KR101170844B1 - 경점막 약물 전달 시스템 - Google Patents

경점막 약물 전달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR101170844B1
KR101170844B1 KR1020057015592A KR20057015592A KR101170844B1 KR 101170844 B1 KR101170844 B1 KR 101170844B1 KR 1020057015592 A KR1020057015592 A KR 1020057015592A KR 20057015592 A KR20057015592 A KR 20057015592A KR 101170844 B1 KR101170844 B1 KR 101170844B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
delete delete
agents
lipophilic
nicotine
Prior art date
Application number
KR1020057015592A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050120753A (ko
Inventor
존 에이. 맥카티
Original Assignee
파마슈티칼 프로덕션스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마슈티칼 프로덕션스, 인크. filed Critical 파마슈티칼 프로덕션스, 인크.
Publication of KR20050120753A publication Critical patent/KR20050120753A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101170844B1 publication Critical patent/KR101170844B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

본 발명은 이온화 가능한 약제와 약제의 이온적 특징과 반대되는 이온적 특징을 갖는 친유성 종이 쌍을 이룬 높은 열역학적 활성의 친유성 회합체 (LA)의 제조 방법 및 제제를 기술하고 있다. 이러한 친유성 회합체는 그들이 주로 실온에서 액체상으로 존재하거나 물 보다 낮은 유전적 용매 내에 용해된 상태로 존재하는 것으로 입증되는 바와 같이 높은 열역학적 활성을 나타낸다. 또한, 약제가 가용화된다는 것은 용해가 경점막 흡수에 대해 속도 제한적이지 않음을 의미하는 것이다. 이러한 LA 또는 LA-용매화물은 저유전적 투여 형태로 제제화되며, 이것으로부터 투여 형태의 수화시에 약제는 점막을 통해서 전신 순환계 내로 구동된다. 따라서, 본 발명은 생리학적 pH에서 또는 그에 가까운 pH에서 이온화 가능한 약제에 대한 증진된 경점막 약물 전달 시스템을 제공한다.
경점막 약물 전달 시스템, 이온화 가능한 약제, 친유성 종, 친유성 회합체

Description

경점막 약물 전달 시스템{TRANSMUCOSAL DRUG DELIVERY SYSTEM}
우선권
본 출원은 2003년 2월 24일에 출원된 미합중국 가출원 제 60/449,647 호를 우선권으로 주장한다. 미합중국 특허출원 제60/449,647호는 본 발명에 참고로 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 이온화 가능한 약제 및 하나 이상의 상보적 친유성 종을 함유하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 이온화 가능한 약제 및 하나 이상의 상보적 친유성 종은 경점막 (transmucosal) 투여 형태로 제제화된다. 본 발명의 임의의 실시태양에서, 이온화 가능한 약제는 상보적 친유성 종에 수소-결합되거나, 상보적 친유성 종에 대해서 이온-쌍을 형성함으로써 친유성 회합체 (lipophilic association; LA)를 형성한다. 제약 조성물은 물의 유전 상수보다 더 작은 유전 상수를 갖는 용매를 추가로 함유할 수 있으며, 여기서 LA는 용매 중에서 용매화되어 가용화된 LA를 형성한다. 용매의 예로는 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비스아볼롤, 글리세린, 광유, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 스쿠알란, 동물유, 식물유, 수소화 식물유, 이소프로필 미리스테이트, 이소 프로필 팔미테이트, 글리코푸롤, 테르펜, 정유, 알콜, 폴리올, 실리콘액 (silicone fluids) 또는 글리세라이드가 포함된다. 본 발명의 제약 조성물은 담체 (carrier)를 추가로 함유할 수 있으며, 여기서 LA 또는 가용화된 LA는 담체에 흡착되거나 흡수된다. 담체는 예를 들어, 실리카 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 수용성 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 물의 유전 상수보다 더 작은 유전 상수를 가질 수 있다. 본 발명에서 유용한 수용성 부형제의 예로는 당, 폴리올, 알콜, 사카라이드, 폴리사카라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 락티톨, 락토스, 에리트리톨, 말토스, 말티톨, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 또는 자일리톨이 포함된다.
본 발명에서, 이온화 가능한 약제에 대한 친유성 종의 몰비는 약 1:1 이상이다. 한 실시태양에서, 약제는 염기성 작용기를 가지며, 친유성 종은 산이다. 본 발명에서, 친유성 종은 지방산, 장쇄 알킬 술폰산, 또는 장쇄 알킬 황산이다. 상기 지방산, 술폰산 또는 황산 내에 발견되는 장쇄 알킬의 예는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 및(또는) 클루파나돈산이다.
다르게는, 약제가 산성 작용기를 가지고, 친유성 종이 염기이다. 특정의 실 시태양에서, 친유성 종은 아민 또는 아미드, 예를 들어 세트리미드, 올레아미도프로필 디메틸아민, 디데실디메틸 암모늄 클로라이드, 4급 계면활성제, 세틸피리디늄 클로라이드, 헥세티딘, 벤잘코늄 클로라이드, 또는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 또는 클루파나돈산의 아민 또는 아미드이다.
본 발명의 특정한 실시태양에서, 담체는 LA 또는 가용화된 LA와의 포접 복합체 (inclusion complex)를 형성할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 담체를 추가로 함유할 수 있으며, 여기서 LA 또는 가용화된 LA는 담체에 흡착되거나 흡수된다. 담체는 예를 들어, 실리카 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스일 수 있다.
본 발명의 실시태양에서 사용될 수 있는 약제의 예로는 하기 약제 중의 하나 이상이 포함된다: 항고혈압제, 진통제, 항우울제, 오피오이드 (opioid) 작용제, 마취제, 항부정맥제, 항관절염제, 진경제, ACE 억제제, 충혈제거제, 항생제, 항히스타민제, 항협심증제, 이뇨제, 항저혈압제, 항파킨슨제, 기관지확장제, 자궁수축제, 항이뇨제, 항과혈당제, 항신생물제 및(또는) 면역억제제, 진토제, 항감염제, 항진균제, 항바이러스제, 항무스카린제, 항당뇨병제, 항알러지제, 불안해소제, 진정제, 항정신병제, 골변조제 (bone modulating agent), 심혈관 제제, 콜레스테롤 저하 약물, 항말라리아제, 항간질제, 구충제, 금연제, 기침억제제, 거담제, 점액용해제, 비충혈제거제, 도파민작용제, 위장약, 근이완제, 신경근 차단제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 흥분제, 식욕감퇴제, 갑상선제 또는 항갑상선제, 호르몬, 항 편두통제, 항비만제, 및(또는) 비-스테로이드성 항염증제. 또한, 약제는 다음의 약제들 중의 하나 이상일 수 있다: 디히드로에르고타민, 펜타닐, 수펜타닐, 리도카인, 알펜타닐, 로펜타닐, 카펜타닐, 펜토바르비탈, 부스피론, 에르고타민, 비스포스포네이트, 알렌드론산, 날부핀, 부프로피온, 메트포르민, 디에틸카르바마진, 트라마돌, 헤파린 또는 헤파린 유도체, 아목시실린, 가바펜틴, 에코나졸, 아스피린, 프로스타글란딘, 메틸서지드, 에르고노빈, 엔도르핀, 엔케팔린, 옥시토신, 오피에이트, 헤파린 및 그의 유도체, 클로라제핀산, 바르비투레이트, 알부테롤, 아트로핀, 스코폴라민, 셀레질린, 티몰롤, 니코틴, 코카인, 노보카인, 암페타민, 카페인, 메틸페니데이트, 클로르프로마진, 케타민, 에피네프린, 에스트로피페이트, 날록손, 날트렉손, 푸로세마이드, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 이소프로테레놀, 터부탈린, 수마트립탄, 부피바카인, 프릴로카인, 로라타딘, 클로로페니라민, 클로니딘, 또는 테트라카인. 예를 들어, 약제는 니코틴이다.
본 발명의 임의의 실시태양에서, 제약 조성물은 완충제, 착색제, 방향제, 용매, 공용매, 코팅제, 결합제, 희석제, 담체, 붕해제, 활주제, 윤활제, 유백화제, 습윤제, 과립화제, 겔화제, 연마제, 현탁화제, 감미제, 항부착제, 보존제, 유화제, 항산화제, 마쇄제 (levigating agent), 가소제, 계면활성제, 장성제 (tonicity agent), 점도제, 장용제 (enteric agent), 장용성 코팅, 조절-방출제 또는 코팅, 왁스, 수화제, 농후제, 좌제 기제, 강직제 (stiffing agent), 안정화제, 가용화제, 격리제, 연고 기제, 유성 비히클, 필름-형성제, 정유, 완화제 (emollient), 용해증진제, 분산제 또는 동결방지제 또는 이들의 조합을 추가로 함유한다. 완충제의 예 로는 포스페이트, 카르보네이트, 타르트레이트, 보레이트, 시트레이트, 아세테이트, 및 말레에이트가 포함된다.
본 발명에서, 조성물은 구강정, 설하정, 경구 캡슐, 경구 정제, 비내 분무, 구강 또는 질내 분무, 액체/반고체, 비내, 구강 또는 폐 전달을 위한 에어로졸, 패취 (patch), 로젠지 (lozenge), 고무 (gum), 롤리팝 (lollypop), 필름, 스트립 (strip), 페이퍼 (paper), 좌제, 또는 페사리 (pessary) 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에서, 제약 조성물이 물에 용해되면, 이것은 대략 표적 점막의 생리학적 pH를 갖는다.
본 발명은 추가로 이온화 가능한 약제를 경점막 전달하는 방법을 제공한다. 본 방법은 이온화 가능한 약제를 하나 이상의 상보적 친유성 종과 혼합하여 친유성 회합체 (LA)를 형성하는 단계; LA를 경점막 투여 형태로 제제화하는 단계; 및 경점막 투여 형태를 표적화된 점막에 투여하여 약제를 점막을 통해서 전신 순환계에 전달하는 단계를 포함한다. 본 발명의 혼합 단계는 이온화 가능한 약제가 상보적 친유성 종과 수소-결합하거나, 이온화 가능한 약제가 상보적 친유성 종과 이온-쌍을 형성하도록 하는 조건 하에서 수행된다. 본 발명의 방법은 또한, LA를 물의 유전 상수보다 더 작은 유전 상수를 갖는 용매로 가용화시켜 가용화된 LA를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 용매의 예로는 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비스아볼롤, 글리세린, 광유, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 스쿠알란, 동물유, 식물유, 수소화 식물유, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리코푸롤, 테르펜, 정유, 알콜, 폴리올, 실리콘액 및(또는) 글리세라이드가 포함된다.
경점막 투여 형태는 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 LA 또는 가용화된 LA는 담체에 흡착되거나 흡수된다. 담체의 예는 실리카 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스가 포함된다. 경점막 투여 형태는 수용성 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 부형제는 물의 유전 상수보다 더 작은 유전 상수를 가질 수 있다. 적합한 수용성 부형제의 예는 당, 폴리올, 알콜, 사카라이드, 폴리사카라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 락티톨, 락토스, 에리트리톨, 말토스, 말티톨, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및(또는) 자일리톨이다.
본 발명에서, 이온화 가능한 약제에 대한 친유성 종의 몰비는 약 1:1 이상이다. 한 실시태양에서, 약제는 염기성 작용기를 가지며, 친유성 종은 산이다. 본 발명에서, 친유성 종은 지방산, 장쇄 알킬 술폰산, 또는 장쇄 알킬 황산이다. 상기 지방산, 술폰산 또는 황산 내에 발견되는 장쇄 알킬의 예는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 및(또는) 클루파나돈산이다.
다르게는, 약제가 산성 작용기를 가지고, 친유성 종이 염기이다. 임의의 실시태양에서, 친유성 종은 아민 또는 아미드, 예를 들어 세트리미드, 올레아미도프로필 디메틸아민, 디데실디메틸 암모늄 클로라이드, 4급 계면활성제, 세틸피리디늄 클로라이드, 헥세티딘, 벤잘코늄 클로라이드, 또는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 또는 클루파나돈산의 아민 또는 아미드이다.
본 발명의 임의의 실시태양에서, 담체는 LA 또는 가용화된 LA와의 포접 복합체를 형성할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 담체를 추가로 함유할 수 있으며, 여기서 LA 또는 가용화된 LA는 담체에 흡착되거나 흡수된다. 담체는 예를 들어, 실리카 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스일 수 있다.
본 발명의 임의의 실시태양에서, 약제는 하기 약제 중의 하나 이상일 수 있다: 항고혈압제, 진통제, 항우울제, 오피오이드 작용제, 마취제, 항부정맥제, 항관절염제, 진경제, ACE 억제제, 충혈제거제, 항생제, 항히스타민제, 항협심증제, 이뇨제, 항저혈압제, 항파킨슨제, 기관지확장제, 자궁수축제, 항이뇨제, 항과혈당제, 항신생물제 및(또는) 면역억제제, 진토제, 항감염제, 항진균제, 항바이러스제, 항무스카린제, 항당뇨병제, 항알러지제, 불안해소제, 진정제, 항정신병제, 골변조제, 심혈관 제제, 콜레스테롤 저하 약물, 항말라리아제, 항간질제, 구충제, 금연제, 기침억제제, 거담제, 점액용해제, 비충혈제거제, 도파민작용제, 위장약, 근이완제, 신경근 차단제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 흥분제, 식욕감퇴제, 갑상선제 또는 항갑상선제, 호르몬, 항편두통제, 항비만제, 및(또는) 비-스테로이드성 항염증제. 또한, 약제는 하기 약제들 중의 하나 이상일 수 있다: 디히드로에르고타민, 펜타닐, 수펜타닐, 리도카인, 알펜타닐, 로펜타닐, 카펜타닐, 펜토바르비탈, 부스피론, 에르고타민, 비스포스포네이트, 알렌드론산, 날부핀, 부프로피온, 메트포르민, 디에틸카르바마진, 트라마돌, 헤파린 또는 헤파린 유도체, 아목시실린, 가바펜틴, 에코나졸, 아스피린, 프로스타글란딘, 메틸서지드, 에르고노빈, 엔도르핀, 엔케팔린, 옥시토신, 오피에이트, 바르비투레이트, 알부테롤, 아트로핀, 스코폴라민, 셀레질린, 티몰롤, 니코틴, 코카인, 노보카인, 암페타민, 카페인, 헤파린 및 그의 유도체, 클로라제핀산, 메틸페니데이트, 클로르프로마진, 케타민, 에피네프린, 에스트로피페이트, 날록손, 날트렉손, 푸로세마이드, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 이소프로테레놀, 터부탈린, 수마트립탄, 부피바카인, 프릴로카인, 로라타딘, 클로로페니라민, 클로니딘, 또는 테트라카인. 한 실시태양에서, 약제는 니코틴이다.
본 발명의 실시태양에서, 경점막 투여 형태는 추가로 완충제, 착색제, 방향제, 용매, 공용매, 코팅제, 결합제, 희석제, 담체, 붕해제, 활주제, 윤활제, 유백화제, 습윤제, 과립화제, 겔화제, 연마제, 현탁화제, 감미제, 항부착제, 보존제, 유화제, 항산화제, 마쇄제, 가소제, 계면활성제, 장성제, 점도제, 장용제, 장용성 코팅, 조절-방출제 또는 코팅, 왁스, 수화제, 농후제, 좌제 기제, 강직제, 안정화제, 가용화제, 격리제, 연고 기제, 유성 비히클, 필름-형성제, 정유, 완화제, 용해증진제, 분산제 또는 동결방지제 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 완충제는 포스페이트, 카르보네이트, 타르트레이트, 보 레이트, 시트레이트, 아세테이트, 및(또는) 말레에이트일 수 있다.
표적 점막조직은 구강 점막, 식도, 위장관, 폐, 직장, 정맥동 (sinuses), 눈, 요로, 또는 여성 생식기관의 라이닝 (lining)일 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이온화 가능한 약제는 점막을 통하여 신속하게 전달된다. 예를 들어, 이온화 가능한 약제는 약 10분 이내에 점막을 통하여 전달된다.
본 발명에서, 제약 조성물은 물에 용해되는 경우에 표적 점막의 생리학적 pH에 가까운 pH를 갖는다.
본 발명은 또한, 상술한 경점막 제약 단위 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 이 제조 방법은 이온화 가능한 약제를 하나 이상의 상보적 친유성 종과 혼합하여 친유성 회합체 (LA)를 형성하는 단계; 및 LA를 경점막 단위 투여 형태로 제제화하는 단계를 포함한다. 혼합은 이온화 가능한 약제가 상보적 친유성 종과 수소-결합하거나, 이온-쌍을 형성하도록 하는 조건 하에서 수행된다. 본 방법은 흡착제, 수용성 부형제, 붕해제 및 윤활제를 혼합시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 한 실시태양에서, 수용성 부형제는 만니톨이고, 흡착제는 실리카이고, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이며, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
임의의 실시태양에서, LA는 구강정, 설하정, 경구 캡슐, 경구 정제, 비내 분무, 구강 또는 질내 분무, 액체/반고체, 비내, 구강 또는 폐 전달을 위한 에어로졸, 패취, 로젠지, 고무, 롤리팝, 필름, 스트립, 페이퍼, 좌제, 또는 페사리 투여 형태로 형성된다. 투여 형태는 직접 정제 압축, 습식 또는 건식 과립화, 건조 분말 블렌드, 성형, 분무-응결 (spray-congealing), 분말 적층 (powder layering), 정제화 (tableting), 캡슐 봉입 (encapsulating), 분무-건조, 구형화 (spheronization), 분쇄, 동결건조, 냉각 건조, 공용융, 마이크로캡슐 봉입, 트로치화, 펠릿화, 에어로졸화, 액체 또는 반고체 가공에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 추가로, LA를 물의 유전 상수보다 더 작은 유전 상수를 갖는 용매로 가용화시켜 가용화된 LA를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 용매의 예로는 다음 용매들 중의 하나 이상이 포함된다: 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비스아볼롤, 글리세린, 광유, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 스쿠알란, 동물유, 식물유, 수소화 식물유, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리코푸롤, 테르펜, 정유, 알콜, 폴리올, 실리콘액 및(또는) 글리세라이드.
본 발명의 제조 방법에는 추가로, 담체를 LA (또는 가용화된 LA)와 혼합시키는 단계가 포함될 수 있으며, 여기서 LA (또는 가용화된 LA)는 담체에 흡착되거나 흡수된다. 담체의 예로는 실리카 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스가 포함된다. 본 발명에서, 경점막 투여 형태는 수용성 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 수용성 부형제는 물의 유전 상수보다 더 작은 유전 상수를 가질 수 있다. 수용성 부형제의 예로는 당, 폴리올, 알콜, 사카라이드, 폴리사카라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 락티톨, 락토스, 에리트리톨, 말토스, 말티톨, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및(또는) 자일리톨이 포함된다. 본 발명에서, 이온화 가능한 약제에 대한 친유성 종의 몰비는 약 1:1 이상이다. 한 실시태양에서, 약제는 염기성 작용기를 가지며, 친유성 종은 산이다. 본 발명에서, 친유성 종은 지방산, 장쇄 알킬 술폰산, 또는 장쇄 알킬 황산이다. 상기 지방산, 술폰산 또는 황산 내에 존재하는 장쇄 알킬의 예는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 및(또는) 클루파나돈산이다.
