UA64726C2 - Спосіб запобігання розвитку діабетів за допомогою аналогів сибутраміну (варіанти) та фармацевтичний продукт для цього (варіанти) - Google Patents
Спосіб запобігання розвитку діабетів за допомогою аналогів сибутраміну (варіанти) та фармацевтичний продукт для цього (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA64726C2 UA64726C2 UA99042263A UA99042263A UA64726C2 UA 64726 C2 UA64726 C2 UA 64726C2 UA 99042263 A UA99042263 A UA 99042263A UA 99042263 A UA99042263 A UA 99042263A UA 64726 C2 UA64726 C2 UA 64726C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin
- formula
- compound
- person
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 13
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 35
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 35
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 35
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 7
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 5
- FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1,1-dimethyl-2-(2-morpholin-4-ylphenyl)guanidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN(C)C(N)=NC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 4
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 4
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 4
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 4
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 4
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 4
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- -1 fanules Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 206010024604 Lipoatrophy Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 108010042209 insulin receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Abstract
Сполука за формулою (І) або фармацевтично прийнятна її сіль, у якій R1 і R2 є Н або метилом, незалежно одне від одного (наприклад, гідрохлорид N,N-диметил-1-[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]-3-метилбутиламіну, можливо у формі його моногідрату), використовується для зниження інсулінової резистентності в людей, у яких відсутні погіршена толерантність до глюкози й інсулінонезалежний цукровий діабет. І
Description
Даний винахід відноситься до способу зниження інсулінової резистентності в людей, у яких відсутні погіршена толерантність до глюкози (ПТГ) й інсулінонезалеж-ний цукровий діабет (ІНЦД).
На сьогодні особа, яка має рівень глюкози крові натще, більше за 7,Зммол/л визнається за діабетика (хоча ця величина зараз переглядається і може невдовзі бути встановленою на нижчому рівні, між 6 і 7ммол/л).
Однак, існує стандартна методика визначення чи є особа діабетиком, і це важливо, коли особа має рівень глюкози крові натще трохи менший за той, що зазначений вище. Ця методика називається пробою з оральним навантаженням глюкозою (ПОНГ).
ПОНГ здійснюється в такий спосіб. Після нічного голодування протягом 10-16 годин, проводиться вимірювання рівня глюкози крові натще. Глюкоза (75г) уводиться перорально з водою (250-300мл). Наступне вимірювання глюкози крові проводиться через 2 години. Діагноз діабет встановлюють у тому випадку, коли рівень глюкози натще є більшим за 7,8ммол/л або рівень через 2 години є більшим за 11, 1ммол/л. Погіршена толерантність до глюкози (ПТГ) визнається, якщо рівень глюкози натще є меншим за 7,8ммол/л і його величина через 2 години знаходиться в діапазоні від 7,5 до 11,1ммол/л. Нормальною толерантність до глюкози вважається, коли і рівень глюкози натще, і рівень через 2 години є меншими за 7 д8ммол/л.
Більшість людей не є діабетиками і маються нормальну толерантність до глюкози. Частина цих людей піддаватимуться з часом ризику розвитку погіршеної толерантності до глюкози і/або діабету. Одним з добре відомих чинників ризику є ожиріння, при якому помірна інсулінова резистентність є звичайним явищем. В організмі, що страждає на ожиріння, це часто компенсується збільшенням рівню інсуліну плазмі. Разом з тим, організм може тільки підвищувати секрецію інсуліну до певного рівня, отже, якщо в особи, що страждає на ожиріння, інсулінова резистентність продовжує погіршуватися, зрештою організм не зможе компенсувати шляхом утворення додаткового інсуліну. На цей час рівні глюкози плазми будуть підвищуватися, що є ознакою
ПТ або інсулінонезалежного цукрового діабету (ІНЦД).
Очевидно, що цей поступовий ухил до ПТГ й ІНЦД є небажаним як для окремої особи, так і щодо витрат на охорону здоров'я. Таким чином, було б краще обмежувати інсулінову резистентність у цих людей якомога довше.
Термін "толерантність до глюкози" полягає в розміщенні глюкози в м'язовій тканині і вироблення глюкози печінкою.
Термін "інсулінова резистентність" означає послаблену біологічну реакцію на інсулін. Інсулінова резистентність може мати вплив як на вироблення глюкози печінкою, так і на периферійне поглинення глюкози, і може зумовлюватися зменшеною кількістю інсулінових рецепторів, зниженою активністю вироблення тирозинкінази інсуліновим рецептором і/або відхилення, які є дистальними щодо рецептора.
Несподівано, було виявлено, що уведення певних арилциклобутилалкіламінів впливає на зниження інсулінової резистентності.
Відповідно до даного винаходу, передбачається спосіб зниження інсулінової резистентності в людей, у яких немає погіршеної толерантності до глюкози або інсулінонезалежного цукрового діабету, але для яких існує підвищений ризик розвитку таких станів, причому цей спосіб полягає у введенні людині, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою
СНз
НзУССНСНа СН з включно з енантіомерами і фармацевтично прийнятними її солями, де Ві і Рг є незалежно Н або метилом, у поєднанні з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Людина може страждати на ожиріння або ні.
