementa los niveles intra-celulares endógenos de GABA inhibiendo selectiva e irreversible-mente la GABA-transaminasa (GABA-T) , la enzima que normalmente cataboliza GABA. Como se usa en la presente, GVG incluye el compuesto racémico o la mezcla que contiene cantidades iguales de S(+)-gama-vinil GABA y R (- ) -gama-vinil GABA. Este compuesto racémico de GVG está disponible como Sabril® de Aventis Pharma AG . GVG contiene átomos de carbono asimétricos y de esta manera es capaz de existir como enantiómeros . La presente invención engloba cualquiera forma enantiomérica de GVG, incluyendo los racematos o la mezcla racémica de GVG. En algunos casos, pueden haber ventajas, es decir mayor eficacia, de usar un enantiómero particular cuando se compara con el otro enantiómero o el racemato o la mezcla racémica en los métodos de la presente invención, y tales ventajas pueden ser fácilmente determinadas por los técnicos en la materia. Por ejemplo, el enantiómero S (+) -gama-vinil GABA es mas efectivo para incrementar los niveles intra-celulares endógenos de GAGA que el enantiómero R(-) -gama-vinil GABA. Pueden sintetizarse diferentes enantiómeros a partir de materiales iniciales de quiral, o los racematos pueden ser resueltos por procedimientos convencionales que son bien conocidos en el campo de la química, tales como cromatografía de quirales, cristalización fraccionada de sales diaestereoméricas , y similares. Administración de Gama Vinil GABA En mamíferos vivos (in vivo), GVG o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse sistémicamente por las rutas parenteral y enteral, que también incluyen sistemas de entrega de liberación controlada. Por ejemplo, GVG puede ser fácilmente administrada por vía intravenosa o intra-peritoneal (i.p.), la cual es una ruta de entrega preferida. La administración intravenosa o intra-peritoneal puede ser lograda mezclando GVG en un portador farmacéutico aceptable (vehículo) o excipiente, como se entiende por los técnicos en la materia. También se contempla el uso oral o enteral, y pueden emplearse formulaciones tales como tabletas, cápsulas, pildoras, trociscos, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, goma de mascar y similares, para proveer GVG o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Como se usa en la presente, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllos ácidos y bases formadores de sales que no incrementan de manera sustancial la toxicidad del compuesto. Algunos ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de ácidos minerales tales como ácidos hidroclorhídrico, hidroyódico, hidrobrómico, fosfórico, meta-fosfórico, nítrico y sulfúrico, así como sales de ácidos orgánicos tales como ácidos tartárico, acético, cítrico, mélico, benzoico, glicólico, glucónico, gulónico, succínico, arilsulfónico, v.gr., ácidos p-toluenosulfó-nicos, y similares. Una cantidad efectiva, como se usa en la presente, es aquella cantidad efectiva para lograr el resultado especificado de cambiar el comportamiento relacionado con la adicción del mamífero. Es una cantidad que disminuirá o aliviará uno o mas síntomas o condiciones que son resultado del cese o la abstinencia de la droga. Sin embargo, debe enfatizarse que la invención no está limitada a ninguna dosis particular. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres humanos, babuinos y otros primates, así como animales mascotas tales como perros y gatos, animales de laboratorio tales como ratas y ratones, y animales de granja tales como caballos, ovejas y vacas . De preferencia, se administra GVG en una cantidad que tiene poco o ningún efecto adverso. Por ejemplo, para tratar adicción a PCP, se administra GVG en una cantidad de alrededor de 15 mg/kg a alrededor de 2 g/kg, de preferencia de alrededor de 100 a alrededor de 300 mg/kg, o de alrededor de 15 a alrededor de 600 mg/kg, y con la mayor preferencia de alrededor de 150 a alrededor de 300 mg/kg o de alrededor de 75 a alrededor de 150 mg/kg. Con base en el conocimiento de que la PCP incrementa la DA en NAcc extra-celular y el hecho de que GAG inhibe DA en los mismos núcleos, se ha mostrado que GVG puede atenuar cambios inducidos por PCP en DA extra-celular. Por ejemplo, GVG atenuó de manera significativa incrementos inducidos por PCP en DA sináptica neostriatal en el cerebro de primates (babuinos) como se determinó por tomografia de emisión de positrones (PET) . Estos hallazgos sugieren la posible utilidad terapéutica en adicción a PCP de una estrategia farmacológica dirigida al sistema neuro-transmisor GABAérgico, un sistema distinto de pero funcionalmente ligado al sistema de recompensa/refuerzo mesóte-lencefécilo de DA. Sin embargo, mas que objetivar el complejo receptor de GABA con un agonista de GABA directo, este enfoque novedoso con GVG aprovecha los efectos prolongados de un inhibidor enzimático irreversible que eleva los niveles endógenos de GABA sin la carga adictiva asociada con agonistas de GABA que actúan directamente en el receptor mismo. Aunque se usa GVG en