TW203007B - - Google Patents

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A6 B6 203007 五、發明説明（k) " —-- _本發明係有關抗糖尿病藥，更詳而言，傜有-關以一=般 (請也閱讀背面之注意事項存瑱寫本育) 式（1 )_ —， -

〔式中R表示鹵素原子、側鏈之該晻啉飼架構上的取 代位置傜3位或4位、且喹啉酮架構之3位與4位間的結 合傜單結合或雙結合〕 所示喹啉酮衍生物或其鹽、較佳像以2— （4一氛苯醯胺 基）一3 - （2 —晻啉酮一 4 一基）丙酸或其鹽為有效成 份之抗糖尿病藥。 上述一般式（1 )所示喹啉酮衍生物及其製法係被記 載於特公昭6 3 — 3 5 6 2 3號公報（美國專利 N 〇. 4 5 7 8 3 8 1 ),所知此等化合物係做為抗潰瘍 劑有用者。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 另外，特開平3 — 7 4 3 2 9中係掲示與本發明相同 之化合物的另一用途（治療胃炎用劑）發明、特開平 3 — 1 4 5 4 6 8中傜則掲示本發明化合物之光學活性體 的製造方法，另外 Japan J. Pharmacol. Vol. 4 9,第 44 1 —448頁（1 989)中則掲示本發明化合物具 有抑制活性氧之作用。 依WHO (聯合國，世界衛生組織）之病型分類，糖 尿病傜被分類為因胰島素絶對量之不足而呈現急性或次急 本紙張尺度逍用中國Η家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) -3 - 81. 5. 20.000(H) 81104335 號專 文説明f修正 β2子 1 Λ tMfc 附件2a篆 203007 ψ 充 j 經濟部中央標準局員工消费合作社印« 五、發明説明@ ) 性症狀，必須投與胰島素之治療的「胰島素依頰型螗尿病 (insulin dependent diabetes 鼸ellitus IDDM)」、及 糖尿病進行緩慢，未必霈要胰島素治療之「胰島素非依賴 型糖尿病.（non-insulin dependent diabetes aellitus NIDDM)」、「營養不良相藺性糖尿病」、及因其他疾病 ,病狀所引起之「慢性高血糖狀態」 其中IDDM之病因被認為因自已免疫機序胰臓、/3 細胞破壤所引起。胰臓/3细胞破灌之原因根據推想有 H L A (hu^an leukocyte antigen)、血球細胞蛋白（ cytokine)、病毒等。（中西幸二、小林哲郎、原滿：” 糖尿病1 989 "、小坂樹德、赤沼安夫編集「診斷與治 療社j發行、1989年第226—244頁）。 另一方面N I D D Μ之原因被推拥I傜因（1 )胰臓之 先天性異常，即、對於胰島素霈求增加所導致之適應能力 異常，（2)年龄增加、肥胖、精神壓力等各種因素所引 起之胰島素障礙等。（井上裕夫：a糖尿病之進步〃（第 23集）、1989、日本糖尿病學會编、「診斷與治療 社」發行、1 9 8 9年第1〜1 2頁）。 惟糖尿病之發病、包含IDDM、NIDDM在内， 遣傅因素與琛境因素常會錯綜複雜地成為其原因，尚有許 多未知之部份未被解明。 本發明人等係為開發抗糖尿病藥，曾深入再三研究， 結果發現上述一般式（1)所示晻啉酮衍生物，尤其其中 之2_ (4—氱苯醯胺基）_3- （2—睡啉酮一4一基 本紙張尺度適用中囲S家標準（CNS)甲4规格（210 X 297么、釐） -4 - ---------J—_----------------裝------訂-----N4 (請先閱讀背面之注$项再場寫本頁) 203007 _ Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3_J ' - )丙酸或其鹽具有極優異之降血糖作用，及保_諼顧臓々:細 胞之作用，另外，茬使用胰島素非依賴性糖尿病鼠0LETE (Otsuka Long Evans-Tokushima Fatty) (Kawano. K.； Hiras'hima» T · ； Mori， S > · K u r o s u m i » M · 5 S a i t o h · Y.- RAT NEWS LETTER, No. 25， pp. 24-26, July, 1991)之 藥理試驗中，並發現具有降血糖作用及抑制血中胰島素值 上昇作用，做為胰島素依賴型糖尿病及胰島素非依賴型糖 尿病之預防及治療藥極為有用，遂而-完成本發明。 本發明之抗糖尿病藥俗將上述一般式（1 )所示卩奎啉 酮衍生物或其鹽調製為一般醫藥製劑形態者，此等製劑可 以使用一般被使用之填充劑、增量劑、粘法劑、賦濕劑、 散解劑、表面活性劑、滑澤劑等稀釋劑或賦形劑予以調製 。可以配合治療目的選擇各種形態成為醫藥製劑，其代表 性的有錠劑、九劑、散劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑 、膠囊劑、栓劑、注射劑（液劑、懸濁劑等）等。 成形為錠劑時，可廣泛地使用此分野中以往公知者做 、砂糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉 、結晶纖維素、矽酸等賦形劑、水、乙 、葡萄糖液、澱粉液、動物膠溶液、羧 、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷 酮等粘結劑、乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖粉 末、磺酸氫鈉、磺酸鈣、聚氣乙烯山梨聚糖脂肪酸酯類、 月桂基硫酸鈉、硬脂酸-甘油酯、澱粉、乳糖等散解劑、 白砂糖、硬脂、椰子脂、氫化油等抑制散解劑、第4级銨 為載劑，例如乳糖 、碩酸鈣、高嶺土 醇、丙醇、單糖漿 甲基纖維素、蟲膠 本紙張尺度通用中β國家搮準(CNS)甲4規格(210x297公 -5 — 81. 5. 20,000〇〇 ―先 m it 背 Φ 之 注- 意 事 項 再 填 寫 本 203007 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 五、發胡説明（4 〜 - - 鹽基、月桂基硫酸鈉等-促進吸收劑、甘油、殿粉1保濕劑 、澱粉、_乳糖、高瘙土、_膨潤土、膠態矽酸等·吸附劑、精 製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等滑澤劑#。另 外，此等錠劑還可以視其盍要成為包衣之錠劑，例如糖衣- 錠、動物膠包衣-錠、腸溶包衣錠、塗敷薄膜錠劑或雙重錠 、多層錠。 成形為九劑時，可以廣泛使用此分野中以往公知者做 為載劑，例如有葡萄糖、乳糖、澱粉、椰子脂、硬化植物 油、高嶺土、滑石等賦形劑、阿拉伯橡膠粉末、黃蓍膠粉 末、動物膠、乙醇等粘結劑、昆布多糖、瓊脂等散解劑等 0 成形為栓劑時，可以廣泛使用以往公知者做為載劑， 例如聚乙二醇，椰子脂、高级醇類、高级醇之酯類、動物 膠、半合成甘油酯等。 調製為注射劑時，液劑及懸濁劑傜最好被殺菌，並且 與血液成為等張力為宜，成形為此等液劑、乳劑及懸濁劑 之形態時，此分野中被慣用者均可使用做為稀釋劑，例如 可用水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氣化異硬脂 醇、聚化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯類等。又，這時還可以在 該治療劑含有調製成等張力溶液時需要之足夠量食鹽、葡 萄糖或甘油、另外該治療劑中還可以含有一般之溶解補助 劑、缓衝劑、無痛劑等，更可視其需要含有著色劑、保存 劑、香料、風味劑、甘味劑等或其他醫藥品。 本發明之抗糖尿病藥中應被含有之喹啉酮衍生物（1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國B家樣準(CUS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) -6 - Λ6 B6 203007 五、發明説明（5_).. ' )莩其鹽之量並不待別被限定，可在廣泛範呵窆—擇，通:常 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 傜全組成物中的1〜7 0—重量％,較佳槐5〜5 0重量％ Ο - — _ 投予本發明抗糖尿病_之方法並無持別限制，可採甩 配合其各種製劑形態，病人之年齡、性別及其他滌件、病 症程度等方法投予。例如錠劑、九劑、液劑、懸濁劑、乳 劑、顆粒劑及膠囊劑時可經口投服。又，注射劑時可以單 獨或混合葡萄糖、胺基酸等一般之輔助液，控予靜脈，更 可視其需要單獨投予肌肉内、皮内、皮下或腹腔内。栓劑 偽投予直腸内。 本發明抗糖尿病用藥之投予量係可依病人之年齡、性 別及其他條件、病狀程度等適當地被選擇者，惟通常對毎 lkg體重投予0. 6〜50mg喹啉酮衍生物（1)或其鹽 之量，或使投予單位形態中含有1 ◦〜10 〇〇mg有效成 份為宜。 實施例 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 以下具製劑例及藥理試驗更具體說明本發明之抗糖尿 病藥。、 製劑例 2 — （4 —氣苯醯胺）一 3 — (2 —喹啉酮-4 一基）丙酸 150 g Αν i cel (商標名、旭化成公司製） 4〇 本紙張尺度遑用中B B家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) -7 - 81. 5. 20.000(H) 2_ : Μ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（6_) _玉米澱粉 —-硬脂酸錄 " 羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇一 6^0〇0 3Ό g 2 g 10 g 3 g 蓖麻油 4Ό g 甲醇 40 g 混合研磨本發明化合物、Avicel、玉米澱粉及硬脂酸 鎂後，以糖衣R 1 0 mo之杵予以製錠。以羥丙基甲基纖維 素、聚乙二醇一 6000、箆麻油及甲醇所成薄膜塗敷劑 被覆所得錠劑，製成薄膜包覆錠。 製劑例2 2_ (4 -氣苯醯胺）—3-(2 —喹啉酮一 4 —基）丙酸 ISOg 檸檬酸 1.0 g 乳糖 33.5 g 磷酸二鈣 70.0 g Pluronic F-68 (甲基環氣乙院聚物） 30.0 g 月桂基硫酸鈉 15.0g 聚乙烯吡咯烷酮 15.0 g 聚乙二醇（Carbowax 1500) 4.5 g 聚乙二酉？（Carbowax6000) 45.0g 玉米澱粉 30.0 g 乾燥月桂基硫酸鈉 3.0 g 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) η 先- m a 背 之 注- 意 事 項 再 填 寫 本 20300" A 6 B 6 五、發明説明（7_) ' 乾燥硬脂酸鎂—- -3.σ & - - . — 乙酵 — - _ 適量 混合本發明化合物、檸檬酸、乳糖、磷酸二鈣；' _ P 1 uran i c F-68，友月桂基硫酸納。 以N 〇. S 0篩子篩選上述混合物，以含有聚乙烯吡 咯烷酮、Carbowax 1 500及600 Ό之醇性溶液予以 .做成濕式粒子。視其需要添加乙醇使粉末成為糊狀塊，添 加玉米澱粉，繼缠混合至形成為均勻之粒子為止。使其通 過No. 1 ◦篩子，放入淺盤於1〇〇υ烘箱中乾燥12 〜14小時。以No.16篩子篩選乾燥粒子，加入乾燥 月桂基硫酸鈉及乾燥硬脂酸鎂予以混合，以打錠機壓縮為 所欲形狀。 以蠟處理上述芯部，撒佈滑石防止其吸收濕氣，芯部 周圍被覆底塗層，為方便内服施予足夠次數之蠟被覆。為 使錠劑成為完整之圓球狀並平滑可以再採用底塗層及平滑 被覆手段。被覆著色至得到所欲色澤。乾燥後使用被覆錠 劑使其成為均勻光澤之錠劑。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 製 劑 例3 2 — (4 一氯 苯 醯胺基 ) 一 3 - ( 2 一喹啉酮 — 4 - -基 ) 丙 酸 5 聚 乙 二醇 (分 子 量： :4 〇 〇 〇） 0 , .3 氯 化鈉 〇. .9 一 油 酸聚 氧化 乙 烯山梨 聚 糖 酯 0 . ,4 本紙張尺度逍用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公;Ϊ·) (請先閱讀背面之注-意事項再填寫本頁)

-9 - 81. 5. 20,000⑻ 203007 修正 82. 1. 3 0 本年月曰 補充 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 二亞硫酸納 0.1 β 對苯甲酸甲酶 0.18 s 對苯甲酸丙酯 0.02 β 注射用蒸皤水 10.0 «1 一邊*拌上述對苯甲酸類，二亞«酸納及氱化銷，於 80Τ：,以上述約半量之蒸》水溶解，冷卻所得溶液至 40*C,溶解本發明化合物，其次溶解聚乙二酵及一油酸 聚氣化乙烯山梨聚耱酯於該溶液中，繼而於該溶液中加入 注射用蒸躕水，調製為最後之容量，使用適當之濾紙，經 殺菌過濾，得注射薄I。 蕖理實驗1 將4 0呢/ kg四氧喃啶靜脈投予8隻韋斯建条雄鼠（ 鼸重約240s、日本SLC)、諝製為四氣嘧啶糖尿病 鼠。使用Student T檢定方法加以統計分析。 即、投予四氣喃啶之同時，以及在投予«呤8小時後 •將100«g/kg本發明之2—（4 一氯苯醯胺基）一3 一（2 —喹啉酮一 4 一基）丙酸（以下稱化合物A)做為 供試化合物二次投予腹腔内，在不絶食下飼養、24小時 後動脈採血，得到血漿。藉由蕕萄糖氣化酶法測定血漿中 血耱（葡萄耱）值，亦測定血漿胰島素。結果示於第1表 。另外做為對照一併列示不投予供試化合物者。 (請先閲讀背面之注$項再f本頁) 訂· V:— 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -10 - 203007 修正 補充 本 82年 1. 一3 0 月曰 五、發明説明（9 ) A6 B6 第1表 供試化合物 血糖值（lg / d 1 ) 血滎胰島素 (U unit/·" 對照 491± 21 14± 1 化合物A 224± 18 22± 2 (請先閲讀背面之法意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準屬8工消费合作社印製 * 土值為標準褊差 由上述實驗結果可知，本發明化合物投予群可以抑制 因投予四氣嘧啶而上昇之血糖值，同時邇可以抑制胰島素 趨於減少。 蕖理實驗2 (1) 使用動物：OLETF鼠（7遇齡）、雄10隻。 (2) 使用藥物：懸漘30«g/kg化合物A於 0. 5^CMC溶液中使之成為2mi?/kg用逢。 (3) 統計分析方法像使用Student T檢定方法加以分析 (4 )實驗方法 以5雙鼠為1群，依下述分為2群。 ① 拥[試群鼠你1日腹腔投予1次30«g/kg化合物A。 ② 對照群竄你1日腹腔投予1次生理食水。 經口葡萄糖耐量試驗（0 G T T =ora 1 glucose t 〇-1 erance tes t)像在藥物投予後第1籲月、第2值月及第 3德月舉行。0GTT像對絶食16小時之鼠強制經口投 裝 訂 蟓 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） -11 - 203007 修正象2. W 補免 曰 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1()) 予2 g / kg之《萄糖、在投予前、投予後3 ◦分鐘、6 0 分鐘、90分鐘及120分鐘自尾部採血。血耱值像使用 蕕萄轤B澜試Wako (和光鈍蕖工業公司製）以G0D-P0D ( Glucose oxidase-peroxidas e)法測定。又，血粢中之胰 島素值你以R I A法（测定胰鳥素試藥组、Bacstar公司 (U . S · A ·)製）〇 判斷有無糖尿病像以OG T T測定時血糖值最离值為 300«：/d 1以上，且飯後2小時為200呢/d 1以 上者定為糖尿病。施行0GTT當天之腹腔投予像全部在 採血完畢後施行。結果示於第2表。 以投予Μ萄耱前，投予後30分鑪、60分鐘、90 分鐘及120分鐮後之血漿中葡萄糖值之和做為血漿中血 糖值之總和，結果示於第3表。 以投予蕕萄糖前，投予後60分鐘及120分鐘後血 漿中胰島素值之和做為血漿中胰島素總和，結果示於第4 表〇 又，血漿中蕕萄糖值之總和以及血漿中胰Α素之總和 傜投予«萄糖前，投予後30分鐘、60分鐘、90分鐘 以及120分鐘後葡萄耱之和做為蕕萄糖值總和，以5隻 之平均值示於表中者。 另，胰島素之總和僳以投予《萄耱前，投予60分鐘 後及120分鐘後之血槳中胰島素值的和為胰島素總和， 以5隻之平均值示於表中者。 (5 )實驗結果 <請先閱面之法意事項再填寫本1·) i裝- 訂· i4· 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -12 - 07ο 3ο 2 66 -ΛΒ 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明 (11) - - - ~ -第2表 - — ' __ 期間 群—-— 宫_驗動物數 耱尿病發病率（％) 1個月 對照_ 5 - 0 — - 化合物A 5 - 0 2個月 對照 5 100 化合物A 5 -- 20 3個月 對照 5 40 化合物A 5 0 第3表 期間 群 血漿中rfn耱總和 (ηκ / 5d 1 ) 1個月 對照 1,072 化合物A 915 2個月 對照 1,404 化合物A 1,070 3個月 對照 1,379 化合物A 1,048 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公龙） -13 - 81. 5. 20f000(H) 20300« Λ 6 Β 6 五、發明説明（1¾ -- —--第 4 表 - -———-厂 朗間 群_ _ ^ rfn漿中胰鳥I總和UK/3ml) 1個月 對照~ 6,423 : : - 化合物A 7,079 - 2個月 對照 10,381 化合物A 7,679 3個月 對照 14,250 化合物A 8,044 (請先防讀背面之ι意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家樣苹(CNS)甲4規格(210x297公龙) 14 - 81. 5. 20.000(H)

Claims (1)

1. 修W·月30曰 補充 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 附件la|g8ll〇4335SI専利申請案 中文申請專利範園修正本 民困82年1月修正 1 · 一種用於治療糖尿病之蕖學組成物，其特微為以 一般式（1 )

   經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 〔式中R表示豳素原子、侧鋪之該睡啉酮架構上的取 代位置傈3位或4位、且睡啉圃架構之3位與4位間的結 合俱單结合或雙結合〕 所示喹啉酮衍生物或其為有效成份者。 2. 如申謫專利範第1項之用於治療糖尿病之蕖學 組成物，其中有效成份為2— （4一氰苯醯胺基）一3— (2 —睡啉酮一 4 一基）丙酸或其Μ。 3. —種用於治療非依賴胰島素型糖尿病之蕖學組成 物，其特微為以一般式

   〔式中R表示β素原子、侧鏞之該睡啉酮架構上的取 本紙張尺度適用中國國家櫟單<CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81*9.10,000 -------·-------—^-------裝------ir-----ί.^ί (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7203007_ ^ 六、申請專利範園 代位置像3位或4位、且晻啉酮架構之3位與4位間的結 合傜單結合或雙結合〕 所示晻啉酮衍生物或其鹽為有效成份者。 4. 如申謫專利範園第3項之用於治療非依餚胰島素 型抗耱尿病之藥學組成物，其中有效成份為2 —（4 一氯苯 醯胺基）一3— （2—瞎啉酮一4一基）丙酸或其鹽。 5. —種用於治療依賴胰島素型糖尿病之藥學組成物 ，其待微為以一般式

   〔式中R表示鹵素原子、镅鍵之該晻啉酮架構上的取 代位置傜3位或4位、且晻啉酮架構之3位與4位間的結 合像單結合或雙結合〕 所示喹啉酮衍生物或其鹽為有效成份者。 6.如申讅專利範鼷第5項之用於治療依》8胰島素型 糖尿病之麵學組成物，其中有效成份為2— （4一氱苯醏 胺基）一3— （2—睡啉4一基）丙酸或其鹽。 ! h ! UIIIIIIJ—Λ-------裝------訂----- _ i (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）-2 ~ 81.9.10,000