Створення та застосування сполук за формулою І, таких як М,М-диметил-1-(1-(4-хлорофеніл)циклобутил|-
З-метилбутиламін (або М-(1-(1-(4-хлорофеніл)-циклобутил|-3-метилбутил)-М,М-диметиламін) та їх солей для лікування депресії наведені в описі до британського патенту 2098602. Застосування сполук за формулою |, таких як М.М-диметил-1-(1-(4-хлорофеніл)циклобутил|-3-метилбутиламін та його солей для лікування хвороби
Паркінсона описане в європейському патенті Ме252206. Застосування М,М-диметил-1-|1-(4-хлорофент)- циклобутил|-З3-метилбутиламіну і його солей для лікування розладів церебральної функції описане в патенті
США 4939175. Застосування гідрохлориду М,М-диметил-1-(1-(4-хлорофеніл)циклобутил|-3-метилбутиламіну в лікуванні ожиріння описане в європейському патенті Ме397831. Найбільш прийнятною формою цієї сполуки є моногідрат гідрохлориду //М,М-диметил-1-(|1-(4-хлорофеніл)циклобутил|-З-метилбутиламіну (моногідрат гідрохлориду сибутраміну), який описаний в європейському патенті Ме230742. Застосування М,М-диметил-1-|1- (4-хлорофеніл)-циклобутил|-3-метилбутиламіну і його солей для покращання толерантності до глюкози в людей, які мають погіршену толерантність до глюкози або інсулінонезалежний цукровий діабет, описано в оприлюдненій заявці РСТ М/095/20949. Вона не розкриває або передбачає, що сполуки за даним винаходом мають здатність підвищувати чутливість до інсуліну, вона також не розкриває або передбачає, що сполуки за даним винаходом змогли б знизити інсулінову резистентність в людей, які не мають ПГТ й ІНЦД.
Фахівці у галузі можуть зрозуміти, що сполуки за формулою | можуть існувати як солі фармацевтично прийнятних кислот. Приклади таких солей включають гідро-хлориди, гідроброміди, сульфати, метансульфонати, нітрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартрати Інаприклад, (ж)-тартрати, (-)- тартрати або їх суміші, включаючи рацемічні суміші|, сукцинати, бензоати і солі амінокислот, таких як глутамінова кіслота. Сполуки за формулою І та їх солі можуть існувати у формі сольватів (наприклад, гідрати).
Фахівці у галузі можуть зрозуміти, що сполуки за формулою | мають хіральний центр. Якщо сполука за формулою І! має один хіральний центр, вона може існувати у двох енантіомерних формах. Даний винахід включає використання індивідуальних енантіомерів і сумішей енантіомерів. Енантіомери можуть бути розділеними за методами, які відомі фахівцям у галузі, наприклад, створенням діастереоізомерних солей або комплексів, які можуть бути відокремлені, наприклад, кристалізацією; через створення діастереоізомерних похідних, які можуть бути відокремлені, наприклад, кристалізацією, газорідинною або рідинною хроматографією; вибірковою реакцією одного енантіомера з енантіомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментне окислення або відновлення, з наступним розділенням змінених і незмінених енантіомерів; або газо-рідинною або рідинною хроматографією в хіральному середовищі, наприклад, на хіральному носії, наприклад, кварці, з граничним хірапьним лігандом, або в присутності хірального розчинника. Бажано було б, щоб у разі перетворення потрібного енантіомеру на іншу хімічну сутність однією з описаних вище процедур розділення, здійснювався наступний крок з визволення потрібної енантіомерної форми. На відміну від цього, специфічні енантіомери можуть бути синтезовані асиметричним синтезом, з використанням оптично активних реагентів, підкладинок, каталізаторів або розчинників, або перетворенням одного енантіомера в інший шляхом асиметричної трансформації.
Визначеними сполуками за формулою І є М.М-диметил-1-|1-(4-хлорофент)-циклобутил|-З-метилбутиламін,
М-11-11-(4-хлорофеніл)циклобутил|-3-метилбутил)-М-метиламін і 1-1-(4-хлорофеніл)-циклобутил|-3- метилбутиламін, включаючи рацемати, індивідуальні енантіомери і їх суміші та фармацевтично прийнятні їх солі. Найбільш бажаною сполукою за формулою !/ є М,М-диметил-1-(1-(4-хлорофеніл)-циклобутил|-3- метилбутиламін або його сіль, наприклад, гідрохлорид. Найбільш прийнятною формою цього гідрохлориду є його моногідрат.
Сполука за формулою | може уводитися в будь-яких відомих фармацевтичних препаративних формах.
Кількість сполуки, яку належить уводити, залежатиме від декількох чинників, включаючи вік пацієнта, тяжкість стану і останню медичну історію пацієнта, і завжди знаходиться в межах доладного розсуду лікаря, що робить уведення, але зазвичай передбачається, що дозування сполуки для уведення знаходитиметься в діапазоні від 0,1 до 50 мг, переважно від 1 до ЗО мг у день, за один або більше прийомів.
Препаративні форми для перорального застосування є найбільш прийнятними композиціями для застосування за даним винаходом і це такі відомі фармацевтичні форми для подібного уведення як, наприклад, пігулки, капсули, фанули, сиропи і водні або олійні суспензії. Сполучні речовини, які використовуються в приготуванні цих сполук є такими сполучними речовинами, що відомі у фармацевтичній галузі. Пігулки можуть готуватися з суміші активної сполуки і наповнювачів, наприклад, фосфату кальцію; розподільних речовин, наприклад, кукурудзяного крохмалю; змащувальних речовин, наприклад, стеарату магнію; зв'язувальних речовин, наприклад, мікрокристалічної целюлози або полівінілпірролідона й інших необов'язкових інгредієнтів, відомих у галузі, щоб уможливити створення пігулки зі сполуки у відомі способи.
Пігулки, у разі потреби, можуть створюватися з покриттям з використанням відомих способів і сполучних речовин, які можуть включати покриття, що руйнується в шлунково-кишковому тракті, використовуючи, наприклад, фталат гідроксипропілме--илцелюлози. Пігулки можуть бути сформовані в спосіб, відомий фахівцям у галузі, таким чином, щоб впровадити тривале визволення сполук за даним винаходом. Такі пігулки, у разі потреби, можуть бути забезпечені у відомі способи покриттями, що руйнуються в шлунково-кишковому тракті, наприклад, з використанням фталату ацетату целюлози. Так само, капсули, наприклад, тверді або м'які желатинові капсули, що містять активну сполуку з доданням або без додання сполучної речовини, можуть готуватися у відомі способи і, у разі потреби, забезпечуватися у відомий спосіб покриттями, що руйнуються в шлунково-кишковому тракті. Вміст капсули може бути сформований з застосуванням відомих способів таким чином, щоб забезпечити поступове визволення активної сполуки. Кожна з пігулок і капсул для зручності може містити від 1 до 5Омг активної сполуки.
