CN1694686A - 改进释放的口服剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于经粘膜口服给予例如尼古丁的活性剂的玻璃态基体固体口服剂型。
Description
相关申请
本申请为2002年9月16日提交的美国专利申请第10/244,782号的部分继续申请。
发明领域
本发明涉及包含例如尼古丁的活性剂的固体口服剂型，当需要改进活性剂在口腔粘膜的释放时，它比较有用。更详细地讲，本发明涉及含尼古丁的剂型，这类剂型用于经口粘膜释放尼古丁活性剂来降低或预防尼古丁瘾。本发明也涉及使用这些组合物来降低或预防尼古丁瘾或减少烟草使用的方法。
发明背景
众所周知烟草制品如香烟、雪茄和烟斗烟草的主动和被动吸烟对使用者和受到二手烟的那些人有严重健康风险。也知道使用其它形式的烟草如嚼烟对使用者有严重的健康风险。而且，在公共场所使用烟草制品正越来越受到限制或不被社会所接受。
也认识到减少或停止使用烟草对习惯使用烟草的人来说经常是非常困难的。这种困难很大部分原因来自于尼古丁的成瘾性。因此人们努力提供尼古丁代用品以满足烟草使用者的瘾癖，但避免了与使用烟草尤其是吸烟有关的健康风险。
近年来，尼古丁替代疗法(NRT)已作为减少或停止吸烟或使用其它形式烟草的方法被成功商业化。这类NRT商品包括尼古丁口香糖(例如NICORETTE)和尼古丁透皮贴剂(例如NICODERM)。尽管这些方法用作减少吸烟或戒烟的辅助方法，但仍然需要提供改进或替代的NRT。例如，使用者可能更喜欢使用口香糖或透皮贴剂以外的形式。一些使用者可能不喜欢或不能咀嚼口香糖，并且使用者可能需要比透皮贴剂典型提供的缓解烟瘾作用更加迅速的缓解作用。
另外，尼古丁锭剂已在美国境外上市，例如，商标为STOPPERS和NICOTINELL的锭剂。就本发明发明人所知道，这种锭剂为压制片形式。另外，美国专利5,593,684；5,721,257和5,362,496(Baker等)公开了戒烟方法和治疗系统，利用尼古丁透皮释放得到基线尼古丁血浆水平，并结合经粘膜给予尼古丁以满足暂时的烟瘾。一个优选的经粘膜释放系统为用于口颊释放的锭剂，该锭剂包含分散在吸收性赋形剂和无营养甜味剂中的尼古丁，优选直接压制制备。
尽管提供潜在的替代NRT形式，这些压制成的锭剂可能因为性能或审美方面的原因对一些使用者没有吸引力。例如，压制片剂通常会有相对粒状结构。另外，本发明的发明人认为这种片剂商品被设计成具有相对较长的溶出时间，因此瘾癖缓解达不到所需的迅速。
美国专利6,082,368(Brown)和5,048,544(Mascarelli等)公开了尼古丁糖果形式。Brown公开了香烟形状包装的尼古丁糖果。这种糖果可使用溶解或分散在任何标准硬糖果中的β-吡啶基-α-N-甲基吡咯烷或粉状烟叶。用于制备硬糖果的糖实例包括玉米葡糖、蔗糖和无糖代用品麦芽糖醇(Lycasin)。Mascarelli等公开了具有含尼古丁食用部分的香烟替代品，例如以传统棒棒糖形式，优选硬糖或半硬糖。
于2002年3月22日提交的同时待审PCT国际申请号为PCT/US02/08914、标题为“含有尼古丁的口服剂型”(C75119)中公开了硬(hard-boiled)尼古丁口服剂型，它为任意水溶性的胶凝剂如胶，且包含糖醇的玻璃态基体或糖醇混合物，例如异麦芽酮糖醇(ISOMALT)。这些硬剂型被设计成比上述先前尼古丁锭剂溶解得更快。但是已发现尽管这些剂型合意、美感上有吸引力，但是混合物的释放速率显著大于尼古丁通过口颊粘膜的转运速率，从而导致在胃肠道中吸收不需要水平的尼古丁。
用于活性成分例如尼古丁的改进释放的硬口服剂型对本领域将是有用的补充。
发明概述
根据本发明，公开了一种用于活性成分例如尼古丁的新的改进释放的硬固体口服剂型。该固体口服剂型用于经粘膜口服给予包含以下的活性成分：
a)玻璃态基体，该玻璃态基体包含至少一种能形成玻璃态结构的本质上不吸湿的糖醇；
b)水溶性胶凝胶，该胶凝胶的用量足以提供所述玻璃态基体需要的口服溶出速率；和
c)活性成分。
优选所述活性成分为尼古丁源。本发明还包括制备本发明口服剂型的新方法以及当活性成分为尼古丁时使用本发明口服剂型的新尼古丁替代治疗方法。
附图
图1显示不含任何胶的尼古丁制剂和本发明尼古丁制剂的溶出曲线(尼古丁释放％-时间)比较。
发明详述
本说明书引用的所有出版物包括但不限于专利和专利申请，通过引用而整体结合至本文中。
除非另外指明，否则本文涉及的所有份和百分比均为基于相关组合物重量计的％重量。
除非另外指明，否则本文用的修饰语“一种”包括一种或多种被修饰的组份。
除非另外指明，否则本发明可包含下述组分、主要由下述组分组成或由下述组分组成。如上所提及，同时待审申请PCT/US02/08914(C75119)公开了一种适用于尼古丁替代疗法的经口给予尼古丁的硬基体。该组合物优选为本质上不吸湿的糖混合物，如用量足以降低尼古丁瘾的异麦芽酮糖醇和尼古丁。在提供更加愉快、更加可口的剂型以期望提高依从性的同时，该组合物被设计成释放尼古丁比先有技术锭剂更快。因为胶容易烧焦且在强煮(hard-boil)方法步骤中趋向保留水分，所以这些以前的剂型避免使用胶。遗憾地是，这类剂型释放尼古丁的速率比容许通过口颊粘膜的吸收速率更快，导致在肠中吸收无法接受的高水平混合物。
根据本发明，现已发现少量水溶性胶凝胶可加入这类玻璃态基体剂型中而不会对制备这种剂型的强煮(hard-boiling)方法产生不利影响。结果得到的口服剂型溶解更慢，通过口粘膜更大程度地吸收活性剂例如尼古丁。
因此，本发明固体口服剂型优选包含：
a)玻璃态基体，该玻璃态基体包含至少一种能形成玻璃态结构的本质上不吸湿的糖醇；
b)水溶性胶凝胶，该胶凝胶的用量足以提供所述玻璃态基体需要的口服溶出速率；和
c)有效量的活性剂。
本发明口服剂型可用于释放需要通过口粘膜吸收的任何活性剂或治疗剂。尽管下文将根据尼古丁的给予讨论本发明，但应理解可附加或替代使用其它活性剂。非限定性实例包括药物、咳嗽药/感冒药/喉咙药、维生素、锌、薄荷醇、桉树、己雷琐辛、咖啡因、牙齿增白剂、防牙菌斑剂、口腔清净剂、缓和剂等。
组合物口中可溶，并可为任何形式，典型为吸、舔和/或嚼和吃的形式，例如锭剂、条剂(sticks)、棒剂(canes)、饮料(pops)等。优选为锭剂形式。本发明的锭剂为置于口中典型地吸的口服剂型。例如，它们可置于口腔前庭或舌下。这类锭剂可为各种形状，包括扁平、圆形、八角形和双凸面。
基体(也称基质)为尼古丁活性剂和任选佐剂的载体，典型地占组合物的约50％至约100％。产品基体为玻璃态，即无定形的物理状态。不受理论的限制或其他束缚，认为玻璃态基体结构稳定例如尼古丁及其衍生物的尼古丁活性剂和对潮湿趋于不稳定的潜在的其它成分例如，通过减少水分渗透进入口服剂型。该玻璃态基体结构也将对使用者产生更加美感的吸收力，例如提供理想的光滑感和感官感觉，提高使用者的依从性。另外，该玻璃态基体结构将比那些可买到的压制尼古丁片剂更快溶解，本发明的发明人认识到这比买到的那些片剂提供可能更快的烟瘾缓解作用。但是，通过加入少量水溶性胶凝胶，本发明剂型以控制速率溶解从而增加经口吸收而不是胃肠道吸收尼古丁的量。
本领域技术人员利用常规技术例如X-射线衍射可容易地确定玻璃态结构。参见，例如Settle，Frank A.等，Handbook of InstrumentalTechniques for Analytical Chemistry，Prentice Hall PTR(1997)。透明外观也是玻璃态形成的典型特征。本领域技术人员将理解该物理状态受组分(特别是糖醇和其它糖组分)性质和产品制备方法的影响，且本领域技术人员将能够选择合适的组分和方法。
如上所提及，水溶性胶凝胶的量可为使锭剂在口中产生所需溶出速率的任何合适量，同时仍然保持所需的由强煮方法产生的玻璃态基体。优选在本发明口服剂型中包括约0.5％至约5％重量的一种或多种水溶性胶凝胶。更优选本发明剂型包括1％-4％。
或者，所包括水溶性胶凝胶的量可从功能方面看，本发明的玻璃态基体剂型含有足以提供溶出速率的胶，该溶出速率反过来使至少50％的尼古丁活性剂经口粘膜吸收。与吞服后在胃肠道中的吸收相反，更优选至少70％并最优选至少80％的尼古丁活性剂通过口粘膜吸收。
任何药学上可接受的水溶性胶凝胶都可用于本发明，只要它们可被加入到本文所述强煮方法中并提供成品需要的溶出速率。黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、藻酸盐和角叉菜胶相信可作为例证并特别有用，优选黄原胶。
也认为糖醇的不吸湿性质有助于例如尼古丁及其衍生物的尼古丁活性剂和可能对水分敏感的其它潜在成分的稳定，并降低口服剂型暴露于潮湿环境时粘稠的倾向。本文所用术语“本质上不吸湿”表示糖醇在25℃/80％相对湿度(rh)条件下具有吸收水分的低趋向(例如当暴露在25℃/80％相对湿度(rh)条件下2个周时间，水分增加的重量最高为50％，优选最高为约30％，更优选最高为约20％，还更优选最高为约10％(例如最高可达约8％)，最优选最高为约5％(也最高可达为约2％或约1％))。
能够形成适用于本发明的玻璃态结构的本质上不吸湿的糖醇实例包括包含1，6-GPS(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨醇)和1，1-GPM(1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘露醇)的糖醇混合物，其重量比为约1∶99至约99∶1，更优选为约70∶30至约30∶70，还更优选为约40∶60至约60∶40。在一个特别优选的实施方案中，该比例为约43％至约57％的1，1-GPM和约57％至约43％的1，6-GPS(包括约1∶1)；例如，产品异麦芽酮糖醇含有此糖醇混合物。在本发明中特别优选异麦芽酮糖醇。这类糖醇混合物可包含其它糖醇和低聚糖，例如1，6-GPS(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨醇)、山梨醇或甘露醇，优选使用少量(例如小于约10％，特别小于约5％)。
适用于本发明的糖醇混合物购自美国新泽西Morris Plains的Palatinit of America，Inc.。合适的混合物在EP 0625578 B1中也有描述。
本质上不吸湿的糖醇用作尼古丁活性剂和任选佐剂的载体(或填充剂)。按剂型重量计，固体口服剂型典型地包含至少约40％的糖醇，优选至少约50％，更优选至少约70％，最优选至少约85％。
如本文使用，“尼古丁活性剂”是指一种或多种选自以下的组分：尼古丁、尼古丁衍生物如盐和尼古丁复合物、烟草提取物或烟叶以及其它用于降低尼古丁瘾的药理活性化合物如山梗菜碱。如本文使用，“尼古丁瘾”包括与烟草使用如抽烟和嚼烟有关的瘾癖。
本领域熟知多种尼古丁活性剂并可买到。适用于本发明的尼古丁活性剂的具体实例包括尼古丁油、重酒石酸尼古丁和尼古丁与环糊精或聚合物树脂的复合物(例如尼古丁离子交换树脂复合物)。优选的尼古丁活性剂有重酒石酸尼古丁、尼古丁离子交换树脂复合物、尼古丁油及其组合，特别优选重酒石酸尼古丁。尼古丁活性剂可以一种或多种本领域熟知的不同物理形式使用，包括游离碱形式、胶囊包封形式、离子化形式和喷雾干燥形式。
口服剂型包含一种或多种尼古丁活性剂，用量可有效降低、优选自开始口服给予一小时内降低尼古丁瘾。在优选的实施方案中，产品结构包括尼古丁活性剂的量，可迅速有效地降低尼古丁瘾(例如，在约10分钟内，优选在约5分钟内)或在延长时间内有效降低尼古丁瘾(例如至少约1小时，优选至少约2小时)，或两者，优选两者。尼古丁活性剂本身或尼古丁活性剂与其它降低急性或延时性(extended)尼古丁瘾方法的组合可导致这类快速和延长缓解瘾癖的效果组合(例如由惰性组分提供的非药理感觉信号(包括味觉、触觉、嗅觉信号)，例如滋味、冷、麻剌感、兴奋)。例如，组合物可包含一种或多种调味剂以提供快速缓解瘾癖作用，和有效量的尼古丁活性剂以提供缓解延长的瘾癖。
一般而言，尼古丁活性剂的量可依据推荐或允许的具体尼古丁活性剂治疗剂量而变化。这些剂量为那些医学领域技术人员已知或可通过常规方法清楚。优选组合物每单位剂型包含约0.5毫克至约5毫克的尼古丁活性剂，更优选每单位剂型包含约1毫克至约4毫克尼古丁活性剂。
优选尼古丁活性剂实质上含在玻璃态基体中，并可被均匀分布于整个基体或分布于基体的一个或多个区域。
本发明口服剂型可含一种或多种任选成分，包括本领域已知成分，例如缓冲剂、调味剂、糖、其它糖醇、高强度甜味剂、着色剂、维生素和抗氧化剂。这类任选成分可用作佐剂或用作尼古丁活性剂和任选组份的共载体(co-carrier)(例如，糖和糖醇可为共载体)。
为便于尼古丁活性剂例如尼古丁和尼古丁衍生物经粘膜吸收，一种或多种缓冲物质特别理想。缓冲剂提供将促进这些尼古丁活性剂经粘膜吸收的碱性口唾液pH。合适的缓冲物质包括具有提供7.0以上至约12.0的口唾液pH能力的无机碱或有机碱，优选7.0以上至约11.0，更优选约7.5至约10.0，也可为约7.5至约9.0。合适的缓冲物质包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸氢二钾和磷酸钾。缓冲剂优选包含碳酸钠、碳酸钾或它们的混合物。
优选使用足量的缓冲剂，以便当口服剂型置于口中经口给予过程中口唾液pH成为碱性并保持碱性。在使用时，组合物通常包含约0.2％至约5.0％(例如约0.5％至约1.5％)的缓冲剂。
可使用一种或多种糖或其它糖醇，例如作为填充剂。合适的其它糖组分包括蔗糖、山梨醇和木糖醇，在优选的实施方案中为山梨醇。
优选口服剂型本身本质上为不吸湿的并为玻璃态。因此，任选的其它糖组分将最好选择使口服剂型本质上为不吸湿的并为玻璃态的类型和量。在优选的实施方案中，当暴露在25℃/80％相对湿度(rh)条件下2星期后，口服剂型吸收最高约30％重量的水分，更优选最高约20％重量的水分，还更优选最高约10％重量(例如最高可达约8％重量)，最优选最高约5％重量(特别是最高约1-2％重量)。典型地口服剂型将包含0％至约20％(例如约1％至约20％或约10％至约20％)的这类其它糖组分，包括任何可存在于所需糖醇组分中的这类组分。组合物可包含较高水平的这类其它糖组分，条件是基体结构和吸湿性可被接受。
高强度甜味剂用于增加组合物的甜特征，例如提供与蔗糖相似的甜度。高强度甜味剂为本领域熟知并包括水溶性糖精盐(例如钠盐、钙盐)、糖精的游离酸形式、环磺酸盐、天冬甜素、丁磺氨钾(3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐)和3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐。优选的高强度甜味剂有丁磺氨钾和天冬甜素，特别是丁磺氨钾。高强度甜味剂在使用时，典型地占组合物重量的约0.001％至约5％，更典型地占组合物重量最高可达约0.5％。
调味剂可为如本领域已知的任何天然或合成调味剂，包括薄荷(例如欧薄荷、绿薄荷)、薄荷醇、柑橘(例如桔、柠檬)、其它水果调味剂、香草、肉桂、巧克力、咖啡和烟草调味剂。组合物在使用时典型地包含共为约0.25％至约5％重量的一种或多种调味剂。
着色剂包括适用于食品和药物应用的颜料、天然食品色料和染料，例如F.D.C染料和色淀。着色剂典型地占组合物约0.001％至约0.05％。
也包括维生素例如维生素C和维生素E。
少量植物油例如芝麻油可作为加工助剂加入到组合物，更特别作为抗附着剂/润滑剂以防止组合物粘着到设备、模具等上面。按组合物重量计，典型地可使用最高可达约1％的这类油。
可包括少量枸橼酸，例如来防止组合物在加工过程中变色。
该固体口服剂型也可含有药学上可接受的聚合物和粘合剂和/或这类聚合物和粘合剂的混合物。这类聚合物和粘合剂包括但不限于：
N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，例如：聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮与乙烯酯、特别与乙烯基醋酸酯或也与乙烯基丙酸酯的共聚物。乙烯基醋酸酯和巴豆酸的共聚物，部分皂化的聚乙烯醋酸酯或聚乙烯醇；
纤维素衍生物，如纤维素醚，特别是甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素特别是羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素特别是羟丙基甲基纤维素和羟丙基乙基纤维素。纤维素酯例如纤维素邻苯二甲酸酯；
也适合作为聚合物粘合剂的有具有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基的聚合物，例如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，丙烯酸与甲基甲基丙烯酸酯的共聚物或聚羟烷基丙烯酸酯或聚羟烷基甲基丙烯酸酯；
也合适的有polyactides、聚乙醇酸交酯、polyactide-聚乙醇酸交酯、聚二噁烷、聚酐、聚苯乙烯磺酸酯、聚醋酸酯、聚己内酯、聚(原酸)酯、聚胺、聚羟基链烷酸酯或藻酸酯；
合适的基体组分也可为如淀粉、分解淀粉的天然或半合成粘合剂，例如麦芽糖糊精，和可按需要具有碱性或酸性的明胶，几丁质或脱乙酰几丁质。
可使用聚合物和粘合剂的混合物。特别优选的混合物包括可热塑处理的聚合物和异麦芽酮糖醇。
可通过本领域已知的硬糖果制备方法合适制备该固体口服剂型，例如强煮糖果方法。硬糖果制备的一般性讨论可参见H.A.Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1(1980)，MarcelDekker，Inc.，NY，NY，特别是第339-469页。制备该口服剂型的特殊设备包括在糖果生产领域已知的蒸煮和混合装置，合适装置对于熟练技术人员来说是显而易见的。
一般而言，该固体口服剂型的制备包括：
(1)混合与加热，形成本质上不吸湿的糖醇和任选的其它糖组分和/或稀释剂例如水的熔融物；
(2)蒸煮该熔融物；
(3)除去该熔融物中过量的水分(例如小于约2％水分)；
(4)搅拌冷却该熔融物直至该熔融物为塑料样的可加工块状物；
(5)当该熔融物为塑料样块状物时，加入尼古丁活性剂、一种或多种水溶性胶凝胶和剩余的任何任选成分；和
(6)使该塑料样混合物形成具有所需大小和形状的固体口服剂型。
本领域已知的硬糖果制备方法包括那些采用火蒸煮器、真空蒸煮器和刮面蒸煮器(也称高速常压蒸煮器)的方法。
例如，在一种合适的火蒸煮器方法中，通过在罐中加热直至溶解将所需量的本质上不吸湿的糖醇和任何其它糖组分溶于水中。可加入其他糖组分并继续蒸煮直至最终温度达到约145-165℃。然后冷却该混合物，当为塑料样块状物时进行处理，并与尼古丁活性剂、胶和任选成分如调味剂、着色剂、缓冲剂等混合。
在合适的真空蒸煮器方法中，糖组分在约125-132℃蒸煮，采用真空且其他的水不用另外加热就煮掉。当蒸煮完全后，该块状物为具有塑料样坚硬性的半固体。此时将尼古丁活性剂、胶和任何任选成分通过常规方法与该块状物混合。
在采用刮面蒸煮器的合适方法中，糖组分混合物薄膜铺在热交换表面上并在几分钟内加热至约165-170℃。然后迅速冷却该组合物至约100-120℃并当为塑料样块状物时进行处理，与尼古丁活性剂、胶和任何任选成分混合。
在前述方法中，蒸煮温度应足够高以从混合物中驱走水分。采用真空时，一般可使用较低温度。为避免糖组分变色，可在低于130℃时加入缓冲剂，例如在80℃-130℃，更优选在120℃-125℃。为便于形成透明产品，缓冲剂可作为溶液加入。尼古丁活性剂优选作为包含糖或糖醇组分的预混物加入，以帮助确保均匀剂量。一种或多种胶可加到该预混物中或单独加入。这些成分混合一段时间以提供均匀混合物，典型地为约4分钟至约10分钟。一旦该组合物进行适当回火后，可将它切割成可加工部分或使用如本领域已知成形技术形成所需要的形状和大小。
本领域那些技术人员可修改这些制备方法以提供具有所需结构的固体剂型，包括单层、具有两层或两层以上(例如3层)的多层，以及具有中芯的形式。例如，尼古丁活性剂可分布到一层或多层中、分布到层的一部分、包括在中芯(例如全部或部分被另一组合物包围，优选包含玻璃态基体)或集中在口服剂型的一个或多个区域。
在优选的实施方案中，口服剂型成形使缓冲剂和尼古丁活性剂实质上被分开，例如为减少活性剂和缓冲剂之间可能的反应。这些实施方案优选成形以便于尼古丁活性剂经粘膜吸收，例如使缓冲剂和尼古丁活性剂大致同时释放。例如，缓冲剂和尼古丁可存在于口服剂型的分开的外层中，两者之间任选夹入一层或多层其它层。优选这类夹层对缓冲剂和尼古丁活性剂惰性。或者，缓冲剂或尼古丁活性剂可存在于中芯，各自存在于组合物中的其它组分(优选包含玻璃态基体)包围芯的全部或部分(例如用外环环绕芯)。在另一个实施方案中，缓冲剂可包括在层的一部分，尼古丁活性剂包括在该层的分开的另一部分(例如一半缓冲剂，一半活性剂)。
本发明的口服剂型可用作烟草替代品，并作为减少或停止烟草使用的方法，包括吸用烟草(香烟、烟斗烟草、雪茄)和嚼烟。该口服剂型可用作烟草的全部或部分代用品，在计划烟草减少方案中可与烟草同时使用(例如在戒除烟草使用前减少烟草使用时)。
因该，本发明也涉及一种减少烟草使用的方法，所述方法包括经口给予需要这种减少的人本发明的固体口服剂型。本发明也涉及一种降低尼古丁瘾的方法，所述方法包括经口给予需要降低尼古丁瘾的人本发明的固体口服剂型。“需要”将分别包括人需要减少烟草使用或降低尼古丁瘾。降低尼古丁瘾或减少烟草使用分别包括戒除尼古丁瘾或戒除烟草使用。
一般而言，在这些方法中口服剂型在任何推荐或允许范围内按需要给予以防止或降低尼古丁瘾。典型地，该口服剂型给予后使尼古丁活性剂主要在口中经粘膜释放。有效方案可包括那些提供持续的约6ng/ml至约35ng/ml尼古丁血浆浓度的方案。例如组合物成形以在开始给予约10分钟内、尤其是开始给予约5分钟内提供至少约6ng/ml、尤其是至少约12ng/ml的尼古丁血浆浓度，使用者可感觉到尼古丁瘾的快速缓解。
例如，对于锭剂形式，每天可使用最高可达约15片锭剂，包含4mg尼古丁或其等价物。每天使用的锭剂数可按较低或较高单位剂量规格分别向上或向下调整，以提供等价方案。
实施例
不需进一步详细阐述，相信本领域技术人员可根据前面描述，充分利用本发明。因此，以下实施例仅作为举例说明目的，无意限定本
发明的范围。
实施例1-9
按下述方法制备9批本发明锭剂。
600Kg异麦芽酮糖醇粉末类型M溶于300Kg水中并蒸煮至160℃，然后于真空下在Hamac-Hansella糖果加工机械中放置3分钟，以形成熔融基质。然后，当熔融(bolten)基质冷却到约125℃，加入尼古丁离子交换树脂复合物、黄原胶、丁磺氨钾、碳酸钠和调味剂并混合。转移这样形成的混合物至Ruffinatti捏合台捏合。然后，混合物形成，旋转并上浆成为绳状，用Bosch Uniplast冲压成锭剂。
| 每实施例锭剂的量* | |||||||||
| 成分 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 异麦芽酮糖醇M蒸煮的基质 | 33.9 | 334 | 33.0 | 33.8 | 33.2 | 32.9 | 33.9 | 33.4 | 33.0 |
| 尼古丁离子交换树脂复合物 | 0.324 | 0.324 | 0.324 | 0.324 | 0.324 | 0.324 | 0.324 | 0.324 | 0.324 |
| 碳酸钠 | 0.27 | 0.27 | 0.27 | 0.27 | 0.27 | 0.27 | 0.27 | 0.27 | 0.27 |
| 黄原胶kg | 0.35 | 0.88 | 1.23 | 0.35 | 0.88 | 1.23 | 0.35 | 0.88 | 1.23 |
| 黄原胶％w/w | 1.0％ | 2.5％ | 3.5％ | 1.0％ | 2.5％ | 3.5％ | 1.0％ | 2.5％ | 3.5％ |
| 丁磺氨钾 | 0.042 | 0.042 | 0.042 | 0.042 | 0.042 | 0.042 | 0.042 | 0.042 | 0.042 |
| Cappuccino调味剂 | 0.105 | 0.105 | 0.105 | ||||||
| 茴香薄荷调味剂 | 0.050 | 0.050 | 0.050 | ||||||
| 天然掩蔽剂 | 0.206 | 0.206 | 0.206 | ||||||
| Chai Spice调味剂 | 0.126 | 0.126 | 0.126 |
*(量按“加工后”Kg计)
实施例10
测量按以上实施例3含有3.5％黄原胶的尼古丁锭剂、按实施例3但含有5.0％黄原胶的尼古丁锭剂和上述于2002年3月22日提交的同时待审PCT国际申请第PCT/US02/08914号的非胶凝胶制剂(与本文实施例3相似，但无胶)的溶出曲线。
溶出曲线采用USP标准3Bio.Dis.测定，将锭剂以标准速率浸入pH7.4的缓冲溶液中以模仿口腔中的条件。图1中的图以测定的尼古丁释放百分比对时间(分钟)作图。
Claims (33)
1.一种用于经粘膜口服给予活性剂的固体口服剂型，所述剂型包含：
a)玻璃态基体，该玻璃态基体包含至少一种能形成玻璃态结构的本质上不吸湿的糖醇；
b)水溶性胶凝胶，该胶凝胶的用量足以提供所述玻璃态基体需要的口服溶出速率；和
c)所述活性剂。
2.权利要求1的剂型，其中所述活性剂为一种或多种选自以下的活性剂：药物、感冒药、咳嗽药、喉咙药、维生素、锌、薄荷醇、桉树、己雷琐辛、咖啡因、牙齿增白剂、防牙菌斑剂、口腔清净剂和尼古丁。
3.权利要求2的剂型，其中所述活性剂为尼古丁活性剂。
4.权利要求1的剂型，其中所述水溶性胶凝胶为一种或多种选自以下的胶：黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、藻酸盐和角叉菜胶。
5.权利要求4的剂型，其中所述胶为黄原胶。
6.权利要求3的剂型，其中所述溶出速率足以提供至少50％的所述尼古丁在摄取进入胃前经口粘膜释放。
7.权利要求6的剂型，其中至少75％的所述尼古丁经口粘膜释放。
8.权利要求1的剂型，其中所述胶存在的量足以使所述剂型在约10-15分钟内口腔溶解。
9.权利要求1的剂型，其中所述胶存在的量为约0.5％重量至约5.0％重量。
10.权利要求9的剂型，其中所述胶存在的量为约1.0％重量至约4.0％重量。
11.权利要求10的剂型，其中所述胶存在的量为约1.0％-3.5％重量。
12.权利要求1的剂型，其中所述糖醇包含重量比为约99∶1至约1∶99的1，6-GPS(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨醇)和1，1-GPM(1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘露醇)混合物。
13.权利要求1的剂型，所述剂型包含基于所述剂型重量计至少约50％的糖醇。
14.权利要求13的剂型，所述剂型包含基于所述剂型重量计至少约70％的糖醇混合物。
15.权利要求14的剂型，所述剂型包含基于所述剂型重量计至少约85％的糖醇混合物。
16.权利要求1的剂型，其中所述尼古丁活性剂选自尼古丁、尼古丁衍生物及其组合。
17.权利要求16的剂型，其中所述尼古丁活性剂选自尼古丁油、重酒石酸尼古丁、尼古丁离子交换树脂复合物及其组合。
18.权利要求1的剂型，所述剂型每剂量单位包含约0.5mg至约5mg的尼古丁活性剂。
19.权利要求12的剂型，其中所述糖醇包含重量比为约70∶30至约30∶70的1，6-GPS和1，1-GPM混合物。
20.权利要求12的剂型，其中所述糖醇包含重量比为约60∶40至约40∶60的1，6-GPS和1，1-GPM混合物。
21.权利要求12的剂型，其中所述糖醇混合物为异麦芽酮糖醇。
22.权利要求1的剂型，所述剂型还包含用量可有效提供碱性口腔唾液pH的缓冲剂。
23.权利要求22的剂型，其中所述缓冲剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸钾及其组合。
24.权利要求23的剂型，其中所述缓冲剂选自碳酸钠、碳酸钾及其组合。
25.权利要求1的剂型，其中所述玻璃态基体还包含基于所述剂型重量计约1％至约20％的一种或多种化合物，所述化合物选自蔗糖、山梨醇和木糖醇。
26.权利要求3的剂型，所述剂型还包含用于提供有效提供迅速缓解尼古丁瘾感觉信号的非药理组分。
27.权利要求3的剂型，所述剂型为锭剂。
28.一种降低尼古丁瘾的方法，所述方法包括经口给予需要降低尼古丁瘾的人权利要求3的剂型。
29.权利要求28的方法，其中开始经口给予所述剂型后获得至少约6ng/ml的尼古丁活性剂血浆浓度。
30.权利要求29的方法，其中开始经口给予所述组合物后获得持续的约6ng/ml至约35ng/ml的尼古丁活性剂血浆浓度。
31.一种减少烟草使用的方法，所述方法包括经口给予需要降低烟草使用的人权利要求3的剂型。
32.一种用于经粘膜口服给予尼古丁活性剂的固体口服剂型，其中开始经口给予所述剂型后，所述剂型提供至少约6ng/ml的尼古丁活性剂血浆浓度。
33.一种用于经粘膜口服给予尼古丁活性剂的固体口服剂型，其中开始经口给予所述剂型后，所述剂型提供持续的约6ng/ml至约35ng/ml的尼古丁活性剂血浆浓度。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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