los presentes ejemplos, se entenderá por parte de los técnicos en la materia que pueden usarse otras composiciones o medicamentos que son conocidos por potenciar el sistema GABAérgico o incrementar los niveles endógenos extra-celulares de GABA en el CNS . Tales composiciones o medicamentos incluyen fármacos que acrecientan la producción o liberación de GABA en el CNS. Estos fármacos incluyen, pero no se limitan a gabapentina, ácido valproico, progabida, ácido gama-hidroxíbutírico, fengabina, cetil GABA, topiramato, tiagabina, acamprosato (homo-calcio-acetiltaurina) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un enantiómero o una mezcla racémica de los mismos. La presente invención engloba cualquier forma enantio-mérica de gabapentina, ácido valproico, progabida, ácido gama-hidroxibutirico, fengabina, cetil GABA, topiramato, tiagabina, acamprosato, incluyendo los racematos o mezclas racémicas de los mismos . Como se dijo previamente, en algunos casos pueden haber ventajas, es decir mayor eficacia, de usar un enantiómero particular en comparación con el otro enantiómero o el racemato o la mezcla racémica en los métodos de la presente invención y tales ventajas pueden ser fácilmente determinadas por los técnicos en la materia. La presente invención engloba composiciones o medicamentos que incluyen pro-fármacos de GABA o fármacos que contienen GABA como una fracción en su estructura química. Estos profármacos se tornan farmacológicamente activos cuando son bio-transformados metabólica, enzimática o no enzimáticamente o disociados en GABA en el CNS . Un ejemplo de un pro- fármaco de GABA es progabida que, al cruzar la barrera sanguínea del cerebro, incrementa los niveles endógenos de GABA en el CNS. Como se mencionó previamente, gama-vinil GABA (GVG) es un inhibidor selectivo e irreversible de GABA-transaminasa (GABA-T) conocida por potenciar inhibición GABAérgica. Otras composiciones o medicamentos que inhibe la re-toma de GABA en el CNS también son englobados por la presente invención. Un ejemplo de un inhibidor de re-toma de GABA es tiagabina. El método de la presente invención es útil para potenciar el sistema GABAérgico o incrementar los niveles endógenos, extra-celulares de GABA en el CNS . Como se usa en la presente, acrecentar o incrementar los niveles endógenos de GABA en el CNS es definido como incrementar o regular hacia arriba niveles de GABA sustancialmente sobre los niveles normales in vivo, dentro de un mamífero. De preferencia, los niveles endógenos de GABA en el CNS son acrecentados al menos de alrededor de 10 a alrededor de 600% sobre los niveles normales. Como se mencionó previamente, una cantidad efectiva, como se usa en la presente, es esa cantidad efectiva para alcanzar el resultado específico de cambiar el comportamiento relacionado con adicciones del mamífero. Es una cantidad que disminuye o alivia una o mas síntomas o condiciones que son resultado del cese o la abstinencia de PCP . Sin embargo, debe enfatizarse que la invención no está limitada a ninguna dosis en particular . Por ejemplo, una cantidad efectiva de gabapentina administrada al mamífero es una cantidad de alrededor de 500 mg a alrededor de 2 g/día. La gabapentina está disponible como Neurotonin® de Parke-Davis en los Estados Unidos. Una cantidad efectiva de ácido valproico administrado al mamífero, por ejemplo, es de preferencia una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 100 mg/kg/día. El ácido valproico está disponible como Depakene© de Abbott en los Estados Unidos. De preferencia, una cantidad efectiva de topiramato administrada al mamífero es, por ejemplo, una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 1 g/día. El topiramato está disponible como Topamax® de McNeil en los Estados Unidos. Una cantidad efectiva de progabida administrada al mamífero es, de preferencia, una cantidad de alrededor de 250 mg a alrededor de 2 g/día. La progabida está disponible como Gabrene® de Synthela-bo, en Francia. La fórmula química de progabida es C17H16N202. Una cantidad efectiva de fengabina administrada al mamífero es, de preferencia, una cantidad de alrededor de 250 mg a alrededor de 4 g/día. La fengabina está disponible como SL 79229 de Synthelabo, en Francia. La fórmula química de la fengabina es Cv,{v/C12N0 , De preferencia, una cantidad efectiva de ácido gama-hidroxibutírico administrado al mamífero es una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 100 mg/kg/día. El ácido gama-hidroxibutírico está disponible de Sigma Chemical. La fórmula química del ácido gama-hidroxibutírico es C4H70jNa. Los detalles de la invención han sido señalados en la presente en forma de ejemplos que se describen mas adelante. Los alcances plenos de la invención serán señalados en las reivindi-caciones anexas . Ejemplo 1 Se exploraron los efectos de la actividad endógena de GABA incrementada sobre las concentraciones de DA extra-celular inducidas por PCP en la corteza pre-frontal (PFC) y el núcleo accumbens (NAcc) de ratas que se mueven libremente.

Todos los animales fueron usados bajo un protocolo aprobado por la IACUC y con estricta adherencia a las reglas de los NIH. Ratas Sprague-Dawley adultas (200-300 g, Taconic Farms) , alojadas en la instalación de cuidado de animales bajo condiciones 12:12 luz/oscuridad, se colocaron en seis grupos (n=36) , anestesiadas y cánulas de guia siliconi zadas fueron implantadas estéreo-tácticamente en el NAcc derecho (2.0 mm anterior y 1.0 mm lateral a las bregmas, y 7.0 vental a la superficie cortical) y corteza pre-frontal (PFC) al menos cuatro días antes del estudio. Sondas de micro-diálisis (2.0 mm, Bioanalytical Systems, BAS, West Lafayette, Indiana, Estados Unidos) fueron colocadas dentro de la cánula de guia y fluido cerebro-espinal artificial (ACSF, 155.0 mM Na", 1.2 #1 Ca~, 2.9 mM K~, 132,76 mM Cl", y 0.82 mM Mg2~) fue administrado a través de la sonda usando una bomba de micro-infusión CMA/100 (BAS) a una tasa de flujo de 2.0 ul/min. Los animales fueron colocados en tazones, y las sondas fueron insertadas y llenadas de ACSF durante la noche. El día del estudio, se inyectaron un mínimo de tres muestras para determinar la estabilidad de la línea de base. Las muestras fueron recolectadas por 20 minutos, e inyectadas en línea (CMA/160, BAS) . La concentración promedio de dopamina de estas tres muestras estables fue definida como control (100%), y todos los valores del tratamiento subsecuentes fueron transformados a un porcentaje de ese control. Al establecer una línea de base estable, la PCP fue administrada por inyección intra-peritoneal (i.p.). El sistema de cromatografía de líquidos de alto desempeño (HPLC) consiste en una columna de fase invertida BAS (3.0 uC-18), un transductor electroquímico BAS LC-4C con un electrodo dual de carbono vidrioso fijado a 650 mV, un computador que analiza datos en linea usando un paquete comercial de software (Chromograph Bioanalytical Systems) , y un graficador de pluma dual. La fase móvil (tasa de flujo, 10 ml/min) consistió en 7.0% de metanol, 50 mM fosfato de sodio monobásico, 1.0 mM octil sulfato de sodio, y 0.1 mm EDNA, pH 4.0. La DA levigó a los 7.5 minutos. Gama-vinil GABA (GVG) , un inhibidor irreversible de GABA-transaminasa, fue administrada por inyección intra-peritoneal 2.5 horas antes de PCP (7 mg/kg) . En todos los estudios, los animales fueron colocados en los tazones de micro-diálisis la noche antes del experimento y fluido cerebro-espinal artificial (ACSF) fue difundido a través de las sondas de micro-diálisis a una tasa de flujo de 2.0 µ?/min. Al final de cada estudio, los animales fueron sacrificados y sus cerebros fueron removidos y seccionados para verificación de colocación de sonda. Los niveles de DA extra-celular fueron muestreados a partir del NAcc continuamente usando una sonda implantada estéreo-axialmente . Los resultados son mostrados en la figura 1 (controles de PCP, n=6; 150 mg/kg GVG, n=3; 300 mg/kg GVG, n=4, y 500 mg/kg GVG, n=4) y PFC (controles de PCP, n=5; 300 mg/kg GVG, n=5) . La PCP sola incrementa las concentraciones de DA 407% sobre la línea de base en PFC y 117% en el NAcc (p<0.01, T=3.79) . La dosis de GVG disminuyó de manera dependiente la respuesta de DA a PCP en el NAcc, con una inhibición significativa después de 150 mg/kg, 62% de atenuación después de 300 mg/kg (p<0.01, T=4.97), y 67% de atenuación después de 500 mg/kg (p<0.001, T=6.02) . La actividad de DA PFC fue atenuada 67¾ después de pre-tratamiento con GVG (p<0.001, 1=3.54), indicando la implicación de la actividad GABAérgica cortical en la liberación de DA inducida por antagonista NMDA. Estos datos indican el sistema GABAérgico como un objetivo para fármaco-terapias dirigidas a modelos de antagonista NMDA de patofisiología . Ejemplo 2 Estudios usando i:LC-racloprida, GVG y PCP fueron llevados a cabo en primates en un esfuerzo diseñado para extender estos hallazgos de cambios en la concentración extra-celular de DA (micro-diálisis in vivo) a cambios en las concentraciones sinápticas medidas por tomografia de emisión de positrones (PET) . Los estudios PET fueron llevados a cabo en cuatro babuinos Papio anubis. En todos los casos, la previa administración intravenosa de 300 mg/kg de GVG previno la disminución de la ligadura de C-ralcoprida como consecuencia de los incrementos en la dopamina sináptica después de administración de PCP (1 mg/kg) . Los resultados de este ejemplo muestra que GVG efectivamente atenúa las elevaciones en DA NAcc producidas por un cuestiona-miento de PCP. De esta manera, fármacos que objetivan selectivamente el sistema GABAérgico pueden ser benéficos para el tratamiento de la adicción a PCP. De manera mas especifica, la inhibición de GABA-T inducida por GVG, que produce un incremento en los niveles extra-celulares de GABA en el cerebro, representa un fármaco efectivo y una novedosa estrategia para el tratamiento de la adicción a PCP. Aunque se han descrito las que se creen en la actualidad ser las formas de realización preferidas de la presente invención, los técnicos en la materia se percatarán que otras y adicionales formas de realización pueden idearse sin apartarse del espíritu de la invención, y se pretende incluir todos esos cambios y modificaciones según caigan dentro de los verdaderos alcances de las reivindicaciones establecidas en la presente. Referencias Bardo, M.T. (1998) Neuropharmacological mechanism of drug reward: beyond dopamine in the nucleus accumbens . Crit. Rev. Neurobiol., 12: 37-67. Bolser, D.C., Blythin, D.J., Chapman, R.W., Egan, R.W., Hey, J.A., Rizzo, C, Kuo S.-C, Kreutner, W. 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Claims (39)

1. REIVINDICACIQNES 1. Un método para cambiar el comportamiento relacionado con una adicción de un mamífero que sufre de adicción a PCP, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de gama vinil GABA (GVG) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un enantiómero o una mezcla racémíca de la misma, donde la cantidad efectiva es suficiente para disminuir, inhibir o eliminar el comportamiento asociado con ansiedad por o uso de PCP.
2. 2. El método de la reivindicación 1, donde dicha eliminación del comportamiento asociado con la ansiedad por drogas de abuso ocurre en ausencia de una respuesta aversiva o una respuesta apetitiva a GVG.
3. 3. El método de la reivindicación 1, donde se administra GVG es una cantidad de alrededor de 15 a alrededor de 600 mg/kg.
4. 4. El método de la reivindicación 1, donde dicho comportamiento relacionado con adicción es una preferencia de lugar condicionada.
5. 5. El método de la reivindicación 1, donde dicho mamífero es un primate.
6. 6. Un método para cambiar el comportamiento relacionado con una adicción de un mamífero que sufre de adicción a PCP, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de gama vinil GABA (GVG) o una sal f rmacéuticamente aceptable de la misma, o un enantiómero o una mezcla racémica de la misma, donde la cantidad efectiva atenúa los efectos de recompensa/incentivo de PCP en ausencia de alterar los efectos de recompensa/incentivo del alimento en dicho mamífero.
7. 7. El método de la reivindicación 6, donde los efectos de recompensa/incentivo de las drogas de abuso son atenuados en ausencia de una alteración en la función locomotriz de dicho mamí fero .
8. 8. El método de la reivindicación 6, donde dicho mamífero es un primate.
9. 9. Un método de mejorar los efectos de la adicción a PCP, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de gama vinil GABA (GVG) , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un enantiómero o una mezcla racémica de la misma, donde la cantidad efectiva es suficiente para reducir las características de la dependencia a PCP.
10. 10. El método de la reivindicación 9, donde se administra GVG en una cantidad de alrededor de 15 a alrededor de 600 mg/kg.
11. 11. El método de la reivindicación 9, donde dichas características de dependencia a PCP son reducidas en ausencia de una respuesta aversiva o respuesta apetitiva a GVG.
12. 12. El método de la reivindicación 9, donde dichas características de dependencia a PCP son reducidas en ausencia de una alteración en la función locomotriz de dicho mamífero.
13. 13. El método de la reivindicación 9, donde dicho mamífero es un primate.
14. 14. Un método para cambiar el comportamiento relacionado con una adicción de un mamífero que sufre de adicción a PCP, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que incrementa los niveles de GABA en el sistema nervioso central, donde la cantidad efectiva es suficiente para disminuir, inhibir o eliminar el comportamiento asociado con ansiedad por o el uso de PCP.
15. 15. El método de la reivindicación 14, donde dicha composición comprende GVG, gabapentina, ácido valproico, progabida, ácido gama-hidroxibutírico, fengabina, cetil GABA, topiramato, tiagabina, acamprosato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un enantiómero o una mezcla racémica de los mismos.
16. 16. El método de la reivindicación 14, donde dicha eliminación del comportamiento asociado con ansiedad por o el uso de PCP ocurre en ausencia de una respuesta aversiva o una respuesta apetitiva a la composición.
17. 17. El método de la reivindicación 14, donde dicho comportamiento relacionado con la adicción es preferencia de lugar condicionada.
18. 18. El método de la reivindicación 14, donde dicha composición comprende gabapentina administrada en una cantidad de alrededor de 500 mg a alrededor de 2 g por día.
19. 19. El método de la reivindicación 14, donde dicha composición comprende ácido valproico administrado en una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 100 mg/kg por día.
20. 20. El método de la reivindicación 14, donde dicha composición comprende topiramato administrado en una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 1 g por día.
21. 21. El método de la reivindicación 14, donde dicha composición comprende progabida administrada en una cantidad de alrededor de 250 mg a alrededor de 2 g por día.
22. 22. El método de la reivindicación 14, donde dicha composición comprende fengabina administrada en una cantidad de alrededor de 250 mg a alrededor de 4 g por día.
23. 23. El método de la reivindicación 14, donde dicha composición comprende ácido gama hidroxibutírico administrado en una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 100 mg/kg por día.
24. 24. El método de la reivindicación 14, donde dicho mamífero es un primate.
25. 25. Un método para cambiar el comportamiento relacionado con una adicción de un mamífero que sufre de adicción a PCP, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que incrementa los niveles de GABA del sistema nervioso central, donde la cantidad efectiva atenúa los efectos de recompensa/incentivo de PCP en ausencia de alterar los efectos de recompensa/incentivo del alimento en dicho mamífero.
26. 26. El método de la reivindicación 25, donde dicha composición comprende GVG, gabapentina, ácido valproico, progabida, ácido gama hidroxibutírico, fengabina, cetil GABA, topiramato, tiagabina, acamprosato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un enantiórnero o una mezcla racémica de los mismos.
27. 27. El método de la reivindicación 25, donde los efectos de recompensa/incentivo de PCP son atenuados en ausencia de una alteración en la función locomotriz de dicho mamífero.
28. 28. El método de la reivindicación 25, donde dicho mamífero es un primate.
29. 29. Un método de mejorar los efectos de una adicción a PCP, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de una composición que incrementa los niveles de GABA en el sistema nervioso central, donde la cantidad efectiva es suficiente para reducir las características de la dependencia a PCP.
30. 30. El método de la reivindicación 29, donde dicha composición comprende GVG, gabapentina, ácido valproico, progabida, ácido gama hidroxibutírico, fengabina, cetil GABA, topiramato, tiagabina, acamprosato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un enantiórnero o una mezcla racémica de los mismos.
31. 31. El método de la reivindicación 29, donde dicha composición comprende gabapentina administrada en una cantidad de alrededor de alrededor de 500 mg a alrededor de 2 g por día.
32. 32. El método de la reivindicación 29, donde dicha composición comprende ácido valproico administrado en una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 10 mg/kg por dia.
33. 33. El método de la reivindicación 29, donde dicha composición comprende topiramato administrado en una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 1 g por dia.
34. 34. El método de la reivindicación 29, donde dicha composición comprende progabida administrada en una cantidad de alrededor de 250 mg a alrededor de 2 g por dia.
35. 35. El método de la reivindicación 29, donde dicha composición comprende fengabina administrada en una cantidad de alrededor de 250 mg a alrededor de 4 g por dia.
36. 36. El método de la reivindicación 29, donde dicha composición comprende ácido gama hidroxibutírico administrado en una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 100 mg/kg por dia.
37. 37. El método de la reivindicación 29, donde dichas características de la dependencia a PCP son reducidas en ausencia de una respuesta aversiva o una respuesta apetitiva a dicha composición .
38. 38. El método de la reivindicación 29, donde dichas características de la dependencia a PCP son reducidas en ausencia de una alteración en la función locomotriz de dicho mamífero.
39. 39. El método de la reivindicación 29, donde dicho mamífero es un primate.