Інші препаративні форми для перорального уведення включають, наприклад, водні суспензії, які містять активну сполуку у водному середовищі за присутністю нетоксичного суспензуючого компоненту, такого як натрієва карбокси-метилцелюлоза і олійні суспензії, які містять сполуку за даним винаходом у прийнятній рослинній олії, наприклад, арахісовій. Активна сполука може формуватися в гранули зі сполучними речовинами або без них. Пацієнт може безпосередньо ковтати гранули, або вони можуть додаватися до прийнятного рідинного носія (наприклад, води) перед вживанням. Гранули можуть містити розповсюджувачі, тобто шипучі пари, створені з кислоти і карбонатної або бікарбонатної солі, для забезпечення дисперсії в рідинному середовищі.
Терапевтично активні сполуки за формулою | можуть бути сформовані в масу, яку пацієнт утримує у своєму роті для того, щоб активна сполука засвоювалася через слизову оболонку рота.
Препаративні форми, що прийнятні для ректального уведення, є відомими фармацевтичними формами для такого уведення, наприклад, свічки з маслом какао або на основі поліетиленгліколю.
Препаративні форми, що прийнятні для парентерального уведення, є відомими фармацевтичними формами для такого уведення, наприклад, стерильні суспензії або стерильні розчини в прийнятному розчиннику.
Препаративні форми для місцевого уведення включають в'язку речовину, у якій рівномірно розповсюджено фармакологічно активні сполуки за даним винаходом таким чином, що сполуки утримують контакт зі шкірою для уведення сполуки трансдермально. Прийнятна трансдермальна маса може готуватися змішуванням фармацевтично активної сполуки з носієм для місцевого застосування, таким як мінеральна олія, петролатум і/або віск, наприклад, парафіновий або бджолиний, разом з потенційним трансдермальним прискорювачем, таким як диметилсульфоксид або пропіленгліколь. Крім того, активні сполуки можуть бути розподілені у фармацевтично прийнятній кремовій, гелевій або мазевій основі. Кількість активної сполуки, яка міститься в препараті для місцевого застосування, повинна бути такою, щоб терапевтично ефективна кількість сполуки постачалася протягом часу, призначеного для знаходження на шкірі препарату для місцевого застосування.
Терапевтично активна сполука за формулою | може бути може бути сформованою в масу, яка розповсюджується аерозольно в ротовій або носовій порожнині пацієнта. Такі аерозолі можуть вживатися з упаковок, що накачуються, або упаковок під тиском, які містять летучий носій.
Терапевтично активні сполуки за формулою І, що використовуються за способом даного винаходу, можуть також уводитися шляхом безперервного влиття з зовнішнього джерела, наприклад, внутрішньовенним влиттям, або з джерела сполуки, розміщеного в тілі. Внутрішні джерела включають імплантовані резервуари, що містять сполуку для влиття, яка безперервно виділяється, наприклад, за допомогою осмосу, й імплантати, які можуть бути (а) рідинними, такими як олійна суспензія сполуки, яку необхідно вливати, наприклад, у формі модифікації, яка дуже повільно розчиняється у воді, такої як додеканоатна сіль або олеофільний складний ефір або (б) твердими у формі імплантованого носія, наприклад, з синтетичної смоли або воскового матеріалу, для сполуки, яку слід вливати. Носій може бути єдиним утворенням і містити усю сполуку, або складатися з набору декількох елементів, кожний з яких містить частину сполуки, що треба подавати. Кількість активної сполуки, яка знаходиться у внутрішньому джерелі мусить бути такою, щоб терапевтично ефективна кількість сполуки подавалася протягом тривалого часу.
У деяких препаратах може бути слушним використання сполуки за даним винаходом у формі часток дуже малого розміру, наприклад, як таких, що отримуються роздрібненням енергією струму.
У сполуках за даним винаходом активна сполука може, у разі потреби, поєднуватися з іншими сумісними фармакологічно активними інгредієнтами.
Наступні досліди в лабораторних і реальних умовах підтверджують дані, що сполуки за формулою | мають ефект щодо зниження інсулінової резистентності і можуть мати інсуліносенсибілізуючу дію. Фахівці в галузі зрозуміють, що 10мг сибутраміну у формі моногідрату пдрохлориду еквівалентні 8,37мг сибутраміну в основній формі.
Дослідження 1, лабораторне, м'язові І -б-клітини.
М'язові І 6-клітини було отримано з Європейського зібрання культур (Нортон Даун) і їх було використано в експериментах 7-11. Клітини утримувалися в стандартному середовищі для культури тканини ОМЕМ і поглинання глюкози оцінювалося з використанням (НІ|-2-деоксиглюкози (2ДГ) з присутністю і без присутності доданого інсуліну (102М), як було описано раніше (УмаїКег Р еї аї., Сіисове апзроїї асіїміу іп 16 тивсіє сеїЇб із гедшатєеа ру Ше соогаїпасе сопігої ої зибрсеїїшаг діисове (Шапзропег аївніршіоп, ріозупіпевії, апатАМА мапзегпріоп, УВО. 1990;265(3),1516-1523 і Кір А вї аї, Зітшайноп оїпехозе ігапгзрогі Бу тецогтіп іп 6 тизсіє сеїїв іп сийшге, Епдосгіпоіоду, 1992:130(5), 2535-2544).
Поглинання 2ДГ було представлене, як відсоткове змінювання порівняно з контрольним зразком.
Значення подані як середнє 5 5ЕМ з набору 4 пробірок за експеримент. Розбіжності між наборами пробірок оцінювалися за стюдентовим І-тестом, значення ймовірності р«е0,05 вважалися за значущі. У відсутність доданого інсуліну, І б-клітини, що вирощувалися 24 години зі сполукою за формулою І, у якій Ні і Р» - обидва
Н, продемонстрували значне збільшення поглинання 2ДГ (від 100-2,1 в контрольної групи до 116,923,8,12324,3 і 13457,3 при 109,107 і 106 М відповідно). За присутністю доданого інсуліну (1079 М) значні збільшення в поглинанні 2ДГ спостерігалися після 24 годин вирощування зі сполукою за формулою І, у якій Ві і Вг - обидва метил (моногідрат гідрохлориду сибутраміну), при 1029 М (вщ 147,3:23,0 до 160,724,5) і сполукою за формулою |, у якій і Ві, і В2 - обидва Н, при 107 М і 105 М (від 149,153,9 до 161,8:53,3 і 165,223,6 відповідно).
Це дослідження показує, що за присутністю або відсутністю доданого інсуліну, сполуки за формулою збільшують поглинання глюкози м'язовими І б-клітинами.
Дослідження 2, натурне, об/об миші.
Дослідження проводилися на об/об мишах, що страждають на ожиріння (рід Авіоп), які являють модель важкої інсулінової резистентності і, також, є гіперглікемі-чними. Походження і характеристики цієї тваринної моделі були раніше описані (Ріак РА, Ваїїєу СУ, ОемеІортепі ої діисозе іпіоіегапсе апа ітраїгеа ріазта іпзшїп гезропзе 0 діисозе іп орезе пурегодіусаєтіс (00/06) тісе, Нопт Меїаб ВНез 1981:13:556-560 і Вайеу СУ еї а).
ІпЯмепсе ої депеїїс Ббаскдгоипа апа аде оп (Ше ехргезвіоп ої Ше орезе Ппурегдіусаєтіс зупаготе іп Авіоп ор/ор тісе, Іпг у Орезвіїу, 1982:6:11 -21).
Об/об миші утримувалися поодинці в поліпропіленових клітках при температурі 21:2417С і вологості 55905.
Миші мали вільний доступ до стандартного гранульованого корму для щурів і мишей (Сотрошпа Наї апа
Моизе Оівєї, Зресіа! Оієї Зегмісе5, М/йШйат. Евзех) і проточної води увесь час. Тварини утримувалися за зворотною фазою циклу "світло-пітьма". Світло вимикалося з 09.00 до 17.00 години під час гострого експерименту і з 10.00 до 18.00 під час хронічного експерименту. Протягом цього часу лабораторію освітлювали червоні лампи. Тварини призвичаювалися до таких умов протягом принаймні двох тижнів напередодні експерименту.
Всім тваринам протягом 7 днів давалася деіїонізована вода (на початку темного періоду). Вага тіла і кількість спожитої їжі вимірювалися щоденно. Зразки крові відбиралися безпосередньо перед щоденним уведенням носія (деіонізована вода 10мл/кг перорально) або сполука за формулою І, у якій Ві і В» - обидва метил (моногідрат гідрохлориду сибутраміну; 1Омл/кг перорально) у перший день (початковий відлік) і після 14 і 28 днів експерименту (на п'ятнадцятий і двадцять дев'ятий день відповідно). Зразки крові також відбирали ся протягом 14 днів після припинення уведення моногідрату гідрохлориду сибутраміну (на сорок третій день дослідження). Глюкоза плазми визначалася за глюкозооксидазною процедурою (Апаох СМ7), а інсулін плазми визначався за радіоїмунним аналізом (Атепех, Атегепат).
Не спостерігалося будь-яких суттєвих змін у вазі тіла або споживанні їжі між носієм і моногідратом гідрохлориду сибутраміну. Глюкоза плазми в об/о0б мишей, що піддавалися дії моногідрату гідрохлориду сибутраміну знизилася після 14 і 28 днів застосування зі значною розбіжністю з контрольною на 28-й день (р«е0,01, таблиця). Через 14 днів після припинення застосування ліків, глюкоза плазми не змінилася в групи, якій уводився носій, але значно піднялася в групи, яка піддавалася дії моногідрату гідрохлориду сибутраміну до контрольних значень. Будь-яких значних змін в інсуліні плазми не спостерігалося, хоча інсулін плазми мав тенденцію до зниження в групі, яка піддавалася дії моногідрату гідрохлориду сибутраміну і збільшився після припинення застосування сполуки.
Дослідження 3, натурне, об/об миші.
Молоді об/об миші (рід Авіоп) у випадковий спосіб були розсортовані на З такі групи: контрольну, якій уводилося плацебо (сольовій розчин буферізованого фосфату 2,5мл/кг/день перорально), ту, якій уводився моногідрат гідрохлориду сибутраміну (Змг/кг/день) і контрольну з парним харчуванням, якій завдавалася така кількість їжі, яка споживалася в попередній день групою, якій уводився моногідрат гідрохлориду сибутраміну.
Після підготовчого тижня, уведення препарату тривало 6 тижнів. Вага тіла і споживання їжі контролювалося кожний 1-2 дні, а проби крові для визначення глюкози й інсуліну плазми відбиралися з хвостової вени зі щотижневим інтервалом не натще об 11 годині ранку. Початкову пробу на толерантність до глюкози (Д- глюкоза, 2г/кг у 4095 розчині на дистильованій воді) й інсуліновий тест на гіперглікемію (Асігаріа, Момо-Могаївк, 2аом/кг початково) проводилися після 5 тижнів уведення препарату. їжа не давалася тільки протягом цих тестів (приблизно 4 години). Основні проби крові і тестові процедури проводилися через 18 годин після останнього уведення препарату.
Уведення препарату було припинено через 6 тижнів і миші спостерігалися протягом наступних 6 тижнів.
Миші з парним харчуванням продовжували парно харчуватися відносно групи, якій було припинено уведення моногідрату гідрохлориду сибутраміну. Другий інсуліновий тест на гіперглікемію було проведено через 4 тижня після припинення уведення препарату. Глюкоза плазми визначалася автоматизованою глюкозооксидазною процедурою (Васктап) й інсулін плазми визначався за ра-діоїмунним аналізом (Атепех, АтегзНат).
Протягом уведення моногідрату гідрохлориду сибутраміну спостерігалося значне зниження ваги тіла й інсуліну плазми, порівняно з уведенням носія. Значні зниження інсуліну плазми (р«е0,05, див. фіг.1) і глюкозі плазми (р«0,05, див. фіг.2) у початковому тесті на толерантність до глюкози спостерігалися в групі, якій уводився моногідрат гідрохлориду сибутраміну, порівняно з групою, якій уводився носій. Спостерігалися також значні поліпшення інсулінової гіпоглікемії (р«е0,05, див. фіг.3, після 5 тижнів) у групи, якій уводився моногідрат гідрохлориду сибутраміну, порівняно з групою, якій уводився носій. Ці результати означають, що сполуки за формулою І у відносно малій дозі здатні забезпечити покращання інсулінової чутливості, оскільки глюкоза краще засвоюється при меншої кількості інсуліну. Група з парним харчуванням показала зниження ваги подібне до групи, якій уводився моногідрат гідрохлориду сибутраміну, але не спостерігалося будь-якого поліпшення в пробі з оральним навантаженням глюкозою. Отже, група з парним харчуванням не демонструє покращання інсулінової чутливості.
Під час усього періоду після припинення застосування моногідрату гідрохлориду сибутраміну, вага тіла й інсулін плазми залишалися значно нижчими, чим у групи, якій уводився носій майже протягом усіх б тижнів тривалості цього періоду.
У таблиці і на фіг.1-3 напис "сибутрамін" означає "моногідрат гідрохлориду сибутраміну".
Таблиця
Дія тривалого уведення сполуки за формулою І, у якій Н, і Р». - обидва метил (ІОмг/кг лерорально) і після його припинення на глюкозу й інсулін плазми в об/0б6 мишей
Есе ся ні сівши: ши сен шия
Уведення -- - експерименту | уведення | (п) (п) увденя 010000 | з | свою | воює | сло | ваовьв уведення ден | м | 6 | 2 | савит | гавио | «вне | тлюта уведення
Величини являють собою зворотно перетворені середні значення х 5ЕМ, скориговані щодо початкових розбіжностей між групами, яким робилися уведення.
Значні розбіжності порівняно з групою, якій уводився носій позначено 7" Р.«0,01. (п) - кількість залучених тварин.
Дані трьох експериментів показують, що сполуки за формулою | можуть підвищувати поглинання глюкози м'язовими І б-клітинами як у звичайному стані, так і за інсуліновим стимулюванням і що за відсутністю змін у вазі тіла або споживанні їжі, сполука за формулою І, у якій Ві і А» - обидва метил, може знижувати рівні глюкози плазми в об/06 мишей. Ці дані, узяті разом, припускають здатність сполук за формулою І впливати на інсулінову чутливість. Дані також вказують на здатність сполук за формулою | знижувати інсулінову резистентність.
Існує декілька синдромів, таких як акантоз чорний, ельфізм, ліпоатрофія і синдром полікістозного яєчнику, що демонструють інсулінову резистентність як частину їх клініки. Вищенаведені дані припускають, що сполука за формулою | може мати застосування для полегшення інсулінової резистентності в людей, що знаходяться в подібних умовах. Таким чином, даний винахід, крім того, передбачає використання сполуки за формулою | у виробництві медикаменту для зниження інсулінової резистентності в людей, що мають акантоз чорний, ельфізм, ліпоатрофію або синдром полікістозного яєчника або інші становища, при яких існує інсулінова резистентність.
Даний винахід також передбачає спосіб лікування акантозу чорного, ельфізму, ліпоатрофії або синдрому полікістозного яєчника або інших становищ, при яких існує інсулінова резистентність, який полягає у введенні пацієнту, який цього потребує, сполуки за формулою І у поєднанні з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм.
Пацієнти з ІНЦД часто лікуються оральними стимуляторами інсулінової секреції, такими як фумарат 1,1- диметил-2-(2-морфолінофеніл)гуанідину (87567582) або сульфонілмочевини, включаючи толбутамід, толазамід, хлорпропамід, глібенкламід, глімепірид, гліпізид і гліклазид або з компонентами, що підвищують інсулінову чутливість, включаючи метформін, циглітазон, троглітазон і піоглітазон. Крім того, використання сполуки за формулою | полягає у виробництві медикаменту для комбінаційної терапії пацієнтів, хворих на
ІНЦД з метою поліпшення їх ваги і діабетичного контролю, який містить сполуку за формулою І й оральний стимулятор інсулінової секреції або компонент, що підвищує інсулінову чутливість.
Даний винахід, крім того, передбачає спосіб поліпшення ваги і діабетичного контролю пацієнтів, хворих на
ІНЦД, який полягає у введенні людині, яка цього потребує, сполуки за формулою І! у комбінації з оральним стимулятором інсулінової секреції або компонентом, що підвищує інсулінову чутливість у поєднанні з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм.
Найбільш прийнятним стимулятором інсулінової секреції є фумарат 1,1-диметил-2-(2- морфолінофеніл)гуанідину (87567582) або сульфонілмочевина, обрані з толбутаміду, толазаміду, хлорпропаміду, глібенкламіду, глімепіриду, гліпізиду. Компонент, що підвищує інсулінову чутливість переважно обирається з метформіну, циглітазону, троглітазону і піоглітазону.
Сполука за формулою | й оральний стимулятор інсулінової секреції або компонент, що підвищує інсулінову чутливість можуть уводитися або супутно, або одночасно, наприклад, у формі окремих доз, які застосовуються разом, роздільно або послідовно. Таким чином, даний винахід, крім того, передбачає виріб, що містить сполуку за формулою І й оральний стимулятор інсулінової секреції або компонент, що підвищує інсулінову чутливість, який являє комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застовування для поліпшення ваги і діабетичного контролю пацієнтів, хворих на ІНЦД. Співвідношення між сполукою за формулою | й оральним стимулятором інсулінової секреції або компонентом, що підвищує інсулінову чутливість є таким, що кількість кожного використаного активного інгредієнту буде достатньою для забезпечення терапевтично ефективного рівня, але не більшою за кількість, що рекомендована як безпечна для уведення.
Дія зі зниження інсулінової резистентності, яку виявили сполуки за формулою | означає, що сполуки за формулою І можуть бути корисними у виробництві медикаменту, який може використовуватися як підвищувач інсулінової чутливості. Таким чином, даний винахід, крім того, передбачає використання сполуки за формулою
І у виробництві медикаменту, який є підвищувачем інсулінової чутливості.
Деякі пацієнти, яким поставлено діагноз інсулінозалежний діабет, також можуть демонструвати певний рівень інсулінової резистентності. Отже, можливі переваги від лікування цих пацієнтів сполукою за формулою з метою зниження їх інсулінової резистентності. Це означало б, що такі пацієнти потребували би менших доз інсуліну з метою утримання аналогічного або кращого контролю над їх діабетом, оскільки доза інсуліну асоціювалася би з більшою ефективністю зниження глюкози крові. Така терапія надала б довгострокові переваги щодо зниження шкідливих впливів, які можуть спричинятися тривалим лікуванням великими дозами інсуліну. Крім того, деякі пацієнти, хворі на ІНЦД, також лікуються інсуліном і мають інсулінову резистентність.
Таким чином, даний винахід, крім того, передбачає спосіб, і використання сполуки за формулою | у виробництві медикаменту, для зниження кількості інсуліну, якої щоденно потребує людина, хвора на інсулінозалежний цукровий діабет або ІНЦД. Даний винахід також передбачає спосіб, і використання сполуки за формулою | для виробництва медикаменту, для профілактики довготривалих шкідливих наслідків, викликаних сталим вживанням великих доз інсуліну людьми, хворими на інсулінозалежний цукровий діабет або ІНЦД.
Фіг. 1
Вплив сибутраміну на інсулін плазми в пробі з навантаженням глюкозою в об/об мишей 5о -- носій -- сибутрамін 5 мг/кг
БЕ зо. Ол - парне харчування
Его 5 нн и о: 08306080 час (у хвилинах)
Фіг.?2
Вплив сибутраміну на глюкозу плазми в пробі з навантаженням глюкозою в об/об мищей во -- носій 5. 40 Ше --сибутрамін 5 мг/кг
ВЕ зо -- парне харчування
Е 1о о и ни ие че: час (у хвилинах)
Фіг. З
Вплив сибутраміну на інсулінову гіперклікемію в об/об мишей то т
Б -- носій
В т? -- сибутрамін 5 мг/кг в 5 в -- парне харчування
ІЗ шЕ в 4 е ніша нот 2 яти" -------т-6ЩШ2 ИЙ ИИВИИИОНШЦНЮ о зо во во 120 час (у хвилинах)
Claims (28)
1. Спосіб зниження інсулінорезистентності у людей, які не мають зниженої толерантності до глюкози й інсулін- незалежного цукрового діабету, але які мають підвищений ризик розвитку таких станів, який відрізняється тим, що включає введення людині, яка потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули СН, щі В, СІ (І), включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де Ні і В?» незалежно являють собою водень або метил, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що людина не страждає на ожиріння.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що людина страждає на ожиріння.
4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполука формули | являє собою М,М- диметил-1-І1-(4-хлорфеніл)-циклобутил|-3-метил-бутиламінгідрохлорид.
5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполука формули І являє собою М,М- диметил-1-|І1-(4-хлорфеніл)-циклобутил|-3-метил-бутиламінгідрохлорид у формі моногідрату.
6. Застосування сполуки формули сн, що СІ (), включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де Кі і В?» незалежно являють собою водень або метил, як засобу для зменшення інсулінорезистентності у людей, які не мають зниженої толерантності до глюкози й інсулін-незалежного цукрового діабету, але які мають підвищений ризик розвитку таких станів.
7. Застосування за п. 6, у якому людина не страждає на ожиріння.
8. Застосування за п. 6, у якому людина страждає на ожиріння.
9. Застосування за п. 6, 7 або 8, де сполука формули І являє собою М,М-диметил-1-|1-(4-хлорфеніл)циклобутил|- З-метилбутиламінгідрохлорид.
10. Застосування за п. 6, 7 або 8, де сполука формули І являє собою М,М-диметил-1-|1-(4-хлорфеніл)циклобутил|- З-метилбутиламінгідрохлорид у формі моногідрату.
11. Застосування фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули І їй щі СІ (), включаючи її енантіомери і фармацевтично прийнятні солі, де Ні і В?» незалежно являють собою водень або метил, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, як засобу для зниження інсулінорезистентності у людей, що не мають зниженої толерантності до глюкози й інсулін-незалежного цукрового діабету, але які мають підвищений ризик розвитку таких станів.
12. Застосування за п. 11, у якому сполука формули І являє собою М,М-диметил-1-|1-(4-хлорфеніл)-циклобутил|- З-метилбутиламінгідрохлорид.
13. Застосування за п. 11, у якому сполука формули І являє собою М,М-диметил-1-|1-(4-хлорфеніл)-циклобутил|- З-метилбутиламінгідрохлорид у формі моногідрату.
14. Застосування сполуки формули І як інсулін-сенсибілізуючого засобу.
15. Застосування сполуки формули І! як засобу для зниження кількості інсуліну, якої щоденно потребує людина, яка страждає на інсулін-залежний цукровий діабет або ІНЦД.
16. Застосування сполуки формули І як засобу для профілактики віддалених наслідків, викликаних тривалим лікуванням високими дозами інсуліну осіб, які страждають на інсулін-залежний цукровий діабет або ІНЦД.
17. Застосування сполуки формули І! як засобу для профілактики зниженої толерантності до глюкози й інсулін- незалежного цукрового діабету у людей, що мають підвищений ризик їхнього розвитку.
18. Застосування за п. 17, у якому людина не страждає на ожиріння.
19. Продукт, що містить сполуку формули І! і пероральний засіб, що стимулює секрецію інсуліну, або інсулін- сенсибілізуючий засіб, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування для нормалізації маси тіла й усунення симптомів цукрового діабету у пацієнтів, що страждають на ІНЦД.
20. Продукт за п. 19, у якому пероральний засіб, що стимулює секрецію інсуліну, являє собою 1,1-диметил-2-(2- морфолінофеніл)гуанідинфумарат (81567582) або сульфонілсечовину, вибрану з толбутаміду, толазаміду, хлорпропаміду, глібенкламіду, глімепіриду, гліпізиду і глікпазиду.
21. Продукт за п. 19, у якому інсулін-сенсибілізуючий засіб вибирають з метформіну, циглітазону, троглітазону і піоглітазону.
22. Продукт, що містить фармацевтичну композицію, яка включає сполуку формули І і пероральний засіб, що стимулює секрецію інсуліну, або інсулін-сенсибілізуючий засіб у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
23. Продукт за п. 22, у якому пероральний засіб, що стимулює секрецію інсуліну, являє собою 1,1-диметил-2-(2- морфолінофеніл)гуанідинфумарат (87567582) або сульфонілсечовину, вибрану з толбутаміду, толазаміду, хлорпропаміду, глібенкламіду, глімепіриду, гліпізиду і гліклазиду.
24. Продукт за п. 22, у якому інсулін-сенсибілізуючий засіб вибирають з метформіну, циглітазону, троглітазону і піоглітазону.
25. Спосіб зниження кількості інсуліну, якої щоденно потребує людина, що страждає на інсулін-залежний цукровий діабет або ІНЦД, який відрізняється тим, що включає введення сполуки формули І у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм людині, яка потребує цього.
26. Спосіб профілактики віддалених наслідків, викликаних тривалим лікуванням високими дозами інсуліну осіб, що страждають на інсулін-залежний цукровий діабет або ІНЦД, який відрізняється тим, що включає введення сполуки формули І у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм людині, яка потребує цього.
27. Спосіб за п. 26, у якому людина не страждає на ожиріння.
28. Спосіб профілактики зниженої толерантності до глюкози і інсулін-незалежного цукрового діабету у людей з підвищеним ризиком їх розвитку, який відрізняється тим, що включає введення сполуки формули І у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм людині, що потребує цього.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9619757.9A GB9619757D0 (en) | 1996-09-21 | 1996-09-21 | Chemical process |
| PCT/EP1997/005039 WO1998011884A1 (en) | 1996-09-21 | 1997-09-15 | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64726C2 true UA64726C2 (uk) | 2004-03-15 |
Family
ID=10800326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99042263A UA64726C2 (uk) | 1996-09-21 | 1997-09-15 | Спосіб запобігання розвитку діабетів за допомогою аналогів сибутраміну (варіанти) та фармацевтичний продукт для цього (варіанти) |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6174925B1 (uk) |
| EP (1) | EP0927028A1 (uk) |
| JP (1) | JP2001503737A (uk) |
| KR (1) | KR20000048501A (uk) |
| CN (1) | CN1237905A (uk) |
| AU (1) | AU724488B2 (uk) |
| BG (1) | BG64473B1 (uk) |
| BR (1) | BR9711517A (uk) |
| CA (1) | CA2266401C (uk) |
| CZ (1) | CZ93699A3 (uk) |
| GB (1) | GB9619757D0 (uk) |
| HR (1) | HRP970505A2 (uk) |
| HU (1) | HUP9904026A3 (uk) |
| ID (1) | ID18320A (uk) |
| IL (1) | IL128850A (uk) |
| MY (1) | MY116150A (uk) |
| NO (1) | NO991358D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ334580A (uk) |
| PL (1) | PL332305A1 (uk) |
| RU (1) | RU2245709C2 (uk) |
| SK (1) | SK31999A3 (uk) |
| TR (1) | TR199900618T2 (uk) |
| TW (1) | TW580385B (uk) |
| UA (1) | UA64726C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998011884A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA978450B (uk) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
| JP2000080047A (ja) * | 1998-06-30 | 2000-03-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 医 薬 |
| ES2255316T3 (es) * | 1998-06-30 | 2006-06-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composicion farmaceutica para el tratamiento de diabetes. |
| US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| AR023699A1 (es) * | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
| SI1131070T1 (sl) * | 1998-11-12 | 2008-12-31 | Smithkline Beecham Plc | Farmacevtski sestavek za modificirano sproĺ äśanje senzibilizatorja za inzulin in metformina |
| US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6696495B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US6552087B1 (en) | 1999-03-19 | 2003-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine |
| US6723717B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-04-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors |
| US6680344B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-01-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives |
| US6646005B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-11-11 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| US6610887B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-08-26 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| PL376577A1 (pl) | 2002-06-17 | 2006-01-09 | Themis Laboratories Private Limited | Wielowarstwowe tabletki zawierające tiazolidinedion i biguanidy oraz metody ich wytwarzania |
| AU2003264968B2 (en) * | 2002-10-05 | 2006-03-16 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| AR045330A1 (es) * | 2003-08-07 | 2005-10-26 | Sb Pharmco Inc | Forma de dosificacion oral, procedimiento para su preparacion y uso del compuesto 5-(4-(2-(n-metil-n- (2-piridil)amino)etoxi )bencil) tiazolidin-2,4-diona o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo para prepararla |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| CN1874774B (zh) * | 2003-10-31 | 2011-04-13 | 武田药品工业株式会社 | 包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂 |
| KR100627687B1 (ko) * | 2005-04-20 | 2006-09-25 | 주식회사 씨티씨바이오 | 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법 |
| US20070203111A1 (en) | 2006-01-06 | 2007-08-30 | Sepracor Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| US8604244B2 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| CN101626768B (zh) | 2006-09-15 | 2013-08-21 | 雷维瓦药品公司 | 环烷基甲胺的合成、使用方法和组合物 |
| KR100812538B1 (ko) * | 2006-10-23 | 2008-03-11 | 한올제약주식회사 | 약물 제어방출형 메트포르민-글리메피리드 복합제제 |
| KR20080046601A (ko) * | 2006-11-22 | 2008-05-27 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 시부트라민 함유 포접복합체 |
| PL2118123T3 (pl) | 2007-01-31 | 2016-06-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania |
| EP2508531B1 (en) | 2007-03-28 | 2016-10-19 | President and Fellows of Harvard College | Stitched polypeptides |
| CN108570097A (zh) | 2010-08-13 | 2018-09-25 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
| JP6342808B2 (ja) | 2011-10-18 | 2018-06-13 | エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド | ペプチドミメティック大環状化合物 |
| RU2642074C2 (ru) | 2011-12-30 | 2018-01-24 | Ревива Фармасьютикалс, Инк. | Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина |
| RU2642299C2 (ru) | 2012-02-15 | 2018-01-24 | Эйлерон Терапьютикс, Инк. | P53 пептидомиметические макроциклы |
| JP6450192B2 (ja) | 2012-02-15 | 2019-01-09 | エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド | トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 |
| SG11201503052RA (en) | 2012-11-01 | 2015-05-28 | Aileron Therapeutics Inc | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
| US10471120B2 (en) | 2014-09-24 | 2019-11-12 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| US10253067B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-04-09 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| WO1995010292A1 (en) | 1993-10-14 | 1995-04-20 | Biomedica California, Inc. | Diabetes treatment and prophylaxis |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
-
1996
- 1996-09-21 GB GBGB9619757.9A patent/GB9619757D0/en active Pending
-
1997
- 1997-09-15 CN CN97199787A patent/CN1237905A/zh active Pending
- 1997-09-15 US US09/254,924 patent/US6174925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-15 UA UA99042263A patent/UA64726C2/uk unknown
- 1997-09-15 BR BR9711517A patent/BR9711517A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 NZ NZ334580A patent/NZ334580A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 PL PL97332305A patent/PL332305A1/xx unknown
- 1997-09-15 JP JP51427198A patent/JP2001503737A/ja not_active Ceased
- 1997-09-15 WO PCT/EP1997/005039 patent/WO1998011884A1/en active Search and Examination
- 1997-09-15 TR TR1999/00618T patent/TR199900618T2/xx unknown
- 1997-09-15 CZ CZ99936A patent/CZ93699A3/cs unknown
- 1997-09-15 SK SK319-99A patent/SK31999A3/sk unknown
- 1997-09-15 EP EP97910288A patent/EP0927028A1/en not_active Ceased
- 1997-09-15 HU HU9904026A patent/HUP9904026A3/hu unknown
- 1997-09-15 IL IL12885097A patent/IL128850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 CA CA002266401A patent/CA2266401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 KR KR1019990702397A patent/KR20000048501A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-15 RU RU99108468/14A patent/RU2245709C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-15 AU AU47740/97A patent/AU724488B2/en not_active Ceased
- 1997-09-18 HR HR9619757.9A patent/HRP970505A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 ZA ZA978450A patent/ZA978450B/xx unknown
- 1997-09-20 MY MYPI97004383A patent/MY116150A/en unknown
- 1997-09-22 ID IDP973256A patent/ID18320A/id unknown
- 1997-09-24 TW TW086113897A patent/TW580385B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 NO NO991358A patent/NO991358D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 BG BG103277A patent/BG64473B1/bg unknown
-
2000
- 2000-10-30 US US09/702,125 patent/US6617360B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-15 US US10/641,506 patent/US20040077730A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG103277A (en) | 2000-01-31 |
| CA2266401C (en) | 2007-01-30 |
| IL128850A (en) | 2003-07-31 |
| HUP9904026A3 (en) | 2000-07-28 |
| AU724488B2 (en) | 2000-09-21 |
| CZ93699A3 (cs) | 1999-08-11 |
| EP0927028A1 (en) | 1999-07-07 |
| US6174925B1 (en) | 2001-01-16 |
| SK31999A3 (en) | 1999-12-10 |
| PL332305A1 (en) | 1999-08-30 |
| KR20000048501A (ko) | 2000-07-25 |
| TR199900618T2 (xx) | 1999-06-21 |
| US6617360B1 (en) | 2003-09-09 |
| NZ334580A (en) | 2000-09-29 |
| RU2245709C2 (ru) | 2005-02-10 |
| IL128850A0 (en) | 2000-01-31 |
| HRP970505A2 (en) | 1998-08-31 |
| ZA978450B (en) | 1999-03-19 |
| TW580385B (en) | 2004-03-21 |
| CA2266401A1 (en) | 1998-03-26 |
| NO991358L (no) | 1999-03-19 |
| BR9711517A (pt) | 1999-08-24 |
| JP2001503737A (ja) | 2001-03-21 |
| CN1237905A (zh) | 1999-12-08 |
| HUP9904026A2 (hu) | 2000-05-28 |
| NO991358D0 (no) | 1999-03-19 |
| WO1998011884A1 (en) | 1998-03-26 |
| MY116150A (en) | 2003-11-28 |
| US20040077730A1 (en) | 2004-04-22 |
| BG64473B1 (bg) | 2005-04-30 |
| ID18320A (id) | 1998-03-26 |
| AU4774097A (en) | 1998-04-14 |
| GB9619757D0 (en) | 1996-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA64726C2 (uk) | Спосіб запобігання розвитку діабетів за допомогою аналогів сибутраміну (варіанти) та фармацевтичний продукт для цього (варіанти) | |
| EP0814788B1 (en) | Improving glucose tolerance | |
| EP0973511B1 (en) | Use of sibutramine analogues to lower lipid levels | |
| EP1039900B1 (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| EP1007023B1 (en) | 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl amine derivatives for lowering the uric level in humans | |
| RU2229289C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат | |
| MXPA99002598A (en) | Use of sibutramine analogues to prevent the development of diabetes | |
| EP0818198A1 (en) | Potentiation of drug response by increasing serotonin availability | |
| US6133267A (en) | Use of 2-(2-morpholinophenyl) guanidine derivatives for the treatment of diabetes complications | |
| RU2234917C2 (ru) | Терапевтические средства | |
| BG65170B1 (bg) | Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето | |
| MXPA00006201A (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat |