JP6494529B2 - ピロリ菌治療用医薬組成物 - Google Patents
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Description
(1)少なくとも二種類の抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物、
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含み、前記コーティングはバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
(a)100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10%以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および
(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75%以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を満たすように十分に設計されている。
前記時間遅延剤は、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、アクリル酸の形態、セルロースの形態またはその組み合わせの一つであってもよい。
前記充填剤は、ラクトース、セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、糖、またはその組み合わせの1つであってもよい。前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたはその組み合わせの1つであってもよい。結合剤は、デンプン、セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸、寒天またはその組み合わせの1つであってもよい。前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロールまたはその組み合わせの1つであってもよい。
前記アルカリ化剤は、メグルミン、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはその組み合わせの1つであってもよい。前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリルまたはその組み合わせの1つであってもよい。
単回固形投与剤形で一回分の投与量の医薬組成物を経口投与することを含み、前記医薬組成物は、(1)リファブチン12.5 mgおよびアモキシシリン250 mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含む即時放出性の第1投与組成物、
(2)オメプラゾール10mg、その誘導体、およびその薬学上許容される塩および溶媒和物およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外側層を含み、
前記コーティングはバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
(a)100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10%以下のオメプラゾールの放出、および
(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75%以上のオメプラゾールの放出
を満たすように十分に設計されており、前記経口投与工程において前記一回分の投与量は、リファブチン50mg、アモキシシリン1000mg、およびオメプラゾールを40mg含み、一日3回投与されることを特徴とする治療方法である。
(1)第1の抗生物質および少なくとも第2の抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物であって、前記第1抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第1投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを1日3回絶食状態で人間に投与する時、1日3回の投与に基づき(a)平均87ng/mLのCmax、(b)85ng/mLの幾何学的最小二乗平均、(c)1320ng/mLの平均AUC0-24、および(c)16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む。
(1)第1の抗生物質および少なくとも第2の抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物であって、前記第1抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第1投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを1日3回絶食状態で人間に投与する時、1日3回の投与に基づき(a)60ng/mLから113ng/mLの平均Cmax、(b)55ng/mLから110ng/Lの幾何学的最小二乗平均、(c)800ng/mLから1850ng/mLの平均AUC0-24、および(c)16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む。
(1)第1の抗生物質および少なくとも第2の抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物であって、前記第1抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第1投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを1日3回絶食状態で人間に投与する時、1日3回の投与量に基づき(a)57.8を下回る平均Cmax対Cmin比、および(b)16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む。
(1) アモキシシリン250mgおよびリファブチン12.5mgまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物を含む第1の抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物であって、
