KR100341340B1

KR100341340B1 - 개량된니코틴로젠지

Info

Publication number: KR100341340B1
Application number: KR1019960700312A
Authority: KR
Inventors: 기안 카를로 산투스
Original assignee: 파마시아 아베
Priority date: 1993-07-26
Filing date: 1994-07-20
Publication date: 2003-03-03
Also published as: EP1666030A1; CN1127989A; PT707478E; AU691826B2; RU2311210C2; JP4358787B2; EP0707478B1; US6280761B1; HU9503856D0; CA2166394A1; WO1995003050A2; US5662920A; DK0707478T3; PL312719A1; ES2369060T3; AU7400694A; HUT74920A; UA41369C2; CA2166394C; JP2005320342A

Abstract

본 발명은 개량된 니코틴 로젠지를 이용하여 일시적 욕구를 충족시키는 금연 요법을 개시한다. 상기 로젠지는 니코틴, 비영양성 감미제 및 흡수제 부형제를 함유한다.

Description

개량된 니코틴 로젠지

발명의 배경

본 발명은 니코틴에 대한 욕구 감소 요법과 금연 요법 및 그 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 니코틴 로젠지 개량 조성물 및 담배를 끊고자 하는 사람에게 일정량의 니코틴을 주기적으로 제공하는 요법에 관한 것이다.

담배를 끊기 위한 수단으로서의 니코틴 대체 요법은 점차적으로 인기를 끌어 왔다. 니코틴 츄잉검(니코틴 폴라크릴렉스) 및 경피용 니코틴이 시판되는 니코틴 대체물의 인기 있는 형태중 두 가지이다. 그러나, 담배를 또다른 니코틴 재료로 단순히 대체하는 것은 금연 요법에 성공하기에는 충분치 않다는 것이 명백해졌다. 구체적으로, 통상의 니코틴 대체 요법은 금연과 관련된 증상을 충분히 처리하지 못한다는 것이다.

많은 금연 증상중에서, 담배(궐련)에 대한 욕구는 가장 경감시키기 어려운 것 중 하나이다. Steuer. J.D. 및 Wewers, M.E.의 문헌[Oncology Nursing Forum 1989, 16, 193-198]에 기재된 바와 같이, 궐련욕(cigarette craving)은 담배를 끊고자 하는 사람들이 겪는 가장 일관되고 가장 심각하고 가장 빨리 나타나는 금단 증상중 하나이다. 일부 보고서에는 금연 5년후에도 욕구가 보고되었지만, 금연후 최초 24 내지 72 시간에서의 욕구가 최대에 이른 후 감소함을 제시하고 있다.

재발 문제를 보다 잘 이해하고 처리하기 위한 시도에서 욕구를 감소시키는 인자에 연구가 집중되고 있다. 일부 연구자들은 특정 흡연자가 다른 사람들보다 특히 담배를 끊으려고 할때 욕구 증상을 경험하는 경향이 훨씬 더 크다고 믿는다. 문헌의 보고 및 그의 연구결과를 기초로, Harrington[Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1978, 17, 363-371]은 흡연자들을 비욕구 상태 대 욕구 상태에 따라 분리할 수 있고, 이들 분리된 군집은 금연 요법에 상이한 반응을 가지는 것으로 보고하였다. (이 연구에서는, 다양한 행동 양식, 및 니코틴 대체로 이루어진 치료를 사용하지 않았다). 구체적으로, 치료중 및 치료 말기의 성공은 비욕구자와 상당히 관계가 있었다.

금연 요법에서 니코틴 대체물로 가장 널리 시판되는 제품은 니코틴에 대한 욕구를 만족시키는 문제를 구체적으로 처리하지는 않았다. 대신에, 상기한 바와 같이, 혈액내에 니코틴을 안정한 기초 농도(레벨)로 제공하는 것을 목표로 하는 것이 일반적이었다. 일부 증거는 일정하게 낮은 니코틴의 혈액 농도(경피용 니코틴에 의해 그리고 어느 정도는 니코틴 검에 의해 제공됨)가 니코틴 금단 증상을 어느 정도 구제하지만, 욕구 증상은 이들 사이에서 나타나지 않을 수도 있음을 나타낸다(Russell, M.A.H.의 Nicotine Replacement a Critical Evaluation; Pomerleau, O.F. 및 Pomerleau, C.S. 편집; Alan R. Liss, Inc.: 뉴욕, 1988, 63-94 면 참조). 그 이유는 담배 흡연이 초기 혈액 농도의 뚜렷한 상승을 유발하기 때문이며, 이것은 상기 니코틴 대체 요법에서는 나타나지 않는다. 담배에 의해 생성된 혈액 농도의 최대치는 검 또는 경피용 시스템에서 얻어지는 보다 불변의 농도보다 더 높고(30 내지 40 ng/㎖), 그 증가가 더 뚜렷하게 이루어진다(이 최대치는 10 분내에 도달함). Russell은 니코틴 대체물에 대한 최적의 정상 상태 혈중 농도는 10 내지 15 ng/㎖ 이지만, 급속 상승 효과는 금연의 초기 단계에서의 욕구로부터 보다 완전한 구제에 필수적인 것 같다고 언급하였다. 그의 연구는 10 분내에 10 ng/㎖ 이상의 혈중 니코틴 농도의 상승은 중추신경계의 니코틴 콜린성 수용체 및 자율 신경절에서 시냅스후 효과(postsynaptic effect)를 얻는 데 필요함을 나타내었다. 이들 시냅스후 효과가 담배 흡연자가 경험하는 몽롱함 또는 현기증과 같은 약물-유사 환각 상태를 일으키는 것 같다.

전술한 바와 같이, 니코틴 검(니코틴 폴라크릴렉스)이 대체 요법용 니코틴의 시판 재료중 하나이다. 니코틴 검은 실제로는 환자가 씹을 때 니코틴을 서서히 방출하며 입속에 존재하는 니코틴이 구강 흡수에 의해 직접 전신 순환계로 전달되는 이온 교환 수지이다. 그러나, 불완전한 저작을 통해 니코틴중 다량은 검에 남아 있거나, 또는 주로 삼킴에 의해 소비되며 결국 검으로부터 니코틴의 전신적 생체이용율은 낮아져 평균 30 내지 40%밖에 안 된다. 게다가, 흡연과 비교하여 니코틴 검은 니코틴을 느리고 비효율적으로 방출한다.

경피용 니코틴 시스템을 통한 니코틴 대체 요법은 시판되는 또다른 요법이다. 이들 니코틴 패치는 사용자에게 일정하게 낮은 혈중 니코틴 농도를 제공하며 장 및 간의 초회 통과 효과를 가지지 않는다. 경피용 니코틴 시스템은 니코틴의 보다 높은 정상 상태 혈중 농도를 제공하도록 만들 수 있으나, 혈중 농도 최대치를 제공하거나, 혈액 농도의 급속한 증가를 제공할 수 없다. 따라서 니코틴 검과 경피용 니코틴은 정상 상태 니코틴 혈중 농도를 제공하는 제품으로서 서로 경쟁하지만 일부 흡연자들에서는 담배에 대한 욕구 증상을 만족시키지 못한다.

시판되거나 또는 문헌에 제시된 기타 니코틴 대체 제품은 그 사용자 관련된 문제점 및 또한 담배에 대한 욕구를 충족시키는 데 있어 제한된 능력 때문에 금연 요법에서 큰 관심을 끌지 못했다. 니코틴 증기는 기관지 천식약의 제공에 사용되는 흡입 기술과 유사하게 에어러졸 형태로 그리고 상표명 Favor로 어드밴스트 타바코 프로덕츠에서 시판되는 것과 같은 "무연 담배(smokeless cigarette)"로 환자에게 전달되었다. 그러나, 어떤 자료는 상기 방식의 니코틴 전달이 사용후 환자의 니코틴 혈액 농도를 상당히 증가시키지는 못했다. 또한, 상기 니코틴 증기 제품은 점막에 너무 자극적이어서 환자가 인내할 수 없을 수도 있다.

구강 점막에 전달되는 니코틴의 또다른 무연 제품은 씹는 담배, 구강을 통한 흡입 또는 담배 향낭으로 제공된다. 스칸디나비아 및 미국에서 특히 인기있는 담배 향낭은 빨 수 있는 패킷으로 또는 입 속에 머금은 채로 기본 담배를 함유한다. 그러나, 제1도(Russell, M.A.H., Jarvis, M.J.등의 문헌 Lancet 1985, 2 1370으로부터의 담배, 니코틴 검 및 담배 향낭 레벨)에 도시한 바와 같이, 담배 향낭의 사용은 흡연에서 생기는 것보다 니코틴 검의 사용으로부터 생기는 것에 더욱 가까운 혈중 니코틴 농도를 산출한다; 즉, 담배 향낭은 한 개피의 담배로부터 나오는 최대치의 절반보다 적은 양인 약 12 ng/㎖의 최대 농도를 얻기 위하여 약 30 분의 사용을 필요로 한다. 담배 향낭에서 나온 니코틴이 매우 천천히 흡수되는 한가지 가능한 이유는 니코틴이 니코틴 검의 경우와 같이 입 속으로 서서히 방출되기 때문이며;또다른 한가지 이유는 상당한 비율의 니코틴이 삼켜지고 따라서 위 및 간의 초회 통과 효과에 종속된다는 것이다. 어떤 경우에서도, 이들 경구적 전달 형태는 낮은 정상 상태의 혈중 니코틴 농도를 산출하는 데에 유용하나, 이들이 욕구를 충족시키는 데 필요한 최대 농도를 제공하지는 못한다.

상기 문헌에는 니코틴 경구 전달용의 기타 캡슐, 정제, 및 로젠지를 개시하고 있다. 예를 들면, 국제 공개 제8803803 호에는 향기 및 분산성을 개선하는 첨가제와 함께 0.1 내지 10.0 mg을 함유하는 액체로 채워진 저작 가능한 캡슐이 개시되어 있다. 이 캡슐은 다양한 pH 값으로 제공되어 환자에게 니코틴 흡수율을 선택할 수 있게 하고, 특히 금연 수단으로서 특히 사용하고자 한다.

금연 수단으로서 흡입하는 또다른 니코틴 캡슐 제제는 M.E. Jarvik 등의 문헌[Clin. Pharm. Ther. 1970, 11, 574-576]에 개시되어 있다. 그러나, 이들 캡슐은 니코틴의 장내 흡수가 상당한 혈중 농도를 산출할 수 있다는 이론에 따라 환자에 의해 외관상 완전히 삼켜졌다. 이 연구는 환자가 피는 담배의 개수를 상당히 감소시켰으나, 혈중 니코틴 농도의 정량적 측정치를 얻지는 못했다.

문헌은 또한 니코틴을 구강 및 소화계에 전달하는 정제의 상이한 방식을 개시한다. 벨기에왕국 특허 제899037호는 기제로서 0.1 내지 5 mg의 니코틴 또는 금연 수단으로서 수용성 산염을 함유하는 정제를 개시한다.

Wesnes 및 Warburton의 문헌[Psychopharmacology 1984, 82, 147-150; 및 Psychopharmacology 1986, 89, 55-591에는 학습 및 정보 처리에 있어서 니코틴의 영향을 시험하는 실험에서 니코틴 정제를 사용하는 방법을 논급하고 있다. 첫번째실험에서, 니코틴의 맛을 흉내내기 위하여 첨가되는 타바스코 소스 한 방울과 함께 덱스트로스 정제에 니코틴을 첨가하였다. 두번째 실험에서는, 구강내 알칼리 환경이 구강 흡수를 증가시킨다는 이론하에 수산화 마그네슘에 니코틴을 첨가하였다. 역시, 타바스코 소스를 정제에 첨가하여 활성 정제 및 위약 정제에 니코틴의 맛을 차단하였다. 피험자는 구강 점막과의 접촉을 최대화하기 위하여 삼키기 전에 5 분 동안 구강내에 정제를 유지하라는 지시를 받았다. Shaw의 문헌[예: 영국 특허 제2142822 호 및 미국 특허 제4,806,356 호]에는 불활성 충전제 물질, 결합제, 및 순수한 니코틴 또는 니코틴-함유 물질의 혼합물로부터 냉각 압축에 의해 제조되는 니코틴 로젠지를 개시하고 있다. 로젠지는 서서히 용해되고 구강내에 점진적으로 니코틴을 방출하기 때문에 입속에 유지하도록 한다.

국제 공개 특허 제9109599호는 니코틴과 시클로덱스트린의 포접 복합체 형태로 경구적으로 전달하는 니코틴 제품을 개시하고 있다. 이 특허는 또한 상기 제품의 제조를 위해 다양한 부형제를 사용하는 방법과 직접 압축하는 방법을 개시한다.

최근에, 몇가지 니코틴 로젠지가 상업화되었으며, 피닉스 파마슈티컬스에서 제조하고 어네스트 잭슨에서 배급하는 영국 Resolution로젠지로 처방 요구 제품으로서 시판되며 항산화제 비타민 A, C 및 E와 함께 0.5 mg의 니코틴을 함유한다. 차웰 파마슈티컬스 리미티드에서 배급되는 Stoppers로젠지는 0.5 mg의 니코틴을 함유하며, 쵸콜렛, 오렌지 및 박하향으로 시판된다.

니코틴은 쓰고 톡 쏘는 맛을 가지기 때문에 이들 니코틴 로젠지는 통상 주성분으로서 당을 함유시켜 제제화한다. 그러나, 금연후 체중의 증가는 담배를 다시 피우게 만드는 중요한 요소이다. 최근의 조사에 의하면, 담배를 끊으려고 하는 현재의 흡연자들에게 다시 담배를 피우게 되는 몇가지 가능한 이유의 중요성을 판단하라는 질문을 하였다. 27%가 "실질적인 체중 증가"가 그들이 다시 담배를 피우게 되는 "매우 중요하거나" 또는 "다소 중요한" 이유였고; 22%는 "체중 증가의 가능성"이 다시 담배를 피우게 되는 중요한 이유였다. 문헌[The Health Benefits of Smoking Cessation: A Report of the Surgeon General, Executive Summary (1990)] 참조. 따라서 함당 니코틴 로젠지 제제는 체중 증가와 관련된 상기 피험자들의 금연 프로그램으로는 받아들일 수 없다.

현재까지는, 지속적인 흡연에 의해 달성되는 혈중 니코틴 농도와 유사한 양상으로 니코틴을 전달하기가, 담배를 끊으려고 하는 사람들에게 니코틴에 대한 욕구를 충족시키기가, 그리고 따라서, 담배를 끊으려고 하는 사람에 대한 기타 니코틴 대체 요법보다 재발에 대한 더 높은 보호를 제공하기가 어려웠었다. 그러므로 니코틴을 전달하는 유효한 수단을 제공하면서 상기 통상의 니코틴 전달 기구 및 방법이 가진 단점을 피하는 개량된 로젠지 조성물을 제공하는 것이 바람직하게 되었다.

발명의 개요

본 발명은 니코틴에 대한 욕구를 감소시키는 방법 및 금연 요법으로서 비영양성 감미제를 함유하는 니코틴 로젠지의 사용 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 흡연 효과와 유사한 니코틴의 일시적 혈중 농도를 생성하는 방법을 제공하는 데, 이 방법은 니코틴 로젠지, 바람직하게는 니코틴, 흡수 부형제 및 비영양성 감미제, 보다 바람직하게는 비영양성 감미제들의 배합물을 함유하는 니코틴 로젠지를 사용하여 니코틴을 구강 점막으로 신속하게 전달하는 단계를 포함한다. 니코틴 로젠지는 환자의 입속에 넣고 빨 수 있고 니코틴을 구강으로 방출하도록 되어 있다. 바람직한 실시 양태에서, 니코틴은 로젠지 투여후 2 내지 30 분만에 형성되는 최대 혈중 니코틴 농도로 신속하게 방출된다.

로젠지는 매우 낮은 용량, 바람직하게는 5 mg 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.0 mg 의 니코틴을 함유한다. 특히 바람직한 실시 양태에서는 니코틴이 만니톨 또는 β-시클로덱스트린내에 분산되고, 로젠기는 완충 제제, 바람직하게는 pH 6 내지 11, 보다 바람직하게는 pH 7 내지 9인 완충 제제이다. 가장 바람직한 제제에서, 로젠지는 비우식원성(noncariogenic)으로 공지된 비영양성 감미제, 크실리톨을 감미제 암모늄 글리시리지네이트와 함께 포함한다.

제1도는 담배, 담배 향낭 또는 니코틴 검의 사용으로부터 생성된 평균 혈장 니코틴 농도(나노그램(ng)/밀리리터(㎖))을 시간(분)의 함수로 나타낸 그래프이다.

제2도는 각각 1 mg의 니코틴을 함유하는 3가지 상이한 로젠지 제제의 분해/용해 양상을 시간(분)의 함수로서 나타낸 그래프이다.

바람직한 실시 양태의 설명

I. 용어 설명

다른 언급이 없으면, 본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용되는 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 가진다:

"구강 투여"란 약제를 환자에게 구강 투여하는 임의의 시스템 또는 기구를 말하는 것으로 이 시스템 또는 기구는 입속에 유지되고 구강 점막을 통해 약제를 환자의 체내로 전달한다. 이 용어는 로젠지, 캡슐 및 정제를 포함한다.

"정유(精油)"란 주성분으로 테르펜을 가진 특정 방향족 식물의 분비샘에서 분비되는 특징적인 향기를 가진 천연 오일을 말한다. 정유의 예로는 감귤 오일, 꽃의 오일(예: 장미 및 자스민) 및 정향의 오일이 있다.

"니코틴"이란 니코틴 유리 염기, 즉 하기 식을 가진 화합물을 말한다.

"니코틴염"이란 니코틴의 임의의 모노- 또는 비스-약학적 산 부가 허용염 또는 금속염을 말한다.

"니코틴 로젠지"란 니코틴의 구강 전달용 임의의 로젠지, 캡슐, 정제 또는 기타 기구를 말한다.

"비영양성 감미제"는 그 당도가 슈크로스보다 높거나 또는 유사하며, 감소된 우식원성, 당뇨병에 대한 보건상 이점, 또는 당에 비해 낮은 열랑값과 같은 성질을 가질 수 있는 합성 또는 천연 물질을 말한다.

"약학적 허용 산 부가염"은 생물학적 효능 및 유리 염기의 성질을 보유하며, 생물학적으로 바람직하며 무기산 또는 유기산과 함께 형성되는 염을 말하며, 상기무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산등이 있으며, 유기산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 계피산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산등이 있다. 약학적 허용 산 부가염의 설명은 문헌[Bundgaard, H. 편집, (1985) Degisn of Prodrugs, 암스테르담 엘세비어 사이언스 퍼블리셔스] 참조.

"약학적 허용 금속염"은 생물학적 효능 및 유리 염기의 성질을 보유하며, 생물학적으로 바람직하며, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 이온; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 이온; 및 아연과 같은 기타 금속 이온과 함께 형성되는 염을 말한다.

II. 로젠지

본 발명은 하기 실시 양태 및 방법을 포함하여, 니코틴에 대한 욕구를 감소시키기 위해 그리고 금연 요법을 위해 니코틴을 환자에게 전달하는 데 사용되는 로젠지, 및 이 목적으로 니코틴 로젠지를 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 니코틴 로젠지는 니코틴을 흡수 부형제 및 비영양성 감미제에 분산된 채로 함유하여, 니코틴을 구강에 전달하는 임의의 로젠지, 정제 또는 캡슐 제제를 포함한다.

A.니코틴

니코틴은 유리 염기 또는 염 형태로 존재하는 헤테로고리 화합물이다. 유리 염기는 휘발성이 매우 크고, 점막 및 무손상 피부를 통해 쉽게 흡수된다. 니코틴 유리 염기를 기재로 하는 제품에 대해 보고된 주요한 문제점은 니코틴의 휘발성,그 쓴맛, 타는 맛, 점막의 자극 감각, 및 산소 존재하의 니코틴의 분해성에서 기인한다. 종래에 이들 문제점은 니코틴 염 형태, 즉, 산 부가염 또는 금속염을 사용하므로써 부분적으로 경감시켜 왔다.

놀랍게도, 본원의 로젠지는 유리 염기 또는 그 약학적 허용 산 부가염, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 제조할 수 있다. 예시적 실시 양태에서는 니코틴, 즉 니코틴의 유리 염기 형태를 사용한다.

사용된 제제와 무관하게 로젠지는 로젠지를 그대로 삼킴으로써 우연히 과다 복용이 되는 것을 피하기 위하여 매우 저용량의 니코틴, 바람직하게는 0.5 내지 5 mg, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.0 mg을 함유한다. 니코틴 로젠지의 목적은 니코틴의 일시적 혈중 농도 최대치를 제공하는 것이기 때문에 고용량은 불필요하다.

B.흡수 부형제

본원의 조성물 및 방법에 따라, 니코틴은 흡수 부형제내에 분산된다. 흡수 부형제는 1) 니코틴을 예를 들면 포접 복합체 같은 것내에 니코틴을 혼입시키거나 또는 흡수시켜 니코틴의 휘발성을 감소시킬 수 있고, 2) 로젠지 또는 정제로 압축될 수 있는 약학적으로 허용가능한 물질이다. 적합한 흡수 부형제의 예로는 만니톨; α-, β- 및 γ-시클로덱스트린을 비롯한 시클로덱스트린, 뿐만 아니라, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β- 시클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린의 유도체; 런던 노쓰 서큘러 로드 소재의 더블유.알. 그레이스 리미티드 오브 노쓰 데일 하우스에서 상표명 Syloid^TM로 시판되는 합성 실리카 제제와 같은 실리카 제제; FMC 코오포레이숀에서 제조되는 아비셀 마이크로셀룰로스와 같은 셀룰로스성 물질; 및 아카시아 분말, 젤라틴, 아라비아 고무 및 소르비톨과 같은 식품 산업에 사용되는 기타 통상의 결합제 및 충전제가 있다.

일부 실시 양태에 따르면, 흡수 부형제는 로젠지 제제에서 한가지 이상의 역할을 한다. 예를 들면, 만니톨은 비영양성 감미제 및 흡수 부형제의 두가지 역할을 할 수 있다. 유사하게, 흡수 부형제는 향미제, 완충제, 윤활제 또는 로젠지의 기타 성분으로서 작용할 수 있다.

흡수 부형제는 통상 약 5 내지 25 중량%(wt%), 약 5 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 15 중량%의 양으로 존재한다.

바람직한 실시 양태에서, 흡수 부형제는 만니톨 또는 β-시클로덱스트린을 포함한다.

C.비영양성 감미제

로젠지는 또한 비영양성 감미제를 함유한다. 니코틴이 쓰고 타는 맛을 내기 때문에, 니코틴 로젠지의 감미제의 선택은 중요한 데, 다수의 환자의 경우 로젠지 형태로 취향에 맞는 니코틴의 맛을 찾을 수 없다. 통상, 비영양성 감미제 또는 감미제의 배합물을 본원의 로젠지에 이용할 수 있다.

비영양성 감미제는 그 당도가 슈크로스와 유사하거나 더 높은 합성 또는 천연 당 대체물이다. 표 1은 비영양성 감미제의 예 및 그 당도값을 나열한 것이다.

표 I

비영양성 감미제

따라서, 비영양성 감미제는 슈크로스와 비교하여 약 0.4 내지 2500, 보다 통상적으로는 약 0.4 내지 500, 바람직하게는 약 0.4 내지 200, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 2의 상대 당도값을 가져야 한다. 본원에 참고로 인용한 문헌[Makinen (1988) Oral Health 78:57-66] 참조.

바람직한 실시 양태에서, 비영양성 감미제는 또한 비우식원성이다. 물질의 우식원성은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 및 기타 구강내 미생물에 의한 발효에 대한 민감도에 달려 있다. 치과 연구자들은 슈크로스, 글루코스, 전분 및 옥수수 시럽과 같은 발효가능한 감미제가 우식원성이거나 충치를 일으키는 것으로 오랫동안 인식하여 왔다. 그러나, 크실리톨, 소르비톨, 프럭토스, 역전당, 팔란티노즈, 만니톨, 말티톨, 팔라티니트 및 암모늄 글리시리지네이트와 같은 폴리올 비영양성 감미제는 일반적으로는 상당히 발효되지는 않으며, 슈크로스보다 덜 우식원성이다. 뉴욕 인터펙스-미국 회의/전시회에서 제시된 Olinger의 문헌 참조.

보다 구체적으로, 크실리톨이 새로운 충치의 형성을 억제하는 능력은 다양한 시험관내 및 생체외 연구에서 입증되었다. 예를 들면, 크실리톨을 함유하는 경구용 제품의 실지 시험에서는 츄잉검과 같은 제품에서 크실리톨에 의한 슈크로스의 대체가 충치 예방에 도움이 될 수 있음을 제시하였다(Soderling, E., 및 Scheinin, A., Proc. Finn. Dent. Soc. 1991, 87(2), 217-229참조). 다양한 연구들은 또한 크실리톨-함유 과자를 정상적인 식사의 일부로서, 용인되는 경구위생 실태와 함께 소모할 때, 새로운 충치의 발생은 약 50 %에서 80 %까지 감소된다는 것을 나타내었다. 상기 Olinger의 문헌 참조.

게다가, 상기 문헌에서는 비영양성 감미, 구체적으로 크실리톨이 체중 조절을 위한 당 대체물로서 유용하며(미국 특허 제3,717,711호 참조), 이 사실은 금연중인 사람들의 주요 관심사임을 암시하고 있다. 또한, 크실리톨은 위의 공복 상태를 연장하며, 인간의 음식 흡수를 감소시키는 것으로 나타났다. Shafer 등의 문헌[Am. J. Clin. Nutr. 45: 744-47.] 참조. 마찬가지로, 크실리톨은 당으로서 대사되지 않기 때문에, 당뇨병과 같이 당의 흡수를 제한해야 하는 사람에게 사용할 수 있다(Maukinen, K., Oral Health 1988, 78(9), 60면 참조).

크실리톨은 그 음의 용해열로 인해 그것이 입속에서 용해될 경우에 냉각 효과를 가지기도 한다. 크실리톨의 용해열은 만니톨의 -28.9 cal/g, 소르비톨의 -26.6 cal/g 및 슈크로스의 -4.3 cal/g에 비교하여 -36.6 cal/g이다(1990년 5월 8일 - 11일 뉴욕에서 인터펙스·미국 회의/전시회에서 제시된 Olinger, P. M.의 문헌 참조). 그러므로, 크실리톨은 지속적으로 입속에서 유지되어야 하고, 최대의 치료효과를 위해 매일 자주 섭취할 필요가 있는 로젠지내 감미제 및 부형제로서 우수하다.

비영양성 감미제의 배합물도 자주 사용된다. 한가지 실시 양태에 따르면, 슈크로스의 것과 유사한 일시적 감지 성질(즉, 약 4 초의 출현 시간 및 13 초의 소멸 시간, 예를 들면, 폴리올 감미제, 사카린, 시클러메이트 및 아스파탐의 일부)을 가진 감미제는 그 당도가 보다 느리게 나타나고 보다 오래 지속되는 감미제와 배합한다. 예를 들면, 약한 감초맛을 가진 비영양성 감미제인 암모늄 글리시리지네이트는 암모늄 글리시리지네이트의 약 16 초의 맛 개시 또는 출현 시간 및 69 초의 맛 지속 또는 소멸 시간을 가진다. Dubois 및 Lee (1983) Chem. Sens. 7: 237-248 참조. 슈크로스의 것과 상이한 일시적 감지 성질을 가진 비영양성 감미제의 다른 예로는 네오헤스페리딘 디히드로샬콘(9 초의 출현 시간 및 40 초의 소멸 시간) 및 스테비오사이드(4 초의 출현 시간 및 22 초의 소멸 시간)가 있으며 이들에 제한되는 것은 아니다.

따라서, 바람직한 제제에서, 로젠지는 크실리톨, 소르비톨, 프럭토스, 역전당, 팔란티노즈, 만니톨, 말티톨 및 팔라티니트와 같은 비영양성 비우식원성 감미제를 단독으로 또는 기타 비영양성 감미제와 함께 함유한다. 보다 바람직하게는, 크실리톨을 단독으로 또는 암모늄 글리시리지네이트, 네오헤스페리딘 디히드로샬콘 또는 스테비오사이드와 같은, 슈크로스의 것보다 긴 소멸 시간을 가지는 비영양성 감미제와 함께 사용한다. 일 실시 양태에서는, 비영양성 감미제가 크실리톨 및 암모늄 글리시리지네이트를 함유한다.

비영양성 감미제는 통상 약 50 내지 90 중량%, 바람직하게는 약 70 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 약 80 내지 90 중량%의 양으로 존재한다.

D.기타 성분

로젠지는 니코틴의 구강 흡수를 보조하는 완충 제제가 바람직하다. 바람직한 제제는 약 6-11의 pH, 바람직하게는 약 7-9의 pH를 가진다. 바람직한 완충제제의 예로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 및 전술한 물질의 배합물 뿐만 아니라, 당업자에게 공지된 기타 물질이 있다. 가장 바람직한 제제에서, 로젠지는 완충제로서 탄산나트륨 및 중탄산나트륨을 함유한다.

완충제(들)는 로젠지의 pH를 6 내지 11로 맞추기에 충분한 양으로, 통상 약 0.1 내지 25 중량%(wt%), 바람직하게는 약 0.1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 5 중량%으로 존재해야 한다.

또한, 로젠지는 향미제, 예를 들면, 초콜렛, 오렌지, 바닐라등과 같은 캔디 맛; 박하, 스피어민트 등과 같은 정유; 또는 아니스 열매, 유칼리나무, 1-멘톨, 카르본(carvone), 아네톨 등과 같은 기타 향미제를 함유하여 니코틴의 맛을 차단할 수 있다. 본원에 참고로 인용한 Hall등의 문헌[Food Technol. 14:488 (1960); 15:20 (1961); 19:151 (1965); 24:25 (1970); 26:35 (1972); 27:64 (1973); 27:56 (1973); 28:76 (1974); 29:70 (1974) 31:65 (1977); 32:60 (1978); 및 33:65 (1979)] 참조. 로젠지는 또한 담배향을 함유하여 사용자에게 약간의 흡연 감각을 재생시킬 수 있다. 통상 소량(약 1 중량% 미만)의 콜로이드성 실리카를 담배향을함유하는 정제에 첨가하여 제조를 보조할 수 있다.

스테아린산 마그네슘 및/또는 수소 첨가된 식물성 오일을 윤활제로써 제제에 첨가할 수도 있다. 통상적으로, 윤활제는 약 0.1 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본원에 개시하는 로젠지는 또한 다양한 기타 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 모노플루오로인산나트륨, 불소화나트륨, 덱스트라나제, 뮤타나제, 히노키티올, 알란토인, 아미노카프로인산, 트라넥사민산, 아줄렌, 비타민 E 유도체, 염화나트륨 등과 같은 약리학적 활성 성분을 필요에 따라 첨가할 수 있다. 보다 구체적으로, 구강 위생에 대한 크실리톨 및 플루오라이드의 효과는 누적적이기 때문에, 크실리톨은 전통적인 플루오라이드 처리의 효과를 상당히 증가시킨다. 따라서, 일 실시 양태에 따르면, 플루오라이드, 및 보다 구체적으로 모노플루오로인산나트륨 또는 불소화나트륨을 비영양성 감미제로서 크실리톨을 함유하는 로젠지제제내로 혼입시킨다.

또한, 로젠지는 종래의 약리학적 허용 식품 착색제로 착색시킬 수 있다. 본원에서 개시하는 로젠지내에 혼입될 수 있는 기타 첨가제로는 방부제, 항미생물제 및 항산화제가 있으나 이들에 제한되는 것은 아니다.

E.제조 방법

상기 로젠지의 제조 방법은 당해 분야에서는 공지된 적합한 임의의 방법일 수 있는 데, 그 예로는 사전 제조된 정제에 니코틴 화합물을 첨가하는 방법; 불활성 충전제, 결합제 및 순수 니코틴 또는 니코틴-함유 물질을 냉각 압축하는 방법 (본원에 참고로 인용한 미국 특허 제4,806,356호에 개시되어 있음); 및 니코틴 또는 니코틴 화합물을 캡슐화하는 방법을 들 수 있으나 이들에 제한되는 것은 아니다. 다양한 니코틴 로젠지, 설하 정제 및 젤라틴 캡슐의 제조 방법의 예시용으로 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제5,135,753호 참조. 바람직한 실시 양태에서는, 직접 압축법을 사용하여 로젠지를 성형한다. 니코틴을 만니톨에 분산시키는 제조 방법의 언급에 관한 실시예 4 참조.

또다른 실시 양태에 따르면, 혼련 기술을 사용하여 니코틴 및 β-시클로덱스트린과 함께 동일계 포접 복합체를 형성한다. 구체적으로, 소량의 니코틴-물 용액을 시클로덱스트린에 첨가하고 혼련시키고 혼합한다. 본원에 참고로 인용한 문헌[Szezetli의Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes,아카데미아이 키아도: 부다페스트, 1992; 109 면] 참조. 니코틴-시클로덱스트린 포접 복합체를 형성하는 상기 방법은 용매 또는 희석제의 사용을 최소화하고, 따라서, 제조 공정중 정제 단계를 배제하기 때문에 바람직하다. 니코틴 및 β-시클로덱스트린과 함께 혼련 기술을 사용하는 것에 관해 언급된 실시예 5 참조.

본 발명의 추가의 실시 양태는 니코틴 및 향미제의 포접 복합체의 제조 방법을 제공한다. 이 실시 양태는 예를 들면, 정유, 또는 카르본 또는 멘톨과 같은 기타 휘발성 향미제를 로젠지 제제에 사용하는 경우에 이용된다. 본원에 개시하는 니코틴 포접 복합체의 경우와 같이, 향미제를 시클로덱스트린내로 혼입시키므로써 향미제의 휘발성을 감소시키고 제제의 안정성을 증가시킨다. 또한, 향미제가 로젠지투여중 복합체로부터 서서히 방출됨에 따라, 향미제는 오래 지속되며, 따라서, 장시간 동안 니코틴의 쓴맛을 상쇄한다.

상기 실시 양태에 따르면, 니코틴 및 향미제 및 임의로 물을 시클로덱스트린에 첨가하고 혼련시킨다. 한편, 니코틴 포접 복합체 및 향미제 포접 복합체는 별개로 제조한 후 로젠지 제형화 이전에 혼합시킬 수 있다.

또다른 실시 양태에 따르면, 비영양성 감미제, 바람직하게는 크실리톨의 일정량을 이용하여 니코틴 로젠지를 경질 코팅한다. 전통적인 팬 코팅 기술을 이용할 수 있다. 통상, 약 35%의 체중 증가가 3 시간 이내에 달성될 수 있다. 상기 Olinger의 문헌 참조.

로젠지는 니코틴 안정성을 유지하는 방식으로 포장할 수 있다. 바람직한 포장 방법으로는 Barex와 같은 호일형 재료내에 스트립 적층시키는 방법, 또는 Aclar와 같은 테플론형 재료를 사용하여 발포체내에 포장하는 방법을 들 수 있다. Hunt등의 미국 특허 제5,077,104호 참조.

상기한 바와 같이, 니코틴은 휘발성 물질이다 니코틴의 증발로 인해, 특히 주위 온도가 15℃ 이상인 경우 니코틴 로젠지의 보존 수명이 단시간인 것으로 보고되어 있다. Belcher등의 문헌[Brit. J. Med. 298:570] 참조. 그러나, 본원에 개시한 로젠지는 하기 표 2에 제시한 바와 같이, 고온에서 장시간 동안 안정하다. 안정성을 측정하는 데 사용되는 분석 방법에 대해 언급된 실시예 6 참조.

표 2. 니코틴 로젠지 안정성 자료

본원에 개시하는 로젠지는 통상 약 70 내지 1000 mg의 중량을 가지며, 매우 낮은 용량의 니코틴, 바람직하게는 5 mg 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.0 mg의 니코틴을 함유한다.

III. 사용 방법

본 발명은 또한 니코틴 욕구 증상을 감소시키는 보조 수단으로서 니코틴의 주기적 일시적 혈중 농도 최대치를 제공하기 위하여 니코틴 로젠지를 사용하는 방법을 제공한다. 통상, 본원에 개시하는 로젠지는 환자가 임의로 사용하여 그들이 일으키는 니코틴 욕구를 경감시킨다. 따라서, 이 방법은 그 투여 필요성을 환자가 자가-적정하는 수단을 제공한다.

보다 구체적으로, 니코틴 욕구는 부분적으로는 일상적 스트레스 유형, 수면 및 식사 습관 및 체중, 이전의 흡연 정도 등에 의존된다. 따라서, 로젠지에 대한 욕구 또는 요구(담배를 피우고자 하는 욕구와 유사)는 통상 일정 기간 동안 및 매일 또한 환자에 따라 달라진다. 본원에 개시하는 방법은 환자가 니코틴 욕구를 가장 많이 느끼는 양과 시간으로 로젠지를 소모하도록 한다. 니코틴 욕구는 어떤 사람에게는 가장 일정하고 담배를 끊는 데 있어 가장 심각한 요소인 것으로 간주되기 때문에 니코틴 욕구를 자가-적정하고 회피하는 상기 능력은 금연 프로그램의 효과를 증가시킬 것이다.

니코틴 욕구를 평가하기 위하여 다양한 방법을 이용할 수 있는 데 그 예로는 본원에 참고로 인용한 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 개정 3 판(DSM-III-R) ((1991) J. Am. Med. Assoc. 266 : 3133참조)]에 명시된 니코틴 욕구 시험; 쉬프만-자빅(Schffman-Jarvik) 욕구 세부기준(O'Conell and Martin(1987) J. Consult. Clin. Psychol, 55:367-371 및 Steur and Wewers (1989) ONF 16:193-198 참조, 대등한 시각적 유사 시험을 개시하고 있음); 문헌[West등 (1984) Br. J. Addiction 79: 215-219 및 Hughes등(1984) Psychopharmacology 83:82-87]에 기재된 방법이 있다.

바람직한 니코틴 욕구 기준으로는 DSM-III-R(상기 참조)에 명시된 기준이 있다. 상기 기준에 따르면, 피험자에게 다음과 같은 0 내지 4의 기준으로 니코틴 욕구의 정도를 평가하라고 요청하였다: 0은 없음; 1은 미미함; 2는 약간; 3은 보통; 4는 심각함. 본원에 개시하는 조성물 및 방법을 사용하여 피험자는 니코틴 로젠지 투여 2 내지 30 분후에 DSM-III-R에 제시된 프로토콜에 따라 측정할 때, 니코틴 욕구를 1 단위 이상, 바람직하게는 2 단위 이상을 감소시켜야 한다. 니코틴 욕구의 최대 감소가 니코틴 로젠지 투여 약 2 내지 10 분후에 일어나는 것이 보다 바람직하다.

쉬프만-자빅 욕구 세부기준은 담배 욕구를 측정하는 6 개 항목의 강제 선택식 자가-보고 수단이다. 각 항목은 1(욕구 없음)에서 7(욕구 높음)의 범위값에 해당하는 7가지 가능한 반응을 가진다. 응답자의 욕구 정도를 측정하는 평균값을 얻는다. 금연 프로그램 개시 48 시간후에 측정한 욕구 대표값은 약 4 내지 5인 반면; 2주의 추적 욕구 기준은 통상 약 3 내지 4이다. 본원에 개시하는 조성물 및 방법을 사용하여, 피험자는 니코틴 로젠지 투여 2 내지 30 분후에 쉬프만-자빅 욕구 기준에 제시된 프로토콜에 따라 측정할 때, 니코틴 욕구를 1 단위 이상, 바람직하게는 2 단위 이상을 감소시켜야 한다. 니코틴 욕구의 최대 감소가 니코틴 로젠지 투여 약 2 내지 10 분후에 일어나는 것이 보다 바람직하다.

"욕구 질문사항" 욕구 기준은 피험자에게 얼마나 담배생각이 났는지, 담배 없이 사는 것이 얼마나 어려웠는지, 금연을 얼마나 의식하였는지, 얼마나 담배 생각에 몰두하였는지, 및 담배에 대한 욕구를 얼마나 가졌는지를 평가하도록 요청하는 5 개 항목의 질문사항을 이용하였다. 피험자는 각 질문에 대해 1은 낮음이고 3은 높음인 1 내지 3의 수치로 반응하였다. 각 평가를 조합하여 단일의 욕구값을 얻는다. 상기 욕구 기준에 따르면, 약 9 내지 12의 조합값이 대표값이다. 본원에 개시하는 조성물 및 방법을 사용하여, 피험자는 니코틴 로젠지 투여 2 내지 30 분후에 상기 욕구 질문사항의 사용에 제시된 프로토콜에 따라 측정할 때, 니코틴 욕구를 3 단위 이상, 바람직하게는 4 단위 이상을 감소시켜야 한다. 니코틴 욕구의 최대 감소가 니코틴 로젠지 투여 약 2 내지 10 분후에 일어나는 것이 보다 바람직하다.

물론, 로젠지는 또한 의사의 처방에 의한 투여 패턴에 따라 사용할 수 있다. 투여 패턴은 지시에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 금연 또는 흡연 감축 요법에 사용하는 것 외에도, 본원에 개시하는 니코틴 로젠지는 알쯔하이머병, 궤양성 대장염 및 관련 상태, 및 감소된 중추신경의 콜린 작동 기능, 콜린작동성 뉴런의 상실, 니코틴 수용체 결합의 상당한 감소, 신경퇴행성 치매, 또는 인지 및 기억의 손상과 관련된 질병의 치료에 사용할 수 있다. Materson(1991)의 미국 특허 제5,069,904호; Wesnes 및 Warburton(1984) Psychopharmacology 82:147-150; 및 Warburton등 (1986) Psychopharmacology 89:55-59 참조.

로젠지는 입속에 음식 또는 음료와 같은 임의의 기타 물질을 가지지 않은채 투여하여야 한다. 과일, 커피, 홍차, 또는 과일 쥬스와 같은 산성 물질 또는 음료는 즉시 또는 니코틴 로젠지와 함께 소모되지 않게 하여 기본 환경을 입안에서 유지하는 것이 특히 중요하다.

로젠지는 완전히 용해되어 니코틴을 입속에 방출하기 때문에 입속에 2 내지 10 분 동안 유지하고, 용해된 니코틴 용액이 입속에 가능한 한 오래 유지되어 니코틴이 구강 점막을 통해 흡수되도록 하는 것이 바람직하다.

실시예 7은 본 발명의 니코틴 로젠지를 사용하여 환자의 혈중 니코틴 농도를 측정하는 프로토콜을 기재한다. 로젠지의 사용으로 로젠지를 입속에 넣은지 2 내지 30 분, 보다 바람직하게는 2 내지 10 분후에 일시적인 혈중 니코틴 농도의 최대치가 산출된다.

제2도는 실시예 1-3에 기술된 3 개 제제의 분해/용해 양상을 제시한다(제제 1은 니코틴, 만니톨, 크실리톨, 박하향, 및 기타 부형제를 함유하고; 제제 2는 니코틴, 만니톨, 크실리톨, 담배향, 및 기타 부형제를 함유하며 : 제제 3은 니코틴, 시클로덱스트린, 크실리톨, 및 박하향을 함유함). 제2도에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따라 제형화된 로젠지는 입속에서 3 분후에 60% 이상, 5 분후에 80% 이상, 및 10 분후에는 약 100%가 용해될 것이다.

본 발명의 조성물의 구체적 실시예는 하기에서 제시한다.

본원에 개시하는 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 하기 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 단지 예시 목적이며, 어떤 식으로든지 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다.

실시예 1

크실리톨, 만니톨 및 박하향을 함유한 니코틴 로젠지 제제

제조 공정

니코틴을 만니톨에 분산시켰다.

분말들을 혼합하였다.

1600 mg/정제를 투여하는 16 mm²-펀치를 사용하여 혼합물을 적합한 대체 정제 프레스로 압축하였다.

포장

정제를 알루미늄/바렉스의 스트립내로 포장하였다.

실시예 2

크실리톨, 만니톨 및 담배향을 함유한 니코틴 로젠지 제제

제조 공정

니코틴을 만니톨에 분산시켰다.

분말들을 혼합하였다.

포장

정제를 알루미늄/바렉스의 스트립내로 포장하였다.

실시예 3

크실리톨, β-시클로덱스트린 및 박하향을 함유한 니코틴 로젠지 제제

제조 공정

니코틴을 β-시클로덱스트린에 분산시켰다.

분말들을 혼합하였다.

포장

정제를 알루미늄/바렉스의 스트립내로 포장하였다.

실시예 4

크실리톨, 만니톨 및 박하향을 함유한 니코틴 로젠지 제제의 제조 방법

1) 니코틴-만니톨 혼합물의 제조

1 kg의 만니톨을 50 메시의 체를 통해 선별하고 토나지(Tonazzi) 믹서에 넣었다. 다음, 10 g의 니코틴을 10 분 동안 혼합하면서 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 2 ℓ의 호박색 유리병에 옮기고 터뷸라(Turbula) 믹서에서 15 분 동안 혼합하였다.

2) 과립체의 제조

상기 1)의 혼합물 50.5 g 및 질리탭(Xilitab) 200 (크실리톨) 654.5 g을 20 메시의 체로 선별하고, 50 g의 만니톨, 5 g의 스테아린산 마그네슘 12.5 g의 루브리탭(Lubritab)(수소 첨가된 식물성 오일), 10 g의 박하향, 7.5 g의 암모늄 글리시리지네이트, 7.5 g의 중탄산나트륨 및 2.5 g의 탄산나트륨과 혼합하고, 50 메시의 체를 통해 선별하였다. 그 혼합물을 2ℓ의 호박색 유리병에 옮기고, 터뷸라 믹서에서 15 분 동안 혼합하였다.

3) 정제 형성

16-mm²의 펀치를 사용하여 벨로니(Belloni) 대체 프레스에서 혼합물을 정제화하였다. 정제 중량은 1600 mg/정제였다.

4) 포장

정제를 종이/알루미늄/바렉스의 스트립내로 포장하였다.

실시예 5

크실리톨, β-시클로덱스트린 및 박하향을 함유한 니코틴 로젠지 제제의 제조 방법

1) 니코틴-β-시클로덱스트린 복합체의 제조

56.76 g의 β-시클로덱스트린을 400 ㎖의 비이커에 넣고, 5.68 g의 H₂O(분말 10%에 해당)를 교반하면서 첨가하였다. 각 단계에서 10 분 동안 교반하면서 한번에 1.9 g의 양으로 물을 첨가하였다. 니코틴을 첨가하기 전에 분말은 습윤 과립체와 유사하였다. 다음, 6.37 g의 니코틴을 교반하면서 매우 서서히 첨가하고 공정 말기에 과립체를 10 분 동안 교반하였다. 수득한 과립체를 오븐에서 35℃에서 2 시간 동안 건조시켰다. 그후 샘플을 니코틴 함량에 대해 분석하였다.

2) 건조 과립체의 제조

5.25 g의 니코틴-β-시클로덱스트린 복합체, 50 g의 β-시클로덱스트린, 5 g의 스테아린산 마그네슘, 12.5 g의 루브리탭 (수소 첨가된 식물성 오일), 1.0 g의 박하향, 7.5 g의 암모늄 글리시리지네이트, 7.5 g의 중탄산나트륨 및 2.5 g의 탄산나트륨을 80 메시의 체를 통해 선별하였다. 다음 700 g의 질리탭 100(크실리톨)을 50 메시의 체를 통해 선별하였다. 그 혼합물을 터뷸라 믹서에서 20 분동안 혼합하였다.

3) 정제 형성

상기 2)의 혼합물을 사각형 펀치가 구비된 벨로니 정제 프레스로 정제화하였다. 정제 중량은 1600 mg/정제였다.

4) 포장

정제를 다음 조성을 갖는 종이/알루미늄/바렉스의 스트립내로 포장하였다.종이 50 g/m², 두께 12 μ의 알루미늄 32 g/m², 바렉스 35 g/m².

실시예 6

니코틴 로젠지 안정성 분석

하나의 니코틴 로젠지를 으깨서 50 ㎖ 부피 용량의 플라스크에 넣었다. 그 플라스크에 테트라히드로퓨란(25 ㎖)을 첨가하고, 그 플라스크를 초음파 처리조에 옮기고, 20 분 동안 정치시켰다. 에틸 아세테이트를 충분히 첨가하여 용액을 50 ㎖로 만들었다. 이 용액의 일부(1 ㎖)를 취하여 25 ㎖ 부피 용량의 플라스크에 넣었다. 이 플라스크에 몇 ㎖의 물을 첨가하고, 50 mg의 아세트아닐리드로 이루어진 내부 표준 용액 0.25 ㎖을 물로 100 ㎖로 희석시켰다. 완화한 질소 기류를 사용하여 유기 용매를 제거하여 혼탁 용액을 생성시켰다. 그 혼탁 용액에 충분한 물을 첨가하여 용액의 부피를 25 ㎖로 만들었다. 그 용액을 0.22 mcm 막을 통해 여과하였다.

고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 샘플내 니코틴의 양을 측정하였다(컬럼 온도, 30 ± 1℃; 이동상, 물: 메탄올: 아세테이트 완충액 (0.1 M, pH=4.0): 아세토니트릴 60:31:7:2, 트리에틸아민으로 pH를 6.82로 조정하고, 여과하고, 탈기시킨다; 이동상 유속, 1.0 ㎖/분; 고정상, 슈펠코실(Supelcosil) LC1808 (5 mcm) 25 cm x 4.6 mm, 슈펠코 인코오포레이티드에서 입수 가능; 및 분석용 파장 254 ± 1 nm). 상기 조건하에서, 니코틴 및 아세트아닐리드는 각각 약 7.7 및 9.3분의 체류 시간을 가졌다. 이동상의 성분비는 니코틴과 내부 표준에 적합한 용출 시간을 제공하도록 변화시킬 수 있다.

실시예 7

로젠지로부터의 니코틴 방출의 생체내 측정

실시예 1에서 기술한 로젠지의 임상 시험은 각각 조사일 a.m 8:00에 하나의 로젠지를 받은 6명의 환자가 관여하였다. 각 투여 이전에 혈액 샘플을 채취했다. 환자들에게 로젠지를 빨도록 요청하였다. 혈액 샘플을 2 5, 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 및 240 분에 채취했다. 또한, 로젠지를 용해시킨 직후에 환자들은 용해 시간을 기록할 수 있도록 의료진에게 알렸다.

5 ㎖의 혈액 샘플을 리들 헤파리네이트 튜브에 수집하였다. 수집 직후, 샘플을 냉각시키고, 4℃에서 1500 rpm으로 원심분리하였다. 그 후 혈장을 폴리프로필렌 튜브에 옮기고, 니코틴 및 코티닌 분석시까지 -30℃에서 보관하였다. 니코틴 및 코티닌 분석에는 모세관 기체 크로마토그래피 방법을 사용하였다. 정량 측정 한계치는 니코틴의 경우는 1.0 ng/㎖이고 코티닌의 경우는 10 ng/㎖이다.

특허 서류를 포함하여 모든 논문 및 참고 문헌의 본원에서의 기재는 참고로 인용하였다.

상기 설명은 예시용이고 제한하고자 함이 아님을 이해하여야 한다. 당업자에게는 다수의 실시 양태가 상기 설명으로부터 명확히 이해될 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 설명과 관련하여 결정되는 것이 아니라, 첨부하는 특허청구의 범위와 관련하여 , 그 청구 범위의 완전한 균등 범위와 함께 결정되어야 한다.

Claims

니코틴 0.5 내지 5 mg, 흡수 부형제 5 내지 25 중량% 및 비영양성 감미제 50 내지 90 중량%를 함유하는 니코틴 로젠지.
제1항에 있어서,

흡수 부형제가 만니톨을 함유하는 것인 니코틴 로젠지.
제1항에 있어서,

흡수 부형제가 β-시클로덱스트린을 함유하는 것인 니코틴 로젠지.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,

비영양성 감미제가 크실리톨을 함유하는 것인 니코틴 로젠지.
제4항에 있어서,

암모늄 글리시리지네이트를 더 함유하는 것인 니코틴 로젠지.
제1항에 있어서,

상기 니코틴 로젠지는 pH가 6 내지 11인 것인 니코틴 로젠지.
i) 니코틴 0.5 내지 5 mg;

ii) 만니톨 및 β-시클로덱스트린으로 구성된 군에서 선택되는 흡수 부형제 5 내지 15 중량%;

iii) 크실리톨을 함유하는 비영양성 감미제 80 내지 90 중량%;

iv) 윤활제 0.1 내지 5 중량%;

v) 향미제; 및

vi) 로젠지의 pH를 6 내지 11로 조정하기에 충분량의 완충제를 함유하는 니코틴 로젠지.
제7항에 있어서,

암모늄 글리시리지네이트를 더 함유하는 것인 니코틴 로젠지.
제7항에 있어서,

모노플루오로인산나트륨 또는 불소화나트륨을 더 함유하는 것인 니코틴 로젠지.
제7항에 있어서,

향미제가 시클로덱스트린과 정유(精油) 향미제의 포접 복합체를 함유하는 것인 니코틴 로젠지.