본 발명의 임의의 실시태양에서는 약제가 산성 작용기를 가지고, 친유성 종이 염기이다. 임의의 실시태양에서, 친유성 종은 아민 또는 아미드, 예를 들어 세트리미드, 올레아미도프로필 디메틸아민, 디데실디메틸 암모늄 클로라이드, 4급 계면활성제, 세틸피리디늄 클로라이드, 헥세티딘, 벤잘코늄 클로라이드, 또는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 및(또는) 클루파나돈산의 아민 또는 아미드이다.
본 발명의 방법에서, 담체는 LA 또는 가용화된 LA와의 포접 복합체를 형성할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 담체를 추가로 함유할 수 있으며, 여기서 LA 또는 가용화된 LA는 담체에 흡착되거나 흡수된다. 담체는 예를 들어, 실리카 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스일 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 약제의 예로는 다음의 약제 중의 하나 이상이 포함된다: 항고혈압제, 진통제, 항우울제, 오피오이드 작용제, 마취제, 항부정맥제, 항관절염제, 진경제, ACE 억제제, 충혈제거제, 항생제, 항히스타민제, 항협심증제, 이뇨제, 항저혈압제, 항파킨슨제, 기관지확장제, 자궁수축제, 항이뇨제, 항과혈당제, 항신생물제 및(또는) 면역억제제, 진토제, 항감염제, 항진균제, 항바이러스제, 항무스카린제, 항당뇨병제, 항알러지제, 불안해소제, 진정제, 항정신병제, 골변조제, 심혈관 제제, 콜레스테롤 저하 약물, 항말라리아제, 항간질제, 구충제, 금연제, 기침억제제, 거담제, 점액용해제, 비충혈제거제, 도파민작용제, 위장약, 근이완제, 신경근 차단제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 흥분제, 식욕감퇴제, 갑상선제 또는 항갑상선제, 호르몬, 항편두통제, 항비만제, 및(또는) 비-스테로이드성 항염증제. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 약제의 추가의 예로는 다음의 약제들 중의 하나 이상이 포함된다: 디히드로에르고타민, 펜타닐, 수펜타닐, 리도카인, 알펜타닐, 로펜타닐, 카펜타닐, 펜토바르비탈, 부스피론, 에르고타민, 비스포스포네이트, 알렌드론산, 날부핀, 부프로피온, 메트포르민, 디에틸카르바마진, 트라마돌, 헤파린 또는 헤파린 유도체, 아목시실린, 가바펜틴, 에코나졸, 아스피린, 프로스타글란딘, 메틸서지드, 에르고노빈, 엔도르핀, 엔케팔린, 옥시토신, 오피에이트, 바르비투레이트, 알부테롤, 아트로핀, 스코폴라민, 셀레질린, 티몰롤, 니코틴, 코카인, 노보카인, 암페타민, 카페인, 헤파린 및 그의 유도체, 클로라제핀산, 메틸페니데이트, 클로르프로마진, 케타민, 에피네프린, 에스트로피페이트, 날록손, 날트렉손, 푸로세마이드, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 이소프로 테레놀, 터부탈린, 수마트립탄, 부피바카인, 프릴로카인, 로라타딘, 클로로페니라민, 클로니딘, 또는 테트라카인. 한 실시태양에서, 약제는 니코틴이다.
본 발명의 방법의 임의의 실시태양에서, 이 방법은 LA 또는 가용화된 LA와 완충제, 착색제, 방향제, 용매, 공용매, 코팅제, 결합제, 희석제, 담체, 붕해제, 활주제, 윤활제, 유백화제, 습윤제, 과립화제, 겔화제, 연마제, 현탁화제, 감미제, 항부착제, 보존제, 유화제, 항산화제, 마쇄제, 가소제, 계면활성제, 장성제, 점도제, 장용제, 장용성 코팅, 조절-방출제 또는 코팅, 왁스, 수화제, 농후제, 좌제 기제, 강직제, 안정화제, 가용화제, 격리제, 연고 기제, 유성 비히클, 필름-형성제, 정유, 완화제, 용해증진제, 분산제 또는 동결방지제 또는 이들의 조합을 혼합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 임의의 실시태양에서, 완충제는 포스페이트, 카르보네이트, 타르트레이트, 보레이트, 시트레이트, 아세테이트, 및(또는) 말레에이트이다.
본 발명의 특정한 실시태양에서, 제약 조성물은 물에 용해될 때 대략적으로 표적 점막의 생리학적 pH를 갖는다.
추가로, 본 발명은 상술한 제조 방법에 의해서 제조된 제약 생성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 이온화 가능한 약제 및 하나 이상의 상보적 친유성 종을 함유하는 제약 조성물을 투여함으로써 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 이온화 가능한 약제와 하나 이상의 상보적 친유성 종은 경점막 투여 형태로 제제화되고, 제약 조성물은 일시 (bolus) 방출로서 점막을 통하여 투여된다. 본 방법의 실시태양에서, 이온화 가능한 약제는 약 10분 또는 그 미만과 같은 기간 이내에 신속하게 점막을 통하여 전달된다. 한 실시태양에서, 이온화 가능한 약제는 니코틴이다. 한 실시태양에서, 제약 조성물은 대략 표적 점막의 생리학적 pH인 pH를 갖는다. 예를 들어, 한 실시태양에서 니코틴은 약 5.5 내지 약 7.5 사이의 pH에서 설하로 경점막 전달된다.
도 1은 본 발명에 따른 니코틴 설하/구강 정제의 제조 방법을 나타내는 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따른 제제로 전달된 니코틴의 용해 프로필을 선행기술의 제제의 용해 프로필과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 에피네프린 설하/구강 정제의 제조 방법을 나타내는 개략도이다.
도 4는 본 발명에 따른 펜타닐 설하/구강 정제의 제조 방법을 나타내는 개략도이다.
도 5는 본 발명에 따른 알렌드론산 설하/구강 정제의 제조 방법을 나타내는 개략도이다.
도 6은 본 발명에 따른 클로라제핀산 설하/구강 정제의 제조 방법을 나타내는 개략도이다.
발명의 설명
본 발명은 약제의 전달을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 생리적 pH에서 또는 생리적 pH에 가까운 pH에서 이온화 가능한 제약 활성 물질의 증진된 경점막 전달을 위한 제약 제제를 제공한다. 경점막 전달은 구강 점막, 식도, 위 및 결장을 포함하는 위장관, 폐, 직장, 정맥동, 눈, 요로, 및 여성 생식기관의 라이닝을 포함한다. 이들 다양한 막의 생리학적 pH는 상당히 변화한다. 위장관의 생리학적 pH는 그의 길이를 따라서 위에서 대략 pH 1로부터 결장에서 pH 8까지 증가한다. 타액은 대략 6.8의 pH를 갖는다. 비액 (nasal fluid)의 pH는 약 5.5 내지 6.5의 범위이다. 질의 pH는 대략 4.5이다. 본 발명은 표적 점막에 대해 특이적인 pH 범위에서의 경점막 전달을 제공하여 국소적 자극을 피하도록 고안된다. 본 발명에서 구체화된 바와 같이 경점막 흡수는 pH에 대해 의존적이지 않다. 이것은 통상적으로 완충제를 사용해서 pH를 조정하여, 이온화 가능한 약제가 최적 경점막 전달을 위해서 주로 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태가 되도록 보장하는 것을 필요로 하는 선행기술과는 상이하다. 본 발명에서 구체화된 바와 같이 이온화 가능한 약제의 경점막 전달은 단지 수화 및 유전적 구배의 발현만을 필요로 한다. 본 발명은 약제를 점막조직 내로 또는 점막조직을 통해서 순환기계 내로 신속하게 전달할 수 있는 제약 제제를 포함한다. 예를 들어, 약제는 전신적 전달을 위해서 구강 점막조직을 통해서 흡수될 수 있다.
본 발명은 추가로, 이러한 제제의 생산 방법 및 사용 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 회합체가 액체이거나 물 보다 낮은 유전적 용매 내에서 가용화되도록, 약제의 이온 특성과 반대인 이온 특성을 갖는 친유성 종과 쌍을 이룬 이온화 가능한 약제의 높은 열역학적 활성 친유성 회합체 (LA)를 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "높은 열역학적 활성"은 친유성 회합체 또는 친유성 회합체 용매화물 (solvate)이 실온에서 액체 상태인 것을 의미한다. 액체 상태이거나 가용화된 LA는 약물 용해가 더 이상 경점막 흡수에 대해 속도 제한적이지 않도록 높은 열역학적 활성 상태이다. 또한, 본 발명은 수화하면 점점 더 높은 유전적 구배를 제공하는, 물 보다 낮은 유전적 투여 형태로 높은 열역학적 활성 LA를 제제화하는 것을 제공한다. 이것은 생리학적 pH에서, 또는 생리학적 pH에 가까운 pH에서 점막을 통한 전신적 순환계 내로의 동결건조된 이온화 가능한 약제의 증진된 전달을 위한 구동력을 제공한다.
본 발명은 특히, 이온화되면 이온화된 약제의 전하와 반대의 전하를 갖는 친유성 종을 사용하여 이온화 가능한 약제를 위한 경점막 약물 전달 시스템을 제조하는 방법을 제공한다. 이것은 본 발명에 따른 친유성 회합체가 예를 들어, 이하의 개요에 따라 제조될 수 있는 본 출원인의 이해를 나타낸 것이다. 즉, 이온화되지 않은 (탈양성자화된) 이온화 가능한 약제 상의 염기성 이온화 가능한 작용기에 있어서, 상응하는 산성 친유성 종도 이온화되지 않는다 (양성자화된다). 이온화된 (양성자화된) 이온화 가능한 약제 상의 염기성 이온화 가능한 그룹에 있어서, 상응하는 산성 친유성 종도 이온화된다 (탈양성자화된다). 유사한 방식으로, 이온화되지 않은 (양성자화된) 이온화 가능한 약제 상의 산성 이온화 가능한 작용기에 있어서, 상응하는 염기성 친유성 종도 이온화되지 않는다 (탈양성자화된다). 이온화된 (탈양성자화된) 이온화 가능한 약제 상의 산성 이온화 가능한 그룹에 있어서, 상응하는 염기성 친유성 종도 이온화된다 (양성자화된다).
염기성 약물의 경우에, 본 발명에 따른 친유성 종은 예를 들어, 지방산 또는 또 다른 친유성 종이다. 염기성 약물의 경우에, 본 발명에 따른 친유성 종은 예를 들어, 다음의 지방산, 또는 장쇄 알킬 술폰산 또는 장쇄 알킬 황산 중의 하나 이상일 수 있다: 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 및(또는) 클루파나돈산.
산성 약물의 경우에, 본 발명에 따른 친유성 종은 예를 들어, 지방 아민 또는 또 다른 친유성 종이다. 산성 약물의 경우에, 본 발명에 따른 친유성 종은 세트리미드, 올레아미도프로필 디메틸아민, 디데실디메틸 암모늄 클로라이드, 4급 계면활성제, 세틸피리디늄 클로라이드, 헥세티딘, 벤잘코늄 클로라이드, 및 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 및(또는) 클루파나돈산의 지방 아민 또는 산 아미드이다.
본 발명에 따른 제제는 이온화 가능한 약물 및 반대로 하전된 친유성 종을 함유하여 친유성 회합체를 형성한다. LA가 미리 높은 열역학적 활성 액체 상태가 아닌 경우에, LA는 높은 열역학적 활성을 갖는 LA-용매화물을 제조하기 위해서 물 보다 낮은 유전적 용매의 사용을 필요로 할 수 있다. 물 보다 낮은 유전적 용매의 적절한 예에는 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비스아볼롤, 글리세린, 광유, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 스쿠알란, 동물유, 식물유, 수소화 식물유, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리코푸롤, 테르펜, 정유, 알콜, 폴리올, 실리콘액 또는 글리세라이드가 포함된다.
본 발명에 따른 제제는 이온화 가능한 약물, 반대로 하전된 친유성 종, 및 부형제, 예를 들어 수용성 부형제를 함유하여 국소전달 영역의 유전 상수를 더 저하시키며, 이것은 이러한 회합체에서 약제와 친유성 종 사이의 회합에 더 바람직하다. 적절한 수용성 부형제의 예로는 당, 폴리올, 알콜, 사카라이드, 폴리사카라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 락티톨, 락토스, 에리트리톨, 말토스, 말티톨, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 및(또는) 자일리톨이 포함된다.
본 발명이 이론에 의해서 제한되는 것은 아니지만, 본 출원인은 국소 전달 환경으로부터의 물이 본 발명에 따른 높은 열역학적 활성인 친유성 회합체의 물 보다 낮은 유전적 제제를 수화시킴에 따라서 수화 및 유전적 구배가 형성되어 동결건조된 이온화 가능한 약제를 점막을 통해서 전신적 순환계 내로 전달하는 구동력을 제공한다.
놀랍게도, 한 실시태양, 즉 니코틴 설하/구강 정제에서 1:1 몰비의 니코틴과 올레산으로 제조된 LA를 함유하는 정제는 설하 투여한 후에 니코틴의 신속한 일시 투여량(bolus dose)을 제공하는데 효과적인 것으로 확인되었다. 선행기술에서는 전달을 증진시키기 위해서 대부분의 제제들이 50:1 또는 그 이상의 활성 약제에 대한 반대로 하전된 성분의 몰비를 필요로 하였다 (M. Trotta, E. Urazio, E. Peira and C. Pulitano, "Influence of ion pairing on topical delivery of retinoic acid from microemulsions", J. Control Release, 2003, Vol. 86, pp 315-321).
또한, 니코틴과 올레산으로 제조된 본 발명의 니코틴 설하/구강 정제 실시태양에서 LA는 존재하는 올레산의 양에 따라 물 중에서 약 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는 액체이다. 전달은 더 낮은 pH에서 빠르며, 가능하게는 더 빠르고, 여기서 산도는 LA의 형성에 필요한 것을 초과하는 과량의 올레산에 의해서 결정된다. 그러나, 과잉의 산도는 필요하지 않다. 과량의 올레산이 이온화 가능한 약제의 경점막 전달을 위해서 필요한 경우에는 생리학적 pH 보다 더 낮은 pH가 얻어질 수 있다. 이것은 본 발명의 유효성을 증명하는 것이다. 또한, 이러한 전달 시스템의 pH 범위에서 니코틴은 주로 이온화된 형태이다. 니코틴이 이온화되는 pH에서의 이러한 효율적인 전달은 놀라운 것인데, 이는 이온화된 약제는 일반적으로 매우 열등한 경점막 전달을 갖기 때문이다 (Beckett and Hossie: Buccal Absorption of Drugs, in Handbook of Experimental Pharmacology, ed. B.B. Brodie and J.R. Gillette; Springer-Verlag, Berlin (1971), Ch. 3, and H.R. Leipold and E. Quadros: Nicotine Permeation Through Buccal Cultures, in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., Controlled Release Society, 20 (1993), 242-243).
니코틴 제제가 본 발명에 따라서 제조된 경우에, 니코틴의 신속한 일시 전달은 니코틴의 주된 형태가 이온화되는 타액의 생리학적 pH 범위에서 제제의 설하 투여로부터 제공된다. 이것은 그밖의 다른 공지의 제제에 비해서 본 발명에 따른 제제가 갖는 이점들 중의 하나이다. 일반적으로, 이온화 가능한 약제를 위한 경점막 및 경피 약물 전달 시스템은 목적하는 수준의 약물 투과를 수득하기 위해서 약물의 유리-염기 또는 유리-산 형태를 사용하는 것을 이용한다. 유리-염기 또는 유리-산 형태의 전달은 국소 전달 영역의 pH를 국소 전달 영역의 통상적인 생리학적 pH의 정상 범위를 꽤 벗어나도록 만들 수 있다. 이러한 pH 동요는 국소적인 조직 자극 및 세포 사멸을 일으킬 수 있다. 생리학적 pH 또는 생리학적 pH에 가까운 pH에서 이온화 가능한 약제를 전달하는 본 발명에 따른 제제의 고유능력에 의해서, 본 발명에 따른 이온화 가능한 약제의 전달은 다른 제제의 전달과 비교하여 국소적인 조직 자극 및 세포 사멸을 현저하게 감소시킨다. 예를 들어, 니코틴 유리-염기의 전달은 국소 전달 영역의 pH를 선행기술에서 부식성인 것으로 알려져 있는 pH인 10 이상으로 일시적으로 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 경점막 약물 전달은 특히, 특정한 제조 단계를 포함한다. 본 발명에 따르면, 이온화 가능한 약제는 이온화되는 경우에 이온화된 약제의 전하와 반대의 전하를 갖는 친유성 종과 짝을 지음으로써 친유성 회합체 (LA)로 제조된다. 친유성 종을 선택함에 있어서는 LA가 높은 열역학적 활성 상태에 있도록, 즉 실온에서 액체를 나타내도록 보장하는 노력을 한다. 이것이 불가능한 경우에는 LA를 물보다 낮은 유전적 용매 내에서 용매화시켜 높은 활성의 액체 LA-용매화물을 생성시킨다. 또한, LA 또는 LA-용매화물은 물에 넣으면 용액 내에서 표적 점막조직의 생리학적 pH 또는 그에 가까운 pH를 제공하도록 제제화된다. LA 또는 LA-용매화물은, 물과 접촉시키면 수화 및 유전적 구배의 증가를 일으켜 동결건조된 이온화 가능한 약제의 경점막 전달을 위한 구동력을 제공하는 투여 형태로 제제화된다. 이것은 물보다 더 낮은 유전 상수를 갖거나, 물에서 용해되면 용액의 유전 상수를 물의 유전 상수보다 저하시키는 수용성 부형제를 포함시킴으로써 달성할 수 있다.