前記第1投薬コアは、その一回の投与量50mgを1日3回絶食状態で人間に投与する時、1日3回の投与量に基づき(a)平均87ng/mLのCmax、(b)85ng/mLの幾何学的最小二乗平均、(c)1320ng/mLの平均AUC0-24、および(c)16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む。
消化不良(非潰瘍性もしくは機能性)、消化性潰瘍(十二指腸潰瘍および胃潰瘍)、胃原発性B細胞リンパ腫、胃がん、ビタミンB12欠乏症、および鉄欠乏性貧血。
本発明の医薬組成物のいくつかの態様は、(1)少なくとも二種類の抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物、(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、第2投与組成物上のコーティングは、バスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、(a)100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10%以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75%以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を満たすように十分に設計されている。
いくつかの実施形態では、第2投与組成物上のコーティングは、バスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、(a)100毎分回転数で120分間の900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10%以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液において、75%以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を満たすように十分に設計されている。
いくつかの態様において、抗生物質とプロトンポンプ阻害薬は改善された薬物動態学的特性を産むように設計された製剤で提供することができる。現在の医薬品組成物は、投与の際、望ましくない抗生物質およびプロトンポンプの分解を減らすことができる。さらに、現在の組成は、各薬剤の投与量が臨床的に標準な投用量と比較して低減することができるという長所を有する。追加の利点は、副作用の可能性の低減、コストの低減、および治療期間の短縮を含むことができる。
本組成物は、少なくとも1つの抗菌物質を含むことができる。
抗菌物質は当該技術において既知の多くの適切な抗生物質から選択することができる。いくつかの実施形態では、抗菌物質はここに記述されるような抗生物質である。
いくつかの実施形態では、抗生物質および/または抗菌物質は即時放出性第1投与組成物に調製される。
リファブチンは、アンサマイシンのクラスに属するリフォマイシンSの誘導体である。
リフォマイシンの抗微生物効果は、リフォマイシンの細胞壁に浸透する能力、およびDNA依存性RNAポリメラーゼと複合体を形成し、かつそれを阻害するリフォマイシンの能力によるものである。リファブチンは、ミコバクテリウム外皮の外側層に相互作用し、浸透することがわかっている。
25-O-デスアセチルリファブチンおよび31-ヒドロキシリファブチン代謝産物に関する曲線比率の下の親面積はそれぞれ0.07および0.10である。25-O-デスアセチルリファブチン代謝産物は親薬物と等しい抗抗酸菌活性を有し、全抗菌活性に10%以内を寄与する。31-ヒドロキシ代謝産物はいくらか抗菌活性(親薬物の1/16)を有している、しかし、血漿中のその濃度を考えれば、おそらくはリファブチンの治療活性に大いに寄与してはいない。リファブチンは、連続投薬においてそれ自身の代謝を誘導することができる。
* リファブチン50mgの投与量については、線形性を仮定して、リファブチンおよび25-O-デスアセチルリファブチンに関して予想されたCmaxは、約63ng/mLおよび9ng/mLであるはずである。
アミノペニシリングループの半合成ペニシリンであるアモキシシリンは感受性生物に対して殺菌性がある。それは、細菌細胞壁中のペプチドグリカン合成の阻害を通じて作用する。これによって、欠損細胞壁が形成され、最終的には細胞の溶解および死につながる。
療法の期間は、感染のタイプおよび重症度に依存し、7〜10日から数週間まで様々でありうる。
利用可能な情報に基づき、絶食条件下でのアモキシシリンカプセル剤1000mgの用量の単回経口投与後に認められた薬物動態学のパラメータは表2に要約される。
オメプラゾール
オメプラゾールは経口抗潰瘍薬である。それは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、NSAID関連の胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、徴候的な胃食道逆流性疾患(つまり胸やけ、逆流)、消化不良、ツォリンガー・エリソン症候群(病的分泌過多状態)およびピロリ菌の根絶などの胃酸分泌の減少が必要な条件の治療で示される。通常の推奨される成人の経口投与量は、1日当たり10から40mgの範囲である。
オメプラゾールの静脈内および経口投与に続いて、投与量の80%は尿代謝産物として回収される。残りの20%は、糞便に排泄される。
次の有害事象が管理された臨床状況でオメプラゾール・カプセル剤の服用を受ける患者の中で報告された: 下痢、頭痛、鼓腸、腹痛、便秘、悪心および嘔吐。
少なくとも1つの外側層を有する。いくつかの実施形態では、PPIの少なくとも70%は本医薬組成物の経口投与に続いて、120〜240分の間で放出される。
適切なpH調整剤は、限定されないが、メグルミン、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは硫酸ナトリウムもしくはその組み合わせを含む。
医薬組成物は、いくつかの実施形態では、当該技術分野において知られている1以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュヴァント、希釈剤あるいはキャリアを含んでいてもよい。本明細書において使用される「タブレット賦形剤」は、果粒からあるいは直接圧縮技術によるタブレットまたはミニタブレットの生産で使用される通常の賦形剤をいう。
適切な甘味料は限定されないが、ショ糖、ラクトース、ブドウ糖、アスパルテームまたはサッカリンもしくはその組み合わせを含む。
適切な風味剤は限定されないが、ハッカ油、冬緑油、桜およびオレンジまたはラズベリー風味剤を含む。適切なコーティング剤は、アクリル酸および/またはメタクリル酸、および/またはそれらのエステル、ろう、脂肪アルコール、ゼイン、セラックまたはグルテンもしくはその組み合わせを含む。
適切な滑沢剤は限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクもしくはその組み合わせを含む。
本発明のいくつかの態様は、ピロリ菌感染に関連した疾患の治療用組成物を製剤化する方法に関する。
いくつかの実施形態では、該方法は、少なくとも2種類の抗生物質薬を調製し、少なくとも1種類のプロトンポンプ阻害薬を含む遅延放出性の第2の投与組成物を調製し、およびキャリア剤を調製し前記第1および第2投与組成物を導入するステップを含むことができる。
いくつかの実施形態では、オメプラゾール投与組成物およびリファブチン/アモキシシリン投与組成物は、00サイズの硬質ゼラチンカプセルへ充填することができる。
本発明のいくつかの態様は、患者のピロリ菌感染に関連した疾患の治療および/または再発の防止用薬剤を製造するための、治療上有効な量の少なくとも2種類の抗生物質、および治療上有効な量の少なくとも1種類のプロトンポンプ阻害薬の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本医薬品組成物は以下のものを含む:(1)少なくとも2つの抗生物質を含む即時放出性第1投与組成物;(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性第2投与組成物;および(3)前記第1および第2投与組成物をカプセルに入れる外側層。いくつかの実施形態では、第2の投与組成物上のコーティングは、バスケット装置中における二段階溶出試験プロファイルにおいて以下の条件を満たすように設計されている:
(a)100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10%以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および
(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75%以上のプロトンポンプ阻害薬の放出。
いくつかの実施形態では、一日の服用量は150mgのリファブチン、200mgのリファブチン、250mgのリファブチン、300mgのリファブチンあるいはそれ以上のより高いリファブチン服用量を含むことができる。テトラサイクリンについては、典型的な1日の服用量は約50mgから約4000mg、約1500mgまでの範囲でありうる。ビスマスについては、典型的な1日の服用量は、約50mgから約2000mgまでの範囲であり、より典型的に約300mgである。
本組成物中のPPIの用量および本発明の方法は、それらの一般に知られた安全な用量範囲に従う。例えば、第2投与組成物は、約10から20mgまで、10〜40mg、10〜約250mgの範囲、より典型的に約120mgのオメプラゾールを含むことができる。本発明の組成物は、好ましくは過度の副作用なしで薬理学的効果または治療的改善を達成するために、有効な量のPPIおよび有効な量の少なくとも1つの抗生物質を含む。
治療の改良は限定されないが、以下の物を含む:
ピロリ菌感染に関連する症状の改善または除去、胃内pHを増加、単回のUBT(13Cの尿素呼気試験)で定義される陰性結果、消化不良の症状が無いあるいは最小限の症状および/または胃炎と胃潰瘍の根絶。
本発明のいくつかの態様は、ヘリコバクター・ピロリ菌感染に関連した疾患の治療法および/または再発予防法を必要とする患者の前記治療法および/または予防法を提供する。
(a)100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10%以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および
(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75%以上のプロトンポンプ阻害薬の放出を満たすように設計されている。
リファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールを含む複数の製剤を開発し、本組成物の特性を、同じもしくは同様のAPIsを有する異なる製剤と比較するために試験した。
ピロリ菌の場合、抗菌薬または抗生物質の作用機構は、胃組織中の感染部での局所性および血液から胃組織への抗菌薬または抗生物質の再摂取経由を含む全身性の両方であると考えられている。
オメプラゾール投与組成物
オメプラゾール投与組成物はその後外側および腸溶コーティングで被覆された。オメプラゾールミニタブレットコア製剤1〜20%オパドライ(登録商標)クリア、5〜50%アクリル−EZEおよび1〜20%オパドライ(登録商標)クリアで被覆された。
外側コーティングについては、オパドライ(登録商標)粉末を純水(5%w/w)に溶解して調製したオパドライ(登録商標)クリア溶液を用意した。オパドライ粉末を徐々に渦流に加えて液面での粉末浮遊の発生を防止した。澄んだ溶液を得るためにこの混合物は40〜45分間十分に混合した。
下部コーティングすなわち内側コーティング層(例えばオパドライ(登録商標)クリア)、腸溶コーティング(例えば、アクリル−EZE)、および最終コーティングすなわち外側保護層(例えばオパドライ(登録商標)クリア)を含む。いくつかの実施形態では、下部コーティングすなわち内側保護層はプロトンポンプ阻害薬を腸溶コーティングから保護するために塗布される。いくつかの実施形態では、最終コーティングすなわち外側保護層は第1投与組成物(すなわち抗生物質)を腸溶コーティングから保護することができる。異なるコーティングを投与組成物に噴霧することができる。例えば、オメプラゾール投与組成物は、まずオパドライ(登録商標)クリアで下部コーティングの重量増加が10%になるまで噴霧しその後乾燥することができる。腸溶被覆された投与組成物は、下部コーティングの重量増加が5%になるまでオパドライ(登録商標)クリアで最終被覆される。
アモキシシリン三水和物およびリファブチン投与組成物製剤
リファブチン/アモキシシリン投与製剤の調製
リファブチン/アモキシシリン投与製剤は湿式造粒法によって調製し、アモキシシリン三水和物、リファブチン、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムから構成されていた。表5にリファブチン/アモキシシリン投与製剤を示す。
コーティング
いくつかの実施形態では、実施例1で概説したプロセスと同様のプロセスでリファブチン/アモキシシリン組成物を、オパドライ(登録商標)クリア溶液で被覆することができる。
カプセル
オメプラゾール投与組成物およびリファブチン/アモキシシリン組成物は硬質ゼラチンシェルカプセルに充填した。
アモキシシリン三水和物およびリファブチン投与組成物製剤
本発明の製剤のアモキシシリン分析結果および加速条件下における関連物質を表6および表7に示す。
本発明の製剤のリファブチン分析結果および加速条件下における関連物質を表8および表9に示す。
本発明の製剤のオメプラゾール分析結果および加速条件下における関連物質を表10および表11に示す。
本明細書中で言う「関連物質」は、剤形の製造および/または保存中に、光、温度、pH、水の作用によって、または賦形剤および/またはすぐそばの容器密閉システムとの反応によってもたらされた、製剤原料の分子的または化学的もしくは物理的変化による任意の医薬品有効成分の変異体を意味し、その変異体は製剤に有害な作用を及ぼす可能性があるかもしれないし無いかもしれない。
いくつかの実施形態では、アモキシシリンの平均含量均一性は、102.1%LC、RSD%は2.1ならびに許容値は6で平均許容値AV(L1)は15である。
いくつかの実施形態では、アモキシシリンの平均含量均一性は、96.6%LC、RSD%は3.0ならびに許容値は9で平均許容値AV(L1)は15である。
いくつかの実施形態では、酸段階(毎分100回転数の900mLの0.1N HCL、pH1)で、10%以下のプロトンポンプ阻害薬が放出され、75%以上のプロトンポンプ阻害薬が、酸段階に続くインビトロ溶出アッセイ(毎分100回転数の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液において45分で放出される。
いくつかの実施形態では、アモキシシリンの平均含量均一性は、101.9%LC、RSD%は1.9ならびに許容値は5で平均許容値AV(L1)は15である。
単一中心、無作為、単回および複数回投与、非盲検、2期、2連続交差研究を男女のボランティアに行った。
18歳以上の肥満度指数が18.50以上30.00kg/m2以下の非喫煙もしくは元喫煙の男女のボランティアが調査に含まれた。被験者は、病歴、人間ドック(バイタルサインを含む)、心電図(ECG)および通常の臨床検査(一般的生化学(生物源炭素塩を含む)、血液学、検尿)、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)が陰性、B型肝炎、C型肝炎アルコールや尿のスクリーニングでアルコールや薬物の乱用が陰性、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、定性血清妊娠検査(女性被験者)によって良好な健康状態と判定された。CYP 2C19の遺伝子型判定も行われた。
予定者に含まれていた人数:16
含まれた人数:16
脱落者人数:1
分析した人数:15
考察したのは、以下の物質の薬物動態学的および統計学的分析である。
リファブチンおよび25-O-デスアセチル−リファブチン:15(被験者番号16はCmax、Tmax、C24およびAUC0−24だけに含まれた。)
アモキシシリン:15
オメプラゾール:15
安全性分析において考察した:16
剤形/投与経路: カプセル/経口
養生法:リファブチン12.5mg4錠/アモキシシリン250mg/オメプラゾール10mgの単回投与を1日3回、朝、昼、晩、8時間毎、1日の合計経口投与量リファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mg
参照−1 製品、投与量および投薬モード:
名前:ミコブチン(登録商標)
剤形/投与経路: カプセル/経口
養生法:単回投与量(1×150mg)1日1回朝、1日の合計経口投与量150mg
参照−2 製品、投与量および投薬モード:
名前:アモキシシリン
剤形/投与経路: カプセル/経口
養生法:単回投与量1000mg(2×500mg)1日3回、朝、昼、晩、8時間毎、1日の合計経口投与量3000mg
参照−3 製品、投与量および投薬モード:
名前:プリロセック(登録商標)
剤形/投与経路: 遅延性放出カプセル/経口
養生法:単回投与量(1×40mg)1日3回、朝、昼、晩、8時間毎、1日の合計経口投与量120mg
治療−1: 4カプセルの試験製剤を朝、昼、晩1日3回8時間おきに与えた。1日の合計経口投与量はリファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mgであった。
治療−2: 参照−1の薬剤(リファブチン)を朝一回、参照−2の薬剤(アモキシシリン)2錠および参照−3の薬剤(オメプラゾール)1錠と共にそれぞれ朝、昼、晩1日3回8時間おきに与えた。1日の合計経口投与量はリファブチン150mg/アモキシシリン3000mg/オメプラゾール120mgであった。
各研究期間の間、単回および複数回の経口投与量がいずれも絶食下で投与された。なお、薬剤投与は14日間の投与中止期間によって分離された。
採血点
各研究期間の各治療において、78の血液サンプルが26の場合に採取された。第1血液サンプルは第1回目(朝)の薬剤投与の前に採取され、そのほかの血液サンプルは朝の薬剤投与後0.5、1、2、3、4、6、8時間(午後の第2回目の投与前)、8.5、9、10、11、12、14、16時間(午後の第3回目の投与前)、16.5、17、18、19、20、22、24、32、48、56、72時間で採取された。
分析法
リファブチン、25−O−ジアセチルリファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールのヒト血漿中濃度は質量検出分析を用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
検定範囲は以下の通りで会った。
リファブチン: 2.00ng/mLから800.00ng/mL
25−O−ジアセチルリファブチン: 0.200ng/mLから100.00ng/mL
アモキシシリン: 0.200μg/mLから40.000μg/mL
オメプラゾール: 5.00ng/mLから2500.00ng/mL
安全性は有害事象および通常の臨床評価を通して評価された。
リファブチン、25−O−デスアセチルリファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールの薬物動態を評価した。対数線形終端位相を有するノンコンパートメントアプローチを用いて主要な吸収および性質パラメータを評価した。台形則によって曲線の下の面積を見積もる。この研究の薬物動態パラメータはCmax、Tmax、Cmin、C24、Clast、Tlast、AUC0-24、AUCx、KelおよびT1/2elであった。
Cmax:観察された血漿中最大濃度(in ng/mL)
C24:観察された24時間後の血漿中濃度(in ng/mL)
Clast:最後に観察された定量可能な血漿中濃度(in ng/mL)
Tmax:観察された血漿中濃度の最大時間、もしそれが1を上回る時点で起これば、Tmaxはこの値を有する第1時点と定義される。(時間)
Tlast:最後に観察された血漿中濃度の最終時間(時間)
TLQC:最後に観察された定量可能な血漿中濃度の時間(時間)
AUC24(AUC0-24):0からTLQCまで計算した血漿中濃度時間曲線下の血漿中濃度の累積面積(in ng.h/mL)
AUC∞(AUC0-∞):AUCT+CLOC/λzとして計算した無限大まで外挿された血漿中濃度時間曲線下の面積であり、CLQCは時間TLQCの推測濃度(in ng.h/mL)である。
TLIN:対数線形相除去が始まる時点
Kel(λz):最終直線部の線形回帰によって推測される見かけの除去率定数(in h-1)
T1/2el(Thalf):ln(2)/λz(時間)として計算される最終除去半減期
アノーヴァモデル:
固定因数:列、期間、処理
無作為因数:(列中にネストされた)被検者
安全性:
記述統計
単一中心、無作為、単回および複数回投与、非盲検、2期、2連続交差研究を16人の絶食下の健康な男女被検者に行った。多剤混合試験製剤(治療−1: 4カプセル、1日3回服用、午前、午後および晩、8時間おき)の投与後の、リファブチン、25−O−デスアセチルリファブチン、アモキシシリンおよびオメプラゾールの吸収率および吸収の程度を測定し、同時投与(治療−2: 1×参照−1(朝)+2×参照−2+1×参照−3をそれぞれ1日3回服用、午前、午後および晩、8時間おき)のリファブチン(参照−1)、アモキシシリン(参照−2)およびオメプラゾール(参照−3)の薬物動態と比較した。試験した4つの分析対象のうち、2つの製剤中のアモキシシリンの相対的な生物学的利用可能性のみが、絶食条件下において同等であった。15人の被検者に対して計測したデータより得た結果を以下の表にまとめる。
この調査に含まれた16人の被検者のうち7人(43.8%)が合計11個の有害事象を経験した。
3人の被検者(18.8%)は、試験製剤の1日3回の投与後4つの有害事象(3つの異なる器官分類および4つの異なる基本語)があったと報告された、6人の被験者(40.0%)はミコブチン1日1回+アモキシシリン1日3回+プリロセック1日3回の投与後7つの有害事象(4つの異なる器官分類および4つの異なる基本語)があったと報告された。
調査の間に重篤な有害事象または死亡は報告されなかった。
第1回目の投与後、薬剤の使用を要する有害事象は無かった。
1人の被検者(6.3%)は、安全上の理由で調査から退いた。
リファブチンの薬物動態パラメータの結果を表14および表15に示す。図1は本開示の試験製剤を用いた治療−1およびいくつかの実施形態の3種類のAPIの同時投与を用いた治療−2におけるリファブチンの平均線形プロファイルを示す。図2は本開示の試験製剤を用いた治療−1およびいくつかの実施形態の3種類のAPIの同時投与を用いた治療−2におけるリファブチンの平均対数プロファイルを示す。
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む。
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む。
(1)第1の抗生物質および少なくとも第2の抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物であって、前記第1抗生物質はリファブチンまたはその誘導体、およびその薬学上許容しうる塩および溶媒和物であり、前記第1投薬コアはリファブチン12.5mgを含み、その一回の投与量50mgを1日3回絶食状態で人間に投与する時、1日3回の投与量に基づき(a)57.8を下回る平均Cmax対Cmin比、および(b)16.50時間の平均Tmaxを有する生体内血漿プロファイルを提供し、
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む。
25−デスアセチルリファブチンに関する薬物動態パラメータを表16および表17に示す。
リファブチンおよび25−O−ジアセチルリファブチン
リファブチンおよび25−O−ジアセチルリファブチンの観察された平均血漿中濃度および観察可能な血漿中濃度は両治療で同様であった。両治療において、リファブチン24時間の投与量が150mgであるにもかかわらず、リファブチンの吸収の程度は、リファブチンカプセル150mgを単回投与した時、試験製剤の一部として試験製剤を1日3回投与した時より1.5倍高かった。試験製剤を1日3回投与してから24時間後のリファブチンおよび25−O−ジアセチルリファブチンの観察された平均血漿中濃度は、参照製剤を同時投与後のリファブチンおよび25−O−ジアセチルリファブチンの観察された平均血漿中濃度の2倍以上だった。研究設計および投与養生法を考えれば、試験製剤(tid)と、ミコブチン(qd)+アモキシシリン(tid)+プリロセック(tid)との間では、Cmax幾何学的最小二乗平均の比が1対3、および高い吸収率が予想された。
最後の観測可能平均血中血漿濃度および24時間後に観察された平均血中血漿濃度は、参照製品と同時投与されたアモキシシリンより
試験製剤(tid)でわずかに上昇した。吸収率および吸収の程度は比較可能であった。(図3−図4)
オメプラゾールの平均Cmaxは両治療方法において同様であるが、全体にわたるオメプラゾールの吸収率および吸収の程度は同様ではない。
ここに提示される結果は、試験製剤(tid)と、同時投与される参照製剤(ミコブチン(qd)+アモキシシリン(tid)+プリロセック(tid))との間の相対バイオアベイラビリティは比較可能ではなかったことを示している。試験製剤(tid)の、ミコブチン(qd)+アモキシシリン(tid)+プリロセック(tid)に対する幾何学的最小二乗平均の比および対応するCmaxの90%信頼区間の上限値は全てあらかじめ特定した範囲内の80.00から125.00%であった。しかしながら、Cmaxの90%信頼区間の下限値、幾何学的最小二乗平均の比および対応するAUC0-24およびAUC0-∞の90%信頼区間は全てあらかじめ特定した範囲の80.00から125.00%の外側であった。
プラセボをコントロールとする試験製剤の無作為二重盲目試験を、ピロリ菌感の試験を受け、13CUBTおよび便抗原試験によって陽性であることがわかった心窩部不快感を訴える成人の被検者に行った。プラセボアームのピロリ菌根絶の効果は0%(2009年のピロリ菌に関する米国食品医薬品局の産業界への指導)であるので、効果的な治療方法を提供することは見込まれない。プラセボアームは比較的安全な方法のみを提供を意図している。
試験製剤のアクティブアームの中で根絶失敗(13CUBT陽性)の被験者は
培養物を採取と感受性試験のために上部内視鏡検査を受けた。本研究における試験製剤およびプラセボカプセルはどちらも同じに見えるように製剤化されている。
13C尿素呼気試験(ブレステック(登録商標)、大塚アメリカ製薬株式会社製)はスクリーニング、および可能であれば追跡訪問(訪問4名訪問8名)を行った。これは
試験製剤投与前の状態と比較しピロリ菌が首尾よく根絶されているかどうかを確かめるために用いからである。被験者はかれらの訪問の少なくとも1時間前から固形食物を絶食するように要請される。被験者はスクリーニングの4週間前および治療終了からいかなる抗生物質、または治療後評価前の2週間プロトンポンプ阻害薬またはビスマス製剤もしくは13CUBTの前夜H2受容体拮抗薬を摂取してはいけない。段階的な手順がブレステック(登録商標)添付文書(検査手引書)に提示されている。
上部内視鏡検査を受ける被験者にはそれぞれ胃洞および体の2種類の生体検査が行われる。これらは集められ、用意された輸送培地に入れられ、検査手引書に詳述されているように、培養および抗生物質感受性の調査に送られる。これらは抗生物質耐性および推定される試験製剤を用いた治療の有効性の判断の支援に用いられるであろう。抗生物質感受性試験はバイエルカレッジの医学部で寒天希釈法を用いて行われる予定である。
アモキシシリン、オメプラゾール、リファブチンおよび25−О−デスアセチル−リファブチンの血漿中濃度の基線とトラフを決定するための血液サンプルが集められた。確実に試験製剤またはプラセボ偽薬が試験の前日およびPKサンプリングの日に投与されるようにあらゆる努力をしなければならない。
血漿サンプルは有効な方法を用いて分析される。8日目と15日目に観察された各検体の最小血漿中濃度(Cmin)は、検査および基線値(C0)との比較により決定した。
3つの試験薬剤のAPI成分のうちの任意の2つの組み合わせの有効性は70%にすぎない。新しい養生法は、クラリスロマイシンまたはメトロニダゾールおよびアモキシシリンおよびPPIを用いた治療の標準よりも少なくとも10%はより効果的になると期待されている。試験製剤の目的とする有効性は90%以上である(ITI: 包括解析)
・ 偽陽性結果の片側確率(すなわち、成功確率は90%以上であるが、実際はたった70%以下であるという結論になること)は0.025である。
・ 検出力(すなわち、成功確率は90%以上という結論になる確率が、本当にそれが90%である時の確率)は0.9である。
統計学的分析
主要エンドポイント
本研究における主要有効性エンドポイントは、治癒判定時(訪問4)の13C UBT 試験結果に記録された、積極的治療に無作為に選ばれた被検者の中でのピロリ菌の根絶である。積極的治療に無作為に選ばれた被検者は、訪問4で治癒判定を評価される。
二次エンドポイントは以下のものである。
1.有害事象の発生や重症度は、安全母集団を用いて、無作為グループおよび治療期間によって評価される。
2.アモキシシリン、オメプラゾール、リファブチンおよびリファブチンの代謝産物である25−O−デスアセチルリファブチンの薬物動態学的パラメータは時間と共に要約される。
なお、本発明は、以下の態様および実施態様もまた含む。
[発明1]
(1)少なくとも二種類の抗生物質を含む即時放出性の第1投与組成物、
(2)プロトンポンプ阻害薬およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外層を含む医薬組成物であって、前記コーティングはバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
(a)100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10%以下のプロトンポンプ阻害薬の放出、および
(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75%以上のプロトンポンプ阻害薬の放出
を満たすように十分に設計されていることを特徴とする医薬組成物。
[発明2]
前記第2投与組成物のコーティングが、経口投与の後、前記プロトンポンプ阻害薬の放出が確実に120分から少なくとも240分遅延するように設計されていることを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明3]
前記第1および第2投与組成物はミニタブレットの形態であることを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明4]
前記第1投与組成物はアモキシシリンおよびアンサマイシン、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含むことを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明5]
アンサマイシンは、リファンピシン、リファブチン、その誘導体、その薬学上許容される塩および溶媒和物またはその組み合わせを含むことを特徴とする発明4記載の医薬組成物。
[発明6]
前記第2投与組成物において、前記プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、イラプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾールおよびラベプラゾール、その薬学上許容される塩および溶媒和物またはその組み合わせの1つであることを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明7]
前記第2投与組成物は時間遅延剤を含むことを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明8]
前記時間遅延剤は、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、アクリル酸の形態、セルロースの形態またはその組み合わせの一つであることを特徴とする発明7記載の医薬組成物。
[発明9]
前記少なくとも二種類の抗生物質の少なくとも70%は、経口投与の後、5から120分の間に放出され、前記プロトンポンプ阻害薬の少なくとも70%は、経口投与の後、120から240分の間に放出されることを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明10]
リファブチン、アモキシシリン、およびオメプラゾールを含むことを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明11]
前記アモキシシリン対前記リファブチンの比率は10:1から40:1であることを特徴とする発明10記載の医薬組成物。
[発明12]
前記アモキシシリン対前記オメプラゾールの比率は20:1から40:1であることを特徴とする発明10記載の医薬組成物。
[発明13]
前記第1および第2投与組成物はさらに充填剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、アルカリ化剤、潤滑剤またはその組み合わせを含むことを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明14]
前記充填剤は、ラクトース、セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、糖、またはその組み合わせの1つであることを特徴とする発明13記載の医薬組成物。
[発明15]
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたはその組み合わせの1つであることを特徴とする発明13記載の医薬組成物。
[発明16]
結合剤は、デンプン、セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸、寒天またはその組み合わせの1つであることを特徴とする発明13記載の医薬組成物。
[発明17]
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコール、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロールまたはその組み合わせの1つであることを特徴とする発明13記載の医薬組成物。
[発明18]
前記アルカリ化剤は、メグルミン、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはその組み合わせの1つであることを特徴とする発明13記載の医薬組成物。
[発明19]
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリルまたはその組み合わせの1つであることを特徴とする発明13記載の医薬組成物。
[発明20]
前記医薬組成物は経口固形剤形であることを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明21]
前記医薬組成物は、カプセル、カプレット、顆粒、粉末、タブレット、またはパウチの形態であることを特徴とする発明20記載の医薬組成物。
[発明22]
発明1記載の医薬組成物において、前記第1投与組成物はアモキシシリン250mgおよびリファブチン12.5mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含み、前記第2投与組成物はオメプラゾール10mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含むことを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明23]
前記第2投与組成物は外側保護層、腸溶コーティングおよび内側保護層を含むことを特徴とする発明1記載の医薬組成物。
[発明24]
治療方法であって、単一の投与剤形で、投与量の医薬組成物を経口投与することを含む治療方法であり、前記医薬組成物は、(1)アモキシシリン250mgおよびリファブチン12.5mg、その誘導体、またはその薬学上許容される塩および溶媒和物を含む即時放出性の第1投与組成物、
(2)オメプラゾール10mg、その誘導体、およびその薬学上許容される塩および溶媒和物およびコーティングを含む遅延放出性の第2投与組成物、および
(3)前記第1および第2投与組成物を封入する外側層を含み、
前記コーティングはバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイルにおいて、
(a)100毎分回転数で120分間の、900mLの0.1N HCLを含む酸段階において、10%以下のオメプラゾールの放出、および
(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で、45分間の900mL、pH6.8のリン酸緩衝液中で75%以上のオメプラゾールの放出
を満たすように十分に設計されており、前記経口投与工程において前記投与量は、リファブチン50mg、アモキシシリン1000mg、およびオメプラゾール40mgを含み、一日3回投与されることを特徴とする治療方法。
[発明25]
前記経口投与工程において、前記第2投与組成物における前記コーティングは、経口投与の後、前記プロトンポンプ阻害薬の放出が確実に120分から少なくとも240分遅延するように設計されていることを特徴とする発明24記載の治療方法。
[発明26]
前記経口投与工程において、経口投与後、前記少なくとも二種類の抗生物質の少なくとも70%が5から120分放出され、そして経口投与後少なくとも70%の前記プロトンポンプ阻害薬が120から240分放出されることを特徴とする、発明24記載の治療方法。
[発明27]
前記発明1記載の医薬組成物を宿主に一日3回投与することを特徴とする宿主中のピロリ菌を治療する方法。
[発明28]
宿主を少なくとも14日間治療することを含む、発明27記載の治療方法であって、治療することによって根絶率が84%より高くなることを特徴とする方法。
[発明29]
アモキシシリン3000mg、オメプラゾール120mgオおよびリファブチン150mgが毎日投与されることを特徴とする発明27記載の宿主中のピロリ菌を治療する方法。
[発明30]
4500mgまでのアモキシシリンおよび300mgまでのリファブチンが毎日投与されることを特徴とする発明27記載の方法。
Claims (17)
- (1)少なくとも1種類の抗生物質を含む、圧縮ミニタブレットの形態の即時放出性の第1投与組成物、ならびに
(2)腸溶性コーティングされたオメプラゾールを含む、圧縮ミニタブレットの形態の遅延放出性の第2投与組成物
を含むカプセル剤であって、前記遅延放出性第2投与組成物が、バスケット装置中で試験した場合にバスケット装置中での二段階溶出試験プロファイル:
(a)100毎分回転数で120分間の、0.1N HCL 900mLを含む酸段階において、10重量%以下のオメプラゾールの放出、および
(b)前記酸段階に続いて、100毎分回転数で45分間の、pH6.8のリン酸緩衝液900mL中で75%重量以上のオメプラゾールの放出
を満たすことを特徴とするカプセル剤。 - 前記腸溶性コーティングが、経口投与の後、オメプラゾールの放出を120分から少なくとも240分遅延させることを特徴とする請求項1記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物における前記抗生物質が、アモキシシリン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物であることを特徴とする請求項1または2記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物における前記抗生物質が、リファブチン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物であることを特徴とする請求項1または2記載のカプセル剤。
- オメプラゾールが、オメプラゾールマグネシウムであることを特徴とする請求項1〜4いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第2投与組成物が、さらに、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、アクリル酸およびセルロース、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される時間遅延剤を含むことを特徴とする請求項1〜5いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物および第2投与組成物が、さらに、ラクトース、セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび糖、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される充填剤を含むことを特徴とする請求項1〜6いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物および第2投与組成物が、さらに、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される崩壊剤を含むことを特徴とする請求項1〜7いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物および第2投与組成物が、さらに、デンプン、セルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸および寒天、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される結合剤を含むことを特徴とする請求項1〜8いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物および第2投与組成物が、さらに、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールおよびヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される界面活性剤を含むことを特徴とする請求項1〜9いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物および第2投与組成物が、さらに、メグルミン、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルカリ化剤を含むことを特徴とする請求項1〜10いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物および第2投与組成物が、さらに、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよびベヘン酸グリセリル、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される潤滑剤を含むことを特徴とする請求項1〜11いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物が2種類の抗生物質を含むことを特徴とする請求項1〜12いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第2投与組成物が、さらに、外側保護層および内側保護層を含むことを特徴とする請求項1〜13いずれか1項記載のカプセル剤。
- アモキシシリン、リファブチンおよびオメプラゾールを含むことを特徴とする請求項1〜14いずれか1項記載のカプセル剤。
- 前記第1投与組成物がアモキシシリン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物250mg、およびリファブチン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物12.5mgを含み、前記第2投与組成物がオメプラゾール、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物10mgを含むことを特徴とする請求項1〜14いずれか1項記載のカプセル剤。
- 宿主に、少なくとも14日間、一日3回投与するように用いられることを特徴とする、宿主におけるピロリ菌治療のための請求項1〜16いずれか1項記載のカプセル剤。
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