JP6342808B2 - ペプチドミメティック大環状化合物 - Google Patents
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Description
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
Lは、式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカーLにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、GHRH 1−44、GHRH 1−29と、および/または表1、2もしくは4中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは、独立して1〜1000、たとえば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜40、1〜25、1〜20、1〜15、または1〜10の整数であり;
u、x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり、たとえばuは1、2または3であり;
nは、1〜5の整数である]。
たとえば、uは2である。ある態様において、x+y+zの和は2、3または6、たとえば3または6である。
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
L’は、式−L1’−L2’−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカーLおよびL’により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R1’およびR2’は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
L1’およびL2’は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R7’は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8’は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
v’およびw’は、独立して1〜1000、たとえば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜40、1〜25、1〜20、1〜15、または1〜10の整数であり;
x’、y’およびz’は、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。
ある態様において、x’+y’+z’の和は2、3または6、たとえば3または6である。
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカー−L1−L2−により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、GHRH 1−44、GHRH 1−29と、および/または表1、2もしくは4中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
vおよびwは、独立して1〜1000、たとえば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜40、1〜25、1〜20、1〜15、または1〜10の整数であり;
u、x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり、たとえばuは1、2または3であり;
nは、1〜5の整数である]。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25−X26−X27−X28−X29
[式中:
X1は、TyrまたはHisであり;
X2は、Ala、D−Ala,またはValであり;
X3は、Aspであり;
X4は、Alaまたは架橋したアミノ酸であり;
X5は、Ileであり;
X6は、Pheであり;
X7は、Thrであり;
X8は、Gln、Asnまたは架橋したアミノ酸であり;
X9は、Serまたは架橋したアミノ酸であり;
X10は、Tyrであり;
X11は、Arg、AlaまたはGlnであり;
X12は、Lys、Ala、Glnまたは架橋したアミノ酸であり;
X13は、ValまたはIleであり;
X14は、Leuであり;
X15は、Gly、Alaまたは架橋したアミノ酸であり;
X16は、Gln、Gluまたは架橋したアミノ酸であり;
X17は、Leuであり;
X18は、Ser、Tyrまたは架橋したアミノ酸であり;
X19は、Alaまたは架橋したアミノ酸であり;
X20は、ArgまたはGlnであり;
X21は、Lys、Glnまたは架橋したアミノ酸であり;
X22は、Leu、Alaまたは架橋したアミノ酸であり;
X23は、Leuであり;
X24は、Gln、GluまたはHisであり;
X25は、Asp、Gluまたは架橋したアミノ酸であり;
X26は、Ileであり;
X27は、Met、Ile、LeuまたはNleであり;
X28は、Serまたは架橋したアミノ酸であり;
X29は、Arg、Ala、Glnまたは架橋したアミノ酸である]
その際、ペプチドミメティック大環状化合物は、X1〜X29から選択される少なくとも1対のアミノ酸配列を連結する少なくとも1つの大員環形成リンカーを含み;
Lは、式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、またはCO2であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬である。
[0021] 本明細書中で言及するすべての刊行物、特許および特許出願を、それぞれの刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個々に援用すると指示されたと同様に本明細書に援用する。
(S)−3−アミノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−ベンゾチエニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−クロロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−シアノフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−フルオロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−メチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−ピリジル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−チエニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−クロロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−シアノフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ヨードフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−メチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ニトロフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−ピリジル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−酪酸;(S)−3−アミノ−4−ペンタフルオロ−フェニル酪酸;(S)−3−アミノ−5−ヘキセン酸;(S)−3−アミノ−5−ヘキシン酸;(S)−3−アミノ−5−フェニルペンタン酸;(S)−3−アミノ−6−フェニル−5−ヘキセン酸;1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸;1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−カルボン酸;3−アミノ−3−(2−クロロフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(2−チエニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)−プロピオン酸;3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−酪酸;3−アミノアジピン酸;D−β−フェニルアラニン;β−ロイシン;L−β−ホモアラニン;L−β−ホモアスパラギン酸 γ−ベンジルエステル;L−β−ホモグルタミン酸 δ−ベンジルエステル;L−β−ホモイソロイシン;L−β−ホモロイシン;L−β−ホモメチオニン;L−β−ホモフェニルアラニン;L−β−ホモプロリン;L−β−ホモトリプトファン;L−β−ホモバリン;L−Nω−ベンジルオキシカルボニル−β−ホモリジン;Nω−L−β−ホモアルギニン;O−ベンジル−L−β−ホモヒドロキシプロリン;O−ベンジル−L−β−ホモセリン;O−ベンジル−L−β−ホモトレオニン;O−ベンジル−L−β−ホモチロシン;γ−トリチル−L−β−ホモアスパラギン;(R)−β−フェニルアラニン;L−β−ホモアスパラギン酸 γ−t−ブチルエステル;L−β−ホモグルタミン酸 δ−t−ブチルエステル;L−Nω−β−ホモリジン;Nδ−トリチル−L−β−ホモグルタミン;Nω−2,2,4,6,7−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル−L−β−ホモアルギニン;O−t−ブチル−L−β−ホモヒドロキシ−プロリン;O−t−ブチル−L−β−ホモセリン;O−t−ブチル−L−β−ホモトレオニン;O−t−ブチル−L−β−ホモチロシン;2−アミノシクロペンタンカルボン酸;および2−アミノシクロヘキサンカルボン酸。
[0093] ある態様において、ペプチドミメティック大環状化合物は式(I)を有する:
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸(天然または非天然アミノ酸およびアミノ酸アナログを含む)であり、末端のDおよびEは独立してキャッピング基を含んでもよく;