본 발명은 공지의 제제에 비해서 다수의 이점을 갖는다. 본 발명의 친유성의 높은 열역학적 활성 LA 제제는 개선된 경점막 약물 흡수를 제공한다. 첫째로, 약제의 용해는 더 이상 경점막 흡수에 대해 속도 제한적이지 않으며, 즉 이온화 가능한 약제는 LA 또는 LA-용매화물로서 각각 이미 액체 상태이거나 용액 중에 용해된 상태이다. 두번째로, 액체 상태인 LA는 높은 분자 열역학적 활성 상태이다. 세번째로, LA의 제제화에 사용된 친유성 종으로 인하여 이것은 세포막과 같이 물 보다 낮은 유전적 환경에 대해서 더 큰 친화성을 갖는다. 용해가 속도 제한적이지 않도록 용액 상태인 약물에 의한 높은 열역학적 활성 액체 상태와 물이 물 보다 낮은 유전적 투여 형태에 들어감에 따라서 증가하는 수화 및 유전적 구배의 발생에 의해서 구동되는 LA의 친유성의 조합은 이온화 가능한 약제의 점막을 통한 전신적 순환계 내로의 전달을 위한 최적 조건을 제공한다. 본 발명이 제공하는 추가의 이점은 생리학적 pH에서, 또는 그에 가까운 pH에서의 경점막 약물 전달이다. 이온화 가능한 약제를 위하여 이전에 공지된 경점막 전달 시스템은 약물 성분의 유리-염기 또는 유리-산 형태의 사용을 이용하여 경점막 약물 투과를 제공한다. 이러한 경우에, 국소 전달 영역 pH는 생리학적 pH의 범위를 꽤 벗어날 수 있으며, 국소적인 조직 자극 및 세포 사멸을 야기할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 제약 투여 형태를 제제화하고 가공하는 기술분야에서 당업자에게 친숙한 제조 기술을 사용하여 구강정, 설하정, 경구 캡슐, 경구 정제, 비내 분무, 구강 또는 질내 분무, 액체/반고체, 비내, 구강 또는 폐 전달을 위한 에어로졸, 패취, 로젠지, 고무, 롤리팝, 필름, 스트립, 페이퍼, 좌제, 또는 페사리 투여 형태과 같은 다양한 종류의 다양한 투여 형태로 실현된다. 본 발명에 따른 제조 기술에는 직접 정제 압축, 습식 또는 건식 과립화, 공용융, 건조 분말 블렌드, 성형, 분무-응결, 분말 적층, 정제화, 캡슐 봉입, 분무-건조, 구형화, 분쇄, 동결건조, 냉각 건조, 마이크로캡슐 봉입, 트로치화, 펠릿화, 에어로졸화, 액체 또는 반고체 가공의 방법들 중의 임의의 방법이 포함된다.
본 발명의 한 실시태양에서는, 직접 분말 블렌드의 방법을 사용하여 고체 투여 형태를 생성시킨다. 직접 분말 블렌드의 방법은 몇가지 성분들을 평량 및 블렌딩하고, 블렌드를 정제로 캡슐 봉입하거나 압축시키는 것으로 개략적으로 설명될 수 있다. 이것은 본 발명에서 실시태양으로 제시된 실시예에서 사용된 방법이다.
본 발명의 한 실시태양에서는, 습식 과립화의 방법을 사용하여 고체 투여 형태를 생성시킨다. 습식 과립화의 방법은 몇 개의 성분들을 용매(들)의 존재 하에서 평량하여 블렌딩하는 단계, 혼합물을 고체로 건조하는 단계, 및 고체를 적절한 크기로 분쇄하는 단계의 몇 개의 단계들로 개략적으로 설명될 수 있다.
습식 과립화의 평량 및 블렌딩 단계에서는 적절한 양의 약물 및 친유성 종 및 용매를 충분히 혼합시킨다. 추가의 성분들을 첨가하여 성분들의 혼합을 용이하게 할 수 있다. 이 단계의 최종 생성물은 약물과 친유성 종이 혼합된 미세하게 블렌딩된 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는 공용융의 방법이 사용된다. 이 방법에서는 LA를 저융점 수용성 부형제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 가열한다. 그의 용융된 상태에서 부형제는 용매로 작용할 수 있으며, 그 안에 LA가 용해되거나 분산된다. 그후, LA와 부형제의 혼합물을 냉각시키고 고화시킨다. LA와 부형제의 고체 용액은 압축가능한 분말로 추가로 가공할 수 있다. 그밖의 다른 성분들을 또한 공용융된 분말에 첨가하여 약물 제제를 완성시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는, 동결-탈수방법이 사용된다. 이 방법에서는 LA를 수용성 분말, 예를 들어 만니톨과 함께 물 중에 용해시키거나 분산시킨다. 용액을 신속하게 동결시킨다. 그후, 동결된 고체를 진공 챔버 내에 넣고, 여기서 고체로부터 승화를 통해서 물을 제거한다. 생성된 분말은 수용성 부형제 상의 LA의 고체 담체이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서는 분무 건조방법이 사용된다. 이 방법에서는 LA를 부형제와 함께 용매 중에 용해시키거나 분산시킨다. 그후, 용액 또는 분산액을 챔버 내로 분무한다. 용매를 증발시키는 동안에 물방울은 공기 중에 존재한다. 생성물은 담체 부형제 상의 LA로 구성된 미세 분말이다.
최종 투여 형태를 제조하는 다수의 다른 방법들이 있다. 방법의 선택은 주로, LA 또는 LA-용매화물 및 질병 상태를 치료하는데 가장 적합한 최종 투여 형태에 따라서 좌우될 수 있다.
본 발명의 한 실시태양은 경점막에 의해서 이온화 가능한 약제의 신속한 일시 투여량을 제공하며, 액체/반고체로서, 또는 신속하게 용해하는 투여 형태로 제제화된다. 본 발명의 추가의 실시태양은 지속성, 지연성 및 박동성 약물 전달을 제공한다. 신속한 일시 투여(bolus administration)의 경우에, 투여 형태는 용해하여 30분 이내와 같이 비교적 신속하게 이온화 가능한 약제를 방출한다. 지속 방출 제제는 투여 형태로부터 이온화 가능한 약제의 더 느린 전달을 제공한다. 지연 방출 투여 형태는 투여한 후에 약물 전달이 일어나지 않는 기간, 예를 들어 장용성 또는 결장성 전달 시스템을 제공한다. 박동성 투여 형태로부터 이온화 가능한 약제의 반복된 일시 전달을 제공한다. 본 출원에 포함된 발명의 설명이 주어지면, 이러한 투여 형태를 어떻게 제조하는지는 본 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다.
대상을 치료하기 위해서 제제는 경구, 설하, 구강, 질내, 직장, 폐, 눈 또는 비내 경로로 투여된다. 제제는 LA 또는 LA-용매화물 내에 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유효량은 표적 동물에서 질병 상태를 치료하는데 충분한 것이다. 유효량은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 결정된다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 약 1% 내지 95% (w/w), 또는 필요한 경우에 더 크거나 작은 범위일 수 있다. 투여될 양은 동물 또는 인간 대상의 연령, 체중 및 신체적 상태와 같은 인자들에 따라서 좌우된다. 이러한 양은 또한 목적하는 활성의 정도에 따라서 좌우된다. 유효 용량은 용량 반응곡선을 작성하는 일상적인 실험을 통해서 본 기술분야의 당업자에 의해서 쉽게 설정될 수 있다. 대상은 제제를 일회 또는 그 이상의 용량으로 투여함으로써 치료된다. 필요에 따라서 다수의 용량이 투여될 수도 있다.
비내 제제는 비점막에 대한 자극을 일으키지도 않거나 섬모 기능을 현저하게 저해하지도 않는 비히클을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 희석제 또는 그밖의 공지된 성분들이 본 발명에서 사용될 수 있다. 비내 제제는 또한, 클로로부탄올 및 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제 (단, 이들로 제한되지는 않는다)를 함유할 수도 있다.
경구용 제제는 예를 들어, 유전 상수를 물 보다 작게 저하시키는 부형제를 사용한 수용액, 또는 오일상 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있거나, 정제 또는 캡슐 형태, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재조제하는 생성물의 건조된 상태로 존재할 수도 있다. 이러한 액체 제제는 현탁화제, 유화제, 물 보다 낮은 유전적 부형제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음) 또는 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
이온화 가능한 약제: 본 발명에 따른 약제는 생리학적, 병리학적 또는 심리학적 상태의 진단, 예방, 조절 또는 치료하기 위해서 사용된 이온화 가능한 약물 성분이다. 매우 다양한 약물 부류 및 특이적 약물이 본 발명에 따른 약제로 유용한 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 약제는 예를 들어, 다음의 약물 부류 중의 어떤 것의 구성원일 수 있다: 항고혈압제, 진통제, 항우울제, 오피오이드 작용제, 마취제, 항부정맥제, 항관절염제, 진경제, ACE 억제제, 충혈제거제, 항생제, 항히스타민제, 항협심증제, 이뇨제, 항저혈압제, 항파킨슨제, 기관지확장제, 자궁수축제, 항이뇨제, 항과혈당제, 항신생물제 및 면역억제제, 진토제, 항감염제, 항진균제, 항바이러스제, 항무스카린제, 항당뇨병제, 항알러지제, 불안해소제, 진정제, 항정신병제, 골변조제, 심혈관 제제, 콜레스테롤 저하 약물, 항말라리아제, 항간질제, 구충제, 금연제, 기침억제제, 거담제, 점액용해제, 비충혈제거제, 도파민작용제, 위장약, 근이완제, 신경근 차단제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 흥분제, 식욕감퇴제, 갑상선제 또는 항갑상선제, 호르몬, 항편두통제, 항비만제, 및 비-스테로이드성 항염증제. 실시태양에서, 본 발명에 따른 약제는 디히드로에르고타민, 펜타닐, 수펜타닐, 리도카인, 알펜타닐, 로펜타닐, 카펜타닐, 펜토바르비탈, 부스피론, 에르고타민, 비스포스포네이트, 알렌드론산, 날부핀, 부프로피온, 메트포르민, 디에틸카르바마진, 트라마돌, 아목시실린, 가바펜틴, 에코나졸, 아스피린, 헤파린 및 헤파린 유도체, 프로스타글란딘, 메틸서지드, 에르고노빈, 엔도르핀, 엔케팔린, 옥시토신, 오피에이트, 바르비투레이트, 알부테롤, 아트로핀, 스코폴라민, 셀레질린, 티몰롤, 니코틴, 코카인, 노보카인, 암페타민, 카페인, 클로라제핀산, 메틸페니데이트, 클로르프로마진, 케타민, 에피네프린, 에스트로피페이트, 날록손, 날트렉손, 푸로세마이드, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 이소프로테레놀, 터부탈린, 수마트립탄, 부피바카인, 프릴로카인, 로라타딘, 클로로페니라민, 클로니딘, 및(또는) 테트라카인이다.
친유성 종: 본 발명에 따른 친유성 종은 이온화되면 본 발명에 따른 이온화 가능한 약제의 전하와 반대의 전하를 갖는다. 본 발명에 따른 친유성 종은 약제와 결합하여 높은 열역학적 활성의 저유전 상수 친유성 회합체를 형성한다. 한 실시태양에서, 약제와 친유성 종은 약 1:1 몰비로 함께 혼합된다. 추가의 실시태양에서, 하나 보다 많은 이온화 가능한 그룹을 갖는 이온화 가능한 약제는 각각의 이온화 가능한 그룹에 대해서 동몰비의 반대로 하전된 친유성 종과 혼합시키는 것이 필요할 수 있다. 또 다른 추가의 실시태양에서는, 약제 그 자체가 펩타이드 또는 단백질에서와 같이 반대로 하전된 이온화 가능한 그룹을 가지며, 음이온성 및 양이온성 친유성 종 둘다와 혼합시킬 수 있다. 특정의 실시태양에서는, 몰과량의 친유성 종을 이온화 가능한 약제와 혼합하여 유전 상수를 저하시키고 LA의 용해도를 개선시킨다.
염기성 작용기를 갖는 약물의 경우에, 본 발명에 따른 친유성 종은 음이온 (이온화되는 경우에), 예를 들어 지방산이다. 염기성 작용기를 갖는 약물의 경우에 본 발명에 따른 친유성 종은 다음의 지방산, 장쇄 알킬 술폰산, 또는 장쇄 알킬 황산 중의 하나 이상이다: 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 및(또는) 클루파나돈산. 산성 작용기를 갖는 약물의 경우에 본 발명에 따른 친유성 종은 양이온 (이온화되는 경우에), 예를 들어 지방 아민이다. 산성 작용기를 갖는 약물의 경우에, 본 발명에 따른 친유성 종은 다음의 성분들 중의 하나 이상이다: 세트리미드, 올레아미도프로필 디메틸아민, 디데실디메틸 암모늄 클로라이드, 4급 계면활성제, 세틸피리디늄 클로라이드, 헥세티딘, 벤잘코늄 클로라이드, 및(또는) 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 및(또는) 클루파나돈산의 지방 아민 및 산 아미드 중의 한 또는 그 이상. 다수의 작용기를 갖는 약물에 대해서는 이들 친유성 종의 혼합물이 필요할 수 있다.
LA 용매: 본 발명에 따른 친유성 종을 본 발명에 따른 약제와 혼합시켜 높은 열역학적 활성의 저유전성 친유성 회합체 (LA)를 형성시킨다. 실시태양에서, 이렇게 형성된 LA는 액체이며, 따라서 이미 높은 활성 상태이다. 추가의 실시태양에서, LA는 높은 활성의 열역학적 상태, 즉 실온에서 액체 상태를 수득하기 위해서 가용화된다. 특정의 실시태양에서, 본 발명에 따른 제제는 가용화시키고 LA를 위한 저유전성 액체 환경을 제공하기 위해 몰과량의 하나 이상의 친유성 종을 함유한다. 추가의 특정한 실시태양에서, 본 발명에 따른 제제는 친유성 종 이외에 물 보다 낮은 유전적 용매를 함유한다. 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 친유성 종 이외의 물 보다 낮은 유전적 용매는 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비스아볼롤, 글리세린, 광유, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 스쿠알란, 동물유, 식물유, 수소화 식물유, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리코푸롤, 테르펜, 정유, 알콜, 폴리올, 실리콘액 또는 글리세라이드이다.
고체 담체: 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 제제는 고체 담체를 함유한다. 본 발명에 따른 액체 LA 또는 LA-용매화물은 가공을 개선시키기 위해서 고체 담체 상에 흡착 또는 흡수된다. 성분이 액체인 경우에, 일반적으로 이것은 다른 분말과 블렌딩하여 정제, 캡슐제 또는 그밖의 다른 고체 투여 형태를 제조하기 전에 고체로 전환시키는 것이 필요하다. 액체는 일반적으로 오일성 성질을 가지며, 고체의 표면 상에 흡착될 수 있다. 표면 현상인 흡착은 고체 상의 유효 표면적에 의해서 좌우된다. 따라서, 가장 효율적인 흡착제는 통상적으로 매우 작은 입자이다. 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 흡착제는 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 규화된 미세결정성 셀룰로스 (프로솔브 (PROSOLV) 50, 프로솔브 90HD), 실리카 (제오팜 (ZEOPHARM) 5170, 에어로펄 (AEROPERL) 300, 실로이드 (SYLOID) 244FP, 실로이드 63FP, 실로이드 72FP), 점토, 탈크, 전분, 전젤라틴화 전분, 칼슘 카르보네이트, 및 마그네슘 카르보네이트일 수 있다. 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 액체 LA에 대한 고체 담체는 시클로덱스트린 또는 치환된 시클로덱스트린이다. 이들 물질은 1:1 몰비로 친유성 분자와의 포접 복합체를 형성한다. 시클로덱스트린은 융기된 (ridged) 구조 및 중앙 공동을 갖는 "버킷 (bucket)-양" 분자이다. 중앙 공동의 내부 표면은 친유성인 반면에 외부 표면은 친수성이다. 이러한 배열은 시클로덱스트린이 공동 내에 게스트 (guest) 분자를 정착시켜 수용성인 포접 복합체를 형성시키도록 한다. 따라서, 고화의 이러한 기전은 흡수에 의한 것이다.
수용성 부형제: 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 제제는 수용성 부형제를 함유한다. 본 발명의 수용성 성분으로는 다양한 부형제가 유용하며, 선택은 전달 시스템을 기초로 하여 이루어진다. 한 실시태양에서, 수용성 부형제는 수용성 LA 용매, 예를 들어 액체 투여 형태에서 사용하기 위한 프로필렌 글리콜일 수 있다. 한 실시태양으로서, 수용성 부형제는 정제 희석제, 예를 들어 고체 투여 형태를 위한 만니톨일 수 있다. 투여 형태에서 점진적으로 증가하는 수화 및 유전적 구배의 발생은 본 발명에 따른 이온화 가능한 약제의 경점막 전달에 가장 바람직하다. 따라서, 실시태양에서 본 발명에 따른 부형제는 다음의 성분들 중의 하나 이상이다: 당, 폴리올, 알콜, 사카라이드, 폴리사카라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스 (애드반토즈 (ADVANTOSE) FS 95), 락티톨 (핀락 (FINLAC) DC), 락토스, 에리트리톨, 말토스, 말티톨, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 만니톨 (펄리톨 (PEARLITOL) 300 DC, 펄리톨 400 DC, 펄리톨 500 DC, 만노젬 (MANNOGEM) 2080, 만노젬 EZ, 파르텍 (PARTEK) M200, 파르텍 M300), 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 또는 자일리톨 (자일리톨 (XYLITOL) 200, 자일리톨 300).
그밖의 부형제: 한 실시태양에서는, 제제의 가공성, 형태, 기능 또는 감각 (appeal)을 증진시키도록 선택된 또 다른 부형제가 본 발명에 따른 제제에 포함된다. 이러한 실시태양에서, 본 발명에 따른 또 다른 부형제는 완충제 (예를 들어 포스페이트. 카르보네이트, 타르트레이트, 보레이트, 시트레이트, 아세테이트 및 말레에이트 완충제), 착색제, 방향제, 용매 및 공용매, 코팅제, 결합제, 희석제, 담체, 붕해제, 활주제, 윤활제, 유백화제, 습윤제, 과립화제, 겔화제, 연마제, 현탁화제, 감미제, 항부착제, 보존제, 유화제, 항산화제, 마쇄제, 가소제, 계면활성제, 장성제, 점도제, 장용제, 장용성 코팅, 조절-방출제 또는 코팅, 왁스, 수화제, 농후제, 좌제 기제, 강직제, 안정화제, 가용화제, 격리제, 연고 기제, 유성 비히클, 필름-형성제, 정유, 완화제, 용해증진제, 분산제 및(또는) 동결방지제 또는 이들의 조합이다.
예시 실시태양 : 설하 /구강 정제
본 명세서에 일반적으로 기술된 것과 같은 본 발명의 성분, 제제, 방법 및 사용 방법은 광범한 종류의 상이한 투여 형태 및 제제로 배열 및 고안되는 것으로 쉽게 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 제제 및 사용 방법의 실시태양에 대한 이하의 더욱 상세한 설명은 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하고 하는 것은 아니며, 단지 본 발명의 투여 형태 실시태양 중의 하나, 예를 들어 설하/구강 정제를 나타낸 것이다.
실시예 I: 니코틴
한 실시태양에서, 본 발명에 따른 구강/설하 정제 제제는 니코틴 대체 요법 (NRT)에서 유용하다. 패취, 고무 및 로젠지와 같은 금연시에 NRT를 위한 특정의 시판품으로 이용할 수 있는 제품은 흡연에 의해서 수득된 신속한 상승 또는 최고 니코틴 혈장 레벨을 제공하지 않는다. 담배를 흡연하는 것과 유사한 니코틴 혈장 레벨을 제공하도록 시도한 비내 분무, 흡입제 및 특정의 설하 정제와 같은 특정한 그밖의 제품은 국소 자극을 야기한다.
포머리우 (Pomerleau)(Ann. Behav. Med. 1998, Vol. 36, 158-163)는 성공적인 NRT를 위한 기준을 열거하였다: 1) 방법은 사용하기에 안전하고 용이하여야 하 고; 2) 특정 용량을 정확하고 재현가능하게 전달하여야 하며; 3) 약력학은 담배 흡연시의 약력학과 유사해야 한다. 현재의 시판품인 NRTs의 매우 제한된 효능 (일반적으로 20% 미만)으로부터 판단하여, 현재의 시판품인 NRTs는 포머리우 기준에 부합하지 않는다.
그러나, 본 발명의 실시태양은 포머리우의 기준에 부합하였다. 본 발명의 한 실시태양은 NRT에 유용한 편리하며 작고 원형인 설하/구강 정제를 제공한다. 이러한 정제는 혀 아래에서 빠르게 용해하거나, 잇몸과 뺨 사이의 구강 공동 내에서 더 느리게 용해하였다. 또한, 이것은 입 안에서 니코틴을 그의 유리 염기 형태로 사용하는 다른 제제의 원치않는 부작용 중의 하나인 궤양을 발생시키지 않았다. 이것은 또한, 사용하기에 편리하고 쉬웠으며, 사회적으로 허용되는 전달 시스템이다. 이것은 비내 분무 또는 흡입제와는 달리 민트를 호흡하는 것과 훨씬 더 유사하다. 또한, 이러한 정제는 설하 투여한 후에 니코틴의 신속한 일시 투여량을 재현가능하게 제공하였다. 따라서, 본 발명에 따른 설하/구강 정제는 포머리우의 기준에 부합하며, 현재 시판품에 비해서 흡연자가 담배를 끊는 것을 보조하는데 더 성공적임이 분명하다.
한 실시태양에서, 본 발명은 약 50 ㎎의 총 정제 중량, 및 직경 약 0.55 ㎝ 및 약 0.15 ㎝ 두께의 공칭 크기 (nominal dimension)를 갖는 2 ㎎ 농도의 니코틴 설하/구강 정제를 제공하였다. 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 이온성 약제는 니코틴 및 친유성 종을 함유하였다. 친유성 종은 올레산이었다. 이온성 약제에 대한 친유성 종의 몰비는 약 1:1 이상이었다. 그러나, 몰과량의 친유성 종, 본 실 시예에서는 올레산이 예를 들어, 1.2:1의 비로 사용될 수 있지만, 이러한 비로 제한되지는 않는다. 이러한 LA는 실온에서 액체이다. LA를 직접 압축 정제화에서 사용하기에 적합한 유동성 분말로 전환시키기 위해서는 실리카와 같은 흡착/흡수제의 사용이 필요하였다. 신속하게 붕해하는 직접 압축가능한 정제를 제조하기 위해서는 다른 부형제가 필요하였다. 예를 들어, 희석제는 수용성 직접 압축 정제화 부형제인 만니톨일 수 있다. 투여한 후에 정제를 분열시키기 위해서 붕해제가 포함된다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 정제 윤활제의 예는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 제제의 양에 관한 것은 표 I에 제시하였다.
2 ㎎ 니코틴 설하/구강 정제 제제
성 분 양 (㎎/정)
니코틴 2.0
올레산 3.5
실리카 4.0
만니톨 38.5
나트륨 전분 글리콜레이트 1.5
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.5
총 정제 중량 50.0
본 발명에 따른 설하/구강 정제의 제조 방법은 전제조된 정제에 대한 니코틴 LA 또는 LA-용매화물의 첨가, 불활성 충진제 및 결합제와의 냉압축, 직접 정제 압축 블렌드, 직접 분말 블렌드, 습식 또는 건식 과립화, 성형, 동결건조, 마이크로캡슐 봉입, 공용융, 냉각 건조, 분무-응결, 분무-건조, 구형화, 분쇄, 트로치화, 분말 적층, 펠릿화, 캡슐 봉입과 같은 본 기술분야에서 공지된 적합한 방법이다. 제조 방법의 예는 이하에서 및 도 1에서 도식화하여 개략적으로 설명하였다.
단계 1: 니코틴과 올레산을 균질하게 될 때까지 함께 혼합하여 니코틴 LA를 형성시킨다.
단계 2: 니코틴 LA를 실리카와 균질하게 될 때까지 블렌딩하여 니코틴 LA 실리카 담체 블렌드를 형성시킨다.
단계 3: 니코틴 LA 실리카 담체 블렌드를 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트에 첨가하고, 균질하게 될 때까지 블렌딩하여 추가의 블렌드를 형성시킨다.
단계 4: 추가의 블렌드에 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 잘 윤활될 때까지 블렌딩하여 윤활된 블렌드를 형성시킨다.
단계 5: 윤활된 블렌드를 7/32 인치 라운드 툴링 (round tooling)을 사용하여 정제로 압축시킨다.
포장 방법: 설하/구강 정제는 니코틴 안정성을 유지시키는데 도움을 주는 방식으로 포장될 수 있다. 포장 방법 및 재료의 예로는 호일/호일, 호일/아크릴로니트릴, 호일/폴리클로로트리플루오로에틸렌 라미네이트 내에 블리스터 포장 (blister packaging)하는 것이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.
비교 용해: 약물 용해는 경구적으로 투여되는 거의 모든 약물에 대한 약물 흡수 및 임상 반응을 위한 전제 조건이다 (G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, J.R. Crison, "A Theoretical Basis for a Biopharmaceutical Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavailability," Pharm. Res. 1995, Vol. 12, No. 3, pp 413-420). 용해는 제품의 생체내 성능에 대해 우수한 상관관계를 제공하는 시험관내 기술로 간주된다. 약물은 우선, 흡수를 위해서 이용이 가능하도록 전달 시스템으로부터 방출되어야 한다. 따라서, 더 빠른 용해를 갖는 정제는 생체내에서 더 빠른 흡수를 갖는 것으로 예상될 수 있다. 도 2는 여기에 제시된 바와 같은 본 발명의 실시태양인 니코틴 설하/구강 정제, 및 두개의 니코틴 시판제품, 즉 로젠지 (코미트 (COMMIT™)) 및 설하정 (마이크로탑 (MICROTAB™))의 용해결과를 나타낸 것이다. 용해는 USP 장치 2를 사용하여 50 RPM에서 900 ㎖의 D.I. 물 중에서 수행하였다. 샘플을 2, 5, 10, 20, 30, 40 및 60분에 채취하여 HPLC에 의해서 분석하였다.
용해 프로필로부터 알 수 있는 바와 같이, 설하/구강 정제는 10분 이내에 정제 내의 90% 이상을 방출하였다. 니코틴의 이러한 신속한 방출은 담배를 흡연하는 것으로부터 수득되는 것으로, 약 10분 이내에 피크에 도달하는 일반적인 혈장 니코틴 레벨에 상응하였다 (WO 03/055486 A1). 로젠지인 코미트 (COMMIT™)는 60분의 종료시에 투약량의 단지 35%만을 방출하는 매우 느린 프로필을 나타낸다. 다른 설하정인 마이크로탑 (MICROTAB™)은 여기에 제시된 구체화된 발명이 10분 이내에 도달하는 것과 동일한 레벨에 도달하는데, 즉 투약량의 90%가 용해되는데 약 30분이 소요된다.
그밖의 다른 제품은 신속한 니코틴 방출을 제공하는데 실패하였으며, 따라서 사람이 담배를 흡연하는 것으로부터 수득하는 것과 동등한 니코틴 혈장 레벨을 제공할 수 없다. 여기에 구체화된 것으로 본 발명은 신속한 니코틴 방출을 제공하였다. 실제로, 90%를 초과하는 정제 내의 니코틴이 10분 이내에 용해되어 경점막 흡수를 위해서 이용될 수 있었다. 본 발명에서 구체화된 바와 같은 설하/구강 정제의 용해 후에 수득되는 용해 매질의 pH는 6.2였음에 특히 주의하여야 한다. 이것은 일반적으로 대략 6.8로 인정되는 타액의 pH와 매우 유사하다. pH 6.8에서는 단지 약 10%의 니코틴만이 유리 염기 형태이다. 그밖의 다른 것들은, 구강 점막을 통한 니코틴의 흡수를 촉진시키기 위해서 타액의 pH는 니코틴이 주로 유리 염기 형태일 수 있도록 증가되어야 함을 나타내었다 (WO 03/055486 A1). 본 발명은 타액의 생리학적 pH와 유사한 산성 조건에서 니코틴 경점막 흡수를 제공한다. 그밖의 다른 것들은 이러한 낮은 pH 니코틴 경점막 전달은 효과적이지 않을 수 있음을 나타내었다.
생체내 데이타: 모두 이전에 흡연자인 2명의 남성 지원자와 한명의 여성 지원자에게 여기에 구체화된 것과 같은 니코틴 설하정을 혀 아래에 배치시키고, 이것을 흔들리지 않게 놓아두었다. 투여한 직후에 설하정이 배치된 영역에서 따끔거리는 감각이 매우 명백하였다. 그로부터 잠시 후에, 즉 수분 이내에, 니코틴의 생리학적 효과는 3명의 지원자 모두에게 매우 명백하였다. 이것에는 머리가 어찔어찔함, 어지러움, 온감, 및 심박수의 증가가 포함되었다. 3명의 지원자 모두에게서 증상은 10분 이내에 피크에 도달하였으며, 정제는 5분 미만의 기간 내에 완전히 용해되었다. 흥미롭게도, 통상적으로 압도적인 니코틴의 자극적인 맛은 나타나지 않았다. 실제로는 약간 쓴맛이 있었으며, 이것은 만니톨의 단맛에 의해서 보완되었다. 30분 이내에 모든 지원자들은 정상인 것으로 느꼈다. 3명의 지원자 모두는 여기에 구체화된 것과 같은 니코틴 설하정은 담배를 흡연하여 얻어지는 것과 유사한 니코틴의 일시 투여량을 제공하였음을 언급하였다.
사용 방법: 예시적인 실시태양에서, 본 발명에 따른 구강/설하 정제 제제는 니코틴 대체 요법 (NRT)에 유용하다. 이 요법은 비-발암성 전달 시스템으로, 즉 타르가 없이 니코틴을 제공함으로써 흡연자가 흡연을 중지하도록 디자인된다. 대표적인 치료 레지먼트 (regiment)에서, 흡연자는 흡연의 충동이 있을 때는 언제라도 2 또는 4 ㎎ 니코틴 설하정을 혀 아래에 배치시키고, 이것을 일반적으로 5분 이내에 용해할 때까지 흔들리지 않게 놓아둠으로써 시작한다. 한 실시태양에서는, 하루에 약 10 내지 30개의 설하정을 사용한다. 몇주일의 기간 후에 투약량은 2 ㎎ 또는 1 ㎎ (출발 강도에 따라서)으로 저하시키고, 그 다음에는 0.5 ㎎으로 저하시킨다. 결국에는 필요한 경우에 위약 (placebo)이 사용된다. 니코틴 함량에 있어서의 이러한 점진적 감소는 흡연자가 니코틴에 대한 욕구를 버리도록 도와준다. 이것은 통상적으로 카운슬링 (counseling)으로 보완된다. 본 발명의 정제는 또한, 흡연자에게 흡연하는 것이 허용되지 않는 경우에, 예를 들어 이들이 비행기 안에 있을 때 흡연자에 의해서 사용될 수도 있다. 이러한 실시태양을 위한 투약량 범위는 니코틴 0.5 ㎎ 내지 5 ㎎일 수 있다.
실시예 II : 에피네프린
에피네프린 (아드레날린)은 통상적으로 과민성 쇼크, 알러지 반응 및 급성 천식성 발작에 대해서 피하 또는 근육내 주사에 의해서 투여된다. 통상적인 투약량은 300 ㎍이며, 자동-주사기 (auto-injector)를 사용하여 근육내로 투여된다. 곤충 교창 (bites) 또는 자창 (stings), 음식, 약물 및 그밖의 다른 알러지원에 대한 격렬한 알러지 반응, 및 특발성 및 운동 유도된 과민증의 병력을 갖는 환자들에게는 근육내 자가-투여를 위한 자동-주사기가 제공된다. 이것은 심각한 알러지 반응에 바람직한 치료법이다. 본 발명에 따른 실시태양인 후술하는 바와 같은 에피네프린 설하/구강 정제는 현행 치료법에 비해서 몇 가지 이점을 갖는다. 첫째로, 여기에 구체화된 본 발명은 투여하는데 편리하고 비-침습성이며 통증이 없다. 추가로, 에피네프린은 또한 광선하에서 불안정하여 쉽게 산화되며; 후술하는 바와 같은 본 발명에 따른 실시태양은 액체 제제가 아닌 고체-상태 제품이어서 더 우수한 안정성을 제공한다.
이러한 실시태양에서, 본 발명은 약 50 ㎎의 총 정제 중량, 및 직경 약 0.55 ㎝ 및 약 0.15 ㎝ 두께의 공칭 크기를 갖는 300 ㎍ 농도의 에피네프린 설하/구강 정제를 제공한다. 이러한 실시태양에서, 본 발명에 따른 이온성 약제는 에피네프린 및 이것과 배합되는 친유성 종 (예를 들어, 올레산)을 함유하며, 이온성 약제에 대한 친유성 종의 몰비는 약 1:1 이상이다. 그러나, 몰과량의 친유성 종, 본 실시예에서는 올레산이 예를 들어, 1.2:1의 비로 사용될 수도 있다. 여기서는 실시태양이 기술된다. 임의의 실시태양에서, LA는 LA를 안정화시키거나 가용화시키기 위한 용매, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 사용을 필요로 할 수 있다. 여기서는 실시태양이 기술된다. 특정의 실시태양에서, 액체 LA 또는 LA-용매화물은 직접 압축 정제화에서 사용하기에 적합한 유동성 분말로 전환시키기 위해서 흡착/흡수제 (예를 들어, 실리카)의 사용을 필요로 한다. 몇몇 환경에서 신속하게 붕해하는 직접 압축가능한 정제를 제조하기 위해서는 그밖의 다른 부형제가 유용하다 (예를 들어, 수용성 직접 압축 정제화 부형제인 만니톨). 투여한 후에 정제를 신속하게 분열시키기 위해서는 붕해제가 사용된다. 한 실시태양에서, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 정제 윤활제의 예는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 예시적인 실시태양은 표 II에 제시하였다.
300 ㎍ 에피네프린 설하/구강 정제 제제
성 분 양 (㎎/정)
실시태양 1		 양 (㎎/정)
실시태양 2		 양 (㎎/정)
실시태양 3
에피네프린 0.30 0.30 0.30
올레산 0.46 0.46 0.46
에틸 올레에이트 - 4.74 -
폴리에틸렌 글리콜 400 - - 4.74
실리카 0.55 4.00 4.00
만니톨 46.69 38.50 38.50
나트륨 전분 글리콜레이트 1.50 1.50 1.50
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.50 0.50 0.50
총 정제 중량 50.00 50.00 50.00
제조 방법: 이러한 설하/구강 정제 실시태양의 제조 방법은 전제조된 정제에 대한 에피네프린 LA 또는 LA-용매화물의 첨가, 불활성 충진제 및 결합제와의 냉압축, 직접 정제 압축 블렌드, 직접 분말 블렌드, 습식 또는 건식 과립화, 성형, 동결건조, 마이크로캡슐 봉입, 냉각 건조, 분무-응결, 분무-건조, 공용융, 구형화, 분쇄, 트로치화, 분말 적층, 펠릿화, 캡슐 봉입을 포함하는 본 기술분야에서 공지된 어떤 적합한 방법으로도 이루어질 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 제조 방법의 예는 이하에서 개략적으로 설명하며, 도 3에서 도식화하여 나타낸다.
단계 1: 에피네프린, 올레산 및 그밖의 다른 용매를 함께 혼합시켜 용액을 형성시킨다.
단계 2: 에피네프린 LA 또는 LA-용매화물을 실리카와 균질하게 될 때까지 블렌딩하여 실리카 담체 블렌드를 형성시킨다.
단계 3: 실리카 담체 블렌드를 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트에 첨가하고, 균질하게 될 때까지 혼합하여 추가의 블렌드를 형성시킨다.
단계 4: 추가의 블렌드에 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 잘 윤활될 때까지 블렌딩하여 윤활된 블렌드를 형성시킨다.
단계 5: 윤활된 블렌드를 7/32 인치 라운드 툴링을 사용하여 정제로 압축시킨다.
포장 방법: 설하/구강 정제는 에피네프린 안정성을 유지시키는데 도움을 주는 방식으로 포장될 수 있다. 포장 방법 및 재료의 예로는 호일/호일, 호일/아크릴로니트릴, 호일/폴리클로로트리플루오로에틸렌 라미네이트 내에 블리스터 포장하는 것이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.
사용 방법: 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 구강/설하 정제 제제는 곤충 교창 또는 자창, 음식, 약물 및 그밖의 다른 알러지원에 대한 격렬한 알러지 반응, 및 특발성 및 운동 유도된 과민증을 치료하는데 유용하다. 이 치료법은 알러지 환자에게서 과민증과 같은 과도한 면역반응이 저지되도록 고안된다. 대표적인 치료 레지먼트에서는 알러지 반응이 있을 때는 언제라도 300 ㎍ 에피네프린 설하정을 혀 아래에 배치시키고, 이것을 일반적으로 5분 이내에 용해할 때까지 흔들리지 않게 놓아둠으로써 시작한다. 이것은 알러지 반응이 개선될 때까지 추가의 설하정에 의해서 보충된다. 이러한 실시태양을 위한 투약량 범위는 200 ㎍ 내지 1000 ㎍로 변화할 수 있다.
실시예 III : 펜타닐
펜타닐 경점막 전달은 그들의 지속되는 기본적인 암통증을 위한 오피오이드 제제 치료법에 대해 이미 내성을 갖는 악성종양이 있는 환자에게서 배경 암통증의 관리를 위한 제 1 요법이다. 본원에 제시된 바와 같은 실시태양들은 현행 치료법에 비해서 몇가지 이점을 갖는다. 첫째로, 현행 경점막 치료법은 전달 시스템으로서 롤리팝을 사용한다. 어린이에게 매력적인 캔디의 형태인 강력한 아편제제를 배치시키는데 있어서의 고유한 영향 및 위험은 무시될 수 없다. 또한, 현행 치료법은 최고 혈장농도에 도달하는데 20분 이상이 소요된다. 따라서, 통증의 완화는 원하는 것 보다 더 오래 지연된다. 따라서, 본 발명은 혀 아래에서 신속하게 용해하여 빠른 작용의 발현 및 암 환자에게서의 통증 완화를 제공하는 펜타닐 설하/구강 정제를 실시태양으로 제공한다. 또한, 이것은 강력한 아편양 제제-부하 전달 시스템의 처리를 필요로 하는 롤리팝에 비해서 가족 환경에 대해서 훨씬 더 안전하다.
