WO1992021342A1 - Antidiabetic - Google Patents

Antidiabetic Download PDF

Info

Publication number
WO1992021342A1
WO1992021342A1 PCT/JP1992/000689 JP9200689W WO9221342A1 WO 1992021342 A1 WO1992021342 A1 WO 1992021342A1 JP 9200689 W JP9200689 W JP 9200689W WO 9221342 A1 WO9221342 A1 WO 9221342A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
bond
insulin
active ingredient
skeleton
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/000689
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katsuya Yamasaki
Kazushi Sakurai
Kazue Akiyama
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP92911055A priority Critical patent/EP0543018B1/en
Priority to DE69207560T priority patent/DE69207560T2/de
Priority to KR1019930700316A priority patent/KR0180248B1/ko
Publication of WO1992021342A1 publication Critical patent/WO1992021342A1/ja
Priority to US08/159,703 priority patent/US5480891A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to an antidiabetic drug, and more particularly, to the general formula (1)
  • R represents a halogen atom
  • the substitution position of the side chain on the carbostyryl skeleton is at the 3- or 4-position, and the bond between the 3- and 4-positions of the carbostyryl skeleton. Represents a single bond or a double bond.
  • a carbostyril derivative or a salt thereof preferably, 2 — (4-chlorbenzoylamino) _ 3 — (2-quinolinone 14-yl) propionic acid or a salt thereof
  • the rubostyryl derivative represented by the general formula (1) and a method for producing the same are described in Japanese Patent Publication No. 63-135623 (US Patents Nos. 4,578,381). And they It is also known to be useful as an anti-ulcer agent.
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open
  • No. 3-74432 / 89 discloses another invention of the same compound as the present invention (agent for treating gastritis).
  • the invention of the present invention is disclosed in Japan. J. Pharmacol. Vol. 49, pp. 41-448, (1989), which discloses that the compound of the present invention has an active oxygen inhibitory action. ing.
  • Diabetes can be acutely or subacutely manifested by a lack of absolute insulin levels, according to the WHO (United Nations, World Health Organization) classification, and requires treatment with insulin.
  • WHO United Nations, World Health Organization
  • ⁇ DDM Insulin-dependent diabetes mellitus
  • NIDDM can be caused by a variety of factors, including (1) congenital abnormalities of the kidney, that is, abnormal adaptation to increased demand for insulin, and (2) aging, obesity, and stress. It is considered that there are insulin action disorders caused by the above factors. (Hiroo Inoue: “Advances in Diabetes” (Vol. 23), 1989, edited by The Diabetes Society of Japan, published in Diagnosis and Therapeutics, Inc., 1989, pp. 11-12).
  • the present inventors have conducted various studies in order to develop an antidiabetic drug, and have found that the carbostyril derivative represented by the general formula (1), in particular, 2 — (4—chlorbenzirami G) — 3 — (2 — quinolone 4-yl) Propionic acid or a salt thereof has an excellent hypoglycemic action and a protective effect on the kidney ⁇ cells, and is insulin-independent 0 LETE (Otsuka Long Evans Toku.shima Fatty) (Kawano,.; Hi rashima, T .; Mori, S .; Kurosumi, M .; Saitoh, Y: RAT NEWS LETTER, No. 25) , pp.
  • 2 — (4—chlorbenzirami G) — 3 — (2 — quinolone 4-yl) Propionic acid or a salt thereof has an excellent hypoglycemic action and a protective effect on the kidney ⁇ cells, and is insulin-independent
  • the present invention was found to be useful as a prophylactic and therapeutic agent for non-dependent diabetes, and It was completed.
  • the antidiabetic drug of the present invention is prepared by preparing the carbostyril derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • a preparation is prepared using a diluent or excipient such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant and a lubricant which are usually used.
  • a diluent or excipient such as a filler, a bulking agent, a binder, a humectant, a disintegrant, a surfactant and a lubricant which are usually used.
  • Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules Suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.).
  • carriers conventionally known in the field can be used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kao Excipients such as phosphorus, microcrystalline cellulose, gay acid, water, ethanol, prono, Binders such as knol, simple syrup, sugar syrup, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, cellulose, methylcellulose, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • carriers such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kao Excipients such as phosphorus, microcrystalline cellulose, gay acid, water, ethanol, prono, Binders such as knol, simple syrup, sugar syrup, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, cellulose, methylcellulose, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Dried template sodium alginate, powdered agar, powdered lamina, powdered sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate
  • Disintegrating agents such as monoglyceride, stearic acid, starch, and lactose; disintegrating inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, quaternary ammonium base, and sodium raurylsulfate
  • Absorption enhancers such as tritium, glycerin, Humectants such as starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal gay acid, purified talc stearate, boric acid powder, polyethylene glycol, etc.
  • the tablet can be a tablet coated with an ordinary skin as required, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-coated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, or a double-coated multilayer tablet.
  • carriers conventionally known in this field can be used as carriers, such as glucose. Lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oils, kaolin, and coconut oil. Excipients such as, for example, arabic gum powder, tragacanth powder, binders such as gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran and cantan can be exemplified.
  • carriers When molded into suppositories, a wide variety of known carriers can be used as carriers, such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, and gelatin. And semi-synthetic glycerides.
  • solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood and blood, and may be prepared in the form of solutions, emulsions and suspensions.
  • All diluents commonly used in this field can be used as diluents, such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, and polyoxylated alcohol.
  • Sostea lil alcohol, poly oxy Examples include styrene pititanic fatty acid esters.
  • a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin for preparing an isotonic solution may be included in the therapeutic agent, and a usual solubilizing agent, buffer, or the like may be used.
  • Agents, soothing agents, etc., and if necessary, coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, sweeteners, and other pharmaceuticals may be contained in the therapeutic agent.
  • the amount of the carbostyril derivative (1) or a salt thereof to be contained in the antidiabetic drug of the present invention is not particularly limited and may be selected from a wide range, but is usually 1 to 70% by weight in the total composition, It is preferably between 5 and 50% by weight.
  • the administration method of the antidiabetic drug of the present invention is not particularly limited, and the antidiabetic drug is administered by a method according to various preparation forms, age of the patient, gender and other conditions, degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are orally administered.
  • they are administered intravenously, alone or mixed with normal replacement fluids such as glucose and amino acids. It is administered subcutaneously or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally.
  • the dose of the antidiabetic drug of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age of the patient, gender and other conditions, and the degree of the disease. Normally, the amount of the carbostyril derivative (1) or its salt is 1
  • the dosage should be 0.6 to 50 mg per 1 kg of daily body weight, and the active ingredient should be contained in a dosage unit form of 100 to 100 mg. It is better to let it go.
  • antiglycemic drug of the present invention will be described more specifically with reference to formulation examples and pharmacological experiments.
  • Wax 600 45.0 g Corn starch 30.0 g Dry sodium lauryl sulfate 3.0 g Dry magnesium stearate 3.0 g Ethanol Suitable amount
  • the present invention Mix the compound, citrate, lactose, phosphoric acid shim, pull nick F-68 and sodium lauryl sulfate.
  • the above mixture is sieved with a No. 600 screen and wet granulated with an alcoholic solution containing Polyvinylviridone, Carbox 1500 and 600. Add alcohol, if necessary, to make the powder into a pasty mass. Add cornstarch and continue mixing until uniform particles are formed. Pass through a No. 10 screen, place in a tray, and dry in an oven at 100 ° C for 12 to 14 hours. Dry The dried particles are sieved with a No. 16 screen, mixed with dried sodium lauryl sulfate and dried magnesium stearate, and compressed to the desired shape using a tableting machine. I do.
  • the above core is treated with varnish and talc is sprayed to prevent moisture absorption.
  • An undercoat layer is coated around the core. Apply varnish a sufficient number of times for internal use.
  • An additional subbing layer and a smooth coating are applied to make the tablet completely round and smooth. Color coating is performed until the desired color is obtained. After drying, the coated tablets are used to make tablets of uniform gloss.
  • Aroxane diabetic rats were prepared by intravenously administering aroxane 4 Offg / kg to a Wistar male rat (body weight: about 240 g, Japan SLC).
  • test compound A As the test compound for the rat, 2— (4—chlorobenzoylamino) 13— (2—quinolone-4-yl) propionic acid of the present invention (hereinafter referred to as compound A) ) 100 mg kg was administered intraperitoneally twice at the same time as the administration of aroxane and at 8 hours after the administration of aroxane, and the animals were bred under non-fasting condition. Arterial blood was collected 24 hours later to obtain plasma. The blood glucose (Dalcos) level in plasma was measured by the glucose oxidase method, and plasma insulin was also measured. Table 1 shows the results. The case where the test compound was not administered is also shown as a control. Table 1 Test compounds Blood glucose (mgZdl) Plasma insulin Control 4 9 1 ⁇ 2 1 1 4 ⁇ 1
  • Compound A (30 mg) was suspended in a 0.5% CMC solution to give a dose of 2 Z kg.
  • Rats in the test group received Compound A intraperitoneally at 30 nig / kg, 1 time.
  • Rats in the control group received saline intraperitoneally once daily.
  • GTT oral glucose tolerance test
  • ⁇ 2 GTTs on rats that fasted for 16 hours g Z kg of glucose was orally administered by gavage, and blood was collected from the tail before and at 30, 60, 90 and 120 minutes after loading.
  • Blood glucose levels using glucose B test Wako [Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd.] GOD - POD (Glucose oxidase - peroxidase ) also 0 was measured by method b Nsu re down value in the plasma before the glucose load, The RIA method (Insulin Measurement Kit, manufactured by Nokuxter Co., Ltd. (U.S.A.)) was performed 60 minutes and 120 minutes after loading.
  • diabetes As the criteria for judging diabetes, those with a maximum blood glucose level of 300 mg Zc ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ or more and a glucose level of 120 mg or more in OGTTT were defined as diabetes. Intraperitoneal administration on the day of OGTTT was performed after all blood collections were completed. The results are shown in Table 2.
  • the sum of the plasma glucose values before, after, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes after glucose loading was defined as the total plasma glucose, and the results are shown in Table 3.
  • the sum of plasma insulin levels before and after glucose loading and at 60 minutes and 120 minutes after loading was defined as the total plasma insulin level, and the results are shown in Table 4.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

明 細 抗糖尿病薬 産業上の利用分野
本発明は、 抗糖尿病薬、 さ らに詳し く は、 一般式（1)
(1)
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Rはハロゲン原子を意味し、 側鎖の該カルボ スチ リ ル骨格上の置換位置は 3 位または 4 位であ り、 ま たカルボスチ リ ル骨格の 3 位と 4 位間の結合は一重結合 または二重結合を示す〕
で示されるカルボスチ リ ル誘導体またはその塩、 好ま し く は、 2 — （ 4 —ク ロルべンゾィ ルァ ミ ノ ） _ 3 — （ 2 一キノ ロ ン一 4 —ィ ル） プロ ピオン酸またはその塩を有 効成分とする抗糖尿病薬に関する 従来の技術
上記一般式（1)で示される力ルボスチ リ ル誘導体および その製法は特公昭 6 3 一 3 5 6 2 3 号公報 （U. S. Patent o. 4 , 5 7 8 , 3 8 1 ) に記載されてお り、 それらが 抗潰瘍剤と して有用である こ とも知られている。
更に、 特開平 3 — 7 4 3 2 9には本発明と同じ化合物 の別用途 （胃炎洽療剤） 発明が、 特開平 3 — 1 4 5 4 6 8には本発明化合物の光学活性体の製造法発明が、 また、 Japan. J. Pharmacol. Vol. 4 9 , 第 4 4 1 — 4 4 8頁、 ( 1 9 8 9 ) には本発明化合物が活性酸素抑制作用を有 する 旨が開示されている。
糖尿病は WH O (国連 ， 世界保健機関） の病型分類に よれば、 イ ンス リ ンの絶対量の不足によ り急性または亜 急性に症状が現れ、 イ ンス リ ン投与による治療を必要と する 『ィ ンス リ ン依存性糖尿病 （insulin dependent diabetes mel 1 i tus，〖DDM) 』 、 糖尿病の進行が緩慢で、 必ずしもイ ンス リ ン治療を必要と しない 『イ ンス リ ン非 依存性糖尿病 ( non-insul in dependent diabetes
mellitus.NIDDM) 』 、 『栄養不良関連性糖尿病
Craulnutrit ion-related diabetes mel 1 i tus, RD ) 』 およびその他の疾患、 病態に付随する 『慢性高血糖状 態』 とに分類される。
これらのう ち、 I D DMの成因と しては、 自己免疫機 序による脬 ; δ細胞の破壊に起因する とされている。 脾 yS 細胞の破壊の原因と しては、 H L A (human leukocyte antigen ) , サイ トカイ ン、 ウィルス等が考えられてい る。 （中西幸二、 小林哲郎、 原 潢 ： "糖尿病 1 9 8
9 " 、 小坂樹徳、 赤沼安夫編集 『診断と治療社』 発行、 1 9 8 9年、 第 2 2 6 — 2 4 4頁） 。 いっぽう 、 N I D D Mの成因と しては、 （1)脬臓に先天 的な異常、 すなわちイ ンス リ ン需要の増大に対する適応 能の異常、 （2)加齢、 肥満、 ス ト レスな ど、 種々 の要因に よ っておこ る イ ンス リ ン作用障害等が存在する と考え ら れている。 （井上裕夫 ： "糖尿病の進歩" （第 2 3 集） 、 1 9 8 9 、 日本糖尿病学会編、 『診断と治療社』 発行. 1 9 8 9 年、 第 1 一 1 2頁） 。
しかしながら、 糖尿病の発症は、 I D D M， N I D D Mを含めて、 遺伝要因と環境要因 とが複雑に絡み合って お り、 尚未知の部分が、 かな り残されている。 発明が解決すべき課題およびその解決手段
本発明者らは、 抗糖尿病薬を開発すべ く 種々 研究を重 ねる う ちに、 前記一般式（1)で示されるカルボスチ リ ル誘 導体、 なかんず く 2 — ( 4 — ク ロルべンゾィルァ ミ ノ ） — 3 — （ 2 —キノ ロ ン一 4 一ィ ル） プロ ピオ ン酸または その塩がす ぐれた血糖降下作用および脖臓 ^細胞保護作 用を有し、 またィ ンス リ ン非依存性糖尿病ラ ッ トである 0 L E T E ( Otsuka Long Evans Toku.shima Fatty ) ( Kawano, . ； Hi rashima, T. ； Mori , S. ； Kurosumi , M. ; Saitoh, Y: RAT NEWS LETTER, No. 25, pp. 24-26， July, 1991. ) を用いた薬理試験において、 血糖降下作 用及び血中イ ンス リ ン値上昇抑制作用を有し、 イ ンス リ ン依存性糖尿病及びィ ンス リ ン非依存性糖尿病の予防お よび治療薬と して有用である こ とを見い出 し、 本発明を 完成するに至った。
本発明の抗糖尿病薬は、 前記一般式（1)で示されるカル ボスチ リ ル誘導体またはその塩を一般的な医薬製剤の形 態に調製される。 そのよ う な製剤は通常使用される充塡 剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑 沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。 こ の医薬製剤と しては各種の形態が治療目的に応じて選 択でき、 その代表的なものと して錠剤、 丸剤、 散剤、 液 剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射剤 (液剤、 懸濁剤等） などが挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、 担体と してこ の分 野で従来公知のものを広く 使用でき、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カル シゥム、 カオ リ ン、 結晶セルロース、 ゲイ酸などの賦形 剤、 水、 エタ ノ ール、 プロノ、。ノ ール、 単シロ ッ プ、 ブ ド ゥ糖液、 デンプン液、 ゼラチ ン溶液、 カルボキシメチ儿 セルロース、 セラ ッ ク、 メチルセルロース、 リ ン酸カ リ ゥム、 ポ リ ビニルピロ リ ドンなどの結合剤、 乾燥テンプ ン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カ ンテン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 ポリ オキシェチ レ ン ソルビタ ン脂肪酸エステル類、 ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ゥ厶、 ステア リ ン酸モノ グリ セ リ ド、 デンプン、 乳糖な どの崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン、 カカオバタ一、 水素添 加油な どの崩壊抑制剤、 第四級ア ンモニゥム塩基、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウムなどの吸収促進剤、 グリ セ リ ン、 デ ンプンな どの保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオ リ ン、 ベン ト ナイ ト、 コ ロイ ド状ゲイ酸な どの吸着剤、 精製タルク ステア リ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポ リ エチ レ ング リ コールな どの滑沢剤な どが例示でき る。 さ らに錠剤は必要に応じ 通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチ ン被包 錠、 腸溶被錠、 フ ィ ルムコーティ ング錠あるいは二重錠 多層錠とする こ とができ る。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体と してこの分 野で従来公知の ものを広 く 使用でき、 例えば、 ブ ドウ糖. 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオ リ ン、 夕 ルクな どの賦形剤、 アラ ビアゴム末、 ト ラガン ト末、 ゼ ラチ ン、 エタ ノ ールな どの結合剤、 ラ ミ ナラ ン、 カ ンテ ンな どの崩壊剤な どが例示でき る。
坐剤の形態に成形するに際しては、 担体と して従来公 知の ものを広 く 使用でき、 例えばポ リ エチ レ ング リ コ一 ル、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエス テル類、 ゼラチン、 半合成グリ セライ ドな どを挙げる こ とができ る。
注射剤と して調製される場合には、 液剤および懸濁剤 は殺菌され、 かっ血液と等張であるのが好ま し く 、 これ ら液剤、 乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際して は、 希釈剤と してこ の分野において慣用されている もの をすベて使用でき、 例えば水、 エチルアルコール、 プロ ピ レ ング リ コール、 エ トキン化イ ソステア リ ルアルコ ー ル、 ポ リ オキシ化イ ソステア リ ルアルコール、 ポ リ オキ シエチ レ ン ソル ピタ ン脂肪酸エステル類などを挙げる こ とができる。 なお、 この場合等張性の溶液を調製するに 充分な量の食塩、 ブ ドウ糖あるいはグ リ セ リ ンを該治療 剤中に含有せしめても よ く 、 また通常の溶解補助剤、 緩 衝剤、 無痛化剤な どを、 更に必要に応じて着色剤、 保存 剤、 香料、 風味剤、 甘味剤などや他の医薬品を該治療剤 中に含有せしめても よい。
本発明の抗糖尿病薬中に含有されるべきカルボスチ リ ル誘導体（1)またはその塩の量はと く に限定されず広範囲 に選択されるが、 通常全組成物中 1 〜 7 0 重量％、 好ま し く は 5 〜 5 0 重量％である。
本発明の抗糖尿病薬の投与方法にはと く に制限はな く 、 各種製剤形態、 患者の年合、 性別その他の条件、 疾患の 程度などに応じた方法で投与される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤およびカプセル剤の場合に は経口投与される。 また注射剤の場合には単独であるい はブ ドウ糖、 ア ミ ノ酸などの通常の補液と混合して静脈 内投与され、 さ らには必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下も し く は腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内 投与される。
本発明の抗糖尿病薬の投与量は用法、 患者の年令、 性 別その他の条件、 疾患の程度などによ り適宜選択される 力 通常カルボスチ リ ル誘導体（1)またはその塩の量は 1 日当 り体重 1 kg当 り 0 . 6 〜 5 0 mgとするのがよい、 ま た、 投与単位形態中に有効成分を 1 0 〜 1 0 0 0 mg含有 せ しめるのがよい。 実施例
つぎに、 製剤例および薬理実験を挙げて本発明の抗糖 尿病薬をさ らに具体的に説明する。
製剤例 1
2 - ( 4 — ク ロ ルべ ン ゾィ ルァ ミ ノ ） 一
3 - ( 2 —キノ ロ ン 一 4 — ィ ル） プロ ピ
オ ン酸 1 5 0 g ア ビセル （商標名， 旭化成 （株） 製） 4 0 g コ ー ンス タ ーチ 3 0 g ステア リ ン酸マグネ シウム 2 g ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセノレロ ース 1 0 g ポ リ エチ レ ン グ リ コ 一ルー 6 0 0 0 3 g ヒマ シ油 4 0 g メ タ ノ ール 4 0 g 本発明化合物、 ア ビセル、 コ ー ンス タ ーチおよ びステ ア リ ン酸マグネ シウ ムを混合研磨後、 糖衣 R l 0 mmのキ ネで打錠する。 得られた錠剤を ヒ ドロキシプロ ピル メ チ ルセルロ ース、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ーノレ一 6 0 0 0 、 ヒ マ シ油およ び メ タ ノ ールか らな る フ イ ルム コ ーティ ン グ 剤で被覆を行ないフ ィ ルム コ ーティ ング錠を製造する。 製剤例 2
2 — （ 4 — ク ロルべ ン ゾイ ノレア ミ ノ ） ―
3 - ( 2 — キノ ロ ン 一 4 一 ィ ル） プロ ピ オン酸 1 5 0 g クェン酸 1 . 0 g ラ ク ト一ス 3 3 . 5 g リ ン酸二カルシウム 7 0 . 0 g プルロニッ ク F — 6 8 3 0 . 0 g ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 1 5 . 0 g ポ リ ビニルピロ リ ドン 1 5 . 0 g ポリ エチ レ ングリ コール （カルボ
ワ ッ クス 1 5 0 0 ) 4 . 5 g ポリ エチ レ ングリ コール （カルボ
ワ ッ クス 6 0 0 0 ) 4 5 . 0 g コー ンスターチ 3 0 . 0 g 乾燥ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 3 . 0 g 乾燥ステア リ ン酸マグネシウム 3 . 0 g エタノ ール 適量 本発明化合物、 クェン酸、 ラ ク トース、 リ ン酸ニカ儿 シゥム、 プル口ニッ ク F — 6 8 およびラウ リ ル硫酸ナ ト リ ゥムを混合する。
上記混合物を No. 6 0 スク リ ー ンでふるい、 ポ リ ビニ ルビロ リ ドン、 カルボワ ッ クス 1 5 0 0 および 6 0 0 0 を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。 必要に応じ てアルコールを添加 して粉末をペース ト状塊にする。 コ ー ンスターチを添加し、 均一な粒子が形成される まで混 合を続ける。 No. 1 0 スク リ ー ンを通過させ、 ト レイに 入れ 1 0 0 °Cのオーブンで 1 2 〜 1 4 時間乾燥する。 乾 燥粒子を No. 1 6 ス ク リ ー ンでふるい、 乾燥ラ ウ リ ル硫 酸ナ ト リ ゥムおよび乾燥ステア リ ン酸マグネ シウムを加 え混合 し、 打錠機で所望の形状に圧縮する。
上記の芯部をワニスで処理し、 タルクを散布し湿気の 吸収を防止する。 芯部の周囲に下塗り層を被覆する。 内 服用のために十分な回数のワニス被覆を行う。 錠剤を完 全に丸 く かつ滑かにするためにさ らに下塗層および平滑 被覆が適用される。 所望の色合が得られる まで着色被覆 を行う。 乾燥後、 被覆錠剤を用いて均一な光沢の錠剤に する。
製剤例 3
2 — （ 4 一 ク ロルべ ン ゾィ ルァ ミ ノ ） 一
3 - ( 2 —キノ ロ ン 一 4 一 ィ ル） プロ ピ
オ ン酸 5 g ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール
(分子量 ： 4 0 0 0 ) 0 . 3 g 塩化ナ ト リ ウム 0 . 9 g ポ リ オキシェチ レ ン ソ ル ビ夕 ンモノ
ォ レエ— ト 0 . 4 g メ タ重亜硫酸ナ ト リ ウム O . l g メ チルーノ、。ラペン 0 . 1 8 g プロ ピル一ノ、。ラペン 0 . 0 2 g 注射用蒸留水 1 0 . 0 上記パラペン類、 メ タ重亜硫酸ナ ト リ ウムおよび塩化 ナ ト リ ウムを攪拌しながら 8 0 °Cで上記の約半量の蒸留 水に溶解する。 得られた溶液を 4 0 でまで冷却し、 本発 明化合物、 つぎにポリ エチ レ ングリ コールおよびポ リ ォ キシエチ レ ンソルビタ ンモノ ォレエ ー トをその溶液中に 溶解する。 次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の 容量に調製し、 適当なフ ィ ルターペー パ ーを用いて滅菌 濾過する こ とによ り滅菌して、 注射剤を調製する。
薬理実験 1
ウィスター系雄性ラ ッ ト （体重約 2 4 0 g、 日本 S L C ) にァロキサン 4 O fflg / kgを静脈内投与してァロキサ ン糖尿病ラ ッ トを調製した。
該ラ ッ トに供試化合物と して本発明の 2 — ( 4 — ク ロ ルベンゾィ ルァ ミ ノ ） 一 3 — （ 2 —キノ ロ ン一 4 ーィ ル） プロ ピオン酸 （以下、 化合物 A という） 1 0 0 mg kgをァロキサン投与と同時およびァロキサン投与 8 時間 後の 2 回腹腔内投与し、 非絶食下に飼育し、 2 4 時間後 に動脈採血し、 血漿を得た。 血漿中の血糖 （ダルコ一 ス） 値をグルコースォキシダ一ゼ法によ り測定し、 また 血漿イ ンス リ ン も測定した。 その結果を第 1 表に示す。 なお、 対照と して供試化合物非投与の場合も合わせて示 す。 第 1 表 供試化合物 血糖値 （mgZdl) 血漿イ ンス リ ン
Figure imgf000013_0001
対照 4 9 1 ± 2 1 1 4 ± 1
化合物 A 2 2 4 ± 1 8 2 2 ± 2 上記実験結果に示すとお り、 本発明の化合物の投与群 ではァロキサン投与による血糖値の上昇を抑制する と共 にイ ンス リ ンの低下も抑制した。
薬理実験 2
1) 使用動物 ：
O L E T Fラ ッ ト （ 7週齢） 、 雄 1 0匹
2) 使用薬物 ：
化合物 A 3 0 mgノ kgを 2 Z kgの用量となる よ う に 0 . 5 % C M C溶液に懸濁させて用いた。
3) 実験方法 ：
ラ ッ ト 1 群 5 匹と して下記のよ う に 2 群に分けた (
(1) テス ト · グループのラ ッ ト には、 化合物 Aを 3 0 nig / kg , 1 曰回腹腔内投与した。
(2) コ ン ト ロール ' グループのラ ッ ト には、 生理 食塩水を 1 日 1 回腹腔内投与した。
経ロブ ドウ糖負荷試験 （ O G T T = oral glucose tolerance test) は薬物投与後 1 力月、 2 力月及び 3 力 月 目に行った。 ◦ G T Tは 1 6 時間絶食 したラ ッ ト に 2 g Z kgのグルコ ースを強制経口投与し、 負荷前、 負荷後 3 0 分、 6 0 分、 9 0 分及び 1 2 0 分に尾部よ り採血し た。 血糖値はグルコース B テス ト ヮコー 〔和光純薬 工業 （株） 製〕 を用いて G O D — P O D (Glucose oxidase - peroxidase) 法で測定した 0 また、 血漿中の イ ンス リ ン値はグルコース負荷前、 負荷後 6 0 分及び 1 2 0 分に R I A法 〔イ ンス リ ン測定キ ッ ト、 ノくク スタ ー 社 （ U . S . A . ) 製〕 で測定した。
糖尿病の判定規定と して、 O G T Tにおいて血糖値の 最高値が 3 0 0 mg Z c¾以上でかつ 1 2 0 分値が 2 0 0 mg 以上を糖尿病と した。 O G T T施行日 の腹腔内投与 は全ての採血終了後に行った。 結果を第 2表に示す。
グルコース負荷前、 負荷後 3 0 分、 6 0 分、 9 0 分及 び 1 2 0 分後の血漿中グルコース値の和を血漿中グルコ ースの総和と し、 結果を第 3 表に示す。
グルコース負荷前、 負荷後 6 0 分及び 1 2 0 分後の血 漿中のイ ンス リ ン値の和を血漿中イ ンス リ ンの総和と し、 結果を第 4 表に示す。
4)実験結果 第 2 表
期間 グル一プ 実験動物数 糖尿病発症率（％)
1 ヶ月 コントロール 5 0
化合物 A 5 0
2 ヶ月 コントロール 5 1 0 0
化合物 A 5 2 0
3 ヶ月 コント π-ル 5 4 0
化合物 A 5 0
第 3 表
期間 グル一プ 血漿中グルコース総和 （mg/5 )
1 ヶ月 コント π—ル 1 , 0 7 2
化合物 A 9 1 5
2 ヶ月 コントロール 1 ， 4 0 4
化合物 A 1 ， 0 7 0
3 ヶ月 コント π-ル 1 ， 3 7 9
化合物 A 1 ， 0 4 8 第 4 表
期間 グル一プ 血漿中イ ン ス リ ン総和 （pg/3 )
1 ヶ月 n) n -ル 6 , 4 2 3
化合物 A 7 , 0 7 9
2 ヶ月 コント π—ル 1 0， 3 8 1
化合物 A 7 , 6 7 9
3 ヶ月 コント π -ル 1 4， 2 5 0
化合物 A 8 , 0 4 4

Claims

1 . 一般式（1)、
請
Figure imgf000017_0001
の
〔式中、 Rはハロゲン原子を意味し、 側鎖の該カルボス 範
チ リ ル骨格上の置換位置は 3 位または 4 位であ り、 また カルボスチ リ ル骨格の 3 位と 4 位間の結合は一重結合ま たは二重結合を示す〕
で示されるカルボスチ リ ル誘導体またはその塩を有効成 分とする抗糖尿病薬。
2. 有効成分が 2 — ( 4 — ク ロルべンゾィ ルァ ミ ノ ） — 3 — ( 2 —キノ ロ ン一 4 —ィル） プロ ピオ ン酸または その塩である請求項 1 に記載の抗糖尿病薬。
3. 一般式（1)、
( 1 )
Figure imgf000017_0002
〔式中、 Rはハロゲン原子を意味し、 側鎖の該カルボス チ リ ル骨格上の置換位置は 3 位または 4 位であ り、 また カルボスチ リ ル骨格の 3 位と 4 位の結合は一重結合また は二重結合を示す〕
で示されるカルボスチ リ ル誘導体またはその塩を有効成 分とするィ ンス リ ン非依存性糖尿病治療薬。
4. 有効成分が 2 — ( 4 — ク ロルべンゾィルァ ミ ノ） - 3 - ( 2 —キノ ロ ン一 4 —ィル） プロ ピオン酸または その塩である請求項 3 に記載のィ ンス リ ン非依存性糖尿 病洽療薬。
5. 一般式（1)
( 1 )
Figure imgf000018_0001
〔式中、 Rはハロゲン原子を意味し、 側鎖の該カルボス チ リ ル骨格上の置換位置は 3 位または 4 位であ り、 また カルボスチ リ ル骨格の 3 位と 4 位間の結合は一重結合ま たは二重結合を示す〕
で示されるカルボスチ リ ル誘導体またはその塩を有効成 分とするイ ン ス リ ン非依存性糖尿病治療薬。
6. 有効成分が 2 — ( 4 — ク ロルべンゾィルァ ミ ノ） 一 3 — （ 2 —キノ ロ ン一 4 —ィル） プロ ピオン酸または その塩である請求項 5 に記載のィ ンス リ ン依存性糖尿病 治療薬。
PCT/JP1992/000689 1991-06-07 1992-05-28 Antidiabetic WO1992021342A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92911055A EP0543018B1 (en) 1991-06-07 1992-05-28 Antidiabetic agent
DE69207560T DE69207560T2 (de) 1991-06-07 1992-05-28 Antidiabetikum
KR1019930700316A KR0180248B1 (ko) 1991-06-07 1992-05-28 항당뇨병약품
US08/159,703 US5480891A (en) 1991-06-07 1993-12-01 Method for treating diabetes mellitus

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3/136465 1991-06-07
JP13646591 1991-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992021342A1 true WO1992021342A1 (en) 1992-12-10

Family

ID=15175749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1992/000689 WO1992021342A1 (en) 1991-06-07 1992-05-28 Antidiabetic

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5480891A (ja)
EP (1) EP0543018B1 (ja)
JP (1) JP2608227B2 (ja)
KR (1) KR0180248B1 (ja)
CA (1) CA2088582A1 (ja)
DE (1) DE69207560T2 (ja)
DK (1) DK0543018T3 (ja)
TW (1) TW203007B (ja)
WO (1) WO1992021342A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011026A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for inhibiting production of interleukin-8
WO1995012579A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Bismuth salt of carbostyril derivatives for the treatment of peptic ulcers
WO1997013515A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for curing ophthalmological diseases
US6121282A (en) * 1996-07-01 2000-09-19 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6194446B1 (en) 1996-07-01 2001-02-27 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW227558B (ja) * 1992-05-14 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd
WO2001016111A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Hypoglycemic sulfonyl pyrazolones and pyrazolines
US7879877B2 (en) 2003-07-30 2011-02-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives for accelerating salivation
TWI340650B (en) * 2004-01-21 2011-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Amine saly of carbostyril derivative
KR101395984B1 (ko) * 2011-10-21 2014-05-16 가톨릭대학교 산학협력단 레바미피드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118773A (en) * 1975-03-20 1976-10-18 Ici Ltd Quinolone alkane acid derivatives preparation method and pharmaceutical composite containing derivatives
JPS597168A (ja) * 1982-07-05 1984-01-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPH0374329A (ja) * 1989-08-14 1991-03-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 胃炎治療剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6026797B2 (ja) * 1976-07-12 1985-06-25 大塚製薬株式会社 新規なカルボスチリル誘導体
JPS609511B2 (ja) * 1976-07-16 1985-03-11 大塚製薬株式会社 ５−カルボスチリルメタノ−ル誘導体
JPS6037098B2 (ja) * 1978-01-13 1985-08-24 大塚製薬株式会社 ５―ホルミルカルボスチリル誘導体
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
JP2820739B2 (ja) * 1989-10-28 1998-11-05 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体の製造法
JPH07112454A (ja) * 1993-10-19 1995-05-02 Sekisui Chem Co Ltd プラスチック成形品のボス構造

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51118773A (en) * 1975-03-20 1976-10-18 Ici Ltd Quinolone alkane acid derivatives preparation method and pharmaceutical composite containing derivatives
JPS597168A (ja) * 1982-07-05 1984-01-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JPH0374329A (ja) * 1989-08-14 1991-03-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 胃炎治療剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0543018A4 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011026A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for inhibiting production of interleukin-8
US5637597A (en) * 1993-10-21 1997-06-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives for inhibiting production of interleukin-8
AU683697B2 (en) * 1993-10-21 1997-11-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for inhibiting production of interleukin-8
CN1073418C (zh) * 1993-10-21 2001-10-24 大塚制药株式会社 白细胞介素－8生成抑制剂
WO1995012579A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Bismuth salt of carbostyril derivatives for the treatment of peptic ulcers
WO1997013515A1 (en) * 1995-10-12 1997-04-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative for curing ophthalmological diseases
US6121282A (en) * 1996-07-01 2000-09-19 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6194446B1 (en) 1996-07-01 2001-02-27 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6353027B1 (en) 1996-07-01 2002-03-05 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6541497B1 (en) 1996-07-01 2003-04-01 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU1783392A (en) 1993-01-08
KR930701170A (ko) 1993-06-11
DE69207560T2 (de) 1996-06-27
EP0543018B1 (en) 1996-01-10
DE69207560D1 (de) 1996-02-22
DK0543018T3 (da) 1996-02-05
US5480891A (en) 1996-01-02
TW203007B (ja) 1993-04-01
JP2608227B2 (ja) 1997-05-07
AU645690B2 (en) 1994-01-20
KR0180248B1 (ko) 1999-03-20
CA2088582A1 (en) 1992-12-08
EP0543018A1 (en) 1993-05-26
EP0543018A4 (en) 1994-06-01
JPH05148143A (ja) 1993-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI278311B (en) Combination for treating diabetes or a disease or condition associated with diabetes
AU724645B2 (en) Use of sibutramine analogues to lower lipid levels
WO1992021342A1 (en) Antidiabetic
JPH03178929A (ja) 炎症及びアレルギー治療用化合物
CN111635315B (zh) 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途
JP4394686B2 (ja) 唾液分泌促進用医薬組成物およびその使用
JPH0840906A (ja) 過血糖症を治療するための薬剤学的製剤
AU657412B2 (en) Agent for increasing somatostatin or for inhibiting decrease of somatostatin
JP2812998B2 (ja) 胃炎治療剤
JP2839827B2 (ja) ウレアーゼ阻害剤
JPH06211662A (ja) 腸粘膜障害保護剤
JPH0517357A (ja) 血小板減少療法剤
JP3944257B2 (ja) 肝実質細胞増殖因子産生増加剤
JPS5925322A (ja) 気管支喘息治療・予防剤
JP2702284B2 (ja) ソマトスタチン増加用またはソマトスタチン低下抑制用薬剤
JPH11302178A (ja) 脂肪肝予防及び治療剤
JP3758700B2 (ja) 徐脈性不整脈治療剤
JPH0776584A (ja) 内皮細胞障害抑制剤
JPH0228113A (ja) 高尿酸血症改善・治療剤
JPH07188021A (ja) 抗潰瘍剤
JPH11228413A (ja) Ｎａｄアーゼ阻害剤
JPS6293231A (ja) 組合せ製剤
JPH045233A (ja) 高脂血症予防及び治療剤
JPH09268124A (ja) 痴呆症治療剤
JPH0776521A (ja) 気道炎症抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992911055

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2088582

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992911055

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1992911055

Country of ref document: EP