CN1332666C

CN1332666C - 一种抗老年痴呆症复合制剂

Info

Publication number: CN1332666C
Application number: CNB2004100427747A
Authority: CN
Inventors: 赵保路
Original assignee: Institute of Biophysics of CAS
Current assignee: Institute of Biophysics of CAS
Priority date: 2004-05-26
Filing date: 2004-05-26
Publication date: 2007-08-22
Anticipated expiration: 2024-05-26
Also published as: CN1704055A

Abstract

本发明的目的在于提供一种由尼古丁、大豆异黄酮、维生素E和维生素C组成的用于治疗老年痴呆症有效的复合制剂药物和提供一种治疗老年痴呆症的药物复合制剂的方法。本发明药物复合制剂的特征在于含有尼古丁、大豆异黄酮、维生素E、维生素C和添加物，按照其不同比例组成的一种用于临床治疗老年痴呆症的复合制剂药物。

Description

一种抗老年痴呆症复合制剂

技术领域：

本发明属于西药领域。具体地讲，涉及一种治疗抗老年痴呆症的尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的药物组合及其制备方法。

背景技术：

目前全球人口老龄化的趋势日益明显。随着新世纪的到来，我国老龄化社会已经是活生生的现实：现在我国60岁以上的老人有1.26亿，到本世纪中叶，将达到4.1亿。我国是在社会、经济不太发达，各地区发展水平又不平衡的情况下进入老龄社会的，这种社会矛盾将给我国带来比发达国家更多更严重的一系列医疗和社会问题。目前老龄问题得到了全社会的广泛关注。因而深入研究衰老，特别是脑衰老和其相关的疾病，例如帕金森综合症(Parkinson’s disease，PD)、老年痴呆症(Alzheimer，AD)和克雅氏症(Jakob-Creutzfeldt)等疾病，显得尤为迫切。老年痴呆症是一种原发性退行性灰质脑病，其特点是形态学上出现大脑皮质萎缩，并伴有神经元纤维缠绕(neurofibrillary tangles，NFTS)及老年斑(senile plaques，SPs)。SPs是沉积在AD病人脑中的淀粉样蛋白，由42个氨基酸构成，其β折叠处于脑血管壁上，因此称β淀粉样蛋白在SP中，沉积周围有水肿，营养不良性轴索，轴突，树突，星状细胞和小角质细胞。老年痴呆症患者，记忆力严重丧失，失去自立和生活能力，给病人带来极大痛苦，给家庭带来巨大负担。

国内外的研究进展、目前还没有一种特效药物用于治疗老年痴呆症。采取乙酰胆碱前体物和卵磷脂虽然历史很久，绝大多数报道认为无效。对胆碱酯酶抑制剂和乙酰胆碱受体激动剂的评价是疗效轻微，副作用明显。神经肽及其类似物临床实验结果也不佳，仅有改善记忆和提高情绪作用。治疗的措施的另外方法是脑血管扩张药物，如长春胺等，存在的问题是只适合部分患者，而且有副作用。目前国内外仍然没有好的解决办法。

发明内容：

鉴于上述的原因，寻求一种新的药物治疗老年痴呆症的问题当前有着迫切的需要。为此，本发明的目的就是在于提供一种由尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C组成的用于治疗老年痴呆症有效的药物复合制剂。本发明的另一个目的在于提供一种制备用于临床治疗老年痴呆症的药物复合制剂的方法。

本发明提供的一种有效的用于临床治疗老年痴呆症的复合制剂是由尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C以如下所述的不同比例组成的。

本发明所述的不同比例组成是指尼古丁∶大豆异黄酮∶维生素E∶维生素C的重量比例组成，其中胶囊，片剂药物复合制剂的药物重量比为：尼古丁∶大豆异黄酮∶维生素E∶维生素C

1∶3∶3∶3或0.5∶1.5∶3∶5或0.3∶2.7∶3∶4。除有效药物成分外，胶囊，片剂中还含有添加剂。

具体以每粒胶囊300毫克计，有效药物成分为10％，其它添加葛根粉，其尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的重量比例为：1∶3∶3∶3或0.5∶1.5∶3∶5或0.3∶2.7∶3∶4。片剂中所含有的添加剂为淀粉，其有效药物成分和重量比例与胶囊复合制剂相同。

复合制剂口服液的配置是将组合药物溶解在10％的蜂蜜中，有效成分为10％，其尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的重量比例为：1∶1.7∶0.3∶7或0.3∶2.4∶0.3∶7或0.5∶1.2∶0.3∶8。：

应当指出的是，上述重量比例组成是本发明的各组分之间优选的比例、不排除适当调整它们之间的比例也能达到本发明的目的。其计量方式都按重量方式计算。上述涉及的药物复合制剂的组分是市场可以采购到的药用级的产品。

本发明所提供的上述的抗老年痴呆症药物复合制剂，经过细胞和动物实验，探明作用机理，多次临床实验证明，具有以下功能特征和效果：

1、抗老年痴呆症组合药物复合制剂对羟基、超氧阴离子自由基有明显清除作用。

2、抗老年痴呆症尼古丁组合药物复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞活性降低有明显保护作用。

3、抗老年痴呆症尼古丁组合药物复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞凋亡有明显保护作用。

4、抗老年痴呆症尼古丁组合药物复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内产生活性氧有明显抑制作用。

5、抗老年痴呆症尼古丁组合药物复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内钙增加有明显抑制作用。

6、抗老年痴呆症尼古丁组合药物复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞caspase-3酶活有明显抑制作用。

7、抗老年痴呆症尼古丁组合药物复合制剂对转基因鼠脑内Aβ沉积有明显抑制作用。

8、抗老年痴呆症尼古丁组合药物复合制剂对转基因鼠脑内金属离子沉积有明显抑制作用。

至今为止，还未发现有任何一种与本发明药物组合有关的相同的报道。

附图说明：

图1、抗老年痴呆症复合制剂对羟基和超氧阴离子自由基的清除作用。

图2、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞活性的保护作用。

1、对照海马细胞；

2、50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞；

3、先用1μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞；

4、先用10μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞。^*与Aβ处理海马细胞相比P＜0.05。

图3、利用荧光技术测定的抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞核的断裂和细胞凋亡的保护作用。A对照；B对照+抗老年痴呆症复合制剂；G对照+淀粉样蛋白Aβ；E对照+淀粉样蛋白Aβ+抗老年痴呆症复合制剂。

图4、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内产生活性氧的抑制作用。

1、对照海马细胞；

2、50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞；

图5、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内钙增加的抑制作用。

1、对照海马细胞；

2、50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞；

图6、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞caspase-3酶活的抑制作用。

1、对照海马细胞；

2、50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞；

图7、抗老年痴呆症复合制剂对转基因鼠脑内Aβ沉积的抑制作用。A、转基因鼠脑切片；B、抗老年痴呆症复合制剂喂食AD转基因鼠半年脑切片。

图8、抗老年痴呆症尼古丁组合药物胶囊对转基因鼠脑内金属离子沉积的抑制作用。1对照转基因鼠脑组织铜含量；2尼古丁处理转基因鼠脑组织铜含量；3、对照转基因鼠脑Aβ沉积斑中铜含量；4尼古丁处理转基因鼠脑Aβ沉积斑中铜含量；5对照转基因鼠脑组织铁含量；6尼古丁处理转基因鼠脑组织铁含量；7、对照转基因鼠脑Aβ沉积斑中铁含量；8尼古丁处理转基因鼠脑Aβ沉积斑中铁含量；^*与对照鼠相比P＜0.05。

具体实施方式：

以下通过实施例来进一步阐明本发明组合药物抗老年痴呆症复合制剂的制备方法。

实施例1、抗老年痴呆症复合制剂胶囊的制备：每粒300毫克，有效成分为10％，其它添加葛根粉。尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的重量比例为：

1∶3∶3∶3

0.5∶1.5∶3∶5

0.3∶2.7∶3∶4

实施例2、老年痴呆症的组合药物口服液的制备：将组合药物溶解在10％的蜂蜜中，有效成分为10％。尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的重量比例为：

1∶1.7∶0.3∶7

0.3∶2.4∶0.3∶7

0.5∶1.2∶0.3∶8

实施例3、老年痴呆症的组合药物片剂的制备：每片300毫克，有效成分为10％，其它添加剂为淀粉。尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的重量比例为：

1∶3∶3∶3

0.5∶1.5∶3∶5

0.3∶2.7∶3∶4

试验例

以下通过具体的试验例进一步阐明本发明组合药物复合制剂的效果。

1、老年痴呆症复合制剂对自由基的清除作用。

自由基，特别是活性氧自由基，如羟基、超氧阴离子自由基，是引起老年痴呆症的重要因素。抗老年痴呆症复合制剂对羟基、超氧阴离子自由基有明显清除作用。由图7可以看出，抗老年痴呆症复合制剂对羟基和超氧阴离子自由基的清除作用的IC50几乎是一样的，大约为7μM。从总趋势看，抗老年痴呆症复合制剂对超氧阴离子自由基的清除作用比对羟基的清除作用略强(图1)。

2、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞活性的保护作用

淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞活性降低是引起老年痴呆症的重要表现。抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞活性有明显的保护作用。用50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞24小时细胞活力只有大约40％；先用1μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞活力恢复到大约55％；先用10μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞活力恢复到大约65％。(图2)。

3、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞核的断裂和细胞凋亡的保护作用

淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞核的断裂和细胞凋亡是引起老年痴呆症的重要特征。抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞核的断裂和细胞凋亡有明显的保护作用。用50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞24小时细胞核的断裂和细胞凋亡；先用1μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞核的断裂和细胞凋亡受到一定抑制；先用10μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞核的断裂和细胞凋亡得到明显抑制。(图3)。

4、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内产生活性氧的抑制作用

细胞内产生活性氧是引起老年痴呆症的重要因素。抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内产生活性氧有明显的抑制作用。抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内产生活性氧有明显抑制作用。用50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞24小时细胞内产生活性氧增加大约100％；先用1μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞内产生活性氧降低大约15％；先用10μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞内产生活性氧降低大约25％。(图4)

5、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内钙增加的抑制作用

细胞内钙增加是Aβ诱导海马细胞凋亡的重要表现。抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞内钙积累有明显抑制作用。用50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞24小时细胞内钙积累增加大约100％；先用1μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞内钙积累降低大约38％；先用10μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞内产生活性氧降低大约50％。(图5)

6、抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞凋亡蛋白酶(caspase-3)酶活的抑制作用

caspase-3酶激活是细胞凋亡重要步骤。抗老年痴呆症复合制剂对淀粉样蛋白Aβ诱导海马细胞caspase-3酶活有明显的抑制作用。用50μM淀粉样蛋白Aβ处理海马细胞24小时细胞内凋亡蛋白酶(caspase-3)酶活增加大约100％；先用1μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞内凋亡蛋白酶(caspase-3)酶活降低大约28％；先用10μM尼古丁预处理再用50μM淀粉样蛋白Aβ处理，细胞内凋亡蛋白酶(caspase-3)酶活降低大约35％。(图6)

7、抗老年痴呆症复合制剂对转基因鼠脑内Aβ沉积的抑制作用。

脑内Aβ沉积是AD的重要标志和特征，我们用抗老年痴呆症复合制剂喂食AD转基因鼠半年，抗老年痴呆症复合制剂对转基因鼠脑内Aβ沉积有明显的抑制作用。(图7)。

8、抗老年痴呆症尼古丁组合药物胶囊对转基因鼠脑内金属离子沉积的抑制作用。

脑内铜、铁沉积是AD的重要特征，我们用抗老年痴呆症复合制剂喂食AD转基因鼠半年，抗老年痴呆症复合制剂对转基因鼠脑内铜、铁沉积有明显的抑制作用，尤其是老年斑中的铜、铁沉积减少更明显。(图8)

Claims

1、一种用于临床治疗老年痴呆症的药物复合制剂，其特征在于含有尼古丁、大豆异黄酮、维生素E、维生素C和添加物，所述添加物为葛根粉、淀粉或蜂蜜。

2、根据权利要求1所述的药物复合制剂，其特征在于复合制剂为胶囊或片剂或口服液。

3、根据权利要求2所述的药物复合制剂，其特征在于其中胶囊，以每粒胶囊300毫克计，有效成分为10％，其它添加葛根粉，其尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的重量比例为：1∶3∶3∶3或0.5∶1.5∶3∶5或0.3∶2.7∶3∶4。

4、根据权利要求2所述的药物复合制剂，其特征在于其中片剂，以每片300毫克，有效成分为10％，其它添加剂为淀粉，其尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的重量比例为：1∶3∶3∶3或0.5∶1.5∶3∶5或0.3∶2.7∶3∶4。

5、根据权利要求2所述的药物复合制剂，其特征在于其中口服液，将组合药物溶解在10％的蜂蜜中，有效成分为10％，其尼古丁、大豆异黄酮和维生素E和C的重量比例为：1∶1.7∶0.3∶7或0.3∶2.4∶0.3∶7或0.5∶1.2∶0.3∶8。

6、权利要求1～5中任一项所述的药物复合制剂在制备用于临床治疗老年痴呆症的药物中的应用。