TW580385B - Pharmaceutical composition for reducing insulin resistance in humans in whom impaired glucose tolerance and non-insulin dependent diabetes mellitus have not presented - Google Patents

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580385 五'發明説明（1) 本發明係關於一種降低尚未出現葡萄糖耐受性不全及非 騰島素依賴型糖尿病者的胰島素抵抗性之方法。 目則，對於禁食血糖含量高於7 8毫莫耳/公升的人即歸 類於糖尿病患者（雖然該值目前仍受討論且可能很快就改設 f較低含量，介於6到7亳莫耳/公升之間）。然而，有一種 區別個人是否為糖尿病患者之標準方法，而且對於禁食 血糖正好低於上述含量的人來說很重要。首亥方法名為 口服葡萄糖耐受性測試（OGTT)。 π 0+GTT係以下述方式進行。經過1〇_16小時過夜禁食。取 仵，，血糖讀數。葡萄糖（75克）於水中亳升）經 口投古樂。於2小時後進一步取血糖讀數。若禁食血糖值高於 .8毫莫耳/公升或2小時血糖含量高於丨丨丨毫莫耳/公升者 則衫斷為糖尿病。若禁食血糖含量低於7·8毫莫耳/公升而2 ::::::於7.8毫莫耳/公升至"·〗毫莫耳"她⑼ 為匍匈糖耐受性不全(IGT)。若禁食血糖含量與2小時血 糖水準皆低於7·8毫莫耳/公升宣告為正常葡萄糖耐受性。 大邵份的人並非糖尿病患且有正常血糖耐受性。部份這 些有!展為葡萄糖耐受性不全及/或糖尿病的二 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 '被〶吨討的危險因子，對肥胖而言輕度騰島 辟中Γίΐ一普遍現象。該現象會以在肥胖者體内增加血 水 、值 < 方式補償。然而，身體只能增加並騰島音 分泌至：定含量，所以如果在糖尿病患者身上，胰島= 杬性持~惡化，最後身體便無法以提供額外胰島素之方 代償。此時血糖含量會開始變高，表現出igt或非胰島= •4- m張尺度適用中)八^1〇><297公羞 580385 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 以溶劑合物（例如：水合物）之形式存在。 熟讀此技藝者知悉式I化合物包含對掌中心。當式I化合 物包含單一對掌中心時，會有兩對映體存在。本發明包括 個別對映體及對映體混合之用途。對映體可由熟諳此藝者 以已知之方法離析，例如藉由形成非對映異構鹽類或複合 物而分離，例如，以結晶方式；藉由形成非對映異構衍生 物而分離，例如，以結晶方式，氣體_液體或液體色層分析 法；利用對映體_專一性反應物，選擇性地對一對映體反應 ，例如酵素氧化或還原反應，接著分離被修飾及未修飾之 對映體；或在對掌環境中之氣體_液體或液體色層分析法， 例如用對掌撐體，例如結合對掌狀配位體氧化矽或出現於 對掌溶劑。須知所需要的對映體可用上述分離程序之一種 轉變為另一種化學存在物，進一步則須釋出所需要的對映 體形式。另外，特定的對映體可以用不對稱合成方式，用 光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑合成，或將一種對映 體以不對稱變換轉換為另一種。 式I特定之化合物係N，N_二甲基•氣苯基）·環丁 基]-3·甲丁基胺，N_{1-[1-(仁氯苯基）環丁基]·%甲丁基 }-N-甲基胺，及丨_η_(4•氣苯基）環丁基]_3-甲丁基胺包 括外消旋酸類，個別對映體及其混合物，及其醫藥上可接 受鹽類。較佳的式I化合物係N，N_:甲基]氣苯基 )-環丁基]-3-甲丁基胺或其鹽，例如鹽酸鹽。較佳的睡酸 鹽形式係其單水合物。 & 式I化合物能以任何習知之醫藥劑型給藥。所投予該化合 本紙張尺度通财關家標準（CNS )从胁（仙謂公 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # 580385

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ::量取決於許多因素，包含病人之年齡，病況之嚴重程 =及病人過去之病史且常依靠給藥的醫生可靠的判斷但— 般：估：⑨予之化合物係每天服用一或多劑劑量在至 50愛克之間，最妤是1至30毫克。 口服劑型是使用於本發明較佳組合物且為此種給藥方式 之習知製藥形式，例如錠劑、膠囊、粒劑、糖漿及水或： $懸浮劑。用於製備這些組合物的賦型劑係藥劑師技藝中 習知之賦^劑。錠劑可以由該活性化合物與填充劑（例:磷 酸鈣）；崩解劑（例如玉米澱粉）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂）； 枯合θ丨（例如极結晶狀纖維素或聚乙晞π比哈咬_)及技藝中 允許用已知方法錠化混合物製之其它視需要成份所形成混 合物而製備。錠劑可視需要，使用習知之方法及賦型劑包 覆，该賦型劑可包含使用如，羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯腸膜。該錠劑可以熟諳此技藝者已知方式調配成持續釋 出之本發明化合物。該錠劑可視需要，藉由已知方法，例 如藉利用醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯可提供腸膜。相似地， 膠囊，例如硬或軟殼的凝膠膠囊，包含該具有或沒有添加 賦型劑的活性化合物，可以習知之方法製備且，視需要， 在習知方法中可提供腸膜。為了給活性化合物一定的釋放 量’可由習知之方法調配膠囊之内容物。每個錠劑及膠囊 可方便地包含1到5 0毫克的活性化合物。 其他口服劑型給藥包括，例如，在存有非毒性懸浮藥劑 如叛甲基纖維素鈉下，含有溶於水性介質之活性化合物的 水性懸浮液及溶於合宜植物油（如：花生油）之及本發明化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公慶） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

580385 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（ 物之油性懸浮液。活性化合物 成顆粒。雌可直接由病人4 科賦型劑調配 適當的液體載劑(例如，水)：==:在呑爲前添加 種敗及—種㈣鹽切酸氫鹽 散佈於液ff介質巾。 t p物來加速其 、/Π療活性化合物可調配4留於病患口中之组合物使得 活性化合物透過口腔黏膜給藥。 于 適合直腸給藥之劑型為一給藥之已知藥劑型，例如， 可可奶油或聚乙二醇為基質的栓劑。 ^合非經腸給藥之劑型為此種給藥之已知藥劑型，例 無菌懸浮液或溶於適當溶劑之無菌溶液。 適合局部給藥之劑型可包含分散於本發明之藥理活性化 合物之間質，使得該化合物與皮膚保持接觸而使化合物經 皮給藥。合適之經皮組合物可以經^昆合醫藥活性化合物 及局部媒劑製備，如礦油，凡士林及/或蠟，例如：石^或 蜂蠟，混合潛在經皮加速劑如二甲亞颯或丙二醇。另外， 活性化合物可散佈於藥用可接受乳劑，凝膠或軟膏基質。 包含於局部調配物之活性化合物量應該使化合物治療上 有效量可在一段時間内傳遞而讓皮膚上的局部配方可達成目的 醫療活性式I化合物可調配成呈噴霧劑之醫藥組合物， 入病人的口腔或鼻腔。該噴霧劑可藉由幫唧筒包裝或包 揮發性推進劑之高壓密封包裝投藥。 用於本發明方法之醫療活性式I化合物也可由外源以連 注入方式，如以靜脈内注射或由置於體内之化合物來源 有 如 之 噴 含 ------.——r0^II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 580385 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（7 ) 藥。内部來源包括含有可連續釋放注入化合物之植入貯器 例如利用渗透作用及可能植入（a)液體如注入該化合物的 >由狀的懸浮液，例如以非常少的水溶性衍生物之形式如月 桂酸鹽或親脂酯或（b)具植入載體形式的固體，例如合成樹 月9或±鼠貝材料’使該化合物可注入。此撐體可為含所有化 合物之單一物體或一系列之許多物體包含部份欲傳送的化 合物。内部來源中之活性化合物的量應該使得該化合物治 療的有效量傳送一段長時間。 在許多調配物中，以很小尺寸之微粒形式使用本發明之 化合物是有益的，例如以液體能量錘磨所獲者。 在本發明之組合物中，活性化合物可視需要，結合其他 相容之藥理活性成份。 接下來的活體外及活體内測試可以支持式I化合物在降低 胰島素抵抗性方面的效果，及可能具有胰島素敏感作用之 發現。熟諳此藝者知悉1 〇毫克呈鹽酸鹽類單水合物形式的 西比他胺（5化11的111丨1^)相等同於8.37毫克游離鹼之西比他胺 〇 研究1活體外L ή肌肉細腧 L6肌肉細胞係得自於歐洲培養收集中心（European (：111加“（：〇116(^〇11)(?〇1^〇11〇〇>¥11)且經7-11次繼代培養後使 用。細胞係保持於標準組織培養液DMEM，而葡萄糖吸收 係以[3 Η ] - 2去氧葡萄糖（2 D G)評估，有及沒有添加胰島素 (10 8 Μ)係如先前之方式（Walker Ps et al，Glucose transport activity in L6 muscle cell is regulated by the -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ------:-.1l· 豐------1T-----搛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 580385 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) coordinate control of subccllular glucose transporter distribution, biosynthesis，and mRNA transcription，JBC， 1990; 265(3)，1516-1523，and kilp A et al，Stimulation of hexose transport by metforniin in L6 muscle cells in culture,

Endocrinology，1992; 130(5)，2535-2544)討論。 2 D G之吸收係與對照組比較，以改變百分比表示。值以 平均土 S E Μ (每次實驗以四孔為一組）表示。各孔組間之差 異以斯圖頓氏（Student’s)t測驗評估，ρ<〇·〇5視為顯著。在 不加胰島素而有式I化合物（其中r i及r2皆為Η)下，培養 L· 6細胞2 4小時，顯示出2 D G之吸收顯著增加（對照組之 1〇〇±2·1 至 116·9±3·8，123·9±4·3 及 134±7.3，分別 在1〇-8，10_7及1〇·6Μ時）。在出現添加胰島素（ι〇-8Μ)時 ’及分別在式I化合物，其中Rl及化2皆為甲基（西比他胺鹽 酸鹽類單水合物）於1〇-8Μ(由1499±43至1653±26) ;式I化合物，其Ri為甲基且r2為Η在1 〇-7M(由147.3 土 3.0至160·7±4.5)，及式I化合物，其r^r2皆為η，於 1〇 7Μ 及 1(Γ6μ(由 149.1 ± 3.9 分別至 161.8 土 3.3 及 1 6 5 · 2 ± 3 · 6)下培養2 4小時，2 D G之吸收顯著增加。 此研究顯示在添加胰島素出現或缺乏時，L6肌肉細胞中 式I化合物會増加葡萄糖之吸收。 近^2-活體内n Wnh小g 研九係實施於肥胖的〇b/〇b小氣上（Aston Strain)進行，其 為一嚴重胰島素抵抗性也是高糖血模式。此動物模式之出 處及特性已有人先提出（Flatt PR，Bailey cj，Development of (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

• 11 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 580385 A7 B7 五、發明説明（9 ) glucose intolerance and impaired plasma insulin response to glucose in obese hyperglycaemic (ob/ob) mice，Horm Metab Res 1981; 13:556-560, and Bailey CJ et al? Influence of genetic background and age on the expression of the obese hyperglycaemic syndrome ino Aston ob/ob mice， Int J Obesity，1982;6:11-21)。 ob/ob小鼠係個別圈養於溫度為2 1 ± 1 °C，濕度5 5 %之聚 丙烯籠中。小鼠可自由接進標準大鼠及小鼠之丸狀食物 (Compound Rat and Mouse Diet, Special Diet Services, Witham，Essex)及隨時飲水。動物係保持於反相之明·暗週 期。急性實驗時光線於0 9.0 0時及1 7.0 0時之間關閉，而慢 性實驗則於1 0.0 0時及1 8.0 0時之間關閉。在此期間實驗室 以紅燈照明。動物在實驗開始前先在此狀況下至少兩週。 所有動物給予去離子水（在黑暗周期開始前）7天。每天測 量體重及食物攝取量。血樣於每日給藥前立即取得，給藥 方式為於第一天（基準日）及其後14天和28天處理（分別在 第15天及第29天）時投予媒劑（去離子水10毫升/公斤口服） 或式I化合物，其中r i及r2皆為甲基（西比他胺鹽酸鹽類單 水合物；10毫克/公斤口服）。血樣亦於西比他胺鹽酸鹽類單 水合物撤除後14天取得（研究之第43天）。血糖以葡萄糖氧 化嗓程序測量（Analox GM7)而血漿中胰島素則以輻射免疫 化驗法測量（Amerlex，Amersham)。 媒劑及西比他胺鹽酸鹽類單水合物處理之體重及食物攝 取量並無顯著改變。西比他胺鹽酸鹽類單水合物-處理之 -12- 本紙張尺度適用中( CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ .i 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 580385 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 〇b/〇b血糖值於處理後14及28天降低，與控制組間在28天 時有顯著差異（Ρ<〇·〇1，表1)。戒斷用藥14天後，媒劑银 藥組之血糖不受影響但西比他胺鹽酸鹽類單水合物處理組 顯著上昇至控制組值。血漿胰島素就觀察並無顯著變化， 雖然西比他胺鹽酸鹽類單水合物處理組血漿中胰島素有降 低趨勢且於化合物撤除後增加。 研究3-活體内〇Wob小鼠 年輕之〇 b/o b小鼠（Aston Strain)隨機分為下列三組： 對照組，接受安慰劑處理（磷酸緩衝食鹽水2 5亳升/公斤/ 天口服）；西比他胺鹽酸鹽類單水合物-處理組（5亳克/公斤/ 天口服）’及配對I食對照組’每天供給和西比他胺鹽酸鹽 類單水合物-處理組前一天消耗量相同的食物攝取量。6週 之處理後有一週間斷期。體重及食物攝取量每隔丨到2天監 视一次，且血糖及胰島素的血樣係在每週非禁食狀態下， 於午前1 1時由尾靜脈取得。腹腔注射葡萄糖耐受性測試 (D-葡萄糖，2克/公斤於40% w/v溶液於蒸餾水中），及胰 島素降血糖測試（Actrapid，NovoNordisk，2.5單位/公斤腹腔 注射）在處理5週後引入。食物只在測試進行期間禁止（大約 4小時）。基礎血樣及測試程序係於上次引入給藥處理後i 8 小時進行。 六週之後停止處理，而小鼠則繼續監視六週。配對餵食 對照小鼠繼續與西比他胺鹽酸鹽類單水合物撤除組作配對 餵食對照。第二個胰島素降血糖測試在引入處理後4週停止 。血糖自動葡萄糖氧化哚程序（Beckman)量測而血漿中胰島 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21〇χ297公羡) ' ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ # 580385 五、發明説明（ 素則以輕射免疫化驗法量測（Amedex，

Amersham)。 # 2比他胺鹽酸鹽類單水合物處理期間，相較於媒劑，可 觀祭到體重及血漿中胰島素顯著降低。於腹腔注射葡萄糖 耐又性測喊中，可觀察到以西比他胺鹽酸鹽類單水合物處 $組與媒劑組比較時，血漿胰島素（p < 〇 〇 5 ;見圖丨）及血 水（Ρ<0·05;見圖2)顯著降低。西比他胺鹽酸鹽類單水合物 處理組與媒劑處理組比較時，亦可觀察到胰島素降血糖有 顯著改善（Ρ<0·05;見圖3;在5週時）。此結果指出式化合 物，在相對低劑量時，可提供胰島素敏感度改善，因為以 車乂少之胰島素而有較好之葡萄糖利用率。配對餵食對照組 相對於西比他胺鹽酸鹽類單水合物處理組，顯示出相似的 體重降低，但並沒有觀察到口腔葡萄糖耐受性測試有改善 。因此，配對餵食對照組並未顯示出胰島素敏感度有改善 〇 在西比他胺鹽酸鹽類單水合物撤除期間，體重及血漿中 胰島素依然顯著低於溶媒處理組，幾乎持續整個六週撤除 期間。 … 表1及圖1-3，”西比他胺”指，，西比他胺鹽酸鹽類單水合物，，。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 580385 A7 B7 五、發明説明（12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥物彳啟除 西比他胺 西比他胺 | 前處理 I處理方式i i_ ω ro UD 〇1 —t 研究曰 00 〇 處理曰數 〇) 媒劑⑻ ί5 ΓΟ CO ΓΟ | 組合物^ 1 (η) 22·9±1·7 \ 26.0±1.4* Ί 21.7 ±0.9 24.3 ±0.6 媒劑 •血糖(毫'莫耳/升） .23.5 ±1.2 15.8±0.7~ ! 19.0 ±0.6 24.3 ±0.5 组合物 40.5 ±8.5 46.2 ±4.5 49.7 ±3.5 S2.0 -4.5 媒劑 1.血漿中胰島素（奈毫升）| 77.1 ±11.3 35.1 ±2.7 45.1 ±2.6 S2.0 ±4.5 组合物 01 αο 铱*♦渖+第沪外涔鉍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 580385 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（13 由二項研死之資料指出式I化合物在體重或食物攝取沒有 改變之狀況下，可增進基礎及胰島素刺激葡萄糖吸收至L6 肌肉細胞，且式丨之化合物其中^及^皆為甲基，可降低 ob/ob小鼠之血糖水準。這些資料結合在一起，暗示式I化 合物具胰島素敏感行為。該資料亦指出式丨之化合物有降低 腹島素抵抗性之能力。 嚴重的症候群，如黑色棘皮病、矮妖精貌症候群 (leprechaunism)、皮下脂肪消失及多囊性卵巢症候群，表現 出胰島素抵抗性為其特徵之一部份。上述資料暗示式I化合 物可應用於緩和有此病症者的胰島素抵抗性。因此，本發 明進一步提供式I化合物使用於生產能降低黑色棘皮病、矮 妖精貌症候群（leprechaunism)、皮下脂肪消失或多囊性卵巢 症候群或其他胰島素抵抗性出現之狀況者的胰島素抵抗性 藥劑。 本發明亦提供一處理黑色棘皮病、矮妖精貌症候群 (leprechaunism)、皮下脂肪消失或多囊性卵巢症候群或其他出現 胰島素抵抗性之病況的方法，包括給與病人必須的式I化合 物及結合醫藥上可接受稀釋劑或載劑。 NIDDM病人經常以口服胰島素促分泌素處理，如丨，丨-二 甲基-2-(2-嗎啉苯基）胍反丁烯二酸鹽（BTS67582)或選自妥 丁醯胺（tolbutamide)、妥拉氮醯胺（tolazamide)、氣丙醯胺、 格粒苯克拉醯胺（glibenclamide)、格粒美批地（glimepiride) 、格粒批地(glipizide)及格粒克拉地（gliclazide)選出之續醯月尿 。用胰島素敏感藥劑選自美特弗明（metformin)、辛格粒它 -16- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印装 580385 A7 B7 五、發明説明（Η ) 龍（ciglitazone)、挫格粒它龍（troglitazone)及頗格粒它龍 (pioglitazone)。式I化合物進一步之用途係製造用於增進 NIDDM病人的體重及糖尿病控制的組合治療藥劑，包括式I 化合物及口服胰島素促分泌素或胰島素敏感藥劑。 本發明進一步一種改良NIDDM病人體重增加及糖尿病受 控制的方法，包含投與式I化合物與口服胰島素促分泌素或 胰島素敏感藥劑，及結合醫藥上可接受稀釋劑或載劑給需要 者。 較好口服胰島素促分泌素為1，1 -二甲基-2 - ( 2 -嗎啉苯基） 胍反丁烯二酸鹽（BTS67582)或選自妥丁醯胺（tolbutamide)、 妥拉氮醯胺（tolazamide)、氣丙醯胺、格拉苯克拉西醯胺 (glibenclamide)、格粒美批地（glimepiride)、格粒批地 (glipizide)及格粒克拉地（glidazide)選出之磺醯脲。較好胰 島素敏感藥劑選自美特弗明（metformin)、辛格拉它龍 (ciglitazone)、挫格粒它龍（troglitazone)及頗格粒它龍 (pioglitazone) ° 式I化合物及口服胰島素促分泌素或胰島素敏感藥劑可以 附隨或同時給藥，例如以分開的劑量單位形式同時、分別 或連續。故本發明進一步提供一種包含式I化合物及口服胰 島素促分泌素或胰島素敏感藥劑之產品，當作同時、分別 或連續使用於NIDDM病人以改善其體重增加及糖尿病變控 制之合併製劑。式I化合物對口服胰島素促分泌素或胰島素 敏感藥劑之比例需使得各活性成份之量提供醫療有效含量 ，但不可以大於建議之安全給藥用量。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羡） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 580385

式i化合物所顯示降低胰島素抵抗性之作用指出式〗化合物 可用於製造胰島素敏感物之藥物。故本發明，進一步提供 將式I化合物用於製造胰島素敏感物之藥劑的甩途。 一些被診斷為有胰島素依賴型糖尿病的病人也會表現出 一定量的胰島素抵抗性。因此，用式化合物處理這些病人 或許對降低他們的胰島素抵抗性有好處。這意謂著這些病 人需要較低劑量的胰島素以維持他們相似或較好的糖尿病 控制’因為胰島素劑量會伴隨著較大血糖量而降低效能。 以降低拖延的高劑量胰島素處理引起的有害效果的角度而 吕’该治療方法會提供長期的好處。另外，一些NJDDM病 人亦可以胰島素處理且有騰島素抵抗性。故本發明進一步 提供式I化合物用於製造一種降低胰島素依賴型糖尿病患或 NIDDM每天所需胰島素量之藥物的方法及用途。本發明亦 提供式I化合物用於製造預防胰島素依賴型糖尿病或NiDDM 者拖延使用高劑量胰島素所引起長期有害效果之藥物的方 法及用途。 圖式簡單說明 圖1顯示ob/ob鼠之西比他胺對GTT之血漿中胰島素效應。 圖2顯示ob/ob鼠之西比他胺對GTT之血糖效應。 圖3顯示ob/ob鼠之西比他胺對胰島素降血糖效應。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

訂

線

Claims (1)

1. 580385 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 合物與口服胰島素促分泌素或胰島素敏感藥劑組合，及 結合醫藥上可接受稀釋劑或載劑。 8. —種用於NIDDM病人體重改善及糖尿病控制之醫藥組合 ，包含根據申請專利範圍第1項之式1化合物及口服胰島 素促分泌素或胰島素敏感藥劑，其係同時、分別或連續 使用。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合，其中口服胰島素促 分泌素係1，1-二甲基-2-(2-嗎啉苯基）胍反丁烯二酸鹽 (BTS67582)選自妥丁醯胺（tolbutamide)、妥拉氮醯胺 (tolazamide)、氯丙醯胺、格粒苯克拉醯胺 (glibenclamide)、格粒美批地（glimepiride)、格粒批地 (glipizide)及格粒克拉地（gli cl azide)選出之續酸脲。 10. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合，其中胰島素敏感藥 劑係選自美特弗明（metformin)、辛格粒它龍（ciglitazone) 、挫格粒它龍（troglitazone)及頗格粒它龍（pioglitazone) 〇 11. 一種用於降低胰島素依賴型糖尿病或NIDDM人類的每日 胰島素需要量之醫藥組合物，其包括醫療有效量之根據 申請專利範圍第1項之式I化合物與醫藥上可接受稀釋劑 或載劑結合。 12. —種用於預防胰島素依賴型糖尿病或NIDDM人類拖延使 用高劑量胰島素引起的長期有害效果之醫藥组合物，其 包括醫療有效量之根據申請專利範圍第1項之式I化合物 與醫藥上可接受稀釋劑或載劑結合。 13. —種用於預防高風險者發展為葡萄糖耐受性不全及非-胰 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 580385 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 島素依賴型糖尿病人類之醫藥組合物，其包括醫療有效 量之根據申請專利範圍第1項之式I化合物與醫藥上可接受 稀釋劑或載劑結合。 14.根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中該人類不是 肥胖的。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)