TW314466B - - Google Patents

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14466 A7 _____^__B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明有關一種用以改善具有減損葡萄糖耐量或非胰 島素依賴型糖尿病之人類之葡荀糖耐量之方法ο 依據本發明，所提供者爲一種用以改善具有減損葡荀 糖耐量或非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)之人類之葡萄糖 耐量之方法，其中一醫療有效量之通式I: CH〇 I 3

HgCCHCI^CHNRiF^ 而式中1及112各自爲Η或甲基之化合物或其製藥上可接受之 鹽類係與一製藥上可接受之稀釋劑或載體一併投施〇 —較佳之通式I化合物爲二甲基-1-[1-(4-氯苯基） 環丁基]-3-甲基丁基胺或其鹽，例如氫氯化物鹽。 通式I化合物譬如Ιίί-二甲基-1-[1-(4-氯苯基）環丁基 ]_ 3 _甲基丁基胺及其鹽類之製備及使用於治療抑鬱係論述 於英國專利說明書2098602中。通式I化合物譬如L卜二甲 基- 氯苯基）環丁基]-3-甲基丁基胺及其鹽類之使 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於治療柏金斯症係論述公告之PCT申請案W0 88 / 06444 中〇这，弘二甲基-l-[l-(4-氯苯基）環丁基]-3-甲基丁基胺及 其鹽類之使用於治療腦功能紊亂係論述美國專利4939175 中〇1这-二甲基- l-[l-(4-氯苯基）環丁基]-3-甲基丁基胺氫 氯化物之用於治療肥胖係論述公告之PCT申請W〇9〇/〇6110 中。此化合物之一特佳形式爲一水合ίί,ίί-二甲基-ΐ-[ι-(4-氯苯基）環丁基]-3-甲基丁基胺氫氯化物（sibutramine 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇Χ：297公釐）4 014466 A7 A7 B7 __ 五、發明説明（2 ) 氫氯化物），論述於歐洲專利23〇742號中。 業界熟練人士均知通式I化合物含有一非對稱中心σ 當一通式I化合物含有一單一非對稱中心時，其即以二種 鏡像物形式存在〇本發明包括各個鏡像物以及該等鏡像物 之混合物〇鏡像物可以業界熟練人士習知之方法獲得〇此 等方法典型上包括經由可例如藉結晶化予以分離之非對映 鹽類或錯合物之形成予以鑑別；經由可藉例如結晶化、氣 液或液體層析術予以分離之非對映衍生物或錯合物之形成 予以鑑別；藉由與一鏡像物專用試劑之反應使一鏡像物作 選擇性反應例如胨酯化、氧化或還原；或者於一非對稱環 境中例如在一譬如矽石與一結合非對稱配位體之非對稱承 體上或在有一非對稱溶劑存在時進行氣液或液體層析〇— 般將認知在所欲鏡像物藉前述分離方法中之一轉化成另一 化學體時，續將需要一進一步之步驟以釋出所需鏡像物形 式〇另法，可藉不對稱合成用光活性試劑、基質、觸媒或 溶劑或者藉不對稱轉形將一鏡像物轉化成另一形式而合成 特定之鏡像物〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^1- (m nn an^ mt . m^i In ^^1 nn >^^^1 一9J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式I化合物可以任何已知之製藥劑量形式投施〇所 待投施化合物之量將取決於許多因素例如病患之年齡、病 情之嚴重性及過去醫療史，並恆在用藥醫師之審慎考慮之 內，但通常可看出所待投施化合物之量以一或多次劑量給 予將在每日〇.1-5〇叩而較佳爲1-3〇11^之範圍內〇 口服劑形式乃本發明中所用之較佳組合物而此等爲已 知之此種投施用製藥形式，例如錠劑、膠囊、顆粒、糖漿 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）5 ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) 及水或油懸浮液〇用於製備此等組合物之賦形劑均爲製藥 業已知之賦形劑〇錠劑可由該活性化合物與填充劑例如磷 酸鈣、分解劑例如玉米澱粉、潤滑劑如硬脂酸鎂、黏合劑 如微晶形纖維素或聚乙烯基吡咯嗣以及其他業界已知允許 混合物製錠之任選成份所成混合物藉已知方法予以製備〇 若有需要，錠劑可用已知方法及賦形劑予以被覆，此可包 括用例如鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素加腸衣。錠劑可 以業界熟練人士習知之方式配製以提供本發明化合物之長 時釋出〇此等錠劑在有需要時可藉已知方法例如使用乙酸 鄰苯二甲酸纖維素加腸衣。同樣，含有該活性化合物且添 加或不添加賦形劑之膠囊例如硬或軟明膠膠囊可藉已知方 法製備，且在有需要時以一已知方式提供腸衣〇膠囊之內 容可用習知之方法配製以提供該活性化合物之長時釋出〇 錠劑及膠囊可方便各自含有1至50mg之活性化合物〇 其他口服劑形式包括例如在有一無毒性懸浮劑譬如羧 基甲基纖維素鈉存在時將本發明化合物含於一水性介質內 之水性懸浮液，以及將一本發明化合物含於一合宜植物油 例如花生油內之油性懸浮液。該活性化合物可配製成有或 無額外賦形劑之顆粒。顆粒可直接讓病患攝食或可於攝食 前添加至一合宜之載液（例如水）內〇顆粒可含有散解劑 例如一由一酸與一碳酸鹽或碳酸氫鹽製成之製藥上可接受 沸騰偶以便利於該液體介質內分散〇 具有醫療活性之通式I化合物可配製成一組合物讓病 患含留於其口腔內以便活性化合物經由口腔黏膜投施〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）6 -^--------； I裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（4 ) 合宜之直腸投施劑形式均皆爲供此種投施用之已知製 藥形式，例如有可可脂或聚乙二醇鹼基之栓劑〇 合宜之腸外投施劑形式均皆爲供此種投施用之已知製 藥形式，例如無菌懸浮液或在一合宜溶劑內之無菌溶液〇 局部投施劑形式可包含一內部分散有該活性化合物之 基質，如此將其維持與皮膚接觸以便經皮投施各化合物〇 一合宜之經皮組合物之製備可爲使該活性化合物與一局部 載體譬如礦物油、石蠟脂及（或）一蠘例如石蠟或蜜蠘及 一潛在性經皮加速劑如二甲基亞楓或丙二醇混合〇另法， 可將該活性化合物分飲於一製藥上可接受之乳上可接受之 乳劑、凝膠或軟膏基內〇該活性化合物在一局部用配方內 之量應爲足以在該局部配方所欲停留於皮虜上之時間內輸 送該化合物之一醫療有效份量〇 具有醫療活性之通式I化合物可配製成一組合物作爲 氣溶膠分飮於病患口腔或鼻腔內〇此等氣溶膠可由一泵組 或由一內裝有一揮發性推進劑之加壓組投施〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明方法中所用醫療活性通式I化合物亦可由一外 源例如靜脈內注入或由一置於體內之化合物源連續注入而 予投施〇內源包括植入之貯存體，內含待注入之化合物， 後者藉例如滲透連續釋出；以及各種植入物，可爲a)液體 ，譬如待注入化合物之一油溶液或懸浮液，其形式例如爲 一極少溶於水之衍生物如十二酸鹽或b)形如一供待注入化 合物用之植入承體之固體，例如一合成樹脂或臘狀物質〇 該承體可爲一含有全部待輸送化合物之單一物體或一系列 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 314466 A7 B7 五、發明説明（5 ) 各自含有該化合物之部份之若干物體0該活性化合物在一 內源內之含量應爲足以在一長時間內輸送該化合物之一醫 療有效份量0 在某些配方中，以極小粒徑之粒子例如得自流體能量 磨銑之形式使用本發明化合物可能有利0 本發明組合物中之活性化合物在有需要時可與其他相 容之藥理活性成份相聯合0 '"減損葡萄糖耐量〃一詞涵蓋患有胰島素或非胰島素 依賴型糖尿病之人類在內0 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a葡萄糖耐量〃一詞包括肌肉組織內之葡萄糖處置以 及肝葡萄糖輸出。正常葡萄糖耐量之偏差指示 '"減損葡萄 糖耐量〃，或在更嚴重偏差時指示非胰島素依賴型糖尿病 〇葡萄糖耐量可就相對於葡萄糖濃度對經過時間繪圖中底 線之'"曲線下面積〃、就葡萄糖濃度對經過時間繪圖中之 最大葡荀糖濃度（Crnax )、或就禁食中血液葡荀糖濃度加以 定量〇此等之中任一種對其正常値之顯著增量均指示葡荀 糖耐量之降低〇具有減損葡萄糖耐量或非胰島素依賴型糖 尿病之人類顯示在此等因素上有顯著之增加，故而具有降 低之葡萄糖耐量〇在處理減損葡荀糖耐量或非胰島素依賴 型糖尿病時宜儘可能保持接近正常葡萄糖耐量〇 以下例示sibutramine氫氯化物增高（改善）具有減 損葡萄糖耐量或非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)之人類之 葡萄糖耐量之能力〇 在一自願之肥胖非胰島素依賴型糖尿病人每日給予30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7_ 五、發明説明（6 ) mg之sibutramine氫氯化物之四日臨床監督試驗中，葡萄 糖耐量試驗指示受有sibutramine受試者之相對於葡萄糖 一經過時間底線之平均'"曲線下面積〃相對於受有安慰藥 之受試者有較大之減小。此指示sibutramine氫氯化物之 投施於具有NIDDM之人類將具有改善其葡萄糖耐量之用途〇 在另一自願之肥胖非胰島素依賴型糖尿病人每日給予 15mg之sibutramine氫氯化物之12週臨床監督試驗中，葡 萄糖耐量試驗指示受有sibutramine受試者之葡萄糖一經 過時間之平均最大葡萄糖濃度（Cmax)相對於受有安慰藥之 受試者有較大之減小。此指示sibutramine氫氯化物之投 施於具有NIDDM之人類將具有改善其葡萄糖耐量之用途。 I - - .^1- —^1 m m m-1^1 ^^1 ^^1 ^^1 - J3- 、va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 314466 A7 B7 8(^.月23曰修」 五、發明説明（7 經濟部中央樣準局貞工消费合作社印製 A)在第一項臨床監督試驗中，譲18名肥胖之非胰島素依 賴型糖尿病（NIDDM)自願病患每日隨機接受sibutramine 30毫克或者接受安慰藥達四天，其中6名病患接受安慰藥 而其餘12名接受30毫克sibutramine 〇在試驗期間對糖尿 病控制之硏究發現，接受sibutramine之病患顯較僅接受 安慰藥之病患獲得改善。此由下列資料顯示〇 1. 各病患予口服克之葡萄糖同時進入斷食狀態， 之後隨時監控其等之ifil液內葡萄糖位準。以sibutramine 30毫克處理後之最大葡萄糖位準Cmax (-8.3毫克/分升） 較僅以安慰藥處理者（-0.5毫克/分升）爲低〇此項結果 指出，對人類NIDDM病患投施sibutramine具有改善其葡 萄糖耐性之功用〇 表 I 處治方式 血清葡萄糖Cmax (毫克/ _分升）相對於底線之改變 安慰藥 -0.5 s i b u t r am i n e 3 0 毫克 -8.3 2. 圖1及2分別爲硏究底線（即第〇天）及第四天之 安慰藥處理病患與30毫克sibutramine處理病患平均血清 葡萄糖濃度之時間繪圖0二者圖形比較之結果顯示，對於 接受sibutramine之病患言，其相對於底線之平均'^曲線 下面積"之減小程度較接受安慰藥者爲大〇此一結果指出 ，對人類NIDDM病患投施sibutramine具有改善其葡萄糖 耐性之功用〇

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X2974^)X (请先閲讀背面之注意事項再填"本页) ^^^1 - n^— ί i n ^JI- US· I- -J< HI - - . I I · 訂 線

五、發明説明（8) B) 在第二項臨床監督試驗中，91名肥胖之NIDDM自願病 患每日隨機接受15毫克sibutramine或接受安慰藥達12週 ，其中44名病患接受安慰藥而其餘47名接受sibutr amine 15毫克。試驗期間對糖尿病控制之硏究發現，接受Sibu-tramine之病患顯較僅接受安慰藥之病患獲得改善。此由 下列資料顯示。 各病患進食一頓標準試驗餐，之後隨時監控其等之 血液葡萄糖位準。用15毫克sibutramine處理後之最大葡 萄糖位準Cmax (-1.1毫摩爾/升）與僅以安慰藥處理者（ + 〇.5毫摩爾/升）相比在統計上顯著較低（!) = ().〇4)〇此一 結果指出，對人類NIDDM病患投施sibutramine具有改善 其葡荀糖耐性之功用。 2 . 在試驗終點時亦測量糖基化血紅蛋白位準〇此項測 量指示個體在前三個月內之一般葡萄糖位準。在NIDDM病 患中，由於體內不正確之血糖利用情況，故糖基化血紅蛋 白位準通常較健康個體爲高，因此有必要予以降低〇試驗 中，sibutramine組之糖基化血紅蛋白位準在終點平均降 低〇 . 4 %，而安慰藥組則無任何變化。此一結果指出，對 人類NIDDM病患投施sibutramine具有改善其葡萄糖耐性 i功用。 此外，有15名sibutramine處理病患之糖基化血紅 蛋白位準降低超過1個百分單位。相較於總體sibutramine 處理組群，此等病患之平均葡萄糖Cmax亦顯示有一較大之 減少量（-2.2毫摩爾/升）〇 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（21〇X227；^i;) ---：-------'----—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 314466 . at 修正 --^ 五、發明説明（9) 表 a 處治方式 葡萄糖CmaX ( 糖基化血紅蛋 毫摩爾/升）相 白（？〇相對 對於底線之改戀 於底線之改變 0 凌慰牵 + 0.5 sibutramine -1.1 * -0.4 15毫克 sibutramine -2.2 >1 15毫克次組 (糖基化血 紅蛋白之終 點減少量> 1 % ) * p=0.04 簡要圖說 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 圖1爲一顯示安慰藥及sibutramine 3〇毫克組病患第 〇天（底線）之平均血清葡萄糖濃度對時間之繪_0 圖2爲一顯示安慰藥及sibutramine 30毫克組病患第 4天之平均血清葡萄糖濃度對時間之繪圖。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父2耵金锋）

Claims (1)

1. 次修正) A8 B8 C8 D8 ?6. 年月曰 ifE 申請專利範圍 補充 1. 一種用以改善具有減損葡萄糖耐量或非胰島素依賴 型糖尿病之人類之葡萄糖耐量之藥學組合物，包含一醫療 有效量之一水合二甲基氯苯基）環丁基]-3- 甲基丁基胺氫氯化物併同一製藥上可接受之稀釋劑或載體 〇 % I i - I ----Γ 1 — ^^1-----訂 n 务 (請先Mtt背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) /2-