한 실시태양에서, 본 발명은 약 50 ㎎의 총 정제 중량, 및 직경 약 0.55 ㎝ 및 약 0.15 ㎝ 두께의 공칭 크기를 갖는 200 ㎍ 농도의 펜타닐 설하/구강 정제를 제공한다. 한 실시태양에서, 이온성 약제는 펜타닐이며, 이것과 배합되는 친유성 종은 올레산이다. 이러한 실시태양에서 이온성 약제에 대한 친유성 종의 몰비는 약 1:1 이상이다. 그러나, 몰과량의 친유성 종, 본 실시예에서는 올레산이 예를 들어, 1.2:1의 비로 사용될 수도 있다. 여기서는 실시태양들이 기술된다. 특정의 실시태양에서, LA는 LA를 안정화시키거나 가용화시키기 위한 용매, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 사용을 필요로 할 수 있다. 임의의 실시태양에서, 액체 LA 또는 LA-용매화물은 직접 압축 정제화에서 사용하기에 적합한 유동성 분말로 전환시키기 위해서 흡착/흡수제의 사용을 필요로 한다. 흡착제의 예는 실리카이다. 신속하게 붕해하는 직접 압축가능한 정제를 제조하기 위해서는 그밖의 다른 부형제가 사용될 수 있다. 희석제의 예는 수용성 직접 압축 정제화 부형제인 만니톨이다. 투여한 후에 정제를 신속하게 분열시키기 위해서는 붕해제가 사용된다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 정제 윤활제의 예는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 예시적인 실시태양은 표 III에 제시하였다.
200 ㎍ 펜타닐 설하/구강 정제 제제
성 분 양 (㎎/정)
실시태양 1		 양 (㎎/정)
실시태양 2		 양 (㎎/정)
실시태양 3
펜타닐 0.20 0.20 0.20
올레산 0.17 0.17 0.17
에틸 올레에이트 - 5.13 -
폴리에틸렌 글리콜 400 - - 5.13
실리카 0.27 4.00 4.00
만니톨 47.36 38.50 38.50
나트륨 전분 글리콜레이트 1.50 1.50 1.50
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.50 0.50 0.50
총 정제 중량 50.00 50.00 50.00
제조 방법: 이러한 설하/구강 정제 실시태양의 제조 방법은 전제조된 정제에 대한 펜타닐 LA 또는 LA-용매화물의 첨가, 불활성 충진제 및 결합제와의 냉압축, 직접 정제 압축 블렌드, 직접 분말 블렌드, 습식 또는 건식 과립화, 성형, 동결건조, 마이크로캡슐 봉입, 냉각 건조, 분무-응결, 분무-건조, 공용융, 구형화, 분쇄, 트로치화, 분말 적층, 펠릿화, 캡슐 봉입을 포함하는 본 기술분야에서 공지된 어떤 적합한 방법으로도 이루어질 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 제조 방법의 예는 이하에서 개략적으로 설명하며, 도 4에서 도식화하여 나타낸다.
단계 1: 펜타닐, 올레산 및 그밖의 다른 용매를 함께 혼합시켜 용액을 형성시킨다.
단계 2: 펜타닐 LA 또는 LA-용매화물을 실리카와 균질하게 될 때까지 블렌딩하여 실리카 담체 블렌드를 형성시킨다.
단계 3: 실리카 담체 블렌드를 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트에 첨가하고, 균질하게 될 때까지 혼합하여 추가의 블렌드를 형성시킨다.
단계 4: 추가의 블렌드에 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 잘 윤활될 때까지 블렌딩하여 윤활된 블렌드를 형성시킨다.
단계 5: 윤활된 블렌드를 7/32 인치 라운드 툴링을 사용하여 정제로 압축시킨다.
포장 방법: 설하/구강 정제는 펜타닐 안정성을 유지시키는데 도움을 주는 방식으로 포장될 수 있다. 포장 방법 및 재료의 예로는 호일/호일, 호일/아크릴로니트릴, 호일/폴리클로로트리플루오로에틸렌 라미네이트 내에 블리스터 포장하는 것이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.
사용 방법: 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 구강/설하 정제 제제는 그들의 지속되는 기본적인 암통증을 위한 아편양 제제 치료법에 대해 이미 내성을 갖는 악성종양이 있는 환자에게서 격렬한 배경 암통증을 치료하는데 유용하다. 이러한 치료법은 암 환자에게서 치료제를 자체-투여하도록 디자인된다. 치료 레지먼트에서는 배경 통증이 발생되는 때는 언제라도 200 ㎍ 펜타닐 설하정을 혀 아래에 배치시키고, 이것을 일반적으로 5분 이내에 용해할 때까지 흔들리지 않게 놓아둠으로써 시작한다. 각각의 환자에게서 아편제제 내성의 레벨에 따라서 각각의 개별 환자의 치료에 다른 투약량 농도가 사용될 수 있다. 투약량 농도의 범위는 50 ㎍ 내지 5000 ㎍일 수 있다.
실시예 IV : 알렌드론산
비스포스포네이트는 골흡수의 강력한 억제제이며, 골다공증 및 뼈의 파제트병에 사용된다. 이들은 또한, 악성종양의 골전이 및 고칼슘혈증의 치료에 사용된다. 가장 통상적으로 사용되는 비스포스포네이트는 알렌드론산, 클로드론산 및 에티드론산이다. 여기서 제시되는 실시태양들은 현행 비스포네이트 치료법에 비해서 몇가지 이점을 갖는다. 첫째로, 현행 치료법은 경구적으로 또는 IV 주사에 의해서 투여되는 정제이다. 경구 투여는 식도염, 식도 미란 및 궤양, 소화불량, 설사, 복통 및 소화성 궤양을 포함하는 다수의 심각한 부작용과 연관된다. 또한, 경구적인 생체이용율은 알렌드론산의 경우에는 0.4 내지 0.7%의 범위이고, 클로드론산 및 에티드론산의 경우에는 1 내지 6% 범위로 매우 열등하다. 음식과 함께 투여되는 경우에, 생체이용율은 무시할 수 있는 레벨까지도 현저하게 감소할 수 있다. 알렌드론산의 경우에, 통상적인 일일 투약량은 골다공증에 대해서는 5 내지 10 ㎎이고, 파제트병에 대한 투약량은 1일에 약 40 ㎎이다. 본 발명은 한 실시태양에서, 혀 아래에서 신속하게 용해하도록 고안된 설하/구강 정제를 실시태양으로 제공한다. 이것은 경구적 전달에서 관찰되는 잠재적으로 심각한 부작용 및 열등하고 불규칙적인 생체이용율을 회피할 수 있다.
한 실시태양에서, 100 ㎍ 농도의 알렌드론산 설하/구강 정제는 약 50 ㎎의 총 정제 중량, 및 직경 약 0.55 ㎝ 및 약 0.15 ㎝ 두께의 공칭 크기를 갖는다. 본 실시예에서 이온성 약제는 알렌드론산이고, 이는 산 작용기 이외에 아민을 갖는다. 한 실시태양에서, 알렌드론산은 친유성 종인 올레산과 조합된다. 본 실시예에서 이들 두가지 성분 사이의 몰비는 약 1:1 이상이다. 그러나, 알렌드론산은 두개의 인산 그룹을 함유하기 때문에, 친유성 아민 또는 아미드, 본 실시예에서는 헥세티딘이 필요할 수 있다. 몰비는 약 1:1 이상이지만, 약 2:1로 증가될 수도 있다. 특정의 실시태양에서, LA는 LA를 안정화시키거나 가용화시키기 위한 용매, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 사용을 필요로 할 수 있다. 여기서는 실시태양들이 기술된다. LA 또는 LA-용매화물은 직접 압축 정제화에서 사용하기에 적합한 유동성 분말로 전환시키기 위해서 흡착/흡수제의 사용을 필요로 할 수 있다. 한 실시태양에서, 흡착제는 실리카이다. 신속하게 붕해하는 직접 압축가능한 정제를 제조하기 위해서는 그밖의 다른 부형제가 필요할 수 있다. 한 실시태양에서, 희석제는 수용성 직접 압축 정제화 부형제인 만니톨이다. 투여한 후에 정제를 신속하게 분열시키기 위해서는 붕해제가 사용된다. 한 실시태양에서, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 한 실시태양에서, 정제 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 몇가지 실시태양은 표 IV에 제시하였다.
100 ㎍ 알렌드론산 설하/구강 정제 제제
성 분 양 (㎎/정)
 양 (㎎/정)
 양 (㎎/정)
 양 (㎎/정)
실시태양 1 실시태양 2 실시태양 3 실시태양 4
알렌드론산 0.10 0.10 0.10 0.10
올레산 0.12 0.13 0.13 0.13
헥세티딘 - 0.27 0.27 0.27
에틸 올레에이트 - - 5.00 -
폴리에틸렌 글리콜 400 - - - 5.00
실리카 0.13 0.35 4.00 4.00
만니톨 47.65 47.16 38.51 38.51
나트륨 전분 글리콜레이트 1.50 1.50 1.50 1.50
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.50 0.50 0.50 0.50
총 정제 중량 50.00 50.00 50.00 50.00
제조 방법
이러한 설하/구강 정제 실시태양의 제조 방법은 전제조된 정제에 대한 알렌드론산 LA 또는 LA-용매화물의 첨가, 불활성 충진제 및 결합제와의 냉압축, 직접 정제 압축 블렌드, 직접 분말 블렌드, 습식 또는 건식 과립화, 성형, 공용융, 동결건조, 마이크로캡슐 봉입, 냉각 건조, 분무-응결, 분무-건조, 구형화, 분쇄, 트로치화, 분말 적층, 펠릿화, 캡슐 봉입을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 본 기술분야에서 공지된 어떤 적합한 방법으로도 이루어질 수 있다. 제조 방법의 한가지 예는 이하에서 개략적으로 설명하며, 도 5에서 도식화하여 나타낸다.
단계 1: 알렌드론산, 올레산 및 그밖의 다른 친유성 종 또는 용매를 함께 혼합시켜 용액을 형성시킨다.
단계 2: 알렌드론산 LA 또는 LA-용매화물을 실리카와 균질하게 될 때까지 블렌딩하여 실리카 담체 블렌드를 형성시킨다.
단계 3: 실리카 담체 블렌드를 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트에 첨가하고, 균질하게 될 때까지 혼합하여 추가의 블렌드를 형성시킨다.
단계 4: 추가의 블렌드에 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 잘 윤활될 때까지 블렌딩하여 윤활된 블렌드를 형성시킨다.
단계 5: 윤활된 블렌드를 7/32 인치 라운드 툴링을 사용하여 정제로 압축시킨다.
포장 방법: 설하/구강 정제는 안정성을 유지시키는데 도움을 주는 방식으로 포장될 수 있다. 포장 방법 및 재료의 예로는 호일/호일, 호일/아크릴로니트릴, 호일/폴리클로로트리플루오로에틸렌 라미네이트 내에 블리스터 포장하는 것이 포함된다.
사용 방법: 실시태양에서, 본 발명에 따른 구강/설하 정제 제제는 골다공증 및 뼈의 파제트병의 치료에 유용하다. 이것은 또한, 악성종양의 골전이 및 고칼슘혈증의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시태양에서, 치료 레지먼트에서는 100 ㎍ 알렌드론산 설하정을 혀 아래에 배치시키고, 이것을 일반적으로 5분 이내에 용해할 때까지 흔들리지 않게 놓아둠으로써 시작한다. 치료제는 하루에 한번 투여된다. 이러한 실시태양을 위한 투약량 범위는 50 ㎍ 내지 1000 ㎍일 수 있다.
실시예 V: 클로라제핀산
클로라제핀산은 불안의 치료, 간질 및 알콜 금단 증후군을 위한 보조요법을 위해서 주로 사용되는 벤조디아제핀이다. 이것은 경구적으로, 정맥내로, 및 근육내로 투여된다. 이것은 경구적으로 분할된 용량으로 투여된다. 본원에 제시된 바와 같은 실시태양들은 현행 치료법에 비해서 몇가지 이점을 갖는다. 알콜 금단을 하고 있는 환자는 일반적으로 오심 및 구토의 증후를 나타낼 수 있다. 알콜 금단의 기간 중에 경구적으로 투여되는 치료법은 구토가 투약량을 제거할 수 있기 때문에 효과적이지 않은 위험이 있다. 또한, 어린이, 노인 및 쇠약한 환자의 경우에는 정제를 삼키는 것이 어려울 수 있다. 클로라제핀산은 중년 이후 또는 쇠약한 환자에 대해서 불안의 경감을 위해서, 및 또한 어린이에게서 간질에 대한 보조요법으로 사용되기 때문에, 투여를 위해서 정제를 삼키는 것이 필요하지 않는 편리한 투여 형태를 갖는 것이 더 좋은 치료법이다. 벤조디아제핀이 사용되는 또 다른 치료법은 공황발작에 대한 것이다. 설하 클로라제핀산은 특히 그의 신속한 작용발현으로 인하여 공황발작의 치료에 유용할 수 있다. 공황발작 및 광장공포증은 환자가 이러한 발작을 유도하는 것으로 알려진 상황에 직면하기 직전에 설하정을 투여함으로써 회피할 수 있다. 또한, 이것은 그의 빠른 흡수로 인하여 발작의 최초 증후가 나타날 때 사용되어 발작을 초기에 저지할 수 있다.
예시적인 실시태양:
한 실시태양에서, 5.75 ㎎ 농도의 클로라제핀산 설하/구강 정제는 약 100 ㎎의 총 정제 중량, 및 직경 약 0.64 ㎝ 및 약 0.20 ㎝ 두께의 공칭 크기를 갖는다. 이온성 약제는 친유성 종인 헥세티딘과 배합된 클로라제핀산이다. 이들 두가지 성분 사이의 몰비는 약 1:1 이상이다. 이러한 LA는 또한 용매의 사용을 필요로 할 수 있다. LA 또는 LA-용매화물은 직접 압축 정제화에서 사용하기에 적합한 유동성 분말로 전환시키기 위해서 흡착/흡수제의 사용을 필요로 할 수 있다. 이러한 실시태양을 위한 흡착제의 한가지 예는 실리카이다. 신속하게 붕해하는 직접 압축가능한 정제를 제조하기 위해서는 그밖의 다른 부형제가 필요할 수 있다. 한 실시태양에서, 희석제는 수용성 직접 압축 정제화 부형제인 만니톨이다. 투여한 후에 정제를 신속하게 분열시키기 위해서는 붕해제가 사용된다. 한 실시태양에서, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 한 실시태양에서, 정제 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 몇가지 실시태양은 이하의 표 V에 제시하였다.
5.75 ㎎ 클로라제핀산 설하/구강 정제 제제
성 분 양 (㎎/정)
실시태양 1		 양 (㎎/정)
실시태양 2		 양 (㎎/정)
실시태양 3
클로라제핀산 5.75 5.75 5.75
헥세티딘 6.25 6.25 6.25
에틸 올레에이트 - 2.00 -
폴리에틸렌 글리콜 400 - - 2.00
실리카 8.00 9.00 9.00
만니톨 76.00 73.00 73.00
나트륨 전분 글리콜레이트 3.00 3.00 3.00
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.00 1.00 1.00
총 정제 중량 100.00 100.00 100.00
제조 방법: 이러한 설하/구강 정제 실시태양의 제조 방법은 전제조된 정제에 대한 클로라제핀산 LA 또는 LA-용매화물의 첨가, 불활성 충진제 및 결합제와의 냉압축, 직접 정제 압축 블렌드, 직접 분말 블렌드, 습식 또는 건식 과립화, 성형, 분무-응결, 동결건조, 동결-탈수, 마이크로캡슐 봉입, 공용융, 분무-건조, 구형화, 분쇄, 트로치화, 분말 적층, 펠릿화, 캡슐 봉입을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 본 기술분야에서 공지된 어떤 적합한 방법으로도 이루어질 수 있다. 한가지 제조 방법은 이하에서 개략적으로 설명하며, 도 6에서 도식화하여 나타낸다.
단계 1: 클로라제핀산, 헥세티딘 및 그밖의 다른 용매를 용액이 제조될 때까지 함께 혼합시킨다.
단계 2: 클로라제핀산 LA 또는 LA-용매화물을 실리카와 균질하게 될 때까지 블렌딩한다.
단계 3: 클로로제핀산 LA 또는 LA-용매화물 실리카 담체 블렌드를 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트에 첨가하고, 균질하게 될 때까지 혼합시킨다.
단계 4: 단계 3의 블렌드에 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고, 잘 윤활될 때까지 블렌딩한다.
단계 5: 단계 4의 윤활된 블렌드를 1/4 인치 라운드 툴링을 사용하여 정제로 압축시킨다.
포장 방법: 설하/구강 정제는 안정성을 유지시키는데 도움을 주는 방식으로 포장될 수 있다. 포장 방법 및 재료의 예로는 호일/호일, 호일/아크릴로니트릴, 호일/폴리클로로트리플루오로에틸렌 라미네이트 내에 블리스터 포장하는 것이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.
사용 방법: 한 실시태양에서, 본 발명에 따른 설하/구강 정제 제제는 알콜 금단, 불안 및 간질의 치료시에 유용하다. 이러한 치료법은 투여 형태를 삼키지 않도록 하면서 환자가 치료제를 투여하도록 디자인된다. 대표적인 치료 레지먼트에서는 5.75 ㎎ 클로라제핀산 설하정을 혀 아래에 배치시키고, 이것을 통상적으로 5분 이내에 용해할 때까지 흔들리지 않게 놓아둠으로써 시작한다. 이것은 하루에 추가의 설하정으로, 통상적으로는 하루에 3회 공급될 수 있지만, 특정의 치료 레지먼트에서는 밤에 하나의 정제를 투여할 수도 있다. 공황발작 및 광장공포증에 대해서는 환자가 공황-유도성 상황에 직면하기 전에, 또는 발작이 발현할 때에 설하정을 투여할 수 있다. 이러한 실시태양을 위한 투약량 범위는 클로라제핀산 2 ㎎ 내지 12 ㎎일 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌들은 참고로 본 발명에 포함된 것이다. 본 출원에서 사용된 모든 용어의 의미 그 자체가 문헌들 중의 어떤 것에서 사용된 동일한 용어의 의미와 상이한 경우에는, 본 출원에서 사용된 용어의 의미 그 자체가 지배적이다.
상술한 실시태양은 설명을 위한 것이며, 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해된다. 그밖의 다수의 실시태양은 일단 당업자가 상술한 설명을 읽게 되면 그들에게 명백할 수 있다. 따라서, 전술한 설명 및 실시태양들은 단순히 예시적인 것이며, 본 발명에 기술되고 특히 첨부된 특허청구범위에 기술된 것의 모든 등가물을 포함하는 본 발명의 범위를 제한하고자 의도된 것은 아니다.
참고문헌
Figure 112005046466566-pct00001
Figure 112005046466566-pct00002

Claims (96)

  1. 이온화 가능한 약제 및 하나 이상의 상보적 친유성 종을 포함하고, 구강 정제 또는 설하 정제에서 선택되는 투여 형태의 제약 조성물로서,
    이온화 가능한 약제는 상보적 친유성 종에 수소-결합하여 친유성 회합체(LA)를 형성함으로 인해 LA는 실온에서 액체이거나, 또는 그렇지 않다면 유전상수가 물보다 낮은 용매 중에 가용화되어 실온에서 높은 열역학적 활성 용액을 형성하며,
    LA 또는 가용화된 LA는 실리카 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스인 고체 담체에 흡착 또는 흡수되고, 경점막(transmucosal) 투여 형태로 제제화되는, 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비스아볼롤, 글리세린, 광유, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 스쿠알란, 동물유, 식물유, 수소화 식물유, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 글리코푸롤, 테르펜, 정유, 알콜, 폴리올, 실리콘액 또는 글리세라이드인 제약 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 약제가 염기성 작용기를 가지며,
    친유성 종이 산이고,
    (a) 카프로산, 카프릴산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 아라키돈산으로부터 선택된 장쇄 알킬을 갖는 지방산; 또는
    (b) 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 또는 클루파나돈산으로부터 선택된 장쇄 알킬을 갖는 장쇄 알킬 술폰산; 또는
    (c) 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 또는 클루파나돈산으로부터 선택된 장쇄 알킬을 갖는 장쇄 알킬 황산
    인 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제가 산성 작용기를 가지고,
    친유성 종이 염기이고,
    세트리미드, 올레아미도프로필 디메틸아민, 디데실디메틸 암모늄 클로라이드, 4급 계면활성제, 세틸피리디늄 클로라이드, 헥세티딘, 벤잘코늄 클로라이드, 또는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 올레산, 가돌레산, 에루스산, 리시놀레산, 리놀레산, 리놀렌산, 리칸산, 아라키돈산 또는 클루파나돈산의 아민 또는 아미드
    인 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이온화 가능한 약제가 10분 이내에 점막을 통하여 전달되는 것인 제약 조성물.
  12. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 항고혈압제, 진통제, 항우울제, 오피오이드 작용제, 마취제, 항부정맥제, 항관절염제, 진경제, ACE 억제제, 충혈제거제, 항생제, 항히스타민제, 항협심증제, 이뇨제, 항저혈압제, 항파킨슨제, 기관지확장제, 자궁수축제, 항이뇨제, 항과혈당제, 항신생물제 및(또는) 면역억제제, 진토제, 항감염제, 항진균제, 항바이러스제, 항무스카린제, 항당뇨병제, 항알러지제, 불안해소제, 진정제, 항정신병제, 골변조제, 심혈관 제제, 콜레스테롤 저하 약물, 항말라리아제, 항간질제, 구충제, 기침억제제, 거담제, 점액용해제, 비충혈제거제, 도파민작용제, 위장약, 근이완제, 신경근 차단제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 흥분제, 식욕감퇴제, 갑상선제 또는 항갑상선제, 호르몬, 항편두통제, 항비만제, 및(또는) 비-스테로이드성 항염증제인 제약 조성물.
  13. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 디히드로에르고타민, 펜타닐, 수펜타닐, 리도카인, 알펜타닐, 로펜타닐, 카펜타닐, 펜토바르비탈, 부스피론, 에르고타민, 비스포스포네이트, 알렌드론산, 날부핀, 부프로피온, 메트포르민, 디에틸카르바마진, 트라마돌, 헤파린 또는 헤파린 유도체, 아목시실린, 가바펜틴, 에코나졸, 아스피린, 프로스타글란딘, 메틸서지드, 에르고노빈, 엔도르핀, 엔케팔린, 옥시토신, 오피에이트, 헤파린 및 그의 유도체, 클로라제핀산, 바르비투레이트, 알부테롤, 아트로핀, 스코폴라민, 셀레질린, 티몰롤, 니코틴, 코카인, 노보카인, 암페타민, 카페인, 메틸페니데이트, 클로르프로마진, 케타민, 에피네프린, 에스트로피페이트, 날록손, 날트렉손, 푸로세마이드, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 이소프로테레놀, 터부탈린, 수마트립탄, 부피바카인, 프릴로카인, 로라타딘, 클로로페니라민, 클로니딘, 또는 테트라카인인 제약 조성물.
  14. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제에 대한 친유성 종의 몰비가 1:1 이상인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약제가 니코틴인 제약 조성물.
  16. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 물에 용해될때 표적 점막의 생리학적 pH를 갖는 것인 제약 조성물.
  17. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경점막에 의해서 이온화 가능한 약제의 신속한 일시 투여량(bolus dose)을 제공하며 신속하게 용해하는 투여 형태로 제제화되고, 신속한 일시 투여(bolus administration)의 경우에 투여 형태는 용해하여 이온화 가능한 약제를 30분 이내에 비교적 신속하게 방출하는 것인, 제약 조성물.
  18. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 당, 폴리올, 알콜, 사카라이드, 폴리사카라이드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 락티톨, 락토스, 에리트리톨, 말토스, 말티톨, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스 또는 자일리톨인 수용성 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  19. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 니코틴, 올레산 및 실리카를 포함하고, 여기서 올레산은 용매의 부재하에 실리카에 흡착 또는 흡수된 친유성 회합체(LA)를 형성하며, 구강 정제 또는 설하 정제 투여 형태가 USP 장치 2를 사용하여 50 RPM에서 900 ㎖의 탈이온수 중에서 용해되었을 때 니코틴의 90% 이상이 10분 이내에 방출되는 것인, 제약 조성물.
  20. (a) 이온화 가능한 약제를 하나 이상의 상보적 친유성 종과 혼합하여 친유성 회합체 (LA)를 형성하는 단계이며, 여기서 LA는 실온에서 액체상으로 존재하거나 또는 그렇지 않다면 유전상수가 물 보다 낮은 용매 중에 가용화되어 실온에서 LA 용액을 형성하는 것인, 단계;
    (b) 임의로 LA 또는 LA 용액을 실리카 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스인 하나 이상의 담체와 혼합하여 LA 또는 LA 용액이 하나 이상의 담체에 흡착되거나 흡수되도록 함으로써 흡수된 물질을 형성하는 단계; 및
    (c) LA, 가용화된 LA 또는 흡수된 물질을 경점막 투여 형태로 제제화하는 단계이며, 여기서 경점막 투여 형태는 임의로 하나 이상의 수용성 부형제, 임의로 하나 이상의 붕해제, 임의로 하나 이상의 윤활제를 함유하는 것인, 단계
    를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 정의된 제약 조성물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 점막 표적 조직이 구강 점막, 식도 또는 위장관인 방법.
  22. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 요법에 사용되며, 약제는 표적화된 점막을 통해 전신 순환계로 전달되는 것인, 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 점막이 구강 점막, 식도 또는 위장관인 제약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 이온화 가능한 약제가 니코틴이며 요법이 니코틴 대체 요법인 제약 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
KR1020057015592A 2003-02-24 2004-02-24 경점막 약물 전달 시스템 KR101170844B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44964703P 2003-02-24 2003-02-24
US60/449,647 2003-02-24
PCT/US2004/005490 WO2004075877A1 (en) 2003-02-24 2004-02-24 Transmucosal drug delivery system

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127014734A Division KR20120066688A (ko) 2003-02-24 2004-02-24 경점막 약물 전달 시스템

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050120753A KR20050120753A (ko) 2005-12-23
KR101170844B1 true KR101170844B1 (ko) 2012-08-02

Family

ID=32927543

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057015592A KR101170844B1 (ko) 2003-02-24 2004-02-24 경점막 약물 전달 시스템
KR1020127014734A KR20120066688A (ko) 2003-02-24 2004-02-24 경점막 약물 전달 시스템

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127014734A KR20120066688A (ko) 2003-02-24 2004-02-24 경점막 약물 전달 시스템

Country Status (12)

Country Link
US (3) US8992974B2 (ko)
EP (3) EP2343045A3 (ko)
JP (2) JP5475215B2 (ko)
KR (2) KR101170844B1 (ko)
CN (1) CN1777411B (ko)
CA (1) CA2516816C (ko)
DK (1) DK1599186T3 (ko)
ES (1) ES2414084T3 (ko)
IL (1) IL170174A (ko)
MX (1) MXPA05008918A (ko)
RU (1) RU2342953C2 (ko)
WO (1) WO2004075877A1 (ko)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2004004693A1 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US7771707B2 (en) 2004-06-12 2010-08-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DK1803444T3 (en) 2002-12-20 2019-02-25 Niconovum Ab PROCEDURE FOR PREPARING A NICOTIC PARTICULATE MATERIAL WITH A CRYSTALLINE CELLULOSE (ESPECIALLY MCC)
US10172810B2 (en) * 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
US9498454B2 (en) 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9358296B2 (en) 2003-02-24 2016-06-07 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US20150080442A1 (en) * 2003-02-24 2015-03-19 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9254294B2 (en) 2003-02-24 2016-02-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
GB0416861D0 (en) * 2004-07-29 2004-09-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Composition
JP5256425B2 (ja) 2005-04-08 2013-08-07 リングアル コンセグナ ピーティーワイ エルティーディー 口腔送達システム
US20060263304A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Halikas James A Method of controlling alcohol intake and reversing alcohol effects
EP1926474A1 (en) * 2005-07-21 2008-06-04 Mediplex Corp. Drug formulation containing a solubilizer for enhancing solubility, absorption, and permeability
KR101592659B1 (ko) 2005-10-07 2016-02-11 더 유니버시티 오브 알라바마 활성 약학적, 생물학적, 영양학적 및 에너지적 조성의 다형성 극복 및 향상된 특성 부여를 위한 다관능성 이온성 액체 조성물
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8357114B2 (en) * 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8252328B2 (en) 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8202535B2 (en) * 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
BRPI0707235B8 (pt) * 2006-01-25 2021-05-25 Insys Therapeutics Inc formulação de fentanil sublingual sem propelente, e, dispositivo de dose unitária para administração sublingual de uma formulação de fentanil sublingual
EP1998748B1 (en) 2006-03-16 2015-01-14 NicoNovum AB Improved snuff composition
TW200815048A (en) * 2006-06-05 2008-04-01 Verus Pharmaceuticals Inc Methods for buccal, lingual or sublingual dosing regimens of epinephrine for the treatment of allergic emergencies
DE102006027793A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Opioid-Kombinations-Wafer
DE102006027790A1 (de) * 2006-06-16 2007-12-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Typ-2-Diabetes Kombinations-Wafer
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
ITMI20061672A1 (it) * 2006-09-01 2008-03-02 Altergon Sa Formulazioni di acido acetilsalicilico o suoi derivati in capsule molli,esibenti elevata stabilita'
AU2008239683B2 (en) * 2007-04-11 2014-03-27 Pharmaceuticals Productions Inc Melatonin tablet and methods of preparation and use
DK2180844T3 (en) 2007-08-02 2018-04-23 Insys Dev Co Inc SUBLINGUAL FENTANYLSPRAY
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
CN101861145A (zh) * 2007-09-18 2010-10-13 尼科诺瓦姆股份公司 包含麦芽糖醇和提供迅速释放尼古丁的稳定的口香糖组合物
KR101560176B1 (ko) * 2007-10-31 2015-10-14 맥네일-피피씨, 인코포레이티드 구강내 붕해성 투여 형태
EP2065038A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
WO2009108689A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Novavax, Inc. Sugar glassified virus like particles (vlps)
US20090246256A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Al-Ghananeem Abeer M Compositions and Methods for Transmucosal Delivery of Lofexidine
US20100022471A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Sage Products Inc. Oral Moisturizer for Alleviating Dry Mouth
CA2736531C (en) * 2008-09-17 2016-10-25 Niconovum Ab Process for preparing snuff composition
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
CA2764802A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Allergan, Inc. Artificial tears and therapeutic uses
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US8871263B2 (en) * 2009-09-24 2014-10-28 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing radiofrequency energy and meltable binder
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
RU2587570C2 (ru) 2010-04-14 2016-06-20 Алтрия Клаинт Сервисиз Инк. Отформованный бездымный табачный продукт
PT3284459T (pt) 2011-04-29 2021-03-30 Moberg Pharma Ab Composições farmacêuticas que compreendem um anestésico local como bupivacaína para a administração tópica na boca ou garganta
KR101906792B1 (ko) 2011-05-13 2018-10-11 메르크 파텐트 게엠베하 무기 미립자 재료의 제조 방법
US10577250B2 (en) 2011-05-13 2020-03-03 Merck Patent Gmbh Process for producing of inorganic particulate material
CN107049997A (zh) * 2011-12-21 2017-08-18 明治制果药业株式会社 局部给药型的吞咽障碍改善用药物
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US20130295174A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
TR201815935T4 (tr) 2012-05-02 2018-11-21 Orexo Ab Akut ağrının tedavisi için yeni alfentanil bileşimi.
MX363147B (es) * 2012-09-17 2019-03-11 Pfizer Inc Star Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas.
CN107669649A (zh) * 2012-10-11 2018-02-09 Ix生物制药有限公司 固体剂型
CA2898729C (en) 2012-11-14 2018-05-08 Abon Pharmaceuticals, Llc Oral transmucosal drug delivery system
EP2919903B1 (en) 2012-11-14 2020-07-22 W.R. Grace & CO. - CONN. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
US20140256766A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US20140256822A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US20140256765A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US10799548B2 (en) * 2013-03-15 2020-10-13 Altria Client Services Llc Modifying taste and sensory irritation of smokeless tobacco and non-tobacco products
EP2983657B1 (en) * 2013-04-05 2020-06-03 Numedii, Inc. Nadolol formulations for use in the treatment of inflammatory bowel disorders
WO2015095644A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
WO2015105992A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Mcneil-Ppc, Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
CN107106640B (zh) * 2014-10-01 2021-06-15 奥克希托恩生物科学公司 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元
US20160157515A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco pouch
MY187877A (en) 2014-12-23 2021-10-26 Acelrx Pharmaceuticals Inc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
EP3277728B1 (en) * 2015-04-02 2023-10-04 Nutrition & Biosciences USA 1, LLC Composition containing cationic hydroxyethyl cellulose
WO2017072774A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Solubest Ltd Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery
CN105687027A (zh) * 2016-01-26 2016-06-22 中国科学院生物物理研究所 一种无醇氨基酸型免冲洗泡沫洗液
WO2017192921A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Monosol Rx, Llc Enhanced delivery epinephrine compositions
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
WO2017205710A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Insys Development Company, Inc. Sublingual fentanyl formulations containing a permeation enhancer
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
GB201709141D0 (en) 2017-06-08 2017-07-26 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation
WO2019021476A1 (ja) * 2017-07-28 2019-01-31 社会医療法人蘇西厚生会 まつなみリサーチパーク アレルギー症状の予防又は治療剤
WO2019110072A1 (en) * 2017-12-08 2019-06-13 Fertin Pharma A/S Nicotine tablet
CN107998401B (zh) * 2017-12-11 2021-06-18 广州立白企业集团有限公司 一种具有缓释效果的口腔药物制剂及其制备方法
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
US10653690B1 (en) * 2019-07-09 2020-05-19 Orexo Ab Pharmaceutical composition for nasal delivery
WO2021026330A1 (en) * 2019-08-06 2021-02-11 Bryn Pharma, LLC Methods, devices, and systems for administered epinephrine
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US11883527B2 (en) 2019-12-09 2024-01-30 Nicoventures Trading Limited Oral composition and method of manufacture
US11889856B2 (en) 2019-12-09 2024-02-06 Nicoventures Trading Limited Oral foam composition
US11672862B2 (en) 2019-12-09 2023-06-13 Nicoventures Trading Limited Oral products with reduced irritation
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
EP4072516A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Nicoventures Trading Limited Oral product comprising a cannabinoid
US11617744B2 (en) 2019-12-09 2023-04-04 Nico Ventures Trading Limited Moist oral compositions
KR102291180B1 (ko) * 2019-12-18 2021-08-18 충남대학교산학협력단 구강내 속붕해 필름형 제제 및 이의 제조방법
US11712059B2 (en) 2020-02-24 2023-08-01 Nicoventures Trading Limited Beaded tobacco material and related method of manufacture
MX2022014216A (es) 2020-05-18 2022-12-07 Orexo Ab Nueva composicion farmaceutica para administracion de farmacos.
US20220087998A1 (en) * 2020-09-23 2022-03-24 New Perception Research Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical drug therapy for autism
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component
WO2022157564A1 (en) * 2021-01-23 2022-07-28 Cellix Bio Private Limited A pharmaceutical composition comprising famotidine, lidocaine and melatonin
AR127780A1 (es) 2021-11-25 2024-02-28 Orexo Ab Nueva composición farmacéutica que comprende adrenalina

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5132114A (en) 1985-05-01 1992-07-21 University Of Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
US4816247A (en) 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
US4753800A (en) 1985-10-04 1988-06-28 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates and their preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
DK0458894T3 (da) * 1989-02-17 1996-10-07 Liposome Co Inc Lipidexcipiens til nasal afgivelse og topisk påføring
DE3908047A1 (de) * 1989-03-13 1990-09-20 Desitin Arzneimittel Gmbh Hochdisperse pharmazeutische zusammensetzung
US5374645A (en) * 1990-01-22 1994-12-20 Ciba-Geigy Corporation Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol
JPH06506198A (ja) 1991-03-04 1994-07-14 ワーナー−ランバート・コンパニー 種々な剤形の非ステロイド性抗炎症剤の新規な塩／イオン対
US5135753A (en) * 1991-03-12 1992-08-04 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation
US5549906A (en) * 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
US5479540A (en) * 1994-06-30 1995-12-26 The Whitaker Corporation Passively aligned bi-directional optoelectronic transceiver module assembly
IT1274034B (it) 1994-07-26 1997-07-14 Applied Pharma Res Composizioni farmaceutiche a base di gomma da masticare e procedimento per la loro preparazione
JPH08277216A (ja) * 1995-02-09 1996-10-22 Makoto Otsuka 粉末剤および薬物の放出速度制御方法
US5800834A (en) * 1996-06-10 1998-09-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
JP2000505090A (ja) 1996-07-11 2000-04-25 ファーマーク、ニーダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ インドール選択的セロトニンアゴニストを含む包接錯体
US6395713B1 (en) 1997-07-23 2002-05-28 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the delivery of negatively charged molecules
US6630498B2 (en) 1997-08-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
SE9703458D0 (sv) * 1997-09-25 1997-09-25 Pharmacia & Upjohn Ab Nicotine compositions and methods of formulation thereof
NZ502878A (en) * 1997-10-03 2002-03-01 Warner Lambert Co Compressed nitroglycerin tablet containing glyceryl monstearate as a stabilizer
IL122084A (en) 1997-10-31 1999-09-22 Lurident Ltd Formulation for personal care with mucoadhesive properties
US6248760B1 (en) 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
CA2385989A1 (en) * 1999-09-27 2001-04-05 Andrew Nienstedt Compositions of tocol-soluble therapeutics
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US6495154B1 (en) * 2000-11-21 2002-12-17 Vivus Inc. On demand administration of clomipramine and salts thereof to treat premature ejaculation
IL157320A0 (en) * 2001-02-08 2004-02-19 Pharmacia Corp Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction
DE10153078A1 (de) * 2001-10-30 2003-05-22 Degussa Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen
SE0104388D0 (sv) 2001-12-27 2001-12-27 Pharmacia Ab New formulation and use and manufacture thereof
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP1599186B1 (en) 2013-04-10
EP2343045A3 (en) 2011-09-21
AU2004216098A2 (en) 2004-09-10
RU2005130013A (ru) 2006-02-10
JP2006518761A (ja) 2006-08-17
KR20120066688A (ko) 2012-06-22
US20150174116A1 (en) 2015-06-25
EP2316418A2 (en) 2011-05-04
AU2004216098A1 (en) 2004-09-10
MXPA05008918A (es) 2006-02-17
EP2316418A3 (en) 2011-09-21
JP5475215B2 (ja) 2014-04-16
JP2011074086A (ja) 2011-04-14
WO2004075877A1 (en) 2004-09-10
US20210251977A1 (en) 2021-08-19
EP1599186A1 (en) 2005-11-30
RU2342953C2 (ru) 2009-01-10
US8992974B2 (en) 2015-03-31
CN1777411A (zh) 2006-05-24
KR20050120753A (ko) 2005-12-23
CA2516816A1 (en) 2004-09-10
US20070071806A1 (en) 2007-03-29
CA2516816C (en) 2012-02-07
EP2343045A2 (en) 2011-07-13
ES2414084T3 (es) 2013-07-18
DK1599186T3 (da) 2013-07-08
CN1777411B (zh) 2013-01-02
IL170174A (en) 2013-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101170844B1 (ko) 경점막 약물 전달 시스템
US10172810B2 (en) Transmucosal ketamine delivery composition
JP2006518761A5 (ko)
US9358296B2 (en) Transmucosal drug delivery system
JP4815084B2 (ja) 固溶体を用いる経口経粘膜薬剤投与形態
US9549897B2 (en) Transmucosal hormone delivery system
EP0973506B1 (en) Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US20170056320A1 (en) Transmucosal drug delivery system
US20140303227A1 (en) Transmucosal hormone delivery system
US20150080442A1 (en) Transmucosal drug delivery system
US20140256822A1 (en) Transmucosal drug delivery system
US20140256765A1 (en) Transmucosal drug delivery system
US20140303128A1 (en) Transmucosal hormone delivery system
US20140256766A1 (en) Transmucosal drug delivery system
AU2004216098B2 (en) Transmucosal drug delivery system
EP0383481A2 (en) Anesthetic oral compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150708

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee