CZ20031431A3 - Léčba návyku na PCP a chování spojeného s návykem na PCP - Google Patents

Description

Tento vynález byl učiněn s podporou vlády pod číslem kontraktu DE-AC02-98CH10886 udělenou Ministerstvem energetiky USA. Vláda má určitá práva k tomuto vynálezu

Oblast techniky

Předkládaný vynález poskytuje způsob změny chování spojeného s návykem na PCP u savce trpícího návykem na halucinogenní léky, přednostně fencyklidin (PCP). Způsob zahrnuje podání účinného množství gama vinyl GABA (GVG) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího enanciomeru nebo její racemické směsi, kde účinné množství je dostatečné ke zmenšení, inhibici nebo eliminaci chování sdruženého s touhou po nebo užíváním PCP.

Dosavadní stav techniky

Tento vynález se týká použití ireverzibilního inhibitoru GABAtransaminázy pro léčbu návyku na látky a pro modifikaci chování Spojeného s návykem na tyto látky. Specifičtěji se vynález týká léčby návyku na fencyklidin a modifikace chování spojeného s návykem na fencyklidin.

Fencyklidin, více známý jako PCP, je ilegální syntetický lék.

Na rozdíl od kokainu a.THC, které jsou odvozeny z přirozených zdrojů, je PCP vyráběn z průmyslových chemikálií.

PCP byl vyvinut padesátých letech jako intravenózní anestetikum. Užívání PCP u lidí bylo přerušeno v roce 1965, protože bylo zjištěno, že pacienti se často stávají při probouzení z anestézie agitovanými, omámenými a podrážděnými.

PCP je ilegálně vyráběn v laboratořích a prodáván na ulicích pod takovými jmény, jako jsou například andělský prášek, ozón, cvok a raketové palivo. Killer joint a

krystalická supertráva (crystal supergrass) jsou názvy pro PCP kombinovaný s marihuanou. Celá řada pouličních názvů pro PCP odráží jeho bizarní a těžko postižitelné účinky.

PCP je bílý krystalický prášek, který je snadno rozpustný ve vodě nebo v alkoholu. Má charakterickou hořkou chemickou chuť. PCP může být snadno smíchán s barvivý a objevuje se tak na trhu v celé řadě tablet, kapslí a barevných prášků. Normálně je používán jednou ze tří cest: šňupáním, kouřením nebo požitím. Pro kouření je PCP často aplikován na listy, jako jsou například listy máty, petržele, oregana nebo marihuany.

PCP narušuje funkce neokortexu, části mozku, která kontroluje intelekt a udržují instinkty pod dohledem. Protože lék blokuje receptory pro bolesti, mohou násilné PCP epizody vést k poraněním v důsledku sebepoškození. Účinky PCP se liší, ale uživatelé často zaznamenávají pocit vzdálenosti a odcizení. Čas a pohyby těla jsou zpomaleny. Svalová koordinace se zhoršuje a smysly jsou otupeny. Řeč je blokována a nekoherentní. V pozdějších stádiích chronického užívání se uživatelé často projevují paranoidním a násilným chováním a halucinacemi. Velké dávky mohou vést ke křečím a komatu, stejně tak jako k selhání srdce a plic.

PCP je návykový. Existují důkazy pro fyzickou i psychologickou závislost na PCP. Užívání PCP často vede k psychologické závislosti, touhám a nutkavému chování za účelem vyhledávání PCP.

Mnoho uživatelů PCP se dostává na ambulance kvůli nežádoucím účinkům PCP nebo kvůli předávkování. V nemocnici nebo při zadržení se uživatelé PCP často stávají násilnými nebo mají sklony k sebevraždě a jsou velmi nebezpeční sami sobě i ostatním.

• 4

444 44

Při nízkých až středních dávkách zahrnují fyziologické účinky PCP mírné zvýšení frekvence dýchání a mnohem výraznější vzestup krevního tlaku a pulsové frekvence. Dýchání se stává mělkým, vyskytují se návaly a profůzní pocení. Mohou se vyskytnout generalizované pocity necitlivosti končetin a svalová nekoordinace. Psychologické účinky zahrnují patrné změny v uvědomění si sebe sama, podobně jako je tomu při intoxikaci alkoholem. Užívání PCP mezi adolescenty může interferovat s hormony majícími vztah k normálnímu růstu a vývoji, stejně tak jako k procesu učení.

Při vysokých dávkách PCP dochází k poklesu krevního tlaku, pulsové frekvence a registrace. Toto může být doprovázeno nauseou, zvracením, rozmazaným viděním, těkáním očí nahoru a dolů, slintáním, ztrátou rovnováhy a závratěmi. Vysoké dávky PCP mohou také způsobovat křeče, koma a smrt. Psychologické účinky při vysokých dávkách zahrnují iluze a halucinace. PCP může způsobovat účinky, které napodobují plně příznaky schizofrénie, jako jsou například bludy, paranoia, narušené myšlení, pocity odcizení od okolního prostředí a katatonie. Řeč je často rozptýlená a zkomolená.

Lidé, kteří užívají PCP po dlouhou dobu vykazují ztrátu paměti, obtíže s řečí a myšlením, deprese a ztrátu hmotnosti. Tyto příznaky mohou přetrvávat až rok po vysazení trvale užívaného PCP. Byly zaznamenány také poruchy nálady. PCP má sedativní účinky a interakce s dalšími depresorickými látkami centrálního nervového systému, jako jsou například alkohol a benzodiazepiny, může vést ke komatu a náhodnému předávkování.

Bylo zjištěno, že návykové drogy, jako jsou například nikotin,, kokain a PCP zvyšují hladiny dopaminu (DA) v mezotelencefalickém zesilovacím okruhů předního mozku, • · · pravděpodobně produkcí zvýšení mozkových vjemů, které uživatel drogy posuzuje jako vysoké. Míní se, že alterace funkcí dopaminového (DA) systému hrají také roli v touze po droze a v relapsu užívání drogy u uzdravujících se toxikomanů. Například kokain účinkuje na tyto DA systémy vazbou na dopaminový transportér (DAT) a prevencí zpětného vychytávání DA do presynaptického zakončení. Existuje významný důkaz, že návykovost návykových drog má vazbu k blokádě zpětného vychytávání v zesilovacích drahách centrálního nervového systému (CNS).

V současnosti neexistuje žádná medikace schválená Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu návyku k PCP. Existují však léky pro léčbu nežádoucích zdravotních účinků užívání PCP. Obecně existují dva typy léků, které jsou užívány k léčbě abuzu PCP. Existují léky proti úzkosti, jako jsou například diazepam, více znám pod názvem Valium®. Léky proti úzkosti jsou podávány, má-li uživatel PCP příznaky ve formě bludů, halucinací nebo má paranoidní příznaky. Avšak tato léčba pouze léčí příznaky na rozdíl od vlastního návyku.

Proto zůstává potřeba léčby návyku k PCP, která může ulevit pacientově touze změnou farmakologiekých účinků PCP v centrálním nervovém systému.

Popis vynálezu

Předkládaný vynález, který adresuje potřeby vyjádřené v kapitole Dosavadní stav techniky, poskytuje způsoby pro léčbu návyku na látky a pro změnu chování savce spojeného s návykem, například primáta, trpícího návykem na fencyklidin (PCP) podáním savci účinného množství farmaceutického přípravku nebo léku, který obsahuje gama vinyl GABA (GVG). Množství GVG se liší od zhruba 15 mg/kg do zhruba 2 g/kg, • · přednostně od zhruba 100 mg/kg do zhruba 600 mg/kg, a nejpřednostněji od zhruba 150 mg/kg do zhruba 300 mg/kg.

V další formě poskytuje předkládaný vynález způsob změny chování savce spojeného s návykem, kterýžto savec trpí návykem na PCP, a kterýžto způsob zahrnuje podání savci účinného množství GVG nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde účinné množství oslabuje dráždivě účinky PCP v nepřítomnosti narušení dráždivých účinků potravy u řečeného savce.

Množství GVG se liší od zhruba 15 mg/kg do zhruba 2 g/kg, přednostně od zhruba 15 mg/kg do zhruba 600 mg/kg, a nejpřednostněji od zhruba 150 mg/kg do zhruba 600 mg/kg.

Jako výsledek předkládaného vynálezu jsou poskytnuty způsoby pro snížení návyku na PCP a změnu chování spojeného s návykem, kteréžto způsoby jsou založeny na farmaceutickém přípravku nebo léku, který není sám o sobě návykový a přece je vysoce účinný na snížení návyku a návykového chování toxikomanů. Farmaceutický přípravek nebo lék užitečný pro způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, inhibuje nebo eliminuje touhu po PCP u PCP toxikomanů. Navíc snížení chování spojeného s návykem na PCP se vyskytuje v nepřítomnosti averzní nebo toužebné odpovědi ke GVG. Navíc charakteristiky chováni spojené se závislostí na PCP jsou sníženy nebo eliminovány v nepřítomnosti alterace lokomotorické funkce primáta.

V ještě další formě zahrnuje vynález způsob změny chování savce spojeného s návykem, kterýžto savec trpí návykem na PCP, a kterýžto způsob zahrnuje podání účinného množství GVG nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejího enanciomerů nebo její racemické směsi savci, kde účinné množství je dostatečné k oslabení, inhibici nebo eliminaci chování spojeného s touhou nebo užíváním PCP.

V další exemplární formě předkládaného vynálezu zahrnuje způsob změnu chování savce spojeného s návykem, kterýžto savec trpí návykem na PCP, a kterýžto způsob zahrnuje podání účinného množství přípravku nebo léku, který zvyšuje hladiny GABA v centrálním nervovém systému, kde účinné množství je dostatečné k oslabení, inhibici nebo eliminaci chování spojeného s touhou nebo užíváním PCP.

Další zlepšení, které dosavadním znalostem, následujícího popisu, předkládaného vynálezu.

předkládaný vynález poskytuje vůči budou identifikována jako výsledek který vykládá přednostní formy

Popis není v žádném případě zamýšlen jako omezující předkládaný vynález, ale spíše pouze poskytuje pracovní příklad předkládaných Rozsah předkládaného vynálezu patentovými nároky.

pracovních forem vynálezu, bude vyznačen přiloženými

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 je graf ilustrující účinek GVG na uvolnění DA indukované PCP v Nucleus Accumbens (Nace) a v prefrontální kůře (PFC).

Detailní popis vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje vysoce účinný způsob léčby návyku na PCP a změny chování primátů, například savců, spojeného s návykem na PCP.

Jak je zde použito, znamená chování spojené s návykem na PCP chování, které je výsledkem nutkavého užívání PCP, a je charakterizováno zjevnou závislostí na látce. Příznaky chování jsou (i) nepřekonatelné postižení látkou PCP, (ii) zajištění jeho dodávání, a (iii) vysoká pravděpodobnost relapsu po jeho vysazení.

• ·

Návyk na PCP je zde definován jako zahrnující návyk na PCP spolu s návykem na jiné zneužívané drogy. Zneužívané drogy zahrnují, ale nejsou omezeny na psychostimulační léky, narkotická analgetika, alkoholy a návykové alkaloidy, jako je například nikotin nebo jejich kombinace. Zneužívané léky také zahrnují depresorické léky působící na CNS, jako jsou například barbituráty, chiordiazepoxid a alkoholy, jako jsou například etanol, metanol a izopropyl alkohol.

Nutkavé užívání drogy zahrnuje tři nezávislé složky: toleranci, psychologickou závislost a fyzickou závislost. Tolerance produkuje potřebu zvýšit dávku drogy poté, co je několikrát užívána, aby bylo dosaženo stejně velkého účinku. Fyzická závislost je adaptivní stav produkovaný opakovaným podáváním drogy, a která se sama manifestuje fyzickou poruchou, je-li podávání léku

Psychologická závislost je stav charakterizovaný intenzivním puzením, touhou nebo užíváním drogy, jejíž účinky vedou uživatele k pocitu, že jsou nezbytné pro pocit blaženosti. Viz Quenzer, L.F. Fundamentals (Sinaur Associates, intenzivní zastaveno.

Feldman, of

Inc) jako

R.S. a Neuropsychopharmacology 418-422 (1984), kterážto publikace je tímto zde začleněna reference v celé své úplnosti. Na základě předchozích definic, jak je zde používáno, zahrnují charakteristiky závislosti všechny charakteristiky sdružené s nutkavým užíváním drogy, charakteristiky, které mohou být ovlivněny biochemickým složením hostitele, fyzickými a psychologickými vlastnostmi hostitele.

Jak je zde používáno, týkají se dráždivě účinky PCP jakéhokoli stimulu (v tomto případě drogy), která produkuje anhedonii nebo zvyšuje pravděpodobnost naučené odpovědi. Toto je synonymum pro zesílení. S ohledem na experimentální zvířata je • · stimul míněn jako dráždivý při použití přístupů, o nichž se věří, že měří podráždění. Toho může být dosaženo měřením, zdali stimuly produkují přístupovou odpověď, také známou jako toužebná odpověď nebo odpověď po vysazení, a když zvířata vyloučí stimuly, tedy odpověď také známou jako averzní odpověď. Kondiciovaná preference místa (CPP) je přístup, který měří přístupovou (toužebnou) nebo vysazovací (averzní) odpověd. Může být usuzováno, že dráždivě stimuly produkují přístupové chování. Ve skutečnosti je podle jedné definice podráždění jakýkoli stimulus, který vyvolává přístupovou odpověď. Následky podráždění jsou dále zvýšení dráždivých vlastností stimulu sdruženého s podrážděním.

Podráždění může být . také měřeno určením, zdali dopravení podráždění je podmíněno konkrétní odpovědí, čímž se zvyšuje pravděpodobnost, že odpověď se znovuobjeví v podobné situaci, tj. zesilovací paradigma. Například potkan stlačující několikrát tyčku kvůli injekci drogy je příkladem zesílení. Ještě další způsob měření podráždění je určení, jestli stimul (např. drogy) prostřednictvím mnoha párování s neutrálními stimuly prostředí, může způsobit, aby dříve neutrální stimuly prostředí vyvolaly behaviorální účinky původně pouze sdružené s drogou. Toto je kondicionované zesílení. CPP je považováno formu kondicionovaného zesílení.

Dráždivá motivační hodnota drogy může být posuzovaná za použití kondicionované preference místa (CPP). Zvířata jsou testována bez drogy, aby se určilo, zdali preferují prostředí, v kterém dříve získaly drogu ve srovnání s prostředím, v kterém dříve získaly fyziologický roztok. Při CPP je zvířatům podávána droga v jednom charakteristickém prostředí a v alternativním prostředí je jim podáno příslušné vehikulum. CPP přístup je široce používán k posouzení dráždivých motivačních účinků drog u laboratorních zvířat (Van Der Kooy, «· ···♦

1995). Po kondicionování nebo párování s drogou, pokud zvíře bez drogy konzistentně volí prostředí dříve sdružení s drogou; je vyvozen závěr, že byla v mozku zakódována toužebná hodnota drogy a je přístupná i za stavu bez drogy. CPP je reflektováno ve zvýšeném trvání stráveném v přítomnosti stimulů sdružených s drogou relativně ke kontrolním živočichům, kterým bylo injikováno vehikulum.

Bylo postulováno, že protože touha na lidské úrovni je často vyvolávána senzorickými stimuly dříve sdruženými s užíváním drogy, mohou být použity k modelování touhy u laboratorních zvířat kondicionované přístupy, jako je například CPP.

Jak je zde používáno, touha po zneužívané droze nebo kombinaci zneužívaných drog, je touha sám sobě podat drogu(y) dříve užívanou savcem. Savec nepotřebuje nezbytně drogu k prevenci příznaků z vysazení.

Návyková náchylnost k PCP byla spojena s farmakologickými účinky na mezotelencefalické dopaminové (DA) zesilující dráhy v centrálním nervovém systému (CNS) těmito dráhami . je modulována gama (GABA) .

Dopaminergní transmise aminomáselnou kyselinou

PCP inhibuje presynaptické zpětné vychytávání monoaminů. Dopaminergní neurony mezokortikolimbického DA systému, jehož jádra leží ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) a projikují se primárně do nukleus accumbens (Nace), se zdají, že hrají roli v PCP zesílení. Elektrická stimulace center podráždění ve VTA zvyšuje extracelulámí hladiny DA v Nace, zatímco poškození Nace 6-hydroxy dopaminem ruší samo podávání PCP. Mikrodialyzační in vivo studie potvrzují schopnost PCP zvyšovat extracelulámí DA v Nace.

0

0 0 ·

0 · 00

GABA (gama-amínomáselná kyselina)-ergní neurony v Nace a ventrálním palidu projikují do DA neuronů ve VTA. Farmakologické a elektrofyziologické studie indikují, že tyto projekce jsou inhibiční. Inhibice VTA-DA neuronů je pravděpodobně výsledkem stimulace receptorů GABA_b. Navíc mikroinjekce baklofenu do VTA, který účinkuje cestou těchto receptorových subtypů, může snížit koncentrace DA v Nace. Dohromady vzato je zřejmé, že farmakologická manipulace GABA může ovlivňovat hladiny DA v Nace pomocí modulace VTA-DA neuronů.

Gama vinyl GABA

Gama vinyl GABA (GVG) je selektivní a reverzibilní inhibitor GABA transaminázy (GABA-T), o které je známo, že potencuje GABA-ergní inhibici. GVG je C₆HnN02 neboli 4-amino -5- hexanová kyselina dostupná pod názvem Vigabatrin® od společnosti Hoechst Marion Roussel a může být získána z Marion Merell Dow, Cincinnati, Ohio. GVG se neváže na žádný receptor nebo komplex zpětného vychytávání, ale zvyšuje endogenní intracelulámí hladiny GABA selektivní a ireverzibilní inhibici GABA transaminázy (GABA-T), enzymu, který normálně katabolizuje GABA.

Jak je zde používáno,'zahrnuje GVG racemickou sloučeninu nebo směs, která obsahuje stejné množství S(+)-gama-vinyl GABA a R(-)-gama vinyl GABA. Tato racemická sloučenina GVG je dostupná pod názvem Sabril® od společnosti Aventis Pharma AG.

GVG obsahuje asymetrické uhlíkové atomy a je tedy schopná existovat ve formě enanciomerů. Předkládaný vynález zahrnuje jakoukoli enanciometrickou formu GVG zahrnující racemáty nebo racemickou směs GVG. V některých případech může být výhodou, tj. dosažení vyšší účinnosti, použít konkrétní enanciomer ve srovnání s j iným enanciomerem nebo racemátem nebo racemickou ·· ···· směsí ve způsobech tohoto vynálezu a tyto výhody mohou být snadno určeny osobami znalými oboru. Například enanciomer S(+)-gama vinyl GABA je účinnější na zvyšování endogenních intracelulárních hladin GABA, než je enanciomer R(-) gama vinyl GABA.

Z chirálních výchozích materiálů mohou být syntetizovány odlišné enanciomery, nebo mohou být racemáty připraveny konvenčními postupy, které jsou dobře známy v oboru chemie; jako jsou například chirální chromatografie, frakční krystalizace diasteromerických solí, a podobně.

Podávání Gama vinyl GABA

U živých savců (in vivo) mohou být GVG nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávány systémově parenterálními nebo enterální způsoby, které také zahrnují transportní systémy s kontrolovaným uvolňováním. Například GVG může být snadno podávána intravenózně nebo intraperitoneálně (i.p.), což je preferovaný způsob transportu. Intravenózní nebo intraperitoneální podání může být dosaženo smíšením GVG ve vhodném farmaceutickém nosiči (vehikulu) nebo excipientní látce, jak je rozuměno osobami znalými oboru.

Perorální nebo enterální použití je také zamýšleno a mohou být použity přípravky, jako jsou například tablety, kapsle, pilulky, pastilky, elixíry, suspenze, sirupy, oplatky, žvýkací guma, a podobně, k poskytnutí GVG nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Jak je zde používáno, zahrnují farmaceuticky přijatelné soli kyseliny a zásady tvořící soli, které nezvyšují významně toxicitu sloučeniny. Některé příklady vhodných solí zahrnují minerální kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina bromovodíková, ·· ···· kyselina fosforečná, kyselina meta-fosforečná, kyselina dusičná a kyselina sírová, stejně tak jako soli organických kyselin, jako jsou například kyselina vinná, kyselina octová, kyselina citrónová, . kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina glykolová, kyselina glukonová, kyselina gulonová, kyselina jantarová, kyselina arylsulfonová, například kyselina p-toluensulfonová, a podobně.

Účinné množství, jak je zde používáno, je takové množství, které je účinné k dosažení specifikovaného výsledku změnou chování savce spojeného s návykem. Je to množství, které zmenší nebo zmírní jeden nebo více příznaků nebo stavů vzniklých v důsledku vysazení drogy. Mělo by však být zdůrazněno, že vynález není omezen na jakoukoli konkrétní dávku.

Savci zahrnují například člověka, paviány a další primáty stejně tak jako domácí zvířata, jako jsou například psi a kočky, laboratorní zvířata, jako jsou například potkani a myši a zemědělská zvířata, jako jsou například koně, ovce a.krávy.

GVG je přednostně podávána v množství, které má malé nebo žádné nežádoucí účinky. Například k léčení návyku na PCP je GVG podávána v množství od zhruba 15 mg/kg do zhruba 2 g/kg, přednostně od zhruba 100 mg/kg do zhruba 300 mg/kg, nebo od zhruba 15 mg/kg do zhruba 600 mg/kg a nejpřednostněji od

zhruba 150 mg/kg do zhruba do zhruba 150 mg/kg.	300 mg/kg nebo od zhruba 75 mg/kg
Na základě	znalosti,	že PCP	zvyšuje	extracelulární Nace	DA a
faktu, že	GABA inhibuje	DA ve	stejných jádrech,	j sme
prokázali,	že GVG	může	oslabit	PCP indukované	změny
v extracelulární DA.	Například GVG	významně oslabila	PCP
indukované	zvýšení	neostriatálního	synaptického DA v	mozku

·· ···· • · • ·· ··· primátů (paviáni), jak bylo posouzeno pozitronovou emisní tomografií (PET).

Tato zjištění naznačují možné terapeutické využití u návyku na PCP farmakologickou strategií namířenou na GABA-ergní neurotransmiterový systém, systém odlišný, ale funkčně propojený k DA mezotelencefalickému zesilovacímu systému. Avšak spíše než namíření na komplex GABA receptoru přímým agonistou GABA, má tento nový přístup s GVG výhodu prodloužením účinků ireverzibilního enzymového inhibitoru, který zvyšuje endogenní hladiny GABA bez návykové náchylnosti sdružené s s GABA agonisty účinkujícími přímo na samotný receptor.

Ačkoli GVG je používána v předkládaných příkladech provedení vynálezu, bude rozuměno osobami znalými oboru, že mohou být použity další přípravky nebo léky, o kterých je známo, že potencují GABA-ergní systém nebo zvyšují extracelulární hladiny GABA v CNS. Takové přípravky nebo léky zahrnují léky, které zvyšují tvorbu nebo uvolňování GABA v CNS. Tyto léky zahrnují, ale nejsou omezeny na gabapentin, kyselinu valproovou, progabid, gama hydroxymáselnou kyselinu, fengabin, cetyl GABA, topiramát, tiagabin, acamprosát (homo kalcium acetyltaurin) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich enanciomer nebo racemickou směs.

Předkládaný vynález zahrnuje jakoukoli enanciomerní formu gabapentinu, kyseliny valproové, progabidu, kyseliny gama hydroxymáselné, fengabinu, cetylGABA, topiramátu, tiagabinu nebo acamprosátu včetně racemátů nebo jejich racemických směsí.

Jak bylo dříve uvedeno, může být v některých případech výhodou, tj. dosáhnout vyšší účinnosti, použít konkrétní •4 ···♦

a · * ·: : : ·: · ^: enanciomer ve srovnání s jiným enantiomerem nebo racemátem či racemickou směsí ve způsobech tohoto vynálezu a takové výhody mohou být snadno určeny osobami znalými oboru.

Předkládaný vynález zahrnuje přípravky nebo léky, které zahrnují proléky GABA nebo léky, které obsahují GABA jako část ve své chemické struktuře. Tyto proléky se stávají farmakologicky aktivní, jsou-li metabolicky, enzymaticky, nebo neenzymaticky biotransformovány nebo štěpeny na GABA v CNS. Příkladem proléku GABA je progabid, který po překročení hematoencefalické bariéry zvyšuje endogenní hladiny GABA v CNS.

Jak bylo uvedeno dříve, gama vinyl GABA (GVG) je selektivní a ireverzibilní inhibitor GABA transaminázy (GABA-T), o které je známo, že potencuje GABA-ergní inhibici. Další přípravky nebo léky, které inhibují zpětné vychytávání GABA v CNS jsou také zahrnuty předkládaným vynálezem. Příkladem inhibitoru zpětného vychytávání GABA je tiagabin.

Způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, je užitečný pro potencování GABA-ergního systému zvýšením extracelulárních endogenních hladin GABA v CNS. Jak je zde používáno, zvýšení endogenních hladin GABA v CNS je u savce definováno jako zvyšování zpětnovazebně regulace hladin GABA významně nad normální hladiny in vivo. Endogenní hladiny GABA v CNS jsou přednostně zvýšeny alespoň od zhruba 10% do zhruba 600% nad normální hladiny.

Jak bylo dříve uvedeno, je účinné množství, jak je zde používáno, takové množství, které je účinné k dosažení specifikovaného výsledku změny chováni savce spojeného s návykem. Je to množství, které zmenšuje nebo zmírňuje jeden nebo více příznaků nebo stavů, které jsou výsledkem zastavení ·· φ··· φ· φ

φ φ

φφφ φ·« ·· podávání nebo vysazení PCP. Mělo by však být zdůrazněno, že vynález není omezen na jakoukoli konkrétní dávku.

Například účinné množství gabapentinu podávaného savci je množství od zhruba 500 mg do zhruba 2 g/den. Gabapentin je ve Spojených státech dostupný pod názvem Neurotonin® od společnosti Parke-Davis.

Účinné množství kyseliny valproové podávané například savci je přednostně množství od zhruba 5 mg/kg do zhruba 100 mg/kg/den. Kyselina valproová je ve Spojených státech dostupná pod názvem Depakene® od společnosti Abbott.

Účinné množství topiramátu podávané savci je přednostně •například množství od zhruba 50 mg do zhruba 1 g/den. Topiramát je ve Spojených státech dostupný pod názvem Topamax® od společnosti McNeil. Účinné množství progabidu podávané savci je přednostně množství od zhruba 250 mg do zhruba 2 g/den. Progabid je dostupný pod názvem Gabrene® od společnosti Synthelabo, Francie. Chemický vzorec progabidu je Ci7Hi₆N₂O₂.

Účinné množství fengabinu podávané savci je přednostně množství od zhruba 250 mg do zhruba 4 g/den. Fengabin je dostupný po názvem Sl 79229 od společnosti Synthelabo, Francie. Chemický vzorec fengabinu je C17H17C12NO.

Účinné množství gama hydroxymáselné kyseliny podávané savci je přednostně množství od zhruba 5 mg/kg do zhruba 100 mg/kg/den. Gama hydroxy máselná kyselina je dostupná od společnosti Sigma Chemical. Chemický vzorec gama hydroxymáselné kyseliny je C₄H₇O₃Na.

Detaily vynálezu jsou zde uvedeny ve formě Příkladů provedení vynálezu, které jsou popsané níže. Plný rozsah vynálezu bude zdůrazněn v přiložených patentových nárocích.

Příklady provedení vynálezu

U volně se pohybujících potkanů jsme zkoumali účinky zvyšující se aktivity endogenní GABA na PCP indukované extracelulární koncentrace DA v prefrontální kůře (PFC) a nucleus accumbens (Nace).

Všechna zvířata byla použita při dodržení protokolu schváleného IACUC při přísném dodržování směrnic NIH. Dospělí samci potkanů kmene Sprague-Dawley (200-300 g, Taconic Farms) umístěných do zařízení pro péči o zvířata za podmínek svštla/tmy 12:12, byly rozděleny do 6 skupin (n = 3-6), anestetizovány a silikonové zaváděcí kanyly byly stereotakticky implantovány do pravého Nace (2,0 mm anteriorně a 1,0 mm laterálně k bregmatu a 7,0 mm ventrálně k povrchu mozkové kůry) a prefrontální kůry (PFC) alespoň 4 dny před zahájením studie. Mikrodialyzační próby (2,0 mm, Bioanalytical Sysrems, BAS, West Lafayette, IN) byly umístěny pomocí zaváděcích kanyl a pomocí těchto prób byl podán arteficiální cerebrospinální mok (ACSF, 155,0 mM Na⁺, 1,1 mM Ca²⁺, 2,9 mM K⁺, 132,76 mM Cl a 0,83 mM Mg²⁺) prostřednictvím mikroinfúzní pumpy CMA/100 (BAS) při průtoku 2,0 ul/minutu.

Zvířata byla umístěna do nádrží a próby byly vloženy a promývány s ACSF přes noc. V den studie byly injikovány minimálně 3 vzorky, aby se určila bazální stabilita. Vzorky byly sbírány po dobu 20 minut a on-line injikovány (CMA/160, BAS) . Průměrná koncentrace dopaminu v těchto třech stabilních vzorcích byla definována jako kontrolní hodnota (100%) a všechny následné léčebné hodnoty byly transformovány jako procento této kontrolní hodnoty. Po ustanovení stabilní bazální hodnoty byl intraperitoneálně (i.p.) injikován PCP. Systém vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) se skládal z BAS kolony s reverzní fází (3,0 um C-18), BAS LC-4C elektrochemického snímače s duální/skelnou uhlíkovou elektrodou nastavenou na 650 mV, počítače k on-line analýze dat za použití komerčního programu (Chromograph Bioanalytical Systems), a duálního zapisovače. Mobilní fáze (průtok 1,0 ml/min) se skládala ze 7,0% metanolu, 50 mM monobázického fosforečnanu sodného, 1,0 mM oktylsulfátu sodného a 0,1 mM EDNA, pH 4,0. DA se eluoval v 7,5 minutě.

Gama vinyl GABA (GVG), ireverzibilní inhibitor GABA transaminázy, byl podán intraperitoneální injekcí 2,5 hodiny před PCP (7 mg/kg). Ve všech studiích byla zvířata umístěna do mikrodialyzačních nádrží noc před experimentem a arteficiální cerebrospinální mok (ACSF) byl perfundován přes mikrodialyzační próby při průtoku 2,0 ul/minutu. Na konci každé studie byla zvířata usmrcena a jejich mozky byly vyjmuty a odpitvány k verifikaci umístění prób.

Hladiny extracelulárního DA byly stanoveny z kontinuálního vzorku z Nace za použití stereotakticky implantované próby. Výsledky jsou uvedeny na Obrázku 1 (PCP kontroly, n = 6; 150 mg/kg GVG, n = 3; 300 mg/kg GVG, n = 4 a 500 mg/kg GVG, n = 4) a PFC (PCP kontroly, n - 5; 300 mg/kg GVG, n = 5) . Samotný PCP zvyšuje koncentrace DA o 407% nad bazální hodnoty v PFC a o 117% v Nace (p<0,01, T = 3,79). Dávka GVG závisle snižovala odpověď DA na PCP v Nace s nesignifikantní inhibici po 150 mg/kg, 62% oslabením po 300 mg/kg (p<0,01, T = 4,97) a 67% oslabení po 500 mg/kg (p<0,001, T = 6,02). DA aktivita v PFC byla oslabena o 67% po předléčení GVG (p<0,01, T = 3,54), což ukazuje na úlohu GABA-ergní aktivity uvolňování DA indukovaného NMDA. Tato data ukazují GABA-ergní systém jako ··· ··· · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· cíl pro farmakoterapie cílené na patofyziologické modely antagonistů NMDA.

Příklad 2

U primátů byly provedeny studie s použitím 11C raclopidu, GVG a PCP s úsilím navrženém k rozšíření nálezů od změn v extracelulárních koncentracích DA (in vivo mikrodialýza) na změny v synaptických koncentracích měřených pozitronovou emisní tomografií (PET). PET studie byly provedeny na čtyřech paviánech Papio anubis. Ve všech případech zabránilo předchozí intravenozni podání 300 mg/kg GVG snížení vazby ^1;LC raclopidu v důsledku zvýšení synaptického dopaminu po PCP podání (1 mg/kg). Výsledky tohoto příkladu ukazují, že GVG účinně oslabuje zvýšení Nace DA produkované odezvou na PCP.

Léky, které selektivně ovlivňují GABA-ergní systém, mohou být tedy prospěšné pro léčbu návyku na PCP. Specifičtěji reprezentuje GVG- indukovaná GABA-T inhibice, která vede ke zvýšení extracelulárních hladin GABA v mozku, účinný lék a novou strategii pro léčbu návyku na PCP.

Zatímco byly popsány přednostní formy předkládaného vynálezu, osoby znalé oboru budou znát, že další a jiné formy vynálezu mohou' být učiněny bez odchýlení od ducha vynálezu, a je zamýšleno zahrnout všechny tyto modifikace a změny jako patřící do celého rozsahu patentových nároků zde uvedených.

99··

9 9 ······» ··· ·· ··· ·· ·· ··

Literatura

Bardo, M.T. (1998) Neuropharmacological mechanism of drug

reward: beyond dopamine in the nucleus accumbens. Crit. Neurobiol., 12: 37-67.	Rev.
Bolser, D.C., Blythin,	D.J., Chapman, R.W.,	Egan,	R.W.,
Hey, J.A., Rizzo, C., Kuo	S.C., Kreutner, W.	(1995)	The

pharmacology of SCH 50911: A novel, orally-active GABA-B receptor antagonist. J. Pharmacol. Exp. Ther., 274: 1393-1398.

Bowery, N.G., Pratt, G.D. (1992) for drug action. Arzneim. Forsch., 42

GABAB receptors as targets 215-223.

Brazell, M.P., Mitchell, S.N., Joseph, M.H., Gray, J.A. (1990) Acute administratíon of nicotine increases the in vivo extracellular levels of dopamine, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid and ascorbic acid preferentially in the nucleus accumbens of the rat: Comparison with caudateputamen. Neuropharmacology, 29: 1177-1185.

Chesselet, M.F. (1984) Presynaptic neurotransmitter release in the brain: Facts Neuroscience, 12: 347-375.

regulation of and hypothesis.

Childress, A.R., McLellan, A.T., 0'Brien, C.P. (1988) The role of conditíoning factors in the development of drug dependence. Psychiatr. Clin. North Amer., 9: 413-426.

Childress, A.R., McLellan, A.T., Ehrman, R.N., O’Brien, C.P. (1986a) Extinction of conditioned responses in abstinent cocaine or opioid users. NIDA Res. Monogr., 76: 189-195.

Childress, A.R., McLellan, A.T., Ehrman, R.N., 0’Brien, C.P. (1986b) Classically conditioned responses in abstinent cocaine or opioid users. NIDA Res. Monogr., 76: 24-43).

·· · ·· ······ • · ···· ·· · • · · · · · · ·

Clarke, P.B.S., Fibiger, H.C. (1987) Apparent absence of nicotine-induced conditioned plače preference. Psychopharmacology. 92: 84-88.

Clarke, P.B.S., Fu, D.S., Jakubovic, A., Fibiger, H.C. (1988) Evidence that mesolimbic dopaminergic activation underlies the locomotor stimulant action of nicotine in animais. J. Pharmacol. Exp. Ther., 246: 701-708.

Damsma, G., Day, J., Fibiger, H.C. (1989) Lack of tolerance to nicotine-induced dopamine release in the nucleus accumbens. Eur. J. Pharmacol., 168: 363-368.

Dewey, S.L., Chaurasia, C.S., Chen, C., Volkow, N.D., Clarkson F.A., Porter, S.P., Straughter-Moore, R.M., Alexoff, D.L., Tedeschi, D., Russo, N.B., Fowler, J.S., Brodie, J.D. GABAergic attenuation of cocaine-induced dopamine release and locomotor activity. Synapse 25: 393-398, 1997.

Dewey, S.L., Morgan, A.E., Ashby, Jr., C.R., Horan, B., Gardner, E.L., Logan, J., Volkow,. N.D., Fowler, J.S., Kushner, S.A., Brodie, J.D. (1998) A novel stratégy for the treatment of cocaine addiction. Synapse, 30: 119-129.

Dewey, S.L., Smith, G.S., Logan, J., Brodie, J.D., Yu, D.W., Ferrieri, R.A., King, P.T., MacGregor, R.R., Martin, T.P., Wolf, A.P., Volkow, N.D., Fowler, J.S. GABAergic inhibition of endogenous dopamine release measured in vivo with HC-raclopride and positron emission tomography. J. Neuroscience 12,3773-3780, 1992.

Dewey, S.L., Smith, G.S., Logan, J., Brodie, J.D., Fowler, J.S., Wolf, A.P. Striatal binding of the PET ligand 11Craclopride is altered by drugs that modify synaptic dopamine levels. Synapse 13, 350-356, (1993).

Dewey, S.L., Smith, G.S., Logan, J., Simkowitz. P., Brodie, J.D., Volkow, N.D., Fowler, J.S., Wolf, A.P. (1993) Effects of centrál cholinergic blockade on striatal dopamine release measured with positron emission tomography (PET) in normál human subjects. Proč. Nati. Acad. Sci., 90: 11816-11820.

Di Chiara, G., Imperato, A. (1988) Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic systém of freely moving animals. Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85: 5274-5278.

Ehrman, R.N., Robbins, S.J., Childress, A.R., 0 Brien, C.P. (1992) Conditioned responses to cocaine-related stimuli in cocaine abuse patients. Psychopharmacology, 107:523-529.

Fudala, P.J., Iwamoto, E.T. (1986) Further studies on nicotine-induced conditioned plače preference. Pharmacol. Biochem. Behav., 25: 1041-1049.

Fudala, P.J., Teoh, K.W., Iwamoto, E.T. (1985) Pharmacologic characterization of nicotine induced conditioned plače preference. Pharmacol. Biochem. Behav., 22: 237-241.

Gardner, E.L. (1997) Brain reward mechanisms in Substance Abuse: A Comprehensive Textbook, 3rd end., eds. Lowinson, J.H., Ruiz, P., Millmna, R.B. & Langrod, J.G., 51-85 (Williams and Wilkins, Baltimore, MD, 1997).

Grant, S.M. and Heel, R.C. Vigabatrin: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in epilepsy and disorders of motor control. Drugs, 41:889-926, 1991.

Henningfield, J.E. (1995) Nicotine medications for smoking cessation. New Eng. J. Med., 333: 1196-1203. 26 • 9 · 9 9 999999 • · · · · · « <

• · 999 9999 ··· 99 999 99 99 99

Henningfield, J.E., Goldberg. S.R. (1983) Control of behavior by intravenous nicotine injections in human subjects. Pharmacol. Biochem. Behav., 19: 1021-1026.

Henningfield, J.E., London, E.D., Jaffe, J.H. (1987) Nicotine reward: studies of abuse liability and physical dependence potential. In: Brain Reward Systems and Abuse, ed. J. Engel a L. Oreland, New York, Raven Press, pp. 147-164.

Henningfield, J.E., Miyasato, K., D.R. Jasinski (1983) Cigarette smokers self-administer intravenous nicotine. Pharmacol. Biochem. Behav., 19: 887-890.

Horan, P., Smith, M., Gardner, E. Lepore, M., Ashby, Jr. C.R. (1997) (-)-nicotine produces conditioned plače preference in Lewis, but not Fischer 344 animals. Synapse, 26: 93-94.

Hurd, Y.L., McGregor, A., Ponten, M. (1997) In vivo amygdala dopamine levels modulate cocaine self-administration behavior in the rat: Dl dopamine receptor involvement Eur. J. Neuroscience, 12: 2541-2548.

Hurt, R.D., Sachs, D.P., Glover, E.D., Offord, K.P., Johnston, J.A., Dále, L.C., Khayrallah, M.A., Schroeder, D.R., Glover, P.N., Sullivan, C.R., Croghan, I.T., Sullivan, P.M. (1997) A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N. Eng. J. Med., 237: 1195-1202.

Imperato, A., Mulas, A., Di Chiara, G. (1986) Nicotine preferentially stimulates dopamine reiease in the limbic systém of the freely moving rat. Eur. J. Pharmacol., 132: 337-338.

Jarvik, M.E., Henningfield, J.E. (1988) Pharmacological treatment of tobacco dependence. Pharmacol. Biochem. Behav., 30: 279-294.

99 9 99 99 9999

9999 9999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9

Jung, M.J., Lippert, B., Metcalf, B.W., Bohlen, P., Schechter, PJ. (1977) Gamma-Vinyl GABA (4-amino-hex-5-enoic acid), a new selective irreversible inhibitor of GABA-T: effects on brain GABA metabolism in mice. J. Neurochem. 29: 787-802.

Kerr, D.I.B., Ong, J., Prager, R.H. (1990) GABAB receptor agonists and antagonists. In: GABAB receptors in Mammalian Function, Bowery, N.G., Bittiger, H. a Olpe, H.R. (eds.) John Wiley and Sons, New York, str. 29-45.

Kushner, S.A., Dewey, S.L., Kornetsky, C. Comparison of the effects of vigabatrin on cocaine self-administration and food reinforcement. Soc. Neuro. Abstr. 23: 1942 (1997a).

Kushner, S.A., Dewey, S.L., Kornetsky, C. The effects of gamma-vinyl GABA on cocaine-induced lowering of brainstimulation reward thresholds.

Psychopharmacology, 133, 383-388, (1997b).

Lacey, M.G., Mercuri, N.B. a North, A.N. On the potassium conductance increase activated by GABAB and dopamine D2 receptors in rat substantia nigra neurones. J.Physiol. 401:437453, 1988.

Logan, J., Fowler, J.S., Volkow, N.D., Wolf, A.P., Dewey,

S.L., Schlyer, D.J., MacGregor, R.R., Hitzemann, R., Bendriem, B., Gatley, S.J., Chrístman, D.R. (1990) Graphical analysis of reversible radioligand binding from time activily measurements applied to [N-ⁿC-methylJ_T(-) -cocaine PET studies in human subjects. J. Cereb. Blood Flow and Metab., 10: 740-747.

Marshall, D.L., Redfern, P.H., Wonnacott, S. (1997) Presynaptic nicotinic modulation of dopamine release in the three ascending pathways studied by in vivo microdialysis: Comparison of naivě and chronic nlcotine-treated rats. J. Neurochem., 68: 1511-1519.

Morgan, A.E., Dewey, S.L. Effects of pharmacologic increases in brain GÁBA levels on cocaine-induced changes in extracellular dopamine. Synapse 28, 60-65 (1998).

Nisell, Μ., Nomikos, G.G., Svensson, T.H. (1994a) Systemic nicotine-induced dopamine release in the rat nucleus accumbens is regulated by nicotinic receptors in the ventral segmental area. Synapse, 16: 36-44.

Nisell, M., Nomikos, G.G., Svensson, T.H. (1994b) Infusíon of nicotine in the ventral segmental area oř the nucleus accumbens diffcrentially affects accumbal dopamine release. Pharmacol. Toxicol., 75: 348-352.

Nisell, Μ., Nomikos, G.G., Svensson, T.H. (1995) Nicotine dependence, midbrain dopamine systems and psychiatrie disorders. Pharmacol. Toxicol., 76: 157-162.

N.R., Van der Kooy, G.F. & Wenger, J.R. Cholecystokinin produces conditioned place-aversion, not place-preferences, in food-deprived rats: evidence against involvement in satiety. Life Sci. 32, 2087-2093, (1989).

O'Brien, C.P., Childress, A.R., McLellan, A.T., Ehrman, R. (1992) A leaming model of addiction,. In: Addictive States, O’Brien, C.P. and Jaffe, J.H., (eds), Raven Press, New York, str. 157177.

Pontieri, F.E., Tanda, G., Orzi, F., Di Chiara, G. (1997) Effects of nicotine on the nucleus accumbens and similarity to those of addictive drugs. Nátuře, 382: 255-257.

Porter, R.J., Meldrum, B.S. (1998) Antiepileptic drugs. In: Basic and Clinical Pharmacology, ed. by Katzung, B.G., Appelton a Lange, Stamford, CT, str. 386-408.

Roberts, D.C., Andrews, M.M. (1997) Baclofen suppression of cocaine self-administration: demonstration using a discrete trials proceduře. Psychopharmacology, 131:271-277.

Roberts, D.C., Andrews, M.M., Vickers, G.J. (1996) Baclofen attenuates the reinforcing effects of cocaine in animals. Neuropsychopharmacology, 15:417-423.

Rocha, B.A., Scearce-Levie, Κ., Lucas, J.J., Hiroi, K, Castanon, N., Crabbe, J.G., Nestler, E.J., Hen, R. (1998) Increased vulnerability to cocaine in mice lacking the serotonin-ΙΒ receptor. Nátuře Neuroscience, 393: 175-178.

Seeman, P., Guan, H.C., Niznik, H.B. (1989) Endogenous dopamine lowers the dopamine D2 receptor density as measured by [3H] raclopride: implications for positron emission tomography of the human brain. Synapse, 3: 96-97.

Sora, I., Wichems, S.L, Takahashi, C., Li, X.F., Zeng, Z., Revay, R., Lesch, K.P., Murphy, D.L., Uhl, D.R. (1998) Cocaine reward models: conditioned plače preference can be established in dopamine- and serotonin-transporter knockout mice. Proč. Nati. Acad. Sci., U.S.A., 9.5: 7699-7704.

Takada, Κ., Yanagita, T. (1 997) Drug dependence study on vigabatrin in rhesus monkeys and animals. Arzneim-Forsch Drug Res.47: 1087-1095.

Tsuji M, Nakagawa Y, Ishibashi Y, ' Yoshii T, Takashima T, Shimada M, Suzuki T. (1995) Activation of ventral segmental GABA-B receptors inhibits morphine-induced plače preference in animals. Eur. J. Pharmacol., 313: 169-173.

Valentine, J.D., Hokanson, J.S., Marta, S.G., Sharp, B.M. (1997) Self-administration in animals allowed unlimited access to nicotine. Psychopharmacology, 133: 300-304.

• ·· φ ♦· ······ • Φ φ φ φφφφ ·· · • · · φφφ ··· • φ · · φφφφφφ · φφφ φ φ φ φφφφ • φφ «φ φφφ φφ φφ ·Φ

Van Der Kooy, Κ. (1987). In Methods of Assessing the Properties of Abused Drugs, M.A. Bozarth, Ed., Springer-Verlag, New York, str. 229-241.

Volkow, N.D., Wang, G.J., Fowler, J.S., Logan, J., Schlyer, D., Hitzemann, R., Liberman, J., Angrist, B., Pappas, N., MacGregor, R., Burr, G., Cooper, T., Wolf, A.P. Imaging endogenous dopamine competition with [11]C raclopride in the human brain. Synapse, 16,255-262 (1994).

Wikler, A. (1965) Conditioning factors in opiáte addiction and relapse. In: Narcotics, Kassenbaum, G.G. a Wilner, D.I. (eds), McGraw-Hill, New York, str. 85-100.

• · AAAA

AA A A A A

A A«A

A A A AAAA

AAA

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims (33)

00 0 0 Μ 00·· 0 0 0 « 0 0 W 0 0 0 « «0 0 0000 0 00 « 000 0 00 00 0 «00« 000 0 00 ·· 00 0 PATENTOVÉ NÁROKY 7V

1. Použití γ-vinylGABA neboli GVG nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo racemické směsi pro výrobu prostředku pro redukci, inhibici nebo eliminaci návykového chování souvisejícího se silnou potřebou užívat PCP nebo s užíváním PCP.

2. Použití podle nároku 1, kdy k eliminace návykového chování spojeného s touhou po návykové látce dochází za absence averzivní nebo apetitivní odpovědi na GVG.

3. Použití podle nároku 1, kdy se léčebná dávka GVG pohybuje v rozmezí od 15 mg/kg do 600 mg/kg.

4 · 44 4 4444 « · · · 4 4 · 4 4 444

44 444· 444

4444 ·· 44 44 ·

• ·4·· ·· «4·· ·4

4. Použití podle nároku 1, kdy se chováním spojeným s návykem rozumí podmíněná preference místa.

5. Použití podle nároku 1, kdy je savcem primát.

6. Použití podle nároku 1, kdy účinné množství y-vinylGABA neboli GVG oslabuje u savce stimulující a satisfakci poskytující účinky PCP beze změny stimulujícího i satisfakci poskytujícího účinku potravy.

7. Použití podle nároku 6, kdy jsou stimulující a satisfakci poskytující účinky návykových látek u savce oslabeny beze změny lokomotorické funkce.

8. Použití podle nároku 6, kdy je savcem primát.

9. Použití γ-vinylGABA neboli GVG nebo její farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo racemické směsi pro výrobu prostředku pro redukci znaků PCP závislosti.

10 . Použití podle nároku 9, kdy se léčebná dávka GVG pohybuj e v rozmezí od 15 mg/kg do 600 mg/kg. 11. Použití podle nároku 9, kdy účinné množství Y-

vinylGABA neboli GVG oslabuje u savce stimulující a satisfakci poskytující účinky PCP beze změny stimulujícího i satisfakci poskytujícího účinku potravy.

11 · · · *·*· • · · · · ···· « · ♦ · · · * · « ·«·· • · · · · · · · · *·· 9 «· ·* ·· ·

12. Použití podle nároku 11, kdy jsou stimulující a satisfakci poskytující účinky návykových látek u savce oslabeny beze změny lokomotorické funkce.

13. Použití podle nároku 9, kdy je savcem primát.

14. Použití podle nároku 1, kdy γ-vinylGABA je gabapentin.

15. Použití podle nároku 14, kdy se denní dávka gabapentinu pohybuje v množství 500 mg/den až 2 g/den.

16. Použití podle nároku 1, kdy γ-vinylGABA je topirimat.

17. Použití podle nároku 16, kdy se denní dávka topiramatu pohybuje v množství 50 mg/den až 1 g/den.

18. Použití podle nároku 1, kdy γ-vinylGABA je progabid.

19. Použití podle nároku 18, kdy se denní dávka progabidu pohybuje v množství 250 mg/den až 2 g/den.

20. Použití podle nároku 1, kdy γ-vinylGABA je fengabin.

21. Použití podle nároku 20, kdy se denní dávka fengabinu pohybuje v množství 250 mg/den až 4 g/den.

22. Použití podle nároku 1, kdy γ-vinylGABA je kyselina y-hydroxybutyrová.

23. Použití podle nároku 22, kdy se denní dávka kyseliny y-hydroxybutyrové 100 mg/kg/den. pohybuje v množství 5 mg/kg v az

24. Použití podle nároku 9, kdy γ-vinylGABA je gabapentin.

25. Použití podle nároku 24, kdy se denní dávka gabapentinu pohybuje v množství 500 mg/den až 2 g/den.

26. Použití podle nároku 9, kdy γ-vinylGABA je topiramat.

27. Použití podle nároku 26, kdy se denní dávka topiramatu pohybuje v množství 50 mg/den až 1 g/den.

28. Použití podle nároku 9, kdy γ-vinylGABA je progabid.

29. Použití podle nároku 28, kdy se denní dávka progabidu pohybuje v množství 250 mg/den až 2 g/den.

30. Použití podle nároku 9, kdy γ-vinylGABA je fengabin.

31. Použití podle nároku 30, kdy se denní dávka fengabinu pohybuje v množství 250 mg/den až 4 g/den.

·«· · ·· ·

32. Použití podle nároku 9, kdy γ-vinylGABA je kyselina γ-hydroxybutyrová.

33. Použití podle nároku 32, kdy se denní dávka kyseliny γ-hydroxybutyrové pohybuje v množství 5 mg/kg až 100 mg/kg/den.

Zastupuje: