CN1109542C - 改进的尼古丁锭剂和戒烟治疗的方法 - Google Patents

改进的尼古丁锭剂和戒烟治疗的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1109542C
CN1109542C CN94192886A CN94192886A CN1109542C CN 1109542 C CN1109542 C CN 1109542C CN 94192886 A CN94192886 A CN 94192886A CN 94192886 A CN94192886 A CN 94192886A CN 1109542 C CN1109542 C CN 1109542C
Authority
CN
China
Prior art keywords
nicotine
lozenge
nicotine lozenge
xylitol
correctives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN94192886A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1127989A (zh
Inventor
詹恩·C·桑特斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
McNeil AB
Original Assignee
Famasia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22265948&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1109542(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Famasia filed Critical Famasia
Publication of CN1127989A publication Critical patent/CN1127989A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1109542C publication Critical patent/CN1109542C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本文描述了戒烟治疗的方法，即用改进的尼古丁锭剂来满足瞬时的烟瘾。该锭剂包含尼古丁，非营养性甜味剂和吸收赋形剂。

Description

改进的尼古丁锭剂和 戒烟治疗的方法
本发明涉及用于减小对尼古丁的需求和戒烟的组合物和治疗方法。尤其是，本发明涉及改进的尼古丁锭剂组合物和给试图戒烟的人提供周期性尼古丁剂量的治疗方法。
以戒烟为目的的尼古丁取代治疗逐渐地普及开来。尼古丁口香糖(尼古丁polacrilex)和透皮吸收尼古丁是可购得的两种更普及的尼古丁取代形式。然而，仅用另一尼古丁源来取代香烟显然不足以保证戒烟治疗的成功。特别是，常规的尼古丁取代治疗不能充分对付与戒烟相关的症状。
许多戒烟症中，烟瘾是最难以减轻的，如Steuer，J.D和Wew-ers，M.E.在Oncology Nursing Forum 1989，16，193-198中所述，烟瘾是试图戒烟的人们所经历的一种最一致的、最严重的且最早的戒断症状。虽然有报道戒烟五年后仍有需求，但某些报告提出需求的高峰在戒烟后的24到72小时，然后下降。
在试图更好地了解和处理复发问题中，研究集中在促使需求的因素上。某些调查者相信某些吸烟者经历需求症状的可能性比其它人要大的多，特别是当要试着戒烟时。基于文献的报道和他自己的研究，Harrington(在Br.J.Soc.Clin.Psychol.1978，17，363-371)报道可将吸烟者分为需求者与非需求者，而且这些分开的人们对戒烟治疗具有不同的反应。(在他的研究中，治疗包括各种行为对策，并且不使用尼古丁取代物)。特别是，对于非需求者来说，治疗期间的节制能力与治疗结束时的成功性是显著相关的。
在戒烟治疗中，大多数可购得的尼古丁取代产品不能满足对尼古丁的需求。的确，如上所述，他们通常的目的是给血液提供稳定的基线水平的尼古丁。某些证据表明：稳定的低血液浓度的尼古丁(由透皮吸收的尼古丁产生的，和尼古丁口香糖小量提供的)缓解某些尼古丁戒断症状，但需求症状可能不包括在其中(参见Russell，M.A.H.的Nicotine Replacement：a Critical Evaluation；Pom-erleau，O.F.和Pomerleau，C.S.，Eds.；Alan R.Liss，Inc.：NewYork，1988，PP 63-94)。这可能是因为香烟起初使血液浓度突然升高，而在这些尼古丁取代物的治疗中下降。由香烟产生的血液浓度峰比由口香糖或透皮吸收系统获得的较稳定的浓度既高(在30-40ng/ml之间)又急(该峰在10分钟之内产生)。Russell描述尼古丁取代物的最佳稳态血液浓度在10-15ng/ml之间，但为了更完全地缓解戒烟初期的需求症，可能需要快速升高的效果。他的研究表明，需要在10分钟内尼古丁血液浓度至少升高到10ng/ml，而在中枢神经系统和自主神经节的尼古丁胆碱能受体上产生突触后作用。这些突触后作用可引起类似药物的“陶醉的”感觉如吸烟者所经历的头晕目眩或飘飘然。
如上所述，尼古丁口香糖(尼古丁polacrilex)是可购得的用于取代治疗的尼古丁源之一。事实上，尼古丁口香糖是一种病人咀嚼时缓慢释放尼古丁的离子交换树脂，口腔中存在的尼古丁通过口腔的吸收直接传递到循环系统中。然而，因为未完全咀嚼，大量的尼古丁滞留在口香糖中或者因吞食而大量浪费，因此，口香糖中的尼古丁的系统生物利用度是低的且平均仅为30-40％。另外，与吸烟相比，尼古丁口香糖供给的尼古丁较慢且不足的。
用透皮吸收尼古丁系统进行尼古丁取代是可购得的另一种治疗方法。这些尼古丁贴片给使用者提供低的恒定血液浓度的尼古丁，并避开肠和肝的首过效应(first pass offect)。透皮吸收尼古丁系统可被设计为产生较高稳态血液水平的尼古丁，但不能产生血液浓度峰或在血液浓度上产生快速的增加。因此，尼古丁口香糖和透皮吸收尼古丁都作为提供稳态尼古丁血液浓度的产品而相互竞争，但都不能满足某些吸烟者对香烟的需求症状。
其它上市的或在文献中提出的尼古丁取代产品在戒烟治疗中不具有极大的兴趣，这是因为与其使用相关的问题，也是因为有限的满足香烟需求的能力。尼古丁气雾剂以气雾剂形式传递给病人，类似于用于给予支气管哮喘药物的吸入剂技术，和以“无烟香烟”形式传递给病人，如由Advanced Tobacco Products以Favor为商标上市的产品。然而，一些数据表明：这些类型的尼古丁释放剂在使用后不在病人的血液中产生显著的尼古丁浓度。另外，吸入这些尼古丁气雾剂产品对粘膜刺激太强以至于病人不能忍受。
另一种释放到口腔粘膜的尼古丁无烟形式是通过咀嚼烟叶、口吸或烟叶袋来提供的。在斯堪的纳维亚和美国特别普及的烟叶袋在袋中含有粉碎的烟叶，该袋在嘴中吮吸或含在嘴中。然而，如附图1所示(由Russell，M.A.H.，Jarvis，M.F.等测定的香烟、尼古丁口香糖和烟叶袋产生的浓度，Lancet 1985，2，1370)，使用烟叶袋产生的尼古丁血液浓度更类似于使用尼古丁口香糖产生的尼古丁血液浓度而不类似于吸烟所产生的尼古丁血液浓度；即，他们需要在使用后约30分钟达到约12ng/ml的最高浓度，该浓度低于吸入一支香烟所产生的峰值的一半。烟叶袋中尼古丁吸收如此慢的一个原因可能是如同尼古丁口香糖一样尼古丁要缓慢释放到口腔中；另一个原因可能是许多尼古丁被吞食，所以要遭受胃和肝的首过效应。在任何情况下，这些口腔释放形式都被用于产生低的稳态尼古丁血液浓度，但他们不产生满足需求症所需的峰浓度。
文献中描述了其它用于口腔释放尼古丁的胶囊、片剂和锭剂。例如，WO 8803803公开了用含有0.1-10.0mg尼古丁的液体和改善味道和分散性的添加剂填充的可咀嚼胶囊。该胶囊提供各种PH值以允许病人选择尼古丁吸收速度，特别打算将该胶囊用作戒烟。
M.E.Jarvik等(Clin.Pharm.Ther.1970，11，574-576)公开了另一种通过咽下来戒烟的尼古丁胶囊。然而，这些胶囊显然被受试者全部吞下，按理论推测，肠吸收尼古丁可产生明显的血液浓度。研究表明，受试者吸烟的数量小量地但确实地减少，但没有定量测量尼古丁的血液浓度。
文献中也描述了不同的片剂设计用于将尼古丁释放到口腔和消化系统。BE 899037公开了一种以戒烟为目的的含有0.1到5mg碱或水溶性酸的盐形式的尼古丁的片剂。
Wesnes和Warburton(Psychopharmacology 1984，82，147-150；和Psychopharmacology 1986，89，55-59)讨论了在检查尼古丁对学习和知识处理的影响实验中使用尼古丁片剂。在第一个实验中，尼古丁被加到葡萄糖片中，同时滴加辣酱油来掩盖尼古丁的味道。在第二个实验中，将尼古丁加到氢氧化镁片中，由理论推测，口腔中的碱性环境将会增强口腔的吸收。另外，将辣酱油加到片剂中，以掩盖加有活性物质和加有安慰剂的两种片剂的尼古丁味道。让受试者在吞食前在口腔中含该片剂5分钟，以便最大地与口腔粘膜相接触。
Shaw(例如在GB 2142822和美国专利4 806 356中)描述了一种由惰性填充材料、粘合剂和或是纯尼古丁或是含尼古丁的物质混合物(经冷压)而制备的尼古丁锭剂。由于他们在口腔中缓慢溶解并逐渐释放出尼古丁，预计该锭剂要含在嘴中。
WO 9109599中描述了一种尼古丁和环糊精化合物的包含复合物形式的用于口腔释放的尼古丁产品。该专利也讨论了使用各种赋形剂并直接压制制成产品。
近些年来，一些尼古丁锭剂已经上市而且在英国可以不需处方可以出售的产品形式购得。Resolution锭剂含有0.5mg尼古丁和抗氧剂维生素A、C，它由Phoenix Pharmaceuticals制造并由Erne-st Jackson销售。E.Stoppers锭剂含有0.5mg尼古丁，它由Char-well Pharmaceuticais Ltd.销售，而且可以购得巧克力、桔汁和薄荷味的产品。
由于尼古丁具有辛辣、烧焦味，这些尼古丁锭剂通常以糖作为主要成分来配制。然而，戒烟后体重增加被认为是一个引起吸烟复发的重要因素。根据最近的调查，询问要戒烟的普通吸烟者来判断其恢复吸烟的重要的几个可能的原因。百分之二十七的人回答“实际体重的增加”是他们重新开始吸烟的“很重要的”或“有点重要的”原因；百分之二十二的人说“体重增加的可能性”是其复发吸烟的重要原因。参见The Health Benefits of Smoking Cessation：A Report of the Surgeon General，Executive Summary(1990)。因此，糖基的尼古丁锭剂剂型对于那些考虑体重增加的戒烟者来说有可能是不能接受的。
直到今天，仍难以释放尼古丁达到与吸烟一致的模拟式的尼古丁血液浓度，以满足正要戒烟的人们对尼古丁的需求，并因此而为正要戒烟的人们提供比其它尼古丁取代治疗更大的保护来防止复发。所以，需要提供改进的锭剂组合物和方法，它避免常规尼古丁释放装置和方法的缺陷，同时又提供一种有效的释放尼古丁的方法。
本发明将含有非营养性甜味剂的尼古丁锭剂用于减小对尼古丁需求和戒烟治疗的方法中。尤其是，本发明提供一种新的产生模拟吸烟效果的短暂的尼古丁血液浓度的方法，包括周期性使用尼古丁锭剂，优选地该锭剂含有尼古丁、吸收赋形剂和非营养性甜味剂，且更优选是一种非营养性甜味剂组合物，以便使尼古丁快速释放到口腔粘膜中。将尼古丁锭剂设计成为含在病人嘴中并吮吸，来释放尼古丁到口腔中。在优选的实施例中，尼古丁快速释放，在服用锭剂后2到30分钟内产生最大的尼古丁血液浓度。
该锭剂含有相当低的剂量，优选尼古丁低于5mg，最优选为0.5到2.0mg。在特别优选的实施例中，尼古丁被分散在甘露糖醇或β-环糊精中，并且该锭剂为缓冲剂型，优选PH为6-11，更优选PH为7-9。在最优选的剂型中，该锭剂含有非营养性甜味剂木糖醇(它的非生龋性特性是已知的)并与甜味剂甘草酸铵组合。
附图的简要说明
图1是用香烟、烟叶袋或尼古丁口香糖以时间为函数(分钟)产生的平均尼古丁血浆浓度1毫微克(ng)/毫升(mL)曲线。
图2是三种不同锭剂剂型(各含1mg尼古丁)以时间(分钟)为函数的崩解/溶解模式(溶解的重量百分数)的曲线。
优选实施例的描述I. 术语
除非另外说明，本说明书和权利要求所使用的下列术语有如下的含义：
“口腔给药”指任何经口腔给予病人药物的系统或方法，即将药物含在口中并且通常通过口腔粘膜将药物释放到病人体内。该术语包括但不限定于锭剂，胶囊和片剂。
“芳香油”指具有特殊气味的天然油，它们是由以萜烯作为主要成分的某些芳香植物的腺分泌的。芳香油的实例包括但不限定于柠檬油，花油(例如玖瑰花和茉莉花)和丁香油。
“尼古丁”指尼古丁游离碱，即具有下式的化合物：
Figure C9419288600091
“尼古丁盐”指尼古丁的任何一元或二元可药用酸加成盐或金属盐。
“尼古丁锭剂”指任何锭剂，胶囊，片剂或口腔释放尼古丁的其它方法。
“非营养性甜味剂”指甜度高于或类似于蔗糖的合成的或天然的物质，并且与糖相比，它们具有减小生龋性，有益于糖尿病患者的健康，或减小热值等性质。
“可药用酸加成盐”指那些保留游离碱的生物有效性和性质但其本身是非生物学的或不需要的盐，其是与下列酸形成的。所述酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用酸加成盐的详述见Bund-gaard，H.，ed.，(1985) Design of Prodrugs，Elsevier SciencePublisherS，Amsterdam。
“可药用金属盐”指那些保留游离碱生物有效性和性质的盐，但其本身是非生物学上的或不需要的盐，其是与下列金属离子形成的。所述金属离子包括碱金属离子如钠或钾离子；碱土金属离子如钙和镁离子；和其它金属离子如锌离子。II. 锭剂
本发明提供将尼古丁释放给病人来减轻其尼古丁瘾和戒烟治疗的锭剂和为了该目的使用尼古丁锭剂的方法，它包括但不限定于下述实施例和方法。本发明尼古丁锭剂包含将尼古丁释放到口腔中的任何锭剂，片剂或胶囊剂配方，它包含将尼古丁分散到吸收赋形剂和非营养性甜味剂中。
A. 尼古丁
尼古丁是以游离碱和盐的形式存在的杂环化合物。游离碱极易挥发并容易通过粘膜和整体皮肤吸收。据报道，有关尼古丁游离碱产品的主要问题是尼古丁的挥发性、辛辣性、烧焦味、粘膜刺激感和在氧存在下尼古丁的分解。先前，通过使用尼古丁盐的形式，即酸加成盐或金属盐，在某种程度上已缓解了这些问题。
意外地，由游离碱或其可药用酸加成盐或其任何混合物可以制备本文所述的锭剂。在作为例证的实施例中，使用了尼古丁，即尼古丁游离碱的形式。
不管使用什么配方，为避免吞咽完整的锭剂时发生意外过量现象，锭剂都含相当低剂量的尼古丁，优选0.5-5mg，并且最优选0.5-2.0mg。因为尼古丁锭剂是为了提供短暂的尼古丁血液浓度峰，所以不需要高剂量。
B. 吸收赋形剂
按照本文所述的组合物和方法，将尼古丁分散在吸收赋形剂中。吸收赋形剂是可药用的物质，它们能够1)减小尼古丁的挥发性，例如，通过吸收作用或通过如以包含复合物的形式混合尼古丁，和2)能压成锭剂或片剂。适宜的吸收赋形剂包括但不限制于甘露糖醇；环糊精包括α-、β-和γ-环糊精及环糊精的衍生物如三甲基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精和羟丙基-β-环糊精；二氧化硅制剂如由W.R.Grace Limited of NorthDale House，North Circular Road，London提供的商品名为Sylo-idTM合成二氧化硅制剂；纤维素物质如由FMC公司生产的Avicel微晶纤维素；和其它食品工业惯用的粘合剂和填充剂如阿拉伯胶粉，明胶，阿拉伯胶和山梨醇。
按照某些实施例，在锭剂配方中，吸收赋形剂发挥一种以上的作用。例如，甘露糖醇起到非营养性甜味剂和吸收赋形剂的作用。同样地，吸收赋形剂可作为矫味剂，缓冲剂，润滑剂或锭剂的其它成分。
典型地，吸收赋形剂存在的量为约5-25％重量比(wt％)，优选量为约5-20wt％，并且更优选5-15wt％。
在优选实施例中，吸收赋形剂含甘露糖醇或β-环糊精。
C. 非营养性甜味剂
锭剂也含非营养性甜味剂。因为尼古丁具有辛辣性，烧焦味，所以，为了多数病人不发现锭剂中尼古丁的美味，在尼古丁锭剂中选择甜味剂是重要的。典型地，在本文所述的锭剂中应用非营养性甜味剂或甜味剂的混合物。
非营养性甜味剂是合成或天然的糖代用品，其甜度高于或类似蔗糖。表1列出非营养性甜味剂及其相对甜度值的实例。
                       表1
               非营养性甜味剂
甜味剂        甜度1      甜味剂       甜度1
糖精          400-500     转化糖       1.1-1.2
环己烷氨基    30-40       巴糖         0.4-0.5
磺酸盐
天冬甜素      100-200     木糖醇       1.0
双氧噻嗪      200         山梨糖醇     0.5-0.6
蒙那灵        2500        甘露糖醇     0.4-0.6
新桔皮苷      1000        麦芽糖醇     0.7-0.9
异构麦芽糖    0.4-0.5     -            -
“1”：蔗糖＝1.0因此，与蔗糖相比，非营养性甜味剂应该具有的相对甜度值为约0.4-2500，更典型地为约0.4-500，优选约0.4-200，并且更优选约0.4-2。见Makinen(1988) Oral Health  78：57-66，引入本文供参考。
在优选实施例中，非营养性甜味剂也是非生龋性。物质的生龋性依赖于它对由链球菌mutans和其它口腔微生物引起的发酵的敏感性。长期以来，牙科研究者已经认识到可发酵的甜味剂如蔗糖，葡萄糖，淀粉和玉米糖浆是生龋或龋病的起因。然而多羟基化合物非营养性甜味剂如木糖醇，山梨糖醇，果糖，转化糖，巴糖(Palant-inose)，甘露糖醇，麦芽糖醇(maltito1)，异构麦芽糖(Palatinit)和甘草酸铵，通常不产生任何显著程度的发酵并且其生龋性小于蔗糖。见Olinger在Interphex-USA Conference/Exhibition，NewYork；May 8-11，1990中的描述。
尤其，在大量体外和体内研究中已证明了木糖醇抑制新龋产生的能力。例如，含木糖醇的口服产品的现场试验表明，由木糖醇取代蔗糖的产品，如口香糖，有助于防制牙龋病(见Soderling，E.，和Scheinin，A.，Proc.Finn.Dent.Soc.1991，87(2)，217-229)。研究也揭示，当含木糖醇糖果作为部分正常饮食来消耗时，加上公认的口腔卫生习惯，新龋病可减小约50％-80％。见Olinger Sup-ra。
进一步，文献提出，为控制体重，可将非营养性甜味剂，尤其木糖醇作为糖代用品使用，(见美国专利3,717,711)，显然，控制体重是戒烟的人主要关心的问题。另外，已表明，木糖醇具有延长人类的胃排空和减小食物摄入的作用。见Shafer等人(1987) Am.J. Clin Nutr 45：744-47。同样，因为木糖醇不象糖那样代谢，所以，对需要限制糖摄入的人如糖尿病人，它具有使用价值(见Mauk-inen，K.，Oral Health 1988，78(9)，60页)。
当木糖醇溶解在嘴里时，它具有冷却作用，这是由于它的负溶解热。木糖醇的溶解热为-36.6卡/克，相比之下，甘露糖醇为-28.9卡/克，山梨糖醇为-26.6卡/克和蔗糖为-4.3卡/克(见Oling-er，P.M.在Interphex·USA Conference/Exhibition，New York；May 8-11，1990中的描述)。因此，在需要长时间含在口中并且为达到最大治疗作用需要每天服用的锭剂中，木糖醇作为甜味剂和赋形剂是极好的选择。
通常，使用非营养性甜味剂的混合物。按照实施例，将具有与蔗糖类似的瞬时感觉的甜味剂(即出现时间约4秒并且消除时间约13秒例如某些多羟基化合物甜味剂，糖精，环己烷氨基磺酸盐和天冬甜素)与甜度产生慢或持续时间久的甜味剂混合。例如，具有轻微甘草味的非营养性甜味剂甘草酸铵具有味开始或出现时间约为16秒并且味持续或消除时间为69秒。Dubois和Lee(1983) Chem.Sens7：237-248。具有不同于蔗糖的瞬时感觉的其它非营养性甜味剂的实例包括，但不限制于新桔皮苷二氢查耳酮(neohesperidine di-hydrochalcone)(出现时间9秒和消除时间40秒)和卡哈苡苷(Stev-ioside)(出现时间4秒和消除时间22秒)。
因此，在优选的配方中，锭剂将单独或与其它非营养性甜味剂混合地含有非营养性，非生龋性甜味剂，如木糖醇，山梨糖醇，果糖，转化糖，巴糖，甘露糖醇，麦芽糖醇和异构麦芽糖。尤其将单独或与消除时间比蔗糖长的非营养性甜味剂，如甘草酸铵，新桔皮苷二氢查耳酮或卡哈苡苷混合使用木糖醇。在作为例证的实施例中，非营养性甜味剂将包括含木糖醇和甘草酸铵。
典型地，非营养味甜味剂存在的量为约50-90 wt％，优选量约70-90wt％，并且更优选80-90wt％。
D. 其它成分
为了有助尼古丁的口腔吸收，优选地，锭剂为缓冲剂型。优选的制剂为pH约6-11，并且优选的pH为约7-9。优选的缓冲剂型将包括碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸钠，碳酸钙，氢氧化镁，氢氧化钾，碳酸镁，氢氧化铝和本领域技术人员已知的其它物质以及上述物质的混合物。在最优选的制剂中，锭剂将含有碳酸钠和碳酸氢钠作为缓冲剂。
缓冲剂存在的量应该足以调节锭剂的pH到6-11，典型地为约0.1-25％重量比(wt％)，优选量为约0.1-10wt％，并且更优选约0.1-5wt％。
另外，为掩盖尼古丁味锭剂可以含矫味剂(flavorant)，例如糖果味，如巧克力，桔子，香草等；芳香油，如薄荷，留兰香等；或其它矫味剂，如茴香，桉树，1-薄荷醇，香芹酮，茴香脑等。见Hall等人 Food Technol. 14：488(1960)； 15：20(1961)； 19：151(1965)； 24：25(1970)； 26：35(1972)； 27：64(1973)； 27：56(1973)；28：76(1974)； 29：70(1974)； 31：65(1977)； 32：60(1978)；和33：65(1979)，每篇文献引入供参考。为了让使用者再出现吸烟感，也可以含烟草矫味剂。典型地，为有助于制备，在含烟草矫味剂的片剂中加入少量胶态二氧化硅(少于约1wt％)。
也可以将硬脂酸镁和/或氢化的蔬菜油作为润滑剂加入到制剂中。典型地，润滑剂存在的量为约0.1-25wt％，优选量为约0.1-10wt％，最优选0.1-5wt％。
本文所述的锭剂也含有各种其它添加剂。例如，必要时，可加入在药理学上具有活性的成分，如一氟磷酸钠、氟化钠，葡聚糖酶，mutanase，4-异丙基环庚二烯酚酮，尿囊素，氨基己酸，凝血酸，薁，维生素E衍生物，氯化钠等。尤其，因为木糖醇和氟化物对牙卫生的作用是加和的，所以前者可明显促进传统氟化物治疗的功效。因此，按照实施例，将氟化物，尤其一氟磷酸钠或氟化钠混合到以木糖醇作非营养性甜味剂的锭剂配方中。
另外，锭剂可用常规可药用食用着色剂着色。可引入本文所述锭剂中的其它添加剂包括，但不限定于防腐剂，抗菌剂和抗氧剂。
E. 生产方法
生产这些锭剂的方法可以为本专业已知的任何适宜的方法，包括但不限定于将尼古丁化合物加到预先制备的片剂中；将惰性填充剂，粘合剂和纯尼古丁或含尼古丁的物质冷压制片(在美国专利4,806,356中描述，引入本文供参考)；和将尼古丁或尼古丁化合物封入胶囊内。见美国专利5,135,753(引入本文供参考)中各种尼古丁锭剂舌下含片剂和明胶胶囊生产方法的实施例。在优选的实施例中，用直接压片的方法来制备锭剂。见实施例4关于生产方法的讨论，在该实施例中，将尼古丁分散在甘露糖醇中。
按照另一实施例，使用揉捏技术(Kneading technique)，用尼古丁和β-环糊精来现场制备包含复合物。尤其，将少量尼古丁水溶液加到环糊精中并揉捏或混合。见Szeztli在Cyclodextrins andTheir Inclusion Complexes，Akademiai Kiado：Budapest，1992；P.109中的描述，在此引入本文供参考。当它使溶剂和稀释剂的使用量减小到最低，并因此消除在生产过程中纯化步骤时，这种制备尼古丁-环糊精包含复合物的方法是优选的。也见实施例5关于用尼古丁和β-环糊精制备中使用揉捏技术的讨论。
本发明进一步的实施例提供制备含尼古丁和矫味剂的包含复合物。例如，当锭剂配方中使用芳香或其它挥发性矫味剂如香芹酮或薄荷醇时，用该实施例。同本文所述的尼古丁包含复合物实施一样，将矫味剂混合到环糊精中减小矫味剂的挥发性并增加制剂稳定性。另外，因为在锭剂给药期间，矫味剂缓慢从复合物中释放，所以矫味剂将“持续”更久并因此更长时间地抵消尼古丁的辛辣味。
按照该实施例，将尼古丁和矫味剂和可有可无的水加到环糊精中并揉捏。或者，分别制备尼古丁包含复合物和矫味剂包含复合物并在锭剂制备前混合。
按照另一实施例，用部分非营养性甜味剂优选木糖醇来硬质包衣尼古丁锭剂。使用传统的糖包衣技术(pan coating technique)。典型地，用不到3小时可增加约35％重量。例如，见Olinger Supra。
可以用有助于保持尼古丁稳定性的方法来包装锭剂。优选的包装方法包括用象箔一样的物质如Barex包装成可剥离层压结构，或用象特氟隆一样的物质如Aclar包装成泡型结构。也见Hunt等人(1991)美国专利5,077,104。
如上所述，尼古丁是可挥发性物质。另有报道由于尼古丁的挥发，尤其当室温超过15℃时，尼古丁锭剂的存放时间短。见Belch-er等人(1989) Brit.J.Med.  298：570。然而，本文所述的锭剂在升高的温度下可以稳定更长的时间，如下表2所示。见实施例6关于测定稳定性的测量方法的讨论。
                       表2
              尼古丁锭剂稳定性数据温度     时间      外观       尼古丁   降解产物   溶解试验     溶解试验(℃)     (月)                 mg/锭                5分钟        10分钟---      初始      白色       1.001    ＜0.1％     89.7％       99.8％35        1       未改变      0.996    ＜0.1％     90.3％       100.0％35        2       未改变      0.998    ＜0.1％     88.7％       100.0％35        3       未改变      1.000    ＜0.1％     92.2％       99.6％室温      1       未改变      1.000    ＜0.1％     93.1％       99.8％室温      2       未改变      0.986    ＜0.1％     95.3％       99.9％室温      3       未改变      1.000    ＜0.1％     94.5％       100.1％
典型地，本文所述的锭剂重量为约70-1000mg并且含相当低剂量的尼古丁，优选少于5mg，并且最优选0.5-2.0mg。III.使用方法
本发明进一步提供通过使用尼古丁锭剂提供尼古丁周期瞬时血液浓度峰值来辅助减小尼古丁瘾症状的方法。典型地，为缓解尼古丁瘾的发作，病人可任意使用本文所述的锭剂。因此，该方法提供一种病人自测其给药需要的工具。
尤其，尼古丁瘾部分地依赖于每天的紧张类型，睡觉和饮食习惯及体重，以前的吸烟水平等。因此，典型地，在任何特定的日子和从一天到另一天以及从一个病人到另一个病人对锭剂的要求和需要(与对吸香烟的要求相比)都是不同的，本文所述的方法使得病人以他通常感受到尼古丁瘾的剂量来消耗锭剂。有人认为因为尼古丁瘾是阻止人们放弃吸烟的最顽固和最强烈的因素，所以自测并因此避开尼古丁瘾的能力将增加戒烟计划的功效。
可用来测定尼古丁瘾的各种方法包括但限定于下列文献中详细说明的尼古丁瘾试验，该文献包括 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Revised Third Edition(DSM-III-R)见((1991) J.Am.Med，Assoc.  266:3133)；the Shiffman-Jarvik Craving Subscale(见O′Connell and Martin(1987) J. Consult.Clin.Psychol. 55：367-371和Steur and Wewers(1989)ONF  16:193-198，也描述了类似的可见摸拟试验)；West等人(1984) Br.J.Addition  79:215-219；和Hughes等人(1984) Psyc- hopharmacology  83:82-87，明确引入每篇文献供参考。
优选的尼古丁瘾标准包含在DSM-III-R.Supra中详细说明的那些。按照该标准，要求病人按0-4级标准确定其尼古丁瘾的严重性程度，其中0为无瘾；1为稍微有瘾；2为轻度成瘾；3为中度成瘾。4为严重成瘾。使用本文所述的组合物和方法，在尼古丁锭剂给药后2-30分钟，按DSM-III-R中所述的原始记录(protocol)测定，病人的尼古丁瘾至少应减小1个单位，优选至少2个单位。
Shiffman-Jarvik Craving Scale为一种含六项内容，以强迫选择，自动报告形式来测定香烟瘾的方法。每项含有七条可能的回答，它与1(无瘾)-7(高瘾)的分数相对应。用得到的平均分数来测定回答者的成瘾水平。在开始戒烟计划后48小时测得的典型的成瘾分数为约4-5；然而优选地，两周后其成瘾分数将为约3-4。使用本文所述的组合物和方法，在尼古丁锭剂给药后2-30分钟，按照Shiffman-Jarvik Craving Scale阐述的原始记录测定，病人的尼古丁瘾至少应减小1个单位，优选至少2个单位。更优选地，在尼古丁锭剂给药后2-10分钟，将最大限度地减小尼古丁瘾。
“成瘾性调查表”方式的成瘾标准包含五项内容，要求病人判定他们想烟的程度，戒烟是否困难，是否意识到要戒烟，是否一心想着吸烟和是否渴望吸烟。病人对每个问题的回答都有1-3三个数字，其中1为成瘾度低，3为成瘾度高。将测定的分数相加得到单一的成瘾分数，按照该成瘾标准，典型地，相加后的分数约在9-12。使用本文所述的组合物和方法，在尼古丁锭剂给药后2-30分钟，按照使用成瘾性调查表时所阐述的原始记录测定，病人的尼古丁瘾至少应减小三个单位，优先至少四个单位。更优选地，在尼古丁锭剂给药后的2-10分钟，最大限度地减少尼古丁瘾。
当然，也可以按医生处方中的剂量方式使用锭剂。剂量方式将随适应症变化。例如，除了用于戒烟和减少吸烟的治疗外，本文所述的尼古丁锭剂也能用于治疗Alzheimer′s病，溃疡性结肠炎及有关的疾病，和与中枢胆碱能功能减弱有关的疾病，胆碱能神经元损失，尼古丁受体结合的显著减小，神经变性性痴呆或认识和记忆损伤。见Masterson(1991)美国专利5,069,904；Wesnes和Warburton(1984) Psychopharmacology  82：147-150；和Warburton等人(1986)Psychopharmacology  89：55-59。
在锭剂给药时，口中应不含有任何其它物质，如食物或饮料。为确保口中的碱性环境，尤其重要的是酸性物质或饮料如水果，咖啡，茶或果汁不能直接或与尼古丁锭剂一起饮用。
优选地，当将锭剂含在口中2-10分钟时，它完全溶解并向口中释放尼古丁，并且尽可能长时间地将溶解的尼古丁溶液含在口中以便使尼古丁经口腔粘膜吸收。
实施例7描述了用本发明尼古丁锭剂来测定病人尼古丁血液浓度原始记录(protocol)。将锭剂放入口中后2-30分钟，并且更优选2-10分钟，该锭剂将产生瞬时尼古丁血液浓度峰值。
图2代表实施例1-3所述的三个配方的崩解/溶解分布图(配方1含尼古丁，甘露糖醇，木糖醇，薄荷矫味剂和其它赋形剂；配方2含尼古丁，甘露糖醇，木糖醇，烟草矫味剂和其它赋形剂；配方3含尼古丁，环糊精，木糖醇，和薄荷矫味剂)。如图2所示，按本发明配制的锭剂含在口中3分钟后至少60％溶解，5分钟后至少80％溶解，并且10分钟后约100％溶解。
下面阐述本发明组合物的特有实施例。
为了更彻底地理解本文所述的发明来阐述下列实施例。应该知道，这些实施例只为了说明的目的并不解释为以任何方式限制本发明。
                     实施例1包括木糖醇，甘露糖醇和薄荷矫味剂在内的尼古丁锭剂配方
组份                                         mg/片
尼古丁                                        1.0
甘露糖醇                                      200.0
木糖醇                                        1309.0
薄荷矫味剂                                    20.0
甘草酸铵                                      15.0
碳酸钠                                        5.0
碳酸氢钠                                      15.0
氢化蔬菜油                                    25.0
硬脂酸镁                                      10.0生产方法
将尼古丁分散在甘露糖醇中。
混合粉末。
使用剂量为1600mg/片的16mm2冲，用适当变换的压片机，将混合物压片。包装
将片剂包装在可剥离的铝/Barex中。
                   实施例2包括木糖醇，甘露糖醇和烟草矫味剂在内的尼古丁锭剂配方
组份                                   mg/片
尼古丁                                  1.0
甘露糖醇                                200.0
木糖醇                                    1316.5
烟草矫味剂                                6.0
胶态二氧化硅                              1.5
甘草酸铵                                  15.0
碳酸钠                                    5.0
碳酸氢钠                                  15.0
氢化蔬菜油                                30.0
硬脂酸镁                                  10.0生产方法
将尼古丁分散在甘露糖醇中。
混合粉末。
用剂量为1600mg/片的16mm2冲和适当变换的压片机，将混合物压片。包装
将片剂包装在可剥离的铝/barex中。
                    实施例3包括木糖醇，β-环糊精和薄荷矫味剂在内的尼古丁锭剂配方
组份                                   mg/片
尼古丁                                  1.0
β-环糊精                               109.0
水                                      10.0
木糖醇                                  1400.0
薄荷矫味剂                              20.0
甘草酸铵                                   15.0
碳酸钠                                     5.0
碳酸氢钠                                   15.0
氢化蔬菜油                                 25.0
硬脂酸镁                                   10.0生产方法
将尼古丁分散在β-环糊精中。
混合粉末。
使用剂量为1600mg/片的16mm2冲和适当变换的压片机，将混合物压片。包装
将片剂包装在可剥离的铝/barex中。
                  实施例4包括木糖醇，甘露糖醇和薄荷味剂在内的尼古丁锭剂配方的生产方法1)制备尼古丁-甘露糖醇混合物
将1kg甘露糖醇经50目筛过筛并放在Tonazzi混合器中。接着，在搅拌下用10分钟的时间缓慢加入10g尼古丁。
将混合物转移到2升琥珀色玻璃瓶中并在Turbula混合器中混合15分钟。2)制粒
将定量的50.5g上述(1)的混合物和654.5g Xilitab 200(木糖醇)径20目筛过筛，然后与50g甘露糖醇，5g硬脂酸镁，12.5mg Lubritab(氢化蔬菜油)，10g薄荷矫味剂，7.5g甘草酸铵，7.5g碳酸氢钠和2.5g碳酸钠混合，并经50目筛过筛。将混合物转移到2升的琥珀色玻璃瓶中并在Turbula混合器上混合15分钟。3)制片
用16mm2冲，和Belloni可变换压片机，将混合物制片。片重为1600mg/片。4)包装
将片剂包装在可剥离的纸/铝/Barex中。
                   实施例5包括木糖醇，β-环糊精和薄荷矫味剂在内的尼古丁锭剂配方的生产方法1)制备尼古丁-β-环糊精复合物
将最初定量为56.76g的β-环糊精放到400ml烧杯中并在搅拌下加入5.68g水(相当于粉末的10％)。在搅拌下，每次以1.9g的量和10分钟的时间加入水。在加入尼古丁前，将粉末类似湿法制粒。接着，在搅拌下，极慢地加入6.37g尼古丁，并在该过程结束时，将颗粒搅拌10分钟。将制得的颗粒在35℃烘箱中干燥2小时。
然后分折样品中尼古丁的含量。2)干法制粒的制备
将定量的5.25g尼古丁-β-环糊精复合物，50gβ-环糊精，5g硬脂酸镁，12.5g Lubritab(氢化蔬菜油)，10g薄荷矫味剂，7.5g甘草酸铵，7.5g碳酸氢钠和2.5g碳酸钠径80目筛过筛。
接着，将700g Xilitab 100(木糖醇)经50目筛过筛。
将混合物在Turbula混合器中混合20分钟。3) 制片
用安装有合适冲的Belloni压片机，将上述(2)混合物制片。片重为1600mg/片。4) 包装
将片剂包装在具有下列组合物的可剥离的纸/铝/Barex中：纸50g/m2，铝厚度为12μ，32g/m2，Barex35g/m2。
                  实施例6
             尼古丁锭剂稳定性的测定
将一片尼古丁锭剂压碎并放到50ml容量瓶中。然后向容量瓶中加入四氢呋喃(25ml)并将容量瓶转移到声波处理浴中并放置20分钟。加入足够量的乙酸乙酯溶液为50ml。取出部分该溶液(1ml)并放在25ml容量瓶中。向该容量瓶中加入几毫升水和0.25ml内标溶液，该内标溶液由用水将50mg N-乙酰苯胺稀释到100ml的溶液组成。用通常的氮气流除去有机溶剂，产生混浊的溶液。然后，向该混浊液中加入充足量的水至溶液体积为25ml。经0.22mcm膜过滤该溶液。
用高效液相色谱法来测定样品中尼古丁的量(柱温，30±1℃；流动相，水∶甲醇∶醋酸盐缓冲液(0.1M，PH＝4.0)∶乙腈60∶31∶7∶2，用三乙胺调至PH＝6.82，过滤并除去空气；流动相流速，1.0ml/min；固定相，Supelcosil LC1808(5mcm)25厘米(cm)×4.6毫米(mm)，购于Supelco Inc.；分析波长254±1纳米(nm))。在这些条件下，尼古丁和N-乙酰苯胺的保留时间分别为约7.7和9.3分钟。为提供尼古丁和内标适宜的洗脱时间，可以改变流动相中各成分的比率。
                         实施例7
             体内测定从锭剂中的释放的尼古丁
实施例1所述的锭剂的临床试验涉及六名患者，在研究第一天早晨8：00，给每位患者一片锭剂。在每次给药前，取预剂量血样。要求病人吸吮锭剂。在2.5，5，7.5，10，15，20，25，30，45，60，75，90，105，120和240分钟时取血样。另外，锭剂溶解后，病人立即向药剂人员报告以便可以记录溶解时间。
将5ml血样收集到肝素锂的试管中。收集后立即将样品冷却并在4℃下以1500rpm的转速离心15分钟。然后将血浆转移到聚丙烯试管中并在-30℃下贮存直到分析尼古丁和可铁宁(cotinine)。采用毛细管气相色谱法来分析尼古丁和可铁宁。检测限为尼古丁0.8ng/mL，可铁宁5.0ng/mL。定量测定限为尼古丁1.0ng/mL，可铁宁10ng/mL。
在该申请书中公开的所有文章和文献包括专利文件引入本文供参考。
应当理解以上描述都是说明性的而并非限定性的。回顾以上的描述，对于本专业技术人员来说，很多实施例是显而易见的。因此，本发明的范围不应该由上述说明书来决定，而实际上应该由附加的权利要求以及权利要求相当的内容的全部范围来决定。

Claims (10)

1.不包含营养性甜味剂的尼古丁锭剂，其中包含尼古丁、吸收赋形剂和非营养性的甜味剂。
2.根据权利要求1的尼古丁锭剂，其中吸收赋形剂包含甘露糖醇。
3.根据权利要求1的尼古丁锭剂，其中吸收赋形剂包含β-环糊精。
4.根据权利要求1、2或3的尼古丁锭剂，其中非营养性甜味剂包含木糖醇。
5.根据权利要求4的尼古丁锭剂，进一步包含甘草酸铵。
6.根据权利要求1的尼古丁锭剂，其中所述尼古丁锭剂的pH为6-11。
7.不包含营养性甜味剂的尼古丁锭剂，包含：
i)含量为0.5-5mg的尼古丁；
ii)含量为5-15wt％的吸收赋形剂，其中赋形剂选自甘露糖醇和β-环糊精；
iii)含量为80-90wt％的非营养性甜味剂，其中甜味剂包含木糖醇；
iv)含量为0.1-5wt％的润滑剂；
v)矫味剂；和
vi)将锭剂的pH调至6-11的充足量的缓冲剂。
8.根据权利要求7的尼古丁锭剂，进一步包含甘草酸铵。
9.根据权利要求7的尼古丁锭剂，进一步包含一氟磷酸钠或氟化钠。
10.根据权利要求7的尼古丁锭剂，其中矫味剂包含环糊精和芳香油矫味剂的包含复合物。
CN94192886A 1993-07-26 1994-07-20 改进的尼古丁锭剂和戒烟治疗的方法 Expired - Lifetime CN1109542C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/097,962 US5549906A (en) 1993-07-26 1993-07-26 Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
US08/097,962 1993-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1127989A CN1127989A (zh) 1996-07-31
CN1109542C true CN1109542C (zh) 2003-05-28

Family

ID=22265948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94192886A Expired - Lifetime CN1109542C (zh) 1993-07-26 1994-07-20 改进的尼古丁锭剂和戒烟治疗的方法

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5549906A (zh)
EP (2) EP1666030B1 (zh)
JP (2) JPH09505553A (zh)
KR (1) KR100341340B1 (zh)
CN (1) CN1109542C (zh)
AT (1) ATE515257T1 (zh)
AU (1) AU691826B2 (zh)
CA (1) CA2166394C (zh)
DK (1) DK0707478T3 (zh)
ES (1) ES2369060T3 (zh)
FI (1) FI960324A (zh)
HU (1) HUT74920A (zh)
NO (1) NO960313L (zh)
NZ (1) NZ269670A (zh)
PL (1) PL175988B1 (zh)
PT (1) PT707478E (zh)
RU (2) RU2153338C2 (zh)
UA (1) UA41369C2 (zh)
WO (1) WO1995003050A2 (zh)

Families Citing this family (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525351A (en) * 1989-11-07 1996-06-11 Dam; Anders Nicotine containing stimulant unit
US5549906A (en) 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
US5889028A (en) * 1996-02-09 1999-03-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
ES2206709T3 (es) 1996-05-13 2004-05-16 Novartis Consumer Health S.A. Sistema de suministro bucal.
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5760049A (en) * 1997-02-21 1998-06-02 Synapse Pharmaceuticals International, Inc. Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use
US6166032A (en) * 1997-02-07 2000-12-26 Synapse Pharmaceuticals International, Inc. Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use
JP3236249B2 (ja) 1997-09-03 2001-12-10 廣次 野原 油水エマルジョン燃料
US6908631B1 (en) 1997-12-01 2005-06-21 Nicogen, Inc. Therapeutic and diagnostic methods dependent on CYP2A enzymes
US6211194B1 (en) * 1998-04-30 2001-04-03 Duke University Solution containing nicotine
US6268386B1 (en) * 1998-06-25 2001-07-31 Marshall Anlauf Thompson Nicotine beverage
US6344222B1 (en) 1998-09-03 2002-02-05 Jsr Llc Medicated chewing gum delivery system for nicotine
US6358060B2 (en) * 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US6224897B1 (en) 1998-09-29 2001-05-01 Novartis Consumer Health S.A. Methods to abate the use of tobacco by humans
SE9803986D0 (sv) * 1998-11-23 1998-11-23 Pharmacia & Upjohn Ab New compositions
US6242473B1 (en) 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6248760B1 (en) * 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
US6409991B1 (en) * 1999-12-15 2002-06-25 Mark Reynolds Treatment and system for nicotine withdrawal
US6749882B2 (en) * 2000-05-17 2004-06-15 Stephen Fortune, Jr. Coffee having a nicotine composition dissolved therein
WO2001089476A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 Npd Llc Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements
KR100381622B1 (ko) * 2000-08-30 2003-04-26 디디에스텍주식회사 자극성을 줄인 염기성 약물의 구강 투여 조성물
NZ528167A (en) * 2001-03-26 2005-04-29 Smithkline Beecham Corp Nicotine-containing oral dosage form
EP1389910A4 (en) * 2001-04-20 2005-11-02 Lavipharm Lab Inc INTRABUCAL DISTRIBUTION OF NICOTINE INTENDED TO STOP SMOKING
US20040020503A1 (en) * 2001-05-01 2004-02-05 Williams Jonnie R. Smokeless tobacco product
AU2002308524B2 (en) * 2001-05-01 2006-10-12 Regent Court Technologies, Llc Smokeless tobacco product
US6668839B2 (en) 2001-05-01 2003-12-30 Jonnie R. Williams Smokeless tobacco product
SE0102197D0 (sv) * 2001-06-20 2001-06-20 Pharmacia Ab New product and use and manufacture thereof
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
SE0103211D0 (sv) * 2001-09-27 2001-09-27 Pharmacia Ab New formulations and use thereof
SE0103210D0 (sv) * 2001-09-27 2001-09-27 Pharmacia Ab New formulations and use thereof
US20030119879A1 (en) * 2001-10-15 2003-06-26 Thomas Landh Nicotine and chocolate compositions
US20030087937A1 (en) * 2001-10-15 2003-05-08 Nils-Olof Lindberg Nicotine and cocoa powder compositions
KR20040058192A (ko) * 2001-10-19 2004-07-03 맥심 파마수티컬즈 인크. 간 질환 치료용으로서의 히스타민 용도
US20030111088A1 (en) * 2001-10-29 2003-06-19 Addiction Therapies, Inc. Device and method for treating combination dependencies
KR20050043763A (ko) * 2001-11-06 2005-05-11 맥심 파마수티컬즈 인크. 감염 질환의 치료용 조성물
US20030108592A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-12 Thompson Marshall Anlauf Method of producing a nicotine composition
US20050131031A1 (en) * 2001-12-10 2005-06-16 Thompson Marshall A. Method of producing a nicotine composition
US20100160376A1 (en) * 2001-12-10 2010-06-24 Marshall Anlauf Thompson Nicotine-alternative compositions and methods of producing such compositions
US20060204598A1 (en) * 2001-12-10 2006-09-14 Thompson Marshall A Nicotine-alternative compositions and methods of producing such compositions
US20030159702A1 (en) * 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
US20030171408A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-11 Caplan Jay L. Therapeutic method of delivering a medicament to avoid irritating effects on membranes of user
US20040101543A1 (en) * 2002-03-22 2004-05-27 John Liu Nicotine-containing oral dosage form
US7767698B2 (en) * 2002-06-03 2010-08-03 Mcneil Ab Formulation and use thereof
CA2494155C (en) * 2002-08-22 2011-05-03 Nutrition 21, Inc. Arginine silicate inositol complex and use thereof
US20040052851A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Graff Allan H. Modified release oral dosage form
KR100443722B1 (ko) * 2002-09-26 2004-08-09 이용원 니코틴을 함유한 하드츄잉캔디 및 그의 제조방법
AU2002350090A1 (en) 2002-10-31 2004-06-07 Recovery Pharmaceuticals, Inc. Device and method for treating combination dependencies
US20040115244A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Holgate Eric Jamison Methods and compositions for nicotine replacement therapy
NO346973B1 (en) 2002-12-20 2023-03-20 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
US9254294B2 (en) 2003-02-24 2016-02-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
US9358296B2 (en) 2003-02-24 2016-06-07 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
DK1599186T3 (da) * 2003-02-24 2013-07-08 Pharmaceutical Productions Inc System til administration af transmukalt lægemiddel
US9498454B2 (en) 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US20040180110A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-16 Atul Mistry Chewing gum and confectionery compositions containing an endothermic agent
US20070130132A1 (en) * 2003-06-30 2007-06-07 Business Objects Apparatus and method for personalized data delivery
US20050045197A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Gelder Steven K. Multiple drug delivery system & method
GB0320854D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
US20050123502A1 (en) * 2003-10-07 2005-06-09 Chan Shing Y. Nicotine containing oral compositions
US8627828B2 (en) 2003-11-07 2014-01-14 U.S. Smokeless Tobacco Company Llc Tobacco compositions
CN102669810B (zh) * 2003-11-07 2014-11-05 美国无烟烟草有限责任公司 烟草组合物
US20050171192A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Gehlsen Kurt R. Use of histamine to treat bone disease
US20050234024A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Clarke David E Materials and methods for the treatment of ulcerative colitis
CN1332667C (zh) * 2004-05-26 2007-08-22 中国科学院生物物理研究所 一种抗帕金森症（pd）复合制剂
CN1332666C (zh) * 2004-05-26 2007-08-22 中国科学院生物物理研究所 一种抗老年痴呆症复合制剂
WO2006009975A2 (en) * 2004-06-22 2006-01-26 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Histamine to treat disorders affecting muscle function
DK1761243T3 (da) * 2004-06-29 2009-11-16 Fertin Pharma As Tobaksalkaloidfrigivende tyggegummi
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
JP5254616B2 (ja) 2004-09-13 2013-08-07 クロノ セラピューティクス、インコーポレイテッド 生物学的同調性（ｂｉｏｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ）経皮的薬物送達
US7766018B2 (en) * 2004-09-30 2010-08-03 Smoke-Break, Inc. Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking
JP2008528028A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 マーシャル アンラーフ トンプソン ニコチン組成物の製造方法
US9044049B2 (en) * 2005-04-29 2015-06-02 Philip Morris Usa Inc. Tobacco pouch product
US7950399B2 (en) * 2005-04-29 2011-05-31 Philip Morris Usa Inc. Non-tobacco pouch product
WO2006127748A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 President & Fellows Of Harvard College Use of huperzine for disorders
BRPI0611035A2 (pt) * 2005-05-25 2010-08-10 Us Smokeless Tobacco Co composições de tabaco
PT1909739E (pt) * 2005-08-02 2011-03-23 Baxter Healthcare Sa Recipiente de múltiplas câmaras
US8685478B2 (en) 2005-11-21 2014-04-01 Philip Morris Usa Inc. Flavor pouch
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070267033A1 (en) 2006-02-09 2007-11-22 Philip Morris Usa Inc. Gamma cyclodextrin flavoring-release additives
JP2009529343A (ja) * 2006-03-16 2009-08-20 ニコノヴァム エービー ニコチンの迅速放出を提供するチューインガム組成物
EP1998748B1 (en) 2006-03-16 2015-01-14 NicoNovum AB Improved snuff composition
US20070297991A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Minu, L.L.C. Neural conduit agent dissemination for smoking cessation and other applications
US8642016B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-04 Jsrnti, Llc Medicinal delivery system, and related methods
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US20090214442A1 (en) * 2006-12-01 2009-08-27 Cephalon, Inc. Oral Transmucosal Nicotine Dosage Form
WO2008069921A2 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Cima Labs Inc. Oral transmucosal nicotine dosage form
EP2324837A1 (en) 2006-12-21 2011-05-25 Trustees Of Tufts College Synthetic lipophilic inositol glycans for treatment of glucose-metabolism disorders
US8616221B2 (en) 2007-02-28 2013-12-31 Philip Morris Usa Inc. Oral pouch product with flavored wrapper
US20080230078A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Oby George Tolman Method of smoking cessation
US7718677B2 (en) * 2007-04-02 2010-05-18 Parkinson's Institute Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments
US9888712B2 (en) * 2007-06-08 2018-02-13 Philip Morris Usa Inc. Oral pouch products including a liner and tobacco beads
US8950408B2 (en) 2007-07-16 2015-02-10 Philip Morris Usa Inc. Oral pouch product having soft edge
US8124147B2 (en) * 2007-07-16 2012-02-28 Philip Morris Usa Inc. Oral pouch products with immobilized flavorant particles
US8424541B2 (en) 2007-07-16 2013-04-23 Philip Morris Usa Inc. Tobacco-free oral flavor delivery pouch product
US8119173B2 (en) * 2007-07-16 2012-02-21 Philip Morris Usa Inc. Method of flavor encapsulation through the use of a drum coater
US20090081294A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
US10609949B2 (en) 2007-12-21 2020-04-07 Swedish Match North Europe Ab Tobacco or non-tobacco product comprising magnesium carbonate
AR071420A1 (es) 2008-05-01 2010-06-16 Smithkline Beecham Corp Composicion de pastilla para chupar oral que comprende un principio activo de nicotina y procedimiento para fabricarla
US9511021B2 (en) 2008-05-21 2016-12-06 Novartis, A.G. Tablettable chewing gums
US9700525B2 (en) 2008-08-20 2017-07-11 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural & Mechanical College Continuous local slow-release of therapeutics for head and neck problems and upper aerodigestive disorders
US20100055050A1 (en) * 2008-08-30 2010-03-04 Kathleen Moore Nicotine chewing gum on a stick
EP2328584A4 (en) * 2008-09-04 2012-01-18 Harvard College TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS USING HUPERZINE
US8377215B2 (en) 2008-12-18 2013-02-19 Philip Morris Usa Inc. Moist botanical pouch processing
EP2213181A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-04 Philip Morris Products S.A. Smokeless dissolvable compressed tobacco product
US8863755B2 (en) 2009-02-27 2014-10-21 Philip Morris Usa Inc. Controlled flavor release tobacco pouch products and methods of making
US20110038915A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Eduardo Jose Gonzalez Chewing Gum Formula for Enhancing Psycho-Spirituality
US8747562B2 (en) 2009-10-09 2014-06-10 Philip Morris Usa Inc. Tobacco-free pouched product containing flavor beads providing immediate and long lasting flavor release
EP2515918B1 (en) * 2009-12-21 2014-10-08 RCP Development, Inc. Smoking cessation lozenge containing tobacco alkaloid and silver salt
US20110186062A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Carra Leah Hood Smoking risk reduction/reduction to quit/cessation aid
WO2011101860A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Jatin Vasant Thakkar Nicotine-containing soft gelatin pastilles
US20110268809A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Paul Andrew Brinkley Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
UA112974C2 (uk) 2010-09-16 2016-11-25 Джеі. Бі. Кемікалс Енд Фармасьютікалс Лімітид Нікотиновмісна композиція (варіанти)
US20130017259A1 (en) 2011-07-06 2013-01-17 The Parkinson's Institute Compositions and Methods for Treatment of Symptoms in Parkinson's Disease Patients
KR102309513B1 (ko) 2011-09-06 2021-10-05 니코벤처스 트레이딩 리미티드 가열식 흡연가능 재료
US20130078307A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Niconovum Usa, Inc. Nicotine-containing pharmaceutical composition
US9084439B2 (en) 2011-09-22 2015-07-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9629392B2 (en) 2011-09-22 2017-04-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9474303B2 (en) 2011-09-22 2016-10-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9907748B2 (en) 2011-10-21 2018-03-06 Niconovum Usa, Inc. Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions
US20130177646A1 (en) * 2012-01-05 2013-07-11 Mcneil Ab Solid Nicotine-Comprising Dosage Form with Reduced Organoleptic Disturbance
US9763928B2 (en) 2012-02-10 2017-09-19 Niconovum Usa, Inc. Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition
US9044035B2 (en) 2012-04-17 2015-06-02 R.J. Reynolds Tobacco Company Remelted ingestible products
US9456916B2 (en) 2013-03-12 2016-10-04 Medibotics Llc Device for selectively reducing absorption of unhealthy food
GB201217067D0 (en) 2012-09-25 2012-11-07 British American Tobacco Co Heating smokable material
GB201302485D0 (en) 2013-02-13 2013-03-27 British American Tobacco Co Tobacco Treatment
US20140255452A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Niconovum Usa, Inc. Method and apparatus for differentiating oral pouch products
US9067070B2 (en) 2013-03-12 2015-06-30 Medibotics Llc Dysgeusia-inducing neurostimulation for modifying consumption of a selected nutrient type
US9011365B2 (en) 2013-03-12 2015-04-21 Medibotics Llc Adjustable gastrointestinal bifurcation (AGB) for reduced absorption of unhealthy food
AR096223A1 (es) 2013-05-10 2015-12-16 Glaxosmithkline Llc Pastilla de nicotina para administración oral
GB201311620D0 (en) 2013-06-28 2013-08-14 British American Tobacco Co Devices Comprising a Heat Source Material and Activation Chambers for the Same
JP5730355B2 (ja) * 2013-07-24 2015-06-10 学校法人近畿大学 Ｃｙｐ２ａ１３阻害剤
GB201314917D0 (en) 2013-08-21 2013-10-02 British American Tobacco Co Treated Tobacco and processes for preparing the same, Devices including the same and uses thereof
US11503853B2 (en) * 2013-09-09 2022-11-22 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco composition incorporating a botanical material
US9999243B2 (en) * 2013-10-03 2018-06-19 Altria Client Services Llc Exhausted tobacco lozenge
US10244786B2 (en) 2013-10-03 2019-04-02 Altria Client Services Llc Tobacco lozenge
US10105320B2 (en) 2013-10-03 2018-10-23 Altria Client Services Soluble fiber lozenge
US10357054B2 (en) 2013-10-16 2019-07-23 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco pastille
US20150174079A1 (en) * 2013-12-24 2015-06-25 Food for Health International, LLC Lozenges with silver nanoparticles
JP6745728B2 (ja) 2014-05-27 2020-08-26 アール・ジエイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー ニコチン塩、共結晶、及び塩共結晶複合体
GB201500582D0 (en) 2015-01-14 2015-02-25 British American Tobacco Co Apparatus for heating or cooling a material contained therein
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
EP3250258A4 (en) 2015-01-28 2018-09-05 Chrono Therapeutics, Inc. Drug delivery methods and systems
WO2016145373A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
US11191735B2 (en) 2015-03-13 2021-12-07 Nutrition 21, Llc Arginine silicate for periodontal disease
US10881133B2 (en) 2015-04-16 2021-01-05 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived cellulosic sugar
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US20170055584A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US20170055575A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Material for use with apparatus for heating smokable material
US10869497B2 (en) 2015-09-08 2020-12-22 R.J. Reynolds Tobacco Company High-pressure cold pasteurization of tobacco material
US20170119046A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 British American Tobacco (Investments) Limited Apparatus for Heating Smokable Material
US20170119047A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 British American Tobacco (Investments) Limited Article for Use with Apparatus for Heating Smokable Material
US20170135969A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Jds Therapeutics, Llc Topical arginine-silicate-inositol for wound healing
CN108495563B (zh) 2015-11-25 2022-04-26 R.J.雷诺兹烟草公司 烟碱盐、共晶体和盐共晶体配合物
US10532046B2 (en) 2015-12-03 2020-01-14 Niconovum Usa, Inc. Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions
US11612183B2 (en) 2015-12-10 2023-03-28 R.J. Reynolds Tobacco Company Protein-enriched tobacco composition
US20170165252A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Niconovum Usa Inc. Protein-enriched therapeutic composition
CA2916077C (en) * 2015-12-22 2023-06-20 Euro-Pharm International Canada Inc. Nicotine-containing solid oral formulations and uses thereof
US10499684B2 (en) 2016-01-28 2019-12-10 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived flavorants
US11154087B2 (en) 2016-02-02 2021-10-26 R.J. Reynolds Tobacco Company Method for preparing flavorful compounds isolated from black liquor and products incorporating the flavorful compounds
CN109890384A (zh) 2016-09-01 2019-06-14 Jds治疗有限公司 生物素镁组合物和使用方法
AU2018205529B2 (en) 2017-01-06 2023-08-10 Morningside Venture Investments Limited Transdermal drug delivery devices and methods
US11091446B2 (en) 2017-03-24 2021-08-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of selectively forming substituted pyrazines
EP3634387B1 (en) 2017-05-22 2024-01-17 Johnson & Johnson Consumer Inc. Lozenge dosage form
EP3681865A1 (en) 2017-09-05 2020-07-22 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
CN108323791B (zh) * 2018-01-03 2021-02-12 云南中烟工业有限责任公司 一种尼古丁-氧化锌复合物、其制备方法及包含其的烟草制品
US20190307082A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 R.J. Reynolds Tobacco Company Oriental tobacco production methods
JP7420797B2 (ja) 2018-05-29 2024-01-23 モーニングサイド ベンチャー インベストメンツ リミテッド 薬剤送達の方法及びシステム
CN112384504A (zh) 2018-06-15 2021-02-19 R.J.雷诺兹烟草公司 烟碱的纯化
KR20210110572A (ko) 2018-11-02 2021-09-08 뉴트리션 21, 엘엘씨 비디오 게이머의 인지 기능 개선을 위한 이노시톨 안정화 아르기닌 실리케이트 복합체 및 이노시톨을 함유하는 조성물
LU101519B1 (en) 2019-12-02 2021-06-07 Herrera Arturo Solis (S)-3-[1-MethyIpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a solid substance and a tablet
WO2021116865A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Agents for oral composition
WO2021116855A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Nicoventures Trading Limited Oral compositions and methods of manufacture
IL294021A (en) 2019-12-16 2022-08-01 Nutrition 21 Llc Methods for the production of arginine-silicate complexes
JP2024509922A (ja) 2021-03-09 2024-03-05 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド 経口製品及び製造の方法
US20220354785A1 (en) 2021-04-22 2022-11-10 Nicoventures Trading Limited Oral lozenge products
BR112023023129A2 (pt) 2021-05-06 2024-02-06 Nicoventures Trading Ltd Composições orais e métodos relacionados para reduzir a irritação da garganta
US20230138306A1 (en) 2021-09-30 2023-05-04 Nicoventures Trading Limited Oral product with a basic amine and an ion pairing agent
WO2023084499A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Nicoventures Trading Limited Products with enhanced sensory characteristics
WO2023248187A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising a receptor modulator
GB202214803D0 (en) 2022-10-07 2022-11-23 Nicoventures Trading Ltd Oral product
WO2024074842A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Nicoventures Trading Limited Oral product
WO2024074839A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Nicoventures Trading Limited Oral product
GB202214775D0 (en) 2022-10-07 2022-11-23 Nicoventures Trading Ltd Oral product
GB202214771D0 (en) 2022-10-07 2022-11-23 Nicoventures Trading Ltd Oral product
WO2024074843A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Nicoventures Trading Limited Oral product
WO2024095163A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Nicoventures Trading Limited Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent
WO2024097549A1 (en) * 2022-11-03 2024-05-10 Nic Nac Naturals, Llc Composition and method for controlled human nicotine absorption without ph adjusters
WO2024095011A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Nicoventures Trading Limited Oral product
GB202216465D0 (en) 2022-11-04 2022-12-21 Nicoventures Trading Ltd Oral product

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135753A (en) * 1991-03-12 1992-08-04 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282706A (en) 1964-11-23 1966-11-01 Macandrews & Forbes Company Sucrose-ammoniated glycyrrhizin sweetening agent
US3717711A (en) * 1970-06-22 1973-02-20 Hoffmann La Roche Reducing fatty acid synthesis with a diet containing xylitol
US3901248A (en) 1970-07-22 1975-08-26 Leo Ab Chewable smoking substitute composition
US3877468A (en) 1970-07-22 1975-04-15 Leo Ab Chewable tobacco substitute composition
US3845217A (en) 1972-11-16 1974-10-29 Helsingborg L Ab Buffered smoking substitute compositions
US4254154A (en) 1978-10-30 1981-03-03 Cumberland Packing Corp. Dipeptide sweetener compositions
US4317837A (en) 1980-11-25 1982-03-02 Life Savers, Inc. Tobacco-flavored chewing gum
GB8317576D0 (en) * 1983-06-29 1983-08-03 Shaw A S W Consumer tobacco products
GB2142822B (en) * 1983-06-29 1987-02-11 Alec Stanley Walter Shaw Nicotine lozenges
US5092352A (en) 1983-12-14 1992-03-03 American Brands, Inc. Chewing tobacco product
BE899037A (fr) * 1984-02-29 1984-06-18 Trenker Ady Composition a sucer permettant de cesser de fumer
US4767808A (en) * 1984-10-05 1988-08-30 Hercon Laboratories Corporation Article useful for administration of pharmacologically-active substances transdermally, orally, or by means of implant
DE3506406A1 (de) * 1985-02-23 1986-08-28 Hans-Josef 5600 Wuppertal Stromberg Vorrichtung zur entwoehnung von ess-, trink-, rauch- und/oder suchtgewohnheiten
US5016652A (en) * 1985-04-25 1991-05-21 The Regents Of The University Of California Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking
US4953572A (en) * 1985-04-25 1990-09-04 Rose Jed E Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
US4800903A (en) * 1985-05-24 1989-01-31 Ray Jon P Nicotine dispenser with polymeric reservoir of nicotine
US4753800A (en) * 1985-10-04 1988-06-28 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates and their preparation
US5055478A (en) * 1986-06-19 1991-10-08 Cooper Thomas M Method for stopping smoking
DE3639418A1 (de) * 1986-11-18 1988-06-09 Forschungsgesellschaft Rauchen Nikotinhaltiges mittel
CA1273878A (en) * 1987-01-15 1990-09-11 Richard Philip Moody Nicotine-containing preparation for transdermal administration
IL86170A (en) * 1987-05-01 1992-12-01 Elan Transdermal Ltd Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration
US4837027A (en) * 1987-11-09 1989-06-06 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5174989A (en) * 1987-11-25 1992-12-29 Shiseido Company Ltd. Oral composition
US5135752A (en) * 1988-10-14 1992-08-04 Zetachron, Inc. Buccal dosage form
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) * 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5013716A (en) 1988-10-28 1991-05-07 Warner-Lambert Company Unpleasant taste masking compositions and methods for preparing same
GB8828468D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Stoppers Co Ltd Nicotine containing lozenge
IE62662B1 (en) * 1989-01-06 1995-02-22 Elan Corp Plc Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment
US4908213A (en) * 1989-02-21 1990-03-13 Schering Corporation Transdermal delivery of nicotine
GB2230439A (en) * 1989-04-20 1990-10-24 Alec Stanley Walter Shaw Nicotine lozenges
DK365389D0 (da) * 1989-07-24 1989-07-24 Fertin Lab As Antifungalt tyggegummipraeparat
CA2064882A1 (en) * 1989-08-25 1991-02-26 William H. Lee Pharmaceutical compositions and a device for administering the same
US5077104A (en) 1989-12-21 1991-12-31 Alza Corporation Nicotine packaging materials
SE8904295D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Smoking substitute
US5156845A (en) * 1990-05-04 1992-10-20 Colgate-Palmolive Company Dry mouth lozenge
GB9111224D0 (en) * 1991-05-24 1991-07-17 Charwell Consumer Prod Smoking substitute preparation
FR2685205A1 (fr) 1991-12-23 1993-06-25 Ardeval Laboratoires Composition a base de plantes sous forme solide, son procede de preparation et ses applications.
US5549906A (en) 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
US5362496A (en) * 1993-08-04 1994-11-08 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135753A (en) * 1991-03-12 1992-08-04 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation

Also Published As

Publication number Publication date
UA41369C2 (uk) 2001-09-17
NO960313D0 (no) 1996-01-25
PT707478E (pt) 2011-10-11
EP0707478A4 (en) 1997-06-25
EP0707478B1 (en) 2011-07-06
DK0707478T3 (da) 2011-10-24
NZ269670A (en) 1998-02-26
FI960324A0 (fi) 1996-01-24
RU2153338C2 (ru) 2000-07-27
CA2166394A1 (en) 1995-02-02
CA2166394C (en) 2009-05-05
HU9503856D0 (en) 1996-02-28
EP1666030B1 (en) 2013-10-23
US5549906A (en) 1996-08-27
FI960324A (fi) 1996-01-24
PL175988B1 (pl) 1999-03-31
US6280761B1 (en) 2001-08-28
AU7400694A (en) 1995-02-20
JP4358787B2 (ja) 2009-11-04
EP0707478A1 (en) 1996-04-24
US5662920A (en) 1997-09-02
PL312719A1 (en) 1996-05-13
JPH09505553A (ja) 1997-06-03
JP2005320342A (ja) 2005-11-17
NO960313L (no) 1996-01-25
KR100341340B1 (ko) 2003-03-03
WO1995003050A2 (en) 1995-02-02
RU2311210C2 (ru) 2007-11-27
CN1127989A (zh) 1996-07-31
AU691826B2 (en) 1998-05-28
EP1666030A1 (en) 2006-06-07
ES2369060T3 (es) 2011-11-24
WO1995003050A3 (en) 1995-03-16
HUT74920A (en) 1997-03-28
ATE515257T1 (de) 2011-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1109542C (zh) 改进的尼古丁锭剂和戒烟治疗的方法
CN1140264C (zh) 含有胶态碱式柠檬酸铋的口香糖
EP0103836B1 (en) Dietary and pharmaceutical compositions comprising methylsulfonylmethane
TW201829018A (zh) 用於治療激躁之舌下迪美得托咪汀(dexmedetomidine)之用途
US4559329A (en) Dietary and pharmaceutical uses of methyl-sulfonylmethane and compositions comprising it
CN1694686A (zh) 改进释放的口服剂型
TW200936144A (en) Protopanaxadiol-type ginsenoside compositions and uses thereof
JP2007269716A (ja) 塩酸セチリジン含有粒子
KR102310813B1 (ko) 숙잠 및 효모 추출물을 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용 조성물
EP3395330B1 (en) Premixture and pharmaceutical composition for the oral administration of memantine as a permanent suspension or prepared prior to administration to the patient, optionally via an enteral feeding tube, and corresponding methods
EP1428536B1 (en) Remedies or preventives for allergic diseases comprising processed peanut seed coat
JP2008208043A (ja) カルニチン類を含有する固形製剤
JPWO2005032569A1 (ja) 医薬組成物
JP5576621B2 (ja) 内服用体臭抑制剤
AU717600B2 (en) Improved nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
CN1586345A (zh) 一种控烟组合物
CN1788728A (zh) 复方抗感冒布洛芬口服液、混悬剂
CN107929249A (zh) 一种托伐普坦泡腾片及其制备方法
EA042166B1 (ru) Применение сублингвального дексмедетомидина для лечения ажитации
US20170028009A1 (en) Methods and Compositions for Delivering an Extract of Piper Methysticum
CN1233472A (zh) 一种解毒剂食品及其制造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: PFIZER HEALTH STOCK CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: PHARMACIA CORPORATION

Effective date: 20070420

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20070420

Address after: Stockholm

Patentee after: Pfizer Health AB

Address before: Stockholm

Patentee before: Pharmetrix Corporation

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: MAXNAIR STOCK CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: PFIZER HEALTH STOCK CO., LTD.

Effective date: 20071109

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20071109

Address after: Fort Helsing, Sweden

Patentee after: Mcneil A. B.

Address before: Stockholm

Patentee before: Pfizer Health AB

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20140720

Granted publication date: 20030528