Bは、アミノ酸(天然または非天然アミノ酸およびアミノ酸アナログを含む)、
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
Lは、式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカー−L−により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、GHRH 1−44、GHRH 1−29と、および/または表1、2もしくは4中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは、独立して1〜1000、たとえば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜40、1〜25、1〜20、1〜15、または1〜10の整数であり;
u、x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり、たとえばuは1、2または3であり;
nは、1〜5の整数である]。
たとえば、uは2である。ある態様において、x+y+zの和は2、3または6、たとえば3または6である。
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
L’は、式−L1’−L2’−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカーLおよびL’により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R1’およびR2’は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
L1’およびL2’は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R7’は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8’は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
v’およびw’は、独立して1〜1000、たとえば1〜500、1〜200、1〜100、1〜50、1〜40、1〜25、1〜20、1〜15、または1〜10の整数であり;
x’、y’およびz’は、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。
ある態様において、x’+y’+z’の和は2、3または6、たとえば3または6である。
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカー−L1−L2−により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、GHRH 1−44、GHRH 1−29と、および/または表1、2もしくは4中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
vおよびwは、独立して1〜1000、たとえば1〜100の整数であり;
u、x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり、たとえばuは1〜3であり;
nは、1〜5の整数である]。
[00119] 本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、当技術分野で既知の多様な方法のいずれかにより製造できる。たとえば、表1、2または4中に“X”、“Z”または“XX”により示されるいずれかの残基を、その同じ分子の第2残基またはその残基の前駆体とクロスリンカーを形成できる残基で置換してもよい。
[00132] 合成スキーム1は、本発明の幾つかの化合物の製造を記載する。キラル助剤(S)−2−[N−(N’−ベンジルプロリル)アミノ]ベンゾフェノン(BPB)から誘導したシッフ塩基およびアミノ酸(たとえばグリシンまたはアラニン)のNi(II)錯体を、Belokon et al. (1998), Tetrahedron Asymm. 9:4249-4252の記載に従って製造する。得られた錯体を続いてアジドまたはアルキニル部分を含むアルキル化試薬と反応させると、鏡像異性体富化した本発明化合物が得られる。所望により、得られた化合物をペプチド合成のために保護することができる。
Deprotect & cleave from solid support : 脱保護および固体支持体から開裂
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-L-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-L-リジン
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-D-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-D-リジン
N-α-Fmoc-L-propargylglycine : N-α-Fmoc-L-プロパルギルグリシン
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-4-pentynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ペンチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-6-ヘプチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-6-ヘプチン酸
[00134] 合成スキーム2に示すペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、ペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含み、溶液相または固相ペプチド合成(SPPS)により市販のアミノ酸N−α−Fmoc−L−プロパルギルグリシン、ならびにN−α−Fmoc−保護形態のアミノ酸(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、N−メチル−ε−アジド−L−リジンおよびN−メチル−ε−アジド−D−リジンを用いて合成される。このペプチドミメティック前駆体を次いで脱保護し、固相樹脂から標準条件(たとえば、95% TFAなどの強酸)により開裂させる。このペプチドミメティック前駆体を粗製混合物として、または反応前に精製して、大員環化試薬、たとえばCu(I)と、有機溶液または水溶液中で反応させる(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220)。1態様において、チアゾール形成反応はα−ヘリックス形成に好ましい条件下で実施される。1態様において、大環状化工程はH2O、THF、CH3CN、DMF、DIPEA、tBuOH、またはその混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。他の態様において、大環状化工程はDMF中で実施される。ある態様において、大環状化工程は緩衝化された水性または部分水性溶媒中で実施される。
Deprotect & cleave from solid support : 脱保護および固体支持体から開裂
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-L-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-L-リジン
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-D-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-D-リジン
N-α-Fmoc-L-propargylglycine : N-α-Fmoc-L-プロパルギルグリシン
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-4-pentynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ペンチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-6-ヘプチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-6-ヘプチン酸
[00136] 合成スキーム3に示すペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、ペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含み、固相ペプチド合成(SPPS)により市販のアミノ酸N−α−Fmoc−L−プロパルギルグリシン、ならびにN−α−Fmoc−保護形態のアミノ酸(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、N−メチル−ε−アジド−L−リジンおよびN−メチル−ε−アジド−D−リジンを用いて合成される。このペプチドミメティック前駆体を次いで大員環化試薬、たとえばCu(I)試薬と、樹脂上で粗製混合物として反応させる(Rostovtsev et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41:2596-2599; Tornoe et al. (2002), J. Org. Chem. 67:3057-3064; Deiters et al. (2003), J. Am. Chem. Soc. 125:11782-11783; Punna et al. (2005), Angew. Chem. Int. Ed. 44:2215-2220)。得られたチアゾール含有ペプチドミメティック大環状化合物を次いで脱保護し、固相樹脂から標準条件(たとえば、95% TFAなどの強酸)により開裂させる。ある態様において、大環状化工程はCH2Cl2、ClCH2CH2Cl、DMF、THF、NMP、DIPEA、2,6−ルチジン、ピリジン、DMSO、H2O、またはその混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。ある態様において、大環状化工程は緩衝化された水性または部分水性溶媒中で実施される。
Deprotect & cleave from solid support : 脱保護および固体支持体から開裂
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-L-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-L-リジン
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-D-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-D-リジン
N-α-Fmoc-L-propargylglycine : N-α-Fmoc-L-プロパルギルグリシン
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-4-pentynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ペンチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-6-ヘプチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-6-ヘプチン酸
[00138] 合成スキーム4に示すペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、ペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含み、溶液相または固相ペプチド合成(SPPS)により市販のアミノ酸N−α−Fmoc−L−プロパルギルグリシン、ならびにN−α−Fmoc−保護形態のアミノ酸(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、N−メチル−ε−アジド−L−リジンおよびN−メチル−ε−アジド−D−リジンを用いて合成される。このペプチドミメティック前駆体を次いで脱保護し、固相樹脂から標準条件(たとえば、95% TFAなどの強酸)により開裂させる。ペプチドミメティック前駆体を粗製混合物として、または反応前に精製して、大員環化試薬、たとえばRu(II)試薬、たとえばCp*RuCl(PPh3)2または[Cp*RuCl]4と反応させる(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999)。ある態様において、大環状化工程はDMF、CH3CNおよびTHFからなる群から選択される溶媒中で実施される。
Deprotect & cleave from solid support : 脱保護および固体支持体から開裂
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-L-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-L-リジン
N-α-Fmoc-C-α-methyl-ε-azido-D-lysine : N-α-Fmoc-C-α-メチル-ε-アジド-D-リジン
N-α-Fmoc-L-propargylglycine : N-α-Fmoc-L-プロパルギルグリシン
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-4-pentynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-4-ペンチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-6-ヘプチン酸
N-α-Fmoc-(S)-2-amino-2-methyl-6-heptynoic acid : N-α-Fmoc-(S)-2-アミノ-2-メチル-6-ヘプチン酸
[00140] 合成スキーム5に示すペプチドミメティック大環状化合物の合成のための一般法において、ペプチドミメティック前駆体はアジド部分およびアルキン部分を含み、固相ペプチド合成(SPPS)により市販のアミノ酸N−α−Fmoc−L−プロパルギルグリシン、ならびにN−α−Fmoc−保護形態のアミノ酸(S)−2−アミノ−2−メチル−4−ペンチン酸、(S)−2−アミノ−6−ヘプチン酸、(S)−2−アミノ−2−メチル−6−ヘプチン酸、N−メチル−ε−アジド−L−リジンおよびN−メチル−ε−アジド−D−リジンを用いて合成される。このペプチドミメティック前駆体を次いで大員環化試薬、たとえばRu(II)試薬と、樹脂上で粗製混合物として反応させる。たとえば、この試薬はCp*RuCl(PPh3)2または[Cp*RuCl]4であってもよい(Rasmussen et al. (2007), Org. Lett. 9:5337-5339; Zhang et al. (2005), J. Am. Chem. Soc. 127:15998-15999)。ある態様において、大環状化工程はCH2Cl2、ClCH2CH2Cl、CH3CN、DMFおよびTHFからなる群から選択される溶媒中で実施される。
[00142] ある態様において、アミノ酸およびアミノ酸アナログはD−立体配置のものである。他の態様において、それらはL−立体配置のものである。ある態様において、ペプチドミメティック化合物中に含まれる若干のアミノ酸およびアミノ酸アナログはD−立体配置のものであり、一方、若干のアミノ酸およびアミノ酸アナログはL−立体配置のものである。ある態様において、アミノ酸アナログはα,αジ置換されたもの、たとえばα−メチル−L−プロパルギルグリシン、α−メチル−D−プロパルギルグリシン、ε−アジド−アルファ−メチル−L−リジン、およびε−アジド−アルファ−メチル−D−リジンである。ある態様において、アミノ酸アナログはN−アルキル化されたもの、たとえばN−メチル−L−プロパルギルグリシン、N−メチル−D−プロパルギルグリシン、N−メチル−ε−アジド−L−リジン、およびN−メチル−ε−アジド−D−リジンである。
[00148] 本発明のペプチドミメティック大環状化合物を、たとえば以下に記載する方法によりアッセイする。ある態様において、本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、本明細書に記載する置換基をもたない対応するポリペプチドと対比して改善された生物学的特性をもつ。
[00149] 溶液中で、α−ヘリックスドメインを含むポリペプチドの二次構造は、ランダム構造とα−ヘリックス構造の間で動的平衡状態に達するであろう;これはしばしば“ヘリックス性パーセント”で表わされる。たとえば、アルファ−ヘリックスドメインは溶液中で主にランダムコイル状であり、α−ヘリックス含量は通常は25%未満である。これに対し、最適化されたリンカーを含むペプチドミメティック大環状化合物は、たとえば対応する非架橋ポリペプチドのものより少なくとも2倍大きなアルファ−ヘリックス性をもつ。ある態様において、本発明の大環状化合物は、50%を超えるアルファ−ヘリックス性をもつであろう。本発明のペプチドミメティック大環状化合物のヘリックス性をアッセイするために、それらの化合物を水溶液に溶解する(たとえば、pH7の50mMリン酸カリウム溶液、または蒸留したH2O、最終濃度25〜50μM)。円偏光二色性(CD)スペクトルを分光偏光計(たとえば、Jasco J−710)で、標準測定パラメーター(たとえば、温度,20℃;波長,190〜260nm;ステップ解像度,0.5nm;速度,20nm/秒;蓄積(accumulation),10;応答,1秒;バンド幅,1nm;パス長さ,0.1cm)を用いて得る。平均残基楕円度(mean residue ellipticity)(たとえば、[Φ]222obs)をモデルのヘリックスデカペプチドについて報告された値で割ることにより、各ペプチドのα−ヘリックス含量を計算する(Yang et al. (1986), Methods Enzymol. 130:208))。
[00150] α−ヘリックスなどの二次構造を含む本発明のペプチドミメティック大環状化合物は、たとえば対応する非架橋ポリペプチドより高い融解温度を示す。一般に、本発明のペプチドミメティック大環状化合物は>60℃のTmを示し、これは水溶液中での高度に安定な構造を表わす。大員環形成が融解温度に及ぼす影響をアッセイするために、ペプチドミメティック大環状化合物または非修飾ペプチドを蒸留H2Oに溶解し(たとえば、50μMの最終温度で)、ある温度範囲にわたって(たとえば、4〜95℃)分光偏光計(たとえば、Jasco J−710)で標準パラメーター(たとえば、波長,222nm;ステップ解像度,0.5nm;速度,20nm/秒;蓄積,10;応答,1秒;バンド幅,1nm;昇温速度:1℃/分;パス長さ,0.1cm)を用いて楕円度の変化を測定することによりTmを決定する。
[00151] ペプチド主鎖のアミド結合はプロテアーゼによる加水分解を受けやすく、これによりペプチド系化合物はインビボで急速に分解されやすくなる。しかし、ペプチドヘリックス形成は一般にアミド主鎖を埋没させ、したがってそれをタンパク質分解性開裂から遮閉することができる。本発明のペプチドミメティック大環状化合物にインビトロでトリプシンタンパク質溶解を施して、対応する非架橋ポリペプチドと比較した分解速度の何らかの変化を評価することができる。たとえば、ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチドをトリプシンアガロースと共にインキュベートし、種々の時点で遠心により反応を停止し、続いてHPLC注入して280nmにおける紫外線吸収により残留基質を定量する。要約すると、ペプチドミメティック大環状化合物およびペプチドミメティック前駆体(5mcg)をトリプシンアガロース(Pierce)と共に(S/E 約125)0、10、20、90および180分間インキュベートする。高速での卓上遠心により反応を停止し;分離した上清中の残留基質を280nmにおけるHPLCに基づくピーク検出により定量する。タンパク質分解反応は一次反応速度を示し、速度定数kをln[S]−対−時間のプロットから決定する(k=−1×勾配)。
[00152] 最適化したリンカーを含むペプチドミメティック大環状化合物は、たとえば対応する非架橋ポリペプチドのものより少なくとも2倍長い半減期をもち、12時間またはそれ以上のエクスビボ半減期をもつ。エクスビボ血清安定性試験のために、多様なアッセイを使用できる。たとえば、ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋ポリペプチド(2mcg)を、新鮮なマウス、ラットおよびヒトの血清(2mL)と共に37℃で0、1、2、4、8および24時間インキュベートする。無傷化合物のレベルを測定するために、下記の方法を使用できる:100μlの血清を2mlの遠心チューブへ移し、続いて10μLの50%ギ酸および500μLのアセトニトリルを添加し、14,000RPMで10分間、4±2℃において遠心することにより、試料を抽出する。次いで上清を新たな2mlチューブへ移し、TurbovapでN2<10psi、37℃において蒸発させる。試料を100μLの50:50 アセトニトリル:水中に再構成し、LC−MS/MS分析を行なう。
[00153] 受容体タンパク質に対するペプチドミメティック大環状化合物およびペプチドミメティック前駆体の結合および親和性を評価するために、たとえば蛍光偏光アッセイ(FPA)を使用する。FPA法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光で励起されると、高い見掛け分子量をもつ分子に付着した蛍光トレーサー(たとえば、FITC)(たとえば、大型タンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー(たとえば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。
[00155] ペプチドと受容体タンパク質の相互作用に拮抗する化合物の結合および親和性を評価するために、たとえば、ペプチドミメティック前駆体配列から誘導した蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物を用いる蛍光偏光アッセイ(FPA)を使用する。FPA法は、偏光および蛍光トレーサーを用いて分子の配向および運動性を測定する。偏光で励起されると、高い見掛け分子量をもつ分子に付着した蛍光トレーサー(たとえば、FITC)(たとえば、大型タンパク質に結合したFITC標識ペプチド)は、より小さな分子に付着した蛍光トレーサー(たとえば、溶液中で遊離しているFITC標識ペプチド)と比較してそれらの回転速度がより遅いため、より高いレベルの偏光蛍光を発する。蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物と受容体タンパク質との相互作用に拮抗する化合物は、競合結合FPA実験で検出されるであろう。
[00158] タンパク質に対する被験化合物の結合および親和性を評価するために、たとえばアフィニティーセレクション質量分析アッセイを使用する。タンパク質−リガンド結合実験は、システムワイド対照実験について概説する下記の代表的方法に従って、1μMのペプチドミメティック大環状化合物プラス5μMの標的タンパク質を用いて実施される。1μL DMSOアリコートの40μMペプチドミメティック大環状化合物原液を、19μLのPBS(リン酸緩衝化生理食塩水:150mMのNaClを含有する50mM、pH7.5のリン酸緩衝液)に溶解する。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心によって清澄にする。4μLアリコートの得られた上清に、PBS中10μMの標的タンパク質4μLを添加する。したがって、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)、プラス1μMのペプチドミメティック大環状化合物、および2.5%のDMSOを含有する。各濃度点についてこうして調製した二重試料を室温で60分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、5.0μL注入液のサイズ排除クロマトグラフィー−LC−MS分析を実施する。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および結合していない化合物を含有する試料をSECカラムに注入すると、その際、複合体は結合していない化合物から迅速SEC工程により分離される。SECカラム溶出液をUV検出器によりモニターして、SECカラムのボイド容量中に溶出する早期溶出タンパク質画分がカラムに保持されている結合していない化合物から十分に分離されていることを確認する。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークは、一次UV検出器から溶出した後に試料ループに進入し、そこでSECステージからの流動流から切り離されてバルブ開閉機構によりLC−MSにそのまま移される。ペプチドミメティック大環状化合物の(M+3H)3+イオンがESI−MSにより、予測したm/zで観察され、タンパク質−リガンド複合体の検出が確認される。
[00159] タンパク質に対する被験化合物の結合および親和性を評価するために、たとえばタンパク質−リガンドのKd滴定実験を実施する。タンパク質−リガンドのKd滴定実験は下記に従って実施される:2μL DMSOアリコートの系列希釈した滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物の原液(5、2.5、...、0.098mM)を調製し、次いで38μLのPBSに溶解する。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心によって清澄にする。4.0μLアリコートの得られた上清に、PBS中10μMの標的タンパク質4.0μLを添加する。したがって、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)、変動濃度(125、62.5、...、0.24μM)の滴定剤ペプチド、および2.5%のDMSOを含有する。各濃度点についてこうして調製した二重試料を室温で30分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、2.0μL注入液のSEC−LC−MS分析を実施する。(M+H)1+、(M+2H)2+、(M+3H)3+、および/または(M+Na)1+イオンをESI−MSにより観察する;抽出したイオンクロマトグラムを定量し、次いで方程式にあてはめて、結合親和性Kdを求める;下記の記載に従う:“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503;および“ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Edited by Wanner K, Hoefner G: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (Series Editors): Methods and Principles in Medicinal Chemistry。
[00160] 被験化合物がタンパク質に競合結合する能力を測定するために、たとえばアフィニティーセレクション質量分析アッセイを実施する。3種類の化合物それぞれの400μM原液2μLアリコートを14μLのDMSOと混和することにより、化合物当たり40μMのリガンドの混合物を調製する。次いで成分当たり40μMのこの混合物1μLアリコートを、1μL DMSOアリコートの滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物の系列希釈原液(10、5、2.5、...、0.078mM)と混和する。これらの試料2μLを38μLのPBSに溶解する。得られた溶液を反復ピペッティングにより混合し、10000gで10分間の遠心によって清澄にする。4.0μLアリコートの得られた上清に、PBS中10μMの標的タンパク質4.0μLを添加する。したがって、それぞれ8.0μLの実験試料は、PBS中5.0μM濃度のタンパク質40pmol(1.5μg)、プラス0.5μMのリガンド、2.5%のDMSO、および変動濃度(125、62.5、...、0.98μM)の滴定剤ペプチドミメティック大環状化合物を含有する。各濃度点についてこうして調製した二重試料を室温で60分間インキュベートし、次いで4℃に冷却した後、2.0μL注入液のSEC−LC−MS分析を実施する。これらおよび他の方法についての詳細はさらに下記に示されている:“A General Technique to Rank Protein-Ligand Binding Affinities and Determine Allosteric vs. Direct Binding Site Competition in Compound Mixtures.” Annis, D. A.; Nazef, N.; Chuang, C. C.; Scott, M. P.; Nash, H. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15495-15503;および“ALIS: An Affinity Selection-Mass Spectrometry System for the Discovery and Characterization of Protein-Ligand Interactions” D. A. Annis, C.-C. Chuang, and N. Nazef. In Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry. Edited by Wanner K, Hoefner G: Wiley-VCH; 2007:121-184. Mannhold R, Kubinyi H, Folkers G (Series Editors): Methods and Principles in Medicinal Chemistry。
[00161] ペプチドまたはペプチドミメティック大環状化合物の天然受容体に対する結合を無傷細胞において免疫沈降実験により測定することができる。たとえば、無傷細胞を蛍光標識した(FITC標識した)化合物と共に血清の非存在下で4時間インキュベートし、続いて血清補充、およびさらに4〜18時間にわたるインキュベーションを行なう。次いで細胞をペレット化し、細胞溶解用緩衝液(50mMのTris[pH7.6]、150mMのNaCl、1%のCHAPS、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル)中、4℃で10分間インキュベートする。抽出液を14,000rpmで15分間遠心し、上清を採集し、10μlのヤギ抗FITC抗体と共に2時間、4℃で回転させながらインキュベートし、続いてさらに2時間、4℃でプロテインA/G Sepharose(50μlの50%ビーズスラリー)と共にインキュベートする。迅速遠心した後、漸増濃度の塩類(たとえば、150、300、500mM)を含有する細胞溶解用緩衝液中でペレットを洗浄する。次いでビーズを150mM NaClで再平衡化した後、SDSを含有する試料用緩衝液を添加して煮沸する。遠心した後、上清を場合により4%−12%勾配ビス−Trisゲルで電気泳動し、続いてImmobilon−Pメンブレンへ移す。ブロッキング後、場合により、FITCを検出する抗体、およびペプチドミメティック大環状化合物に結合するタンパク質を検出する1種類以上の抗体と共に、ブロットをインキュベートする。
[00162] ペプチドミメティック大環状化合物および対応する非架橋大環状化合物の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、蛍光標識したペプチドミメティック大環状化合物または対応する非架橋大環状化合物(10μM)と共に、無血清培地中、37℃で4時間インキュベートし、培地で2回洗浄し、トリプシン(0.25%)と共に37℃で10分間インキュベートする。細胞を再び洗浄し、PBSに再懸濁する。細胞の蛍光を、たとえばFACSCaliburフローサイトメーターまたはCellomicsのKineticScan(登録商標) HCS Readerのいずれかを用いて分析する。
[00163] ペプチドミメティック大環状化合物のインビボ安定性を調べるために、たとえば化合物をマウスおよび/またはラットにIV、IP、POまたは吸入経路により、0.1から50mg/kgまでの範囲の濃度で投与し、注射後0分、5分、15分、30分、1時間、4時間、8時間、および24時間目に血液検体を採取する。次いで新鮮血清25μL中の無傷化合物のレベルを前記に従ってLC−MS/MSにより測定する。
[00164] ヒトの処置についてのペプチドミメティック大環状化合物の適性を判定するために、臨床試験を実施する。たとえば、筋消耗性疾患または脂肪栄養障害を伴ない、処置の必要があると診断された患者を選択し、処置グループおよび1以上の対照グループに分ける;その際、処置グループには本発明のペプチドミメティック大環状化合物を投与し、一方、対照グループにはプラセボまたは既知のGHRHまたはGH薬を投与する。こうして、生存率および生活の質などのファクターに関して患者グループの比較を行なうことにより、本発明のペプチドミメティック大環状化合物の処置の安全性および有効性を評価することができる。この例では、ペプチドミメティック大環状化合物で処置した患者グループは、プラセボで処置した患者対照グループと比較して改善された長期生存率を示す。
[00165] 本発明のペプチドミメティック大環状化合物には、その医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグも含まれる。“医薬的に許容できる誘導体”は、本発明化合物のいずれかの医薬的に許容できる塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグ、または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際に本発明の化合物を(直接または間接的に)供給できるものを意味する。医薬的に許容できる特に好ましい誘導体は、哺乳動物に投与した際に、親化合物種と対比して本発明化合物の生物学的利用能を増大させ(たとえば、経口投与した化合物の血中への吸収を増大させることにより)、または生体区画(たとえば、脳またはリンパ系)への有効化合物の送達を増大させるものである。ある種の医薬的に許容できる誘導体は、水溶性または胃腸粘膜を通る能動輸送を増大させる化学基を含む。
[00184] 1観点において、本発明は、新規なペプチドミメティック大環状化合物を提供し、それらはそれらのペプチドミメティック大環状化合物がモデルとしたタンパク質またはペプチドの天然リガンド(単数または複数)に結合する薬剤を同定するための競合結合アッセイに有用である。たとえば、GHRH系において、GHRHに基づく標識したペプチドミメティック大環状化合物を、GHRH受容体に競合結合する小分子と共に結合アッセイに使用できる。競合結合試験により、GHRH系に対して特異的な候補薬物を迅速にインビトロで評価および決定することができる。そのような結合試験は、本明細書に開示するいずれかのペプチドミメティック大環状化合物およびそれらの結合パートナーを用いて実施できる。
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立して天然または非天然アミノ酸であり;
Bは、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
Lは、式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは、独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立して天然または非天然アミノ酸であり;
Bは、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
vおよびwは、独立して1〜1000の整数であり;
u、x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。
[00193] ペプチドミメティック大環状化合物を前記および下記に従って合成、精製および分析した(Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004); およびUS Patent No. 7,192,713)。2以上の天然アミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることによりペプチドミメティック大環状化合物をデザインした。iとi+4、およびiとi+7の位置において置換を行なった。ペプチド合成を手動または自動ペプチド合成装置(Applied Biosystems,モデル433A)のいずれかで、固相条件、rink amide AM樹脂(Novabiochem)、およびFmoc主鎖保護基化学を用いて実施した。天然Fmoc保護アミノ酸(Novabiochem)のカップリングには、10当量のアミノ酸および1:1:2モル比のカップリング試薬HBTU/HOBt(Novabiochem)/DIEAを用いた。非天然アミノ酸(4当量)を1:1:2モル比のHATU(Applied Biosystems)/HOBt/DIEAでカップリングさせた。これらの合成ペプチドのN末端をアセチル化し、一方、C末端をアミド化した。
[00196] 上記および他のいずれかの箇所に示す配列において、下記の略号を用いる:“$”として表わすアミノ酸は、1つの二重結合を含む全炭素i − i+4クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me S5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“%”は、二重結合を含まない全炭素i − i+4クロスリンカー(完全飽和アルキレンクロスリンカー)により連結されたアルファ−Me S5−ペンテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“$r8”として表わすアミノ酸は、1つの二重結合を含む全炭素i − i+7クロスリンカーにより連結されたアルファ−Me R8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。“%r8”として表わすアミノ酸は、二重結合を含まない全炭素i − i+7クロスリンカー(完全飽和アルキレンクロスリンカー)により連結されたアルファ−Me R8−オクテニル−アラニン オレフィンアミノ酸である。表記“iso1”または“iso2”は、ペプチドミメティック大環状化合物が単一異性体であることを指示する。小文字“a”で表記するアミノ酸はD−アラニンを表わす。
$5n3 アルファ−Me アジド 1,5 トリアゾール(3炭素)
$4rn6 アルファ−Me R−アジド 1,4 トリアゾール(6炭素)
$4a5 アルファ−Me アルキン 1,4 トリアゾール(5炭素)
[00198] 幾つかのペプチドミメティック大環状化合物の代表的構造を表5に示す。
Exact Mass : 厳密な質量
Molecular Weight : 分子量
実施例2:精製プロテアーゼによる代謝
[00199] 線状ペプチドおよび架橋したペプチドミメティック大環状化合物を、トリプシン(MP Biomedicals,オハイオ州ソロン)によるタンパク質分解に対する安定性について、各ペプチドを10μM濃度で200μLの100mM NH4OAc(pH7.5)に可溶化することにより試験した。3.5μlのトリプシン(500μLの反応当たり12.5μgのプロテアーゼ)を添加し、密閉バイアル内において室温(22±2℃)でインキュベートしながら連続的に振とうすることにより反応を開始した。酵素/基質比は1:102(w/w)であった。0、5、30、60および135分のインキュベーション時間後、等体積の0.2%トリフルオロ酢酸の添加により反応を停止した。次いで、この溶液を直ちにポジティブ検出モードのLC−MSにより分析した。各ペプチドの反応半減期をGraphPad Prismで、非検量MS応答−対−非酵素インキュベーション時間の非線形当てはめにより計算した。結果を図1Aおよび1Bに示す。
[00200] GHRH(1−29)および架橋したペプチドミメティック大環状化合物を、ヒトGHRH受容体(hGHRHR)におけるアゴニズムについて種々の濃度で試験した。hGHRHRを一過性発現または安定発現するヒト293細胞を細胞培養フラスコからバーゼン(versene)(Lifetechnologies)で脱着させ、無血清培地に懸濁し(50kの細胞/アッセイ点)、室温で30分間、GHRH(1−29)(Bachem)または架橋したペプチドミメティック大環状化合物で刺激した。HTRF(登録商標)に基づくアッセイ(CisBio)を製造業者の指示に従って用いて、cAMPを定量した。各アゴニストのEC50%を、応答−対−用量の非線形当てはめ(GraphPad Prism)から計算した。10μM GHRH(1−29)で刺激することにより最大応答が測定された。結果を図3に示す。
[00201] 5種類の本発明のペプチドミメティック大環状化合物(SP−1、SP−6、SP−8、SP−21、SP−32)、およびセルモレリン(sermorelin)を試験して、ラットにおける薬物動態パラメーターおよび薬力学的パラメーターを決定した。雄Sprague−Dawleyラット(300g,非絶食,カニューレ設置)を用いた。この試験は3つのアームを備えていた:IV投与、SC投与、およびSC投与(ビヒクル対照)。セルモレリンを用いる実験には、3mg/kg IV/SCボーラスの用量レベルを用いた(1回当たり3mL/kgの投与体積、および1mg/mLの投与濃度)。用いたビヒクルは下記のものであった:10wt%のN,N−ジメチルアセトアミド、10wt%のDMSO、2wt%のSolutol HS 15;45mg/mL(4.5wt%)のマンニトールおよび25mM(0.38wt%)のヒスチジンを含有する注射用水中(pH7.5;320mOsm/kg)。ペプチドを最初に高濃度でDMAおよびDMSOに溶解した後、Solutolビヒクル中に2回目の希釈を行なった。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]GHRH 1−29と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含み、さらに少なくとも2つの大員環形成リンカーを含み、その際、それら2つの大員環形成リンカーのうち第1のものが第1アミノ酸を第2アミノ酸に連結し、それら2つの大員環形成リンカーのうち第2のものが第3アミノ酸を第4アミノ酸に連結している、ペプチドミメティック大環状化合物。
[2]2つの大員環形成リンカーを含む、[1]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[3]それぞれの大員環形成リンカーが下記のアミノ酸対のうちの1つ:4と8;5と12;8と12;8と15;9と16;12と16;12と19;15と22;18と25;21と25;21と28;22と29;25と29を連結している、[1]または[2]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[4]それぞれの大員環形成リンカーが下記のアミノ酸対:4と8;5と12;12と19;15と22;18と25;21と25;21と28を連結している、[3]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[5]第1の大員環形成リンカーがアミノ酸対4と8;5と12;8と12;8と15;9と16;12と16;または12と19を連結し;かつ第2の大員環形成リンカーがアミノ酸対15と22;18と25;21と25;21と28;22と29;または25と29を連結している、[3]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[6]第1の大員環形成リンカーがアミノ酸対4と8;5と12;または12と19を連結し;かつ第2の大員環形成リンカーがアミノ酸対15と22;18と25;21と25;または21と28を連結している、[3]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[7]第1の大員環形成リンカーがアミノ酸対4と8を連結し;かつ第2の大員環形成リンカーがアミノ酸対21と25を連結している、[3]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[8]GHRH 1−29と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含み、さらに、第1アミノ酸を第2アミノ酸に連結する大員環形成リンカーを含み、その際、第1および第2アミノ酸が下記のアミノ酸対:4と8;5と12;8と12;8と15;9と16;12と16;12と19;15と22;18と25;21と25;21と28;22と29から選択される、ペプチドミメティック大環状化合物。
[9]大員環形成リンカーがアミノ酸12と19を連結している、[8]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[10]表1、2または4中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を含む、[1]〜[9]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[11]ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表1、2または4中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約80%同一である、[1]〜[10]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[12]ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表1、2または4中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約90%同一である、[1]〜[11]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[13]ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列が、表1、2または4中のアミノ酸配列からなる群から選択される、[1]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[14]ペプチドミメティック大環状化合物がヘリックスを含む、[1]〜[13]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[15]ペプチドミメティック大環状化合物がα−ヘリックスを含む、[1]〜[14]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[16]ペプチドミメティック大環状化合物がα,α−ジ置換アミノ酸を含む、[1]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[17]大員環形成リンカーにより連結された各アミノ酸がα,α−ジ置換アミノ酸である、[16]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[18]次式を有する、[1]〜[17]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物:
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
であり;
Lは、式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカーLにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは、独立して1〜100の整数であり;
uは、1〜3の整数であり;
x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。
[19]uが2である、[18]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[20]次式を有する、[19]に記載のペプチドミメティック大環状化合物:
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
L’は、式−L1’−L2’−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカーLおよびL’により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R1’およびR2’は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
L1’およびL2’は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R7’は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8’は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
v’およびw’は、独立して1〜100の整数であり;
x’、y’およびz’は、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。
[21]x+y+zの和が2、3または6、たとえば3または6である、[18〜20のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[22]x’+y’+z’の和が2、3または6、たとえば3または6である、[20に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[23]vおよびwがそれぞれ、独立して1〜10、1〜15、1〜20、または1〜25の整数である、[18]〜[21]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[24]ペプチドミメティック大環状化合物が、第1アミノ酸の主鎖アミノ基をペプチドミメティック大環状化合物内の第2アミノ酸に連結するクロスリンカーを含む、[1〜16のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[25]ペプチドミメティック大環状化合物が式(II)または(IIa)を有する、[24]に記載のペプチドミメティック大環状化合物:
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
であり;
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカー−L1−L2−により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、GHRH 1−44、GHRH 1−29と、および/または表1、2もしくは4中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、CO2、またはCONR3であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
vおよびwは、独立して1〜100の整数であり;
uは、1〜3の整数であり;
x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。
[26]次式を有する、[1]〜[25]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物:
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、
Lは、式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカーLにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、GHRH 1−29と少なくとも約60%同一であるアミノ酸配列を形成し;
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、またはCO2であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリール、またはヘテロシクロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは、独立して1〜100の整数であり;
uは、1〜3の整数であり;
x、yおよびzは、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。
[27]A、B、C、D、およびEが、大員環形成リンカーLにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、表1、2または3中のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約60%、70%、80%、90%同一であるアミノ酸配列を形成している、[26]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[28]式:
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25−X26−X27−X28−X29
のアミノ酸配列を含むペプチドミメティック大環状化合物:
[式中:
X1は、TyrまたはHisであり;
X2は、Ala、D−Ala,またはValであり;
X3は、Aspであり;
X4は、Alaまたは架橋したアミノ酸であり;
X5は、Ileであり;
X6は、Pheであり;
X7は、Thrであり;
X8は、Gln、Asnまたは架橋したアミノ酸であり;
X9は、Serまたは架橋したアミノ酸であり;
X10は、Tyrであり;
X11は、Arg、AlaまたはGlnであり;
X12は、Lys、Ala、Glnまたは架橋したアミノ酸であり;
X13は、ValまたはIleであり;
X14は、Leuであり;
X15は、Gly、Alaまたは架橋したアミノ酸であり;
X16は、Gln、Gluまたは架橋したアミノ酸であり;
X17は、Leuであり;
X18は、Ser、Tyrまたは架橋したアミノ酸であり;
X19は、Alaまたは架橋したアミノ酸であり;
X20は、ArgまたはGlnであり;
X21は、Lys、Glnまたは架橋したアミノ酸であり;
X22は、Leu、Alaまたは架橋したアミノ酸であり;
X23は、Leuであり;
X24は、Gln、GluまたはHisであり;
X25は、Asp、Gluまたは架橋したアミノ酸であり;
X26は、Ileであり;
X27は、Met、Ile、LeuまたはNleであり;
X28は、Serまたは架橋したアミノ酸であり;
X29は、Arg、Ala、Glnまたは架橋したアミノ酸である]
その際、ペプチドミメティック大環状化合物は、X1〜X29から選択される少なくとも1対のアミノ酸配列を連結する少なくとも1つの大員環形成リンカーを含み;
Lは、式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、またはCO2であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬である。
[29]大員環形成リンカーが、下記のアミノ酸対のうちの1つ:X4とX8;X5とX12;X8とX12;X8とX15;X9とX16;X12とX16;X12とX19;X15とX22;X18とX25;X21とX25;X21とX28;X22とX29;X25とX29を連結している、[28]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[30]大員環形成リンカーが、下記のアミノ酸対のうちの1つ:X4とX8;X5とX12;X12とX19;X15とX22;X18とX25;X21とX25;X21とX28を連結している、[29]に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[31]L1およびL2が、独立してアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである、[18]〜[30]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[32]L1およびL2が、独立してC3〜C10アルキレンまたはアルケニレンである、[31に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[33]L1およびL2が、独立してC3〜C6アルキレンまたはアルケニレンである、[31に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[34]R1およびR2がHである、[18]〜[30]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[35]R1およびR2が、独立してアルキルである、[18]〜[30]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[36]R1およびR2がメチルである、[18]〜[30]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
[37]対象において成長ホルモン(GH)の循環レベルを増大させる方法であって、その対象に[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
[38]対象において除脂肪筋肉量を増加させる方法であって、その対象に[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
[39]対象において脂肪組織を減少させる方法であって、その対象に[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
[40]脂肪組織が腹部組織である、[39]に記載の方法。
[41]対象が肥満症、たとえば腹部肥満症に罹患している、[39]に記載の方法。
[42]対象において、食欲不振、カヘキシー(たとえば、癌性カヘキシー、慢性心不全性カヘキシー、慢性閉塞性肺疾患性カヘキシー、リウマチ性関節炎性カヘキシー)、またはサルコペニアを含めた筋消耗性疾患を処置する方法であって、その対象に[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
[43]対象において、HIV脂肪栄養障害を含めた脂肪栄養障害を処置する方法であって、その対象に前記請求項のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
[44]対象において、成長ホルモン障害を処置する方法であって、その対象に[1]〜[43]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
[45]障害が成人成長ホルモン欠乏症である、[44]に記載の方法。
[46]障害が小児成長ホルモン欠乏症である、[44]に記載の方法。
[47]小児成長ホルモン欠乏症が、特発性低身長、SGA(妊娠期間に対して小さい児)、慢性腎疾患、プラダー−ウィリ症候群ターナー症候群、低身長ホメオボックス(SHOX)遺伝子欠損症、または原発性IGF−1欠乏症に関連する、[46]に記載の方法。
[48]対象において、胃不全麻痺または短腸症候群を処置する方法であって、その対象に[1]〜[36]のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物を投与することを含む方法。
[49]対象において、GHRH受容体のアゴニストを投与することにより筋消耗性疾患、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、または胃不全麻痺/短腸症候群を処置する方法であって、アゴニストを1日1回以下の頻度、隔日以下の頻度、週2回以下の頻度、週1回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
[50]対象において、GHRHアナログを投与することにより筋消耗性疾患、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、または胃不全麻痺/短腸症候群を処置する方法であって、GHRHアナログを1日1回以下の頻度、隔日以下の頻度、週2回以下の頻度、週1回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
[51]対象において、GHRH受容体のアゴニストを投与することにより成長ホルモン(GH)の循環レベルを増大させる方法であって、アゴニストを1日1回以下の頻度、隔日以下の頻度、週2回以下の頻度、週1回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
[52]対象において、GHRHアナログを投与することにより成長ホルモン(GH)の循環レベルを増大させる方法であって、GHRHアナログを1日1回以下の頻度、隔日以下の頻度、週2回以下の頻度、週1回以下の頻度、または隔週以下の頻度で投与する方法。
Claims (34)
- 成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)受容体に結合するペプチドミメティック大環状化合物であって、少なくとも2つの大員環形成リンカーを含み、その際、それら2つの大員環形成リンカーのうち第1のものが第1アミノ酸を第2アミノ酸に連結し、それら2つの大員環形成リンカーのうち第2のものが第3アミノ酸を第4アミノ酸に連結しており、α,α−ジ置換アミノ酸を含み、
式:
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−X25−X26−X27−X28−X29
[式中:
X1は、Tyrであり;
X2は、D−Alaであり;
X3は、Aspであり;
X4は、架橋したアミノ酸であり;
X5は、Ileであり;
X6は、Pheであり;
X7は、Thrであり;
X8は、架橋したアミノ酸であり;
X9は、Serであり;
X10は、Tyrであり;
X11は、Argであり;
X12は、Lysであり;
X13は、Valであり;
X14は、Leuであり;
X15は、Glyであり;
X16は、Glnであり;
X17は、Leuであり;
X18は、Serであり;
X19は、Alaであり;
X20は、Argであり;
X21は、架橋したアミノ酸であり;
X22は、Leuであり;
X23は、Leuであり;
X24は、Glnであり;
X25は、架橋したアミノ酸であり;
X26は、Ileであり;
X27は、Nleであり;
X28は、Serであり;および
X29は、Argであり;
その際、架橋したアミノ酸の少なくとも1つがα,α−ジ置換アミノ酸であり;
各大員環形成リンカーは、式−L1−L2−であり;
L1およびL2は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
R4はそれぞれ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり;
Kはそれぞれ、O、S、SO、SO2、CO、またはCO2であり;
R5はそれぞれ、独立してハロゲン、アルキル、−OR6、−N(R6)2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R6、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
R6はそれぞれ、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光性部分、放射性同位体または療法薬であり;
nは、1〜5の整数である]
のアミノ酸配列を含む、前記化合物。 - 2つの大員環形成リンカーを含む、請求項1に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- それぞれの大員環形成リンカーが、アミノ酸の位置:X4およびX8;およびX21およびX25のうちの1つに対応するアミノ酸対を連結している、請求項1または2に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- 次式を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物:
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、または
Lは、式−L1−L2−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカーLにより連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R1およびR2は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、R5で置換されていてもよく;
R7は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
vおよびwは、独立して1〜100の整数であり;
uは、1〜3の整数であり;
x、yおよびzは、独立して0〜10の整数である]。 - uが2である、請求項4に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- 次式を有する、請求項5に記載のペプチドミメティック大環状化合物:
A、C、D、およびEはそれぞれ、独立してアミノ酸であり;
Bは、アミノ酸、または
L’は、式−L1’−L2’−の大員環形成リンカーであり;
その際、A、B、C、D、およびEは、大員環形成リンカーLおよびL’により連結された架橋したアミノ酸と一緒になって、ペプチドミメティック大環状化合物のアミノ酸配列を形成し;
R1’およびR2’は、独立して−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されており;
L1’およびL2’は、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または[−R4−K−R4−]nであり、それぞれR5で置換されていてもよく;
Kはそれぞれ独立に、O、S、SO、SO2、CO、またはCO2であり;
R7’は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはD残基と共に環状構造の一部であり;
R8’は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、R5で置換されていてもよく、あるいはE残基と共に環状構造の一部であり;
v’およびw’は、独立して1〜100の整数であり;
x’、y’およびz’は、独立して0〜10の整数であり;
nは、1〜5の整数である]。 - x+y+zの和が2、3または6である、請求項4〜6のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- x’+y’+z’の和が2、3または6である、請求項6または7に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- vおよびwがそれぞれ、独立して1〜10、1〜15、1〜20、または1〜25の整数である、請求項4〜8のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- L1およびL2が、独立してアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンである、請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- L1およびL2が、独立してC3〜C10アルキレンまたはアルケニレンである、請求項10に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- L1およびL2が、独立してC3〜C6アルキレンまたはアルケニレンである、請求項10に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- R1およびR2がHである、請求項4〜12のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- R1およびR2が、独立してアルキルである、請求項4〜12のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- R1およびR2が独立してメチルである、請求項4〜12のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- R1およびR2は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、置換されていないか、またはハロ−で置換されている、請求項4〜12のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- 1つのR1およびR2が−Hであり、他のR1およびR2がアルキルである、請求項4〜12のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物がヘリックスを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- ペプチドミメティック大環状化合物がα−ヘリックスを含む、請求項18に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- 第1アミノ酸、第2アミノ酸、第3アミノ酸、および第4アミノ酸のうちの1つがα,α−ジ置換アミノ酸である、請求項1〜19のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- 第1アミノ酸、第2アミノ酸、第3アミノ酸、および第4アミノ酸のそれぞれがα,α−ジ置換アミノ酸である、請求項20に記載のペプチドミメティック大環状化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載のペプチドミメティック大環状化合物、および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- (a)成長ホルモンの循環レベルを増加させるため;
(b)除脂肪筋肉量を増加させるため;
(c)脂肪組織を減少させるため;または
(d)成長ホルモン障害を処置するため
にそれを必要とする対象において使用するための、請求項22に記載の医薬組成物。 - 状態の処置のための医薬の製造における、請求項22または23に記載の医薬組成物の使用。
- 状態が、食欲不振、カヘキシー、サルコペニア、肥満、脂肪栄養障害、成長ホルモン障害、胃不全麻痺または短腸症候群、またはそれらの組み合わせである、請求項24に記載の使用。
- 状態がカヘキシーである、請求項25に記載の使用。
- カヘキシーが癌性カヘキシー、慢性心不全性カヘキシー、慢性閉塞性肺疾患性カヘキシー、およびリウマチ性関節炎性カヘキシーである、請求項26に記載の使用。
- 状態が脂肪栄養障害である、請求項25に記載の使用。
- 状態がHIV脂肪栄養障害である、請求項28に記載の使用。
- 状態が成長ホルモン障害である、請求項25に記載の使用。
- 成長ホルモン障害が成人成長ホルモン欠乏症である、請求項30に記載の使用。
- 成長ホルモン障害が小児成長ホルモン欠乏症である、請求項30に記載の使用。
- 小児成長ホルモン欠乏症が、特発性低身長、SGA(妊娠期間に対して小さい児)、慢性腎疾患、プラダー−ウィリ症候群、ターナー症候群、低身長ホメオボックス(SHOX)遺伝子欠損症、または原発性IGF−1欠乏症に関連する、請求項32に記載の使用。
- 状態が胃不全麻痺または短腸症候群である、請求項25に記載の使用。
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