JP2013512255A - アラキドン酸類縁体、及びそれによる鎮痛治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本国際出願は、2009年11月25日出願の米国特許仮出願第61/264,434号の利益を主張する。なお、参照することによってこの仮出願全体を全ての目的のために本国際出願に含める。
該当無し。
上式において、R1は、H、又は、未置換であるか、又は、少なくとも一つのヒドロキシル基によって置換される、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルケニルであり;R2は、H又はC1-C3アルキルであり;若しくは、R1及びR2は、上記R1及びR2に結合する窒素と共にC3-C6ヘテロ環を形成し;
R3は、[化2]又は[化3]であり、
R4は、H、又は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルケニルであり;R5は、未置換であるか、又は、ヒドロキシル、フェニル、フェニルオキシ、又はフッ素の内の一つ以上によって置換される、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、又はC2-C6アルキルエーテルであり;若しくは、R5は、NR7R8又はC(O)NR7R8であり、式中、R7及びR8は、それぞれ独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルケニル基から選ばれ;R6は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルケニル基であり;nは、0、1、又は2である。
本発明の材料及び方法を記述する前に、本発明は、記述される、特定の方法論、プロトコール、材料、及び試薬に--それらは変動する可能性があるから--限定されないことを理解しなければならない。さらに、本明細書において使用される用語は、特定実施態様の説明のためにのみ使用されるもので、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲はただ、今後出願される非暫定的出願があるならば、ただそれらによってのみ限定される。
本発明のアラキドン酸(AA)類縁体は、モルフィン及びその他のオピオイド鎮痛剤と同様の鎮痛作用を有する。しかしながら、これらの化合物は、オピオイド鎮痛剤とは異なる作用機序を有する。本発明人らの予備試験から、AA類縁体は、多くの一般的疼痛治療に広く見られる常習的使用による副作用を持たないことが示された。同様に、予備試験結果から、いくつかの異なる送達選択肢、例えば、脳内注入、DRG(後根神経節)注入、腹腔内注入、鼻腔内投与、血液注入、経皮又は経口送達などが可能であることが示された。AAの化学的類縁体は、従来の鎮痛剤よりも持続的な作用を持つように加工し、又は特に持続的作用を送達するように使用することが可能である。AA類縁体をより可溶に、投与をより易しく、及び/又はより安定なものとするのに、リポソーム、ミセル、シクロデキストリン、及び乳化剤を使用することが可能である。本明細書に記載される特に好ましいAA類縁体はCMX-020と表示される。このものは、14,15-EET(エポキシエイコサトリエノイン酸)に化学的に近似する。この14,15-EETは、天然EETの中でももっとも強力な鎮痛剤であることが観察されている。しかしながら、CMX-020は、この天然の14,15-EETよりも、はるかに強力で、持続の長い鎮痛剤である。本発明はさらに、CMX-020を原料とし、鎮痛治療に有用であると予測される化学的変異体(このような例示の化合物が図3に示される)を包含する。CMX-020を含む本発明の化合物はさらに発熱緩和作用を示すので、解熱組成物として、発熱緩和治療にも使用が可能であることが示されている。
本実施例は、図2において、AM404と同様に描かれる化合物CMX-020の特徴を記述する。
本発明人らの研究によれば、CMX-020は、従来のオピオイド、すなわち単独型鎮痛剤に対する補助剤として使用が可能な、作用の速やかな静注鎮痛剤である。化学的には、これは、生体が痛みを制御するために使用するアラキドン酸から誘導される、一組の脂質介在因子の、構造的にきわめて近似する類縁体である。アセトアミノフェン同様、CMX-020の鎮痛作用も、CB1及びTRPV1受容体を介して誘起されるように見える。AM404の、CMX-020との並列比較から、CMX-020の方が、毒性作用が無く、より強力な鎮痛剤であることが明らかにされた。CMX-020は、アセトアミノフェンの毒性作用を持たないので、より高い毎日用量が可能である。より高い用量が使用されると、その鎮痛作用はモルフィンと同じになる。
この実施例では、本発明人らは、tail-flick(尻尾引っ込め)及びwrithing(身もだえ)試験において、静注によって送達されるCMX-020の成績を、Perfalgan(静注用アセトアミノフェン)及びモルフィン(市場をリードする静注用オピオイド)の両方と比較する。尻尾引っ込め試験は、もっとも重度の痛み表示を表す。身もだえ試験は、体内の侵害性痛みの表示を表すだけでなく、炎症性、化学的、及び持続的中枢性疼痛表示を表す、より穏やかな疼痛試験である。この二つの試験の間の重要な違いは、これらの試験それぞれにおいて有効であるために必要な鎮痛剤強度である。後述するように、中等度効力を実現するには、CMX-020及びモルフィンの両方において、尻尾引っ込め試験は、身もだえ試験よりもほぼ100x高い用量を必要とする。試験の実施方法は後述する。
予備試験から、CMX-020は、表5に示すように、脂質内封入用乳液ベヒクル処方を用いて送達された場合でも完全に機能的であることが示された。脂質内封入剤は、静注の栄養サプリメントとして使用されるが、治療薬送達のための市販の先行物、例えば、Propofol(AstraZenecaによって販売される)を有する。CMX-020はさらに、浸液物質--これは、長期保存に使用可能であることが予想され、通常そのために使用されるが、標準的注入ベヒクルによって希釈される--などの乳化界面活性剤と共に調製される。これらの二つのベヒクルの調製を下記の表5に記載する。
CMX-020のLC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)薬物動態の予備結果 マウスの尾静脈に10 mg/kgのCMX-020を注入した。このCMX-020の注入後2、5、15、30、及び60分時に静脈血サンプルを収集した。この血液サンプルを遠心して血漿を収集し、15 μLの血漿から、クロロフォルム:メタノール(2:1)によってCMX-020を抽出した。この抽出物を、室温でN2気流下に乾燥し、移動相に再懸濁しLC/MSによって定量した。図6に見られるように、血漿中のCMX-020の濃度は、約17分の半減期で低下する。時間ゼロに外挿すると、14 ng/μL(又は33 μM)の大凡の血漿濃度が得られる。CMX-020の単一用量の投与後15及び60分に採取した肝臓及び脳のサンプルをホモジェナイズし、CMX-020を、血漿の場合と同様に抽出した。15分時点では、脳中に存在するCMX-020の量(1 gの組織当たり704, 843 ng、n = 2)、は、肝中に見出されるもの(1 gの組織当たり170, 211 ng、n = 2)よりも高かった。60分時点では、1 gの組織当たり20 ng未満のCMX-020が脳でも肝臓でも認められた。これらの結果は、CMX-020が好んで、鎮痛作用を仲介する主要な標的器官と考えられる脳に分布する傾向のあることを示唆する。
本実施例は、本発明のAA類縁体の新規合成法を具体的に示す。図示の合成法は、好ましい類縁体CMX-020を生成するものであるが、僅かな慣例的最適化によって、図3に示す化合物を含む関連類縁体の製造にも適用が可能である。
本実施例は、モルフィンと比較した場合の、化合物CMX-020の解熱作用を明らかにする。雄性マウス(30グラム)の体温記録は、マウス用直腸温プローブを用いて行った。基礎値は、15分の記録無し期間をおいて、2分間隔で10分間、2回記録した。CMX-020(10 mg/kg)又はモルフィン(10 mg/kg)のボーラス静脈注入後、2分置きに50分間体温を記録した。図7は、モルフィンと比較した場合の、化合物CMX-020の解熱作用を示す。
Claims (28)
- 下記[化1]で表す構造を有する化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩であって、
R1は、H、又は、未置換であるか、若しくは、少なくとも一つのヒドロキシル基によって置換された、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、若しくは、C3-C6シクロアルケニルであり、かつ、R2は、H又はC1-C3アルキルであるか、又は、
R1及びR2は、前記R1及びR2に結合する窒素と共にC3-C6ヘテロ環を形成し、
R3は、[化2]又は[化3]であり、
R4は、H、又は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、若しくはC3-C6シクロアルケニルであり、
R5は、未置換であるか、又は、ヒドロキシル、フェニル、フェニルオキシ、若しくはフッ素の内の一つ以上によって置換された、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、若しくはC2-C6アルキルエーテルであるか、又は、R5は、NR7R8若しくはC(O)NR7R8であり(式中、R7及びR8は、それぞれ独立に、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、又はC3-C6シクロアルケニル基から選ばれる)、
R6は、H、又は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、若しくはC3-C6シクロアルケニル基であり、そして、
nは、0、1、又は2である、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩 - R5が、直鎖C5アルキル基であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
- R1が、シクロプロピル基であり、そして、R2が、Hであることを特徴とする、請求項1-3のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
- R4が、C3イソプロピル基であることを特徴とする、請求項1-4のいずれか1項に記載化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
- nが、1であることを特徴とする請求項1-5のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
- 前記組成物が、注入可能な剤形を有することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口剤形を有することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、水中油乳剤形状を取ることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が、無水乳剤形状を取ることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物がシクロデキストリンを含むことを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 麻酔剤をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 治療対象に鎮痛作用を施すためのキットであって、請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、及び、該化合物を該対象に投与するための送達デバイスを含むキット。
- 治療対象に鎮痛作用を施す方法であって、請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩の治療有効量を治療対象に投与することを含み、それによって鎮痛作用が前記対象において実現される方法。
- 前記化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩の投与が静脈内注入によることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩の投与が経口送達によることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩の投与が静脈内ボーラス注入によることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩の投与が静脈内連続輸液によることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 治療対象において鎮痛作用を実現する薬剤の製造のための、請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩の使用。
- 治療対象において鎮痛作用を実現するための、請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
- 治療対象の発熱を下げる方法であって、請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩の治療有効量を治療対象に投与することを含み、それによって前記対象において発熱が下げられる方法。
- 治療対象の発熱を下げる薬剤製造のための、請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩の使用。
- 治療対象の発熱を下げるために使用される、請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
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