CN105209043A - 噻唑并嘧啶酮用于治疗炎症性肠病的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低剂量药物组合物,优选口服组合物,包括治疗有效量的范围在2.5mg至60mg内的[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸(化合物A)。本发明还涉及一种通过给予所述低剂量药物组合物在哺乳动物中治疗炎症性肠病的方法。此外,本发明涉及使用化合物A在制备用于治疗哺乳动物中的炎症性肠病的低剂量药物组合物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种低剂量药物组合物,优选口服组合物,包括治疗有效量的[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸(化合物A),范围在2.5mg至60mg内。本发明还涉及一种在哺乳动物中通过给予所述低剂量药物组合物治疗炎症性肠病(inflammatorybowldisease)的方法。此外,本发明涉及化合物A用于制备用于在哺乳动物中治疗炎症性肠病的低剂量药物组合物的应用。
背景技术
炎症性肠病(IBD)是给予引起胃肠道慢性炎症的一组疾病的名称。其是由对宿主肠道菌群的免疫应答失调所引起的原发性疾病。IBD过程变化广泛,带有急性疾病期伴随其后的间歇期缓解。IBD的2种主要类型为溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
溃疡性结肠炎影响结肠和直肠,并且通常仅涉及最里面的内层或粘膜,表现为连续区域的炎症和溃疡,没有正常组织分段。该疾病仅涉及结肠和直肠的最末端部分,称为溃疡性直肠炎;在降结肠以下的疾病称为受限或远端结肠炎;而涉及整个结肠的疾病称为全结肠炎(KathleenHead,etal;AlternMedRev.2003;8(3):247-83)。
克罗恩氏病是透壁性(影响肠中的所有层)炎症,能够影响消化道从口腔到肛门的任何部分,但主要是在终端回肠和/或结肠中看到。克罗恩氏病中的肠道炎症和溃疡是非对称的并以“斑块”出现,伴随健康组织区域散布,并深入延伸到肠壁内,形成肉芽肿性损伤。克罗恩氏病的几类已经进行了描述,由所涉及的消化道部分和呈现症状定义(KathleenHeadetal;AlternMedRev.2004;9(4):360-401)。这些症状取决于所涉及肠的部分,通常比溃疡性结肠炎更具变化性。
IBD的临床症状包括腹部绞痛和疼痛、出血性腹泻、严重的紧急性大便、不完全排空的感觉、发烧、食欲不振、体重减轻和贫血。用于治疗IBD的可用治疗策略包括5-氨基水杨酸盐(美沙拉秦)、皮质类固醇、免疫调节剂,抗生素和抗-肿瘤坏死因子(TNF)剂。对于IBD最常用的药物治疗是美沙拉秦,其在剂量强度250mg至2g的范围内可用,推荐通过口服途径给药至少每天lg或甚至更高的剂量。尽管提及的治疗策略发现是有用的,对5-氨基水杨酸盐无反应性的患者、与高水平和持久的皮质类固醇使用相关的副作用和不应答/失去应答、使用的生物制剂的高成本和增加感染和恶化的风险,特别是与免疫调节剂结合时,是限制性的(Cumminsetal;LabInvest_.2013;93:378-383)。这表示可用治疗中存在间隙和存在开发新的治疗剂用于IBD治疗方式的强烈需要。而且,如上所述,IBD是一种慢性疾病,需要较长的药物持续时间,例如,美沙拉秦通常推荐经口途径6至8周的4g的总日剂量。因此,高剂量的药物长期使用可能会降低患者的依从性。
尽管还未建立IBD的确切病因,但是研究人员已经发现,在IBD期间,增加的组织代谢和脉管炎使慢性发炎的粘膜且尤其是上皮细胞缺氧,导致缺氧响应转录因子缺氧诱导因子(HIF)的激活。
Karhausen等人首次研究了HIF-1在小鼠结肠炎中的保护作用(JClinInvest.2004;114:1098-1106)。在噁唑酮和三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的急性结肠炎模型两者中,HIF-1α在结肠上皮上中的条件删除增加结肠炎的严重性和屏障功能障碍。已知HIF激活是与保持肠屏障功能关联的一组目标基因例如HSP70和抗炎细胞因子白介素(IL)-10的上调-(Braatetal;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:754-759)。
肠上皮HSP70通过稳定肠上皮细胞间的紧密连接在保护粘膜完整性和功能中起着重要的作用。这种肠上皮保护与限制性细菌移位和减少炎症有关(LiedelJLetal;,PediatrRes.2011;69:395-400)。而且IL-10表达直接与炎性病症关联。已表明IL-10缺陷型小鼠产生类似于人类中的克罗恩氏病的慢性肠道疾病,且在敲除IL-10的小鼠中灌胃给予重组乳酸乳球菌株分泌鼠源IL-10防止结肠炎发病,并在由葡聚糖硫酸钠诱导的慢性结肠炎中引起炎症减少50%。(Braatetal;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:754-759)
WO2009002533公开了通过给予抑制HIF羟化酶活性的药剂治疗IBD法方法。它公开了吡啶-2-甲酰胺、喹啉-2-甲酰胺和异喹啉-3-甲酰胺作为HIF羟化酶抑制剂用于治疗IBD。它公开了在TNBS诱导的结肠炎动物模型中,以剂量为20mg/kg和40mg/kg每天腹膜内用药来给药化合物,且发现较高剂量更有效。
以上数据表明公开的HIF羟化酶抑制剂可能有在动物中治疗IBD的潜力。然而,还没有HIF羟化酶抑制剂可以有效用于治疗的IBD,特别是通过口服给药的确切证据是可用的,并且市场上还没有可购买的可以用于有效治疗IBD的HIF羟化酶抑制剂药物。
WO2011045811公开了噁唑并和噻唑并的衍生物作为HIF羟化酶抑制剂用于治疗贫血症、局部缺血或由局部缺血病症引起的组织损伤。它公开了当通过腹膜内途径给药至患病动物时,化合物10对于慢性肾脏疾病(CKD)在较高剂量如在20mg/kg每天两次(约450mg/天等同人类剂量)的剂量下是有效的。
Jamadarkhana等人在AmJ.ofnephrology(2012,36:208-218)中公开了化合物[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸,一种新型的HIF羟化酶抑制剂,当腹膜内给药时发现其能有效地预防和治疗缺血急性肾损伤(AKI)。
Jamadarkhana等人和WO2011045811均教导使用HIF羟化酶抑制剂,[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸,用于治疗贫血、局部缺血或由局部缺血病症引起的组织损伤如CKD或AKI,特别是通过肠胃外途径。
本发明提供了用于非肠胃外给药,优选口服给药的低剂量药物组合物,包括HIF羟化酶抑制剂,[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸(下文称为化合物A),其对于治疗炎症性肠病(下文称为IBD)在每天2.5mg至60mg的剂量范围内是有用的。本发明还提供了通过给予包含范围在每天2.5mg至60mg的低剂量是有效的治疗有效量的化合物A的低剂量药物组合物治疗在哺乳动物中的炎症性肠病的方法。
发明内容
本发明的一方面是提供低剂量药物组合物,其包含化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物在每天2.5mg至60mg的剂量范围内用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
本发明的另一方面是提供用于口服给药的低剂量药物组合物,其包含化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物在每天2.5mg至60mg的剂量范围内用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
本发明的另一方面是提供低剂量药物组合物,其包含2.5mg至60mg量的化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
本发明的另一方面是提供用于口服给药的低剂量药物组合物,其包含2.5mg至60mg量的化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
本发明的另一方面是提供用于在哺乳动物中治疗IBD的低剂量药物组合物,其包含化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物提供所述化合物给药总量的至少50%的局部暴露。
本发明的另一方面是提供通过给予含有治疗有效量的化合物A的低剂量药物组合物在哺乳动物中治疗IBD的方法。
本发明的另一方面是提供化合物A用于制备用于在哺乳动物中治疗IBD的低剂量药物组合物的应用。
附图说明
图1:口服给予包含化合物A的药物组合物或安慰剂(不含化合物A的组合物)后,结肠炎动物模型(在雄性BALB/c小鼠中TNBS诱导的结肠炎)中平均DAI分数(图la)、平均肉眼检查分数(图lb)、体重变化平均百分比(图lc)和存活率(图1d)。
图2:口服给予包含化合物A的药物组合物或安慰剂(不含化合物A的组合物)后,结肠炎动物模型(在雌性BALB/c小鼠中DSS诱导的结肠炎)或健康动物的平均DAI分数(图2a)、体重变化平均百分比(图2b)和平均结肠炎分数(图2c),以及结肠炎动物模型(在雌性BALB/c小鼠中DSS诱导的结肠炎)中HSP70蛋白在结肠组织中的表达(图2d)。
图3:在结肠炎动物模型(在雌性BALB/c小鼠中DSS诱导的结肠炎)中通过口服和腹膜内途径给予包含化合物A的药物组合物后,化合物A在回肠、盲肠和结肠中的组织分布。
图4:在口服给予安慰剂(不含化合物的化合物A)后健康动物结肠中的隐窝结构(cryptarchitecture)和炎性细胞(a);以及在结肠炎动物模型(在雌性BALB/c小鼠中DSS诱导的结肠炎)中口服给予安慰剂(不含化合物的化合物A)(b)lmg/kg每天两次的化合物A组合物(c)和2.5mg/kg每天两次的化合物A组合物(d)治疗10天后的结肠隐窝结构和炎性细胞。
图5:结肠炎动物模型(在雄性BALB/c小鼠中TNBS诱导的结肠炎)中在以1mg/kg每天两次口服给予包含化合物A的药物组合物或载体(不含化合物A的安慰剂组合物)后的结肠图像。
图6:在腹膜内和口服给予包含化合物A的药物组合物后,结肠炎动物模型(在雄性BALB/c小鼠中TNBS诱导的结肠炎)的DAI分数(图6a)和肉眼检查分数(图6b)的平均提高百分比。
图7:结肠炎动物模型(在雌性BALB/c小鼠中DSS诱导的结肠炎)中在口服给予2.5mg/kg每天两次(5mg/kg/天)包含化合物A的药物组合物或安慰剂(不含有化合物A的组合物)后结肠组织中IL-10、TNF-α和INF-γ的mRNA的表达。
图8:在结肠炎动物模型(在雄性BALB/c小鼠中TNBS诱导的结肠炎)中口服给予安慰剂(不含化合物A的组合物)(a)、lmg/kg每天两次的化合物A(b)治疗6天后的隐窝结构和炎性细胞。
具体实施方式
以下段落详述本发明的各种实施方式。为了避免产生疑问,具体地意为在任何一个这些段落(或其部分)中单独描述的任何一种或多种特定特征可以结合在一个或多个其余段落(或其部分)中描述的一种或多种其它特征。换而言之,明显地意为,下面在每一段落(或其部分)中单独描述的特征代表本发明的重要方面,其可独立取得并还可与作为整体在该说明书内别处描述的本发明的其它重要方面结合,并包括实施例和附图。本领域技术人员将可以理解,本发明延伸到这样的特征组合,以及为了简洁这些没有详细列举的。
本文中所使用的术语“[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸”或“化合物A”定义是指[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸作为其碱或其药学上可接受的盐或其多形体(polymorph)或其酯。任何这些所述形式可以是结晶的或无定形的。
本文所用的术语“炎症性肠病或IBD”是由于上皮,特别是胃肠道上皮炎症所引起的病症。其包括病症如溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、胶原性结肠炎(collagenouscolitis)、淋巴细胞性结肠炎(lymphocyticcolitis)、缺血性结肠炎(ischemiccolitis)、改道性结肠炎(diversioncolitis)、贝切特氏综合症(Behcet’ssyndrome)和未定型结肠炎(indeterminatecolitis)。
本文所使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“有效剂量”意为化合物A的量或剂量足以在哺乳动物包括人类中引发的治疗响应。
术语“哺乳动物”意指人类或动物,包括猴、灵长类、狗、猫、马或牛等,优选人类。
本文所使用的术语“剂量范围”或“范围”意为适用于给予哺乳动物的化合物A的治疗有效范围。
本文所使用的术语“低剂量”意为用于哺乳动物,优选人类的总日剂量,其小于每天100mg,优选小于每天60mg,更优选地小于每天50mg。可以按照在www.fda.gov上可获得的FDA指导原则进行用于不同类型的哺乳动物,包括人类的剂量转换。对于人类,将70kg被认为是平均重量。
本文中所使用的术语“基本上不溶”指的是至少75%的组合物在pH低于5是不溶的。优选为至少80%的组合物在pH低于5是不溶的。更优选地至少90%的组合物在pH低于5是不溶的。
本文所使用的术语“全身性暴露”是指化合物A包括其活性代谢物,如果有的话,在哺乳动物中的全身循环中的利用度。
本文所使用的术语“局部暴露”是指化合物A包括其活性代谢物,如果有的话,在影响部位或病变区域或在其附近的利用度。
术语“上胃肠道(upperGItract)”指的是包括食管、胃和十二指肠的部分胃肠道。术语“下胃肠道”是指胃肠道剩余的部分。
术语“一种”和“一个”和“所述”以及类似的引用在描述本发明的内容中(尤其是在所附权利要求内容中)将解释为涵盖单数和复数,除非本文中另外说明或与内容明显矛盾。
本发明提供了在每天2.5mg至60mg的剂量范围内有效的化合物A的低剂量药物组合物,用于治疗IBD。本发明还提供了在哺乳动物中通过给予包含治疗有效量的化合物A的低剂量药物组合物治疗IBD的方法。化合物A,其是在WO201145811中公开的HIF羟化酶抑制剂,在胃肠外给药时用于治疗贫血、局部缺血或由局部缺血病症引起的组织损伤。专利申请公开了当通过腹膜内途径给药至患病动物时,发现化合物10对于慢性肾脏疾病(CKD)在20mg/kg每天两次(约450mg/天人类剂量)的剂量下是有效的。
本发明的发明人已发现当通过非肠胃外途径,优选通过口服途径给予用于治疗IBD时,2.5mg/天至60mg/天的低剂量范围为达到期望治疗效果的最佳剂量范围。
可以通过给予治疗有效量的根据本发明的化合物A治疗的IBD包括病症如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、贝切特氏综合症和未定型结肠炎。包括上皮炎症的任何其它疾病也包含在本发明的范围内。
对于HIF羟化酶抑制剂用于IBD的治疗,现有技术没有尝试口服给药,并主要公开了肠胃外途径作为优选给药途径。对于普通技术人员来说任何化合物的有效量将主要取决于活性部分的循环浓度/血浆水平是已知的通用知识。本发明的发明人已发现当口服给药时,化合物A2.5mg到60mg的剂量为用于治疗IBD的有效剂量。令人惊奇的是,当口服以及腹膜内(IP)给予含有化合物A的药物组合物时,发现口服剂量比腹膜剂量是更有效的并提供更多种治疗益处,对于治疗IBD与IP相比带有很小的全身性暴露(循环浓度/血浆水平)和高的目标组织暴露。因此本发明提供了具有改进的安全界限的更好治疗效果。
因此,本发明的一种实施方式提供了含有化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体的低剂量药物组合物,其中所述组合物在每天2.5mg至60mg的剂量范围内用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
本发明另一实施方式提供了含有化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体的低剂量药物组合物,其中所述组合物当以每天2.5mg至60mg的剂量范围给予时对于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
本发明另一实施方式提供了包含以2.5mg至60mg的量的化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体的低剂量药物组合物,其中所述组合物在哺乳动物中治疗炎症性肠病是有效的。
本发明的另一实施方式提供了通过给予含有治疗有效量的化合物A的低剂量药物组合物在哺乳动物中治疗IBD的方法。
本发明优选的实施方式提供了通过给予含有治疗有效量的化合物A的低剂量药物组合物在哺乳动物中治疗IBD的方法,其中所述组合物在每天2.5mg至60mg的剂量范围内是有效的。
本发明另一优选的实施方式提供了通过给予含有范围在2.5mg至60mg内的化合物A的低剂量药物组合物在哺乳动物中治疗IBD的方法。所述低剂量组合物进一步包含至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体。
本发明另一实施方式提供了化合物A用于制备用于治疗哺乳动物中的IBD的低剂量药物组合物的应用。
本发明优选的实施方式提供了化合物A用于制备用于治疗哺乳动物中的IBD的低剂量药物组合物的应用,其中所述组合物在2.5mg至60mg/天的剂量范围内是有效的。
本发明另一优选的实施方式提供了以2.5mg-60mg的范围的化合物A用于制备用于治疗哺乳动物中的IBD的低剂量药物组合物的应用。所述低剂量药物组合物进一步包含至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体。
优选地,本发明提供了用于非胃肠外给药、例如口服给药化合物A的低剂量药物组合物。
因此,本发明另一实施方式提供用于口服给药的低剂量药物组合物,包含化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物在每天2.5mg至60mg的剂量范围内用于在哺乳动物中治疗IBD是有效的。
本发明优选的实施方式提供了用于口服给药的低剂量药物组合物,包含2.5mg至60mg量的化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物用于在哺乳动物中治疗炎症性肠病是有效的。
根据本发明的化合物A用于治疗IBD的有效剂量的范围为每天2.5mg至60mg或当作为盐或酯形式存在时其等效剂量。优选地,化合物A的剂量为4.5mg至50mg,最优选地化合物A的剂量为4.5mg至40mg。本文中定义的有效剂量还包括在任一侧上剂量范围的显而易见的修改,其不致使另外的显著治疗益处和/或减少副作用超过规定的剂量范围。
已经观察到,上述剂量范围内提供最佳有效剂量范围,其中在所需部位达到最大有效浓度,带有最小的全身性暴露,而因此提供了在治疗IBD中带有安全界限提高的治疗益处。因此,本发明提供了在给药后化合物A的全身性暴露最小而局部暴露较多的低剂量药物组合物。
因此,本发明另一实施方式提供了含有化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体的低剂量药物组合物用于治疗哺乳动物中的IBD,其中所述组合物提供所述化合物给药总量的至少50%的局部暴露。
本发明另一实施方式提供了通过给予含有治疗有效量的化合物A的低剂量药物组合物在哺乳动物中治疗IBD的方法,其中所述组合物提供所述化合物给药总量的至少50%的局部暴露。所述低剂量药物组合物进一步包含至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体。
本发明另一优选的实施方式提供了使用化合物A用于制备用于治疗哺乳动物中的IBD的低剂量药物组合物的应用,其中所述组合物提供所述化合物给药总量的至少50%的局部暴露。所述低剂量药物组合物进一步包含至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物提供了化合物A给药量的至少50%的局部暴露。优选地,药物组合物提供了化合物A给药量的至少60%的局部暴露。最优选地,药物组合物提供了化合物给药量的至少70%的局部暴露。
优选地,根据本发明的低剂量药物组合物是非肠胃外组合物;最优选低剂量药物组合物是口服组合物。
本发明的一种实施方式提供了用于即时释放的低剂量药物组合物,其包括化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,用于治疗哺乳动物中的IBD。
优选地,本发明提供用于即时释放化合物A的低剂量非肠胃外组合物,特别是口服组合物,包含化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂剂和润滑剂的药学上可接受的载体,用于治疗哺乳动物中的IBD,其中化合物A在剂量范围2.5mg-60mg内是有效的。
注意到根据本发明的组合物当在配制化合物A中使用选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体时显示出协同效果。
本发明另一实施方式提供了包含2.5mg至60mg量的化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体的低剂量药物组合物,其中稀释剂,当使用时,以总组合物的10-98%w/w的量存在;粘结剂,当使用时,以总组合物的1-20%w/w的量存在;崩解剂,使用时,以总组合物的0.1-15%w/w的量存在;pH调节剂,当使用时,以总组合物的0.01-20%w/w的量存在以及润滑剂,当使用时,以总组合物的0.02-5%w/w的量存在。
另外,根据本发明的药学上可接受的载体可以是任何对于配制根据本发明的组合物所需的赋形剂例如助流剂、晶体生长抑制剂、表面活性剂、成膜聚合物、增塑剂、缓冲剂或络合剂。任何这样的赋形剂可单独使用或与相同/其它赋形剂组合使用。任何所述载体可以以适用于配制根据本发明的组合物的量使用。
稀释剂选自粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、磷酸氢二钠、磷酸三钠;糖类如右旋糖、乳糖或蔗糖;糖醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇或赤藓糖醇;或它们的混合物。稀释剂可以以总组合物的10-98%w/w范围的量存在。
粘结剂选自淀粉,如玉蜀黍淀粉(maizestarch)、玉米淀粉(cornstarch)、预凝胶化淀粉;纤维素衍生物如纤维素粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、羟乙基纤维素;聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚甲基丙烯酸酯、海藻酸钠、胶质、合成树脂或它们的混合物。粘结剂可以以总组合物的1-20%w/w范围的量存在。
晶体生长抑制剂是显著抑制了化合物A沉淀的物质。晶体生长抑制剂可以是葡甲胺、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以及类似物。晶体生长抑制剂可以以总组合物的0.01-20%w/w范围的量存在。
润滑剂或助流剂选自滑石、金属硬脂酸盐例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌;胶体二氧化硅、细粉碎的二氧化硅、硬脂酸、氢化植物油,甘油棕榈酰硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、硬脂酰富马酸钠、三硅酸镁,或它们的混合物。润滑剂或助流剂可以以总组合物的0.02-5%w/w范围的量存在。
表面活性剂选自一种或多种适用于药物组合物的非离子型或离子型(即阳离子、阴离子和两性离子)表面活性剂。合适的表面活性剂包括聚氧乙烯山梨聚糖的单脂肪酸酯如在商品名为吐温()下销售的那些;硫酸十二烷酯钠、聚氧乙烯蓖麻油衍生物类如在商品名下销售的那些、聚乙氧基化的脂肪酸以及它们的衍生物、丙二醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物;山梨聚糖脂肪酸酯和它们的衍生物、糖酯类、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物类如在商品名下销售的那些、大豆卵磷脂,或其混合物。表面活性剂可以以总组合物的0.01-20%w/w范围的量存在。
根据本发明的pH调节剂任何试剂是保持该组合物的pH优选高于3的任何物质。pH调节剂是有机或无机物质。此类物质的非限制性的实例为葡甲胺、NaOH、KOH、NH3、氢氧化铵、碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾以及类似物。pH调节剂还包括缓冲剂。pH调节剂可以以总组合物的0.01-20%w/w范围的量存在。
缓冲剂选自磷酸盐,如磷酸钠、磷酸二氢钠、二水合磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠十二水合物、磷酸钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾;硼酸和硼酸盐,如硼酸钠和硼酸钾;柠檬酸和柠檬酸盐如柠檬酸钠和柠檬酸二钠;醋酸盐,如醋酸钠和醋酸钾;碳酸盐,如碳酸钠和碳酸氢钠以及类似物。缓冲剂可以以总组合物的0.01-20%w/w的量存在。
崩解剂为乙醇酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠以及类似物。崩解剂可以以总组合物的0.1-15%w/w的量存在。
络合剂选自环糊精类的分子,如含六到十二个葡萄糖单元的环糊精,特别是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精,或它们的衍生物,例如羟丙基β-环糊精,或它们的混合物。络合剂可以以总组合物的0.1-20%w/w范围的量存在。
成膜聚合物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮、聚右旋糖、乳糖、麦芽糊精,丙烯酸类聚合物,或它们的混合物。成膜聚合物可以以总组合物的0.1-10%w/w范围的量存在。
根据本发明的即时释放组合物可以未包衣的或者用适合的包衣剂包衣。
本发明的可替换的实施方式提供了用于治疗哺乳动物中的IBD的包含化合物A的低剂量药物组合物,其中组合物提供化合物A的控制释放(控释)。
根据本发明的控释组合物是调节释放组合物、延长释放组合物,延迟释放组合物或位点特异性递送的化合物A的组合物。控释组合物是通过使用适当量的至少一种提供了化合物A的控释的药学上可接受的载体来制备的。优选地,根据本发明的控释组合物是延迟释放组合物。
因此,本发明另一实施方式提供了用于口服给药的低剂量药物组合物,包含化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,用于治疗哺乳动物中的IBD,其中所述组合物在pH低于5基本不溶。
本发明的另一实施方式提供了用于口服给药的低剂量药物组合物,包含化合物A和至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,用于治疗哺乳动物中的IBD,其中所述组合物在体内在pH5以上释放至少50%的所述化合物。
根据本发明的药物组合物在体内在pH5以上释放至少50%的所述化合物,优选地本发明的药物根据组合物在体内在pH5以上释放至少60%的所述化合物,最优选地,根据本发明的药物组合物在体内在pH5以上释放至少70%的所述化合物。
本发明的另一实施方式提供了用于口服给药的低剂量药物组合物,包含化合物A和至少一种药学上可接受的载体,用于治疗IBD,其中所述载体适于所述化合物的控释。优选地,所述载体适于化合物A的延迟释放。
本发明优选的实施方式提供了用于口服的低剂量药物组合物,包含化合物A和至少一种适于延迟释放的药学上可接受的载体,用于治疗哺乳动物中的IBD,其中所述载体以总组合物的至少1%w/w的量存在。优选地所述载体以总组合物的至少2%w/w的量存在,更优选地所述载体以总组合物的至少10%w/w的量存在,最优选地所述载体以总组合物的至少20%w/w的量存在。
本发明提供了用于延迟释放的低剂量药物组合物,包含化合物A和至少一种适于延迟释放的药学上可接受的载体,用于治疗哺乳动物中的IBD。
“适用于控释的药学上可接受的载体”包括一种或多种有助于控释化合物A的赋形剂。这样的赋形剂包括聚合物或非聚合物化合物,优选聚合物化合物。这些聚合物化合物可进一步是水溶性聚合物或水不溶性聚合物。
用于本发明组合物的“水溶聚合物”是水中可溶或可溶胀的聚合物。优选地,其在水中在室温溶解和/或溶胀。非限制性实例包括纤维素醚、水胶体(胶)、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。纤维素醚包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丁基乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐。水胶体(胶)包括瓜尔胶、海藻酸及其药学上可接受的盐例如海藻酸钠以及黄原胶。
本发明中使用的“水不溶性聚合物”是在水中基本不溶的聚合物并包括纤维素醚如乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、醋酸聚维酮(polyvidoneacetate)、聚醋酸乙烯酯、聚丁酸乙烯酯,聚甲基丙烯酸酯类,包括丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物,以及氨甲基丙烯酸酯共聚物,因此包括可商业购买的分散体如和
适于延迟释放的药学上可接受的载体是有助于在下胃肠道中释放化合物A或基本阻碍化合物A在上胃肠道中释放的任何载体。
“适于延迟释放的药学上可接受的载体”包括一种或多种有助于延迟释放化合物A的赋形剂。这样的赋形剂包括聚合物或非聚合物化合物,优选聚合物化合物。这样的赋形剂可以是pH依赖性的或pH非依赖性的;优选使用pH依赖性化合物。这些赋形剂包括纤维素衍生物、丙烯酸衍生物、马来酸共聚物、聚乙烯基衍生物以及类似物。
纤维素衍生物包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯(celluloseacetatetrimelliate)、苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯以及类似物。
丙烯酸衍生物包括苯乙烯、丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯、丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物(如商品名:100和S)、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸乙酯共聚物(如商品名:Eudragit-100-55)、丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸丙烯酸辛酯共聚物以及类似物。
基于马来酸共聚物的聚合物包括醋酸乙烯酯马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚马来酸酐共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚马来酸酐共聚物、丙烯腈、丙烯酸甲酯马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯苯乙烯马来酸酐共聚物以及类似物。
基于聚乙烯衍生物的聚合物包括聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙缩醛邻苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸酯邻苯二甲酸酯(polyvinylbutylatephthalate)、聚乙烯乙酰乙酸邻苯二甲酸酯(polyvinylacetoacetalphthalate)以及类似物。
药物组合物可另外含有赋形剂如选自已知的F.D.&C.以及D.&C染料、二氧化钛以及类似物的着色剂。
将根据本发明的药物组合物给予哺乳动物的优选给药途径为非肠胃外途径,最优选口服途径,但可替换地直肠内途径也可以用于给予组合物。
本发明无任何其药物学上可接受的载体的药物组合物也形成了本发明的部分。
可以以任何合适的形式如片剂、胶囊、粉剂、口服溶液、悬浮液、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠灌肠剂或直肠栓剂等获得本文所描述的药物组合物。
本发明的另一实施方式提供了制备本发明的低剂量药物组合物的方法。
根据本发明的组合物可以通过本领域已知的任何方法例如通过将化合物A与药学上可接受的载体混合来制备。可替换地,可以采用湿法制粒或干法制粒技术用于制备根据本发明的组合物。
可选地,本发明的组合物可以制备成基于基质的制剂,其中化合物A分散在基质内。可替换地,含有化合物A的颗粒可以用合适的药学上可接受的载体涂覆。颗粒的类型包括颗粒剂(granule)、丸剂、迷你片、微粒或珠。
作为本领域已知的可由技术人员制备直肠组合物。
本发明的另一种实施方式提供通过给予本发明的药物组合物在哺乳动物中治疗IBD方法。
本发明的另一个实施方式提供化合物A用于制备根据本发明的低剂量药物组合物的应用。
根据本发明的低剂量药物组合物可以一天给药一次或一天给药两次以达到治疗效果。优选地,根据本发明的低剂量药用组合物一天两次给药以实现治疗效果。
根据本发明的包含化合物A的低剂量药物组合物可进一步包括适用于治疗IBD的其他药剂,包括免疫调节剂或抗炎药物。可替换地,药物组合物可以与适用于治疗IBD的其他药剂(包括免疫调节剂或抗炎药物)一起给予。
根据本发明的发明可以由以下不被解释为限制本发明的范围的实施说明:
实施例1a:
将微晶纤维素(MCC)、甘露醇、葡甲胺和乙醇酸淀粉钠(SSG)与化合物A一起过筛并在快速混合制粒机(RapidMixerGranulator)(RMG)中干混10分钟,然后在RMG中用水制粒。将颗粒在流化床干燥器(FBD)中在60-70℃下干燥后,使用震荡制粒机(oscillatinggranulator)整治颗粒尺寸,然后将其在康塔掺混机(contablender)中混合约5分钟。将这些颗粒与MCC、甘露醇和SSG的混合物掺混,用于组合物i和ii。使用康塔掺混机将得到的掺混物用硬脂酸镁润滑约5分钟,然后在旋转压缩机中压缩以形成片剂。将密封涂覆HPMC、HPC、滑石和二氧化钛水溶液施加在制得的片剂上。对于组合物iii按照类似的操作。
实施例1b:
将微晶纤维素(MCC)、甘露醇、葡甲胺和乙醇酸淀粉钠(SSG)与化合物A一起过筛并在快速混合制粒机(RapidMixerGranulator)(RMG)中干混10分钟,然后在RMG中用水制粒。将颗粒在流化床干燥器(FBD)中在60-70℃下干燥后,使用震荡制粒机整治颗粒尺寸,然后将其在康塔掺混机中混合约5分钟。将这些颗粒与MCC、甘露醇和SSG的混合物掺混,用于组合物i和ii,而与SSG掺混仅用于组合物iii。使用康塔掺混机将得到的掺混物用硬脂酸镁润滑约5分钟,然后在旋转压缩机中压缩以形成片剂。将密封涂覆HPMC、HPC、滑石和二氧化钛水溶液施加在制得的片剂上,进一步把包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)分散体30%、丙二醇和滑石粉的肠溶衣涂覆其上。将制备的片剂存储在HDPE瓶中。
根据实施例1b制备的片剂的体外溶出曲线在37℃下在具有pH5的900mL的禁食状态模拟肠液(FastedStateSimulatedIntestinalFluid),即50mM醋酸钠/FaSSIF中进行测试。为了模拟体内状态,在具有pH5带有酶如FaSSIF的模拟肠液中检测溶解。FaSSIF或禁食状态模拟肠液是按照USP制备的。还评价了在较低pH如0.1NHCl的体外溶出度。结果总结在表1中:
表1
上述给出的表1中的结果表明,根据本发明的组合物在酸性pH下基本不溶,尤其是在pH低于5,且组合物在下胃肠道中即pH5以上将释放化合物A。
实施例2.直肠内组合物
实施例3:制备TNBS诱导的结肠炎模型
用TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸)诱导的结肠炎动物是已建立用于IBD的模型。雄性BALB/c小鼠禁食16小时,并在异氟醚(isoflurane)麻醉剂后在软质聚乙烯导管的帮助下,在肛门内4cm直肠给予0.1mlTNBS溶液(50%乙醇中含1.5mgTNBS)。在给予TNBS后,立刻将小鼠以头向下的位置垂直保持另外45-60秒,以确保TNBS溶液在动物结肠中的滞留和分布。(Fioruccietal,Immunity,2002;Vol.17;769—780)
实施例4:化合物A在TNBS诱导的结肠炎模型的药代动力学评价(腹膜内(IP)给药和口服给药(PO)给药)
将包含化合物A的药物组合物以化合物A1mg/kg每天两次的剂量,以10ml/kg的用药体积通过腹膜内途径和口服途径给予具有TNBS诱导的结肠炎的小鼠(如按照实施例3所获得的)。用药在诱导TNBS结肠炎的前一天(第-1天)开始。在给予第五剂量前(0min)以及在给予第五剂量后的各个时间点收集处理过的动物的血液样品。血样在收集的1小时内以4000rpm在4℃离心10min,并分离血浆。针对化合物A的水平利用LC-MS/MS方法对这些血浆样品进行分析。通过非隔室分析方法使用PhoenixWinNolin版本6.2计算化合物A的药代动力学参数。药代动力学结果总结在表2中。
表2
实施例5:化合物A的药物组合物在TNBS诱导的结肠炎模型中的效果(口服(PO)给药)
将包含化合物A的药物组合物以化合物A1mg/kg每天两次的剂量,以10ml/kg的用药体积口服给予具有TNBS诱导的结肠炎的小鼠(如按照实施例3所获得的)。用药在诱导TNBS结肠炎的前一天(-1天)开始。在治疗6天的动物(从第-1天到第4天)中建立与治疗相关中的体重损失衰减、提高的疾病活动性指数(DAI,合成分数从0到最大12,考虑体重损失、粪便的一致性,以及粪便中存在或不存在潜血)、更健康的结肠(肉眼检查分数)以及存活率,来检查化合物A的效果。每天监测体重,在第2天和第4天捕获DAI,而基于结肠损伤的程度对结肠损伤(肉眼检查分数和组织病理学分数)进行评分。在研究完成后,在福尔马林固定的结肠组织切片中,用苏木精和曙红染色,在10X放大率下使用DM2500显微镜进行对结肠损伤的组织病理学评价。安慰剂组给予不含化合物A的类似组合物。结果在图1a-1d(*p<0.05对比安慰剂/载体{不含化合物A的组合物})、图5和图8中给出。
观察:表2的数据清楚地表明在化合物A的相同剂量,发现口服给药与IP给药相比提供显著的较低全身浓度,但仍发现口服剂量有效(图1a-ld)。图1、图5和图8的结果表明,化合物A的组合物在患病动物中通过提高疾病活动性指数、衰减结肠损伤程度、降低体重损失速率并提高存活率提供治疗益处。
实施例6:化合物A的组合物通过口服途径和腹膜内途径给药的疗效比较
与上面在实施例5中给出的类似操作,在用TNBS诱导的结肠炎小鼠中通过腹膜内途径和口服途径给予化合物A的药物组合物,每天两次。经治疗的动物都分析了提高的疾病活性指数和更健康的结肠(肉眼检查分值)。结果总结在图6a和6b中。
观察:在图6a和6b中给出数据显示化合物A的口服给药与IP给药相比表现出更好的疗效,即时在较低剂量。
实施例7:化合物A的药物组合物在DSS(葡聚糖硫酸钠)诱导的结肠炎模型中的效果
将溶解于饮用水中的5%DSS(MW36000-50000)提供给雌性BALB/c小鼠11天(Guntheretal,TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1999;Vol.292,No.1;22-30),然后是无DSS时期至第14天。将包含化合物A的药物组合物在第5天到第14天通过口服途径(PO)以化合物A的1和2.5mg/kg每日两次的剂量,以l0ml/kg的用药体积给予这些动物。安慰剂组给予不含化合物A的类似组合物。也将安慰剂(不含化合物A的组合物)给予健康动物,其仅给予饮用水并代表安慰剂(水)。在治疗10天的动物(从第5天到第14天)中建立治疗相关的体重损失衰减、提高的疾病活动性指数(DAI,合成分数从0到最大12,考虑体重损失、粪便的一致性,以及粪便中存在或不存在潜血)和结肠组织病理学(分数),来检查化合物A的效果。每天监测体重,每隔一天捕获DAI,而在研究完成后,在福尔马林固定的结肠组织中进行结肠损伤的组织病理学评价,类似于实施例5。结果在图2a-2c(*p<0.05对比安慰剂(5%DSS))、和图4中给出。
观察:图2和图4的这些结果表明,化合物A的组合物在患病动物中通过降低体重损失速率、提高疾病活动性指数、衰减结肠损伤程度并保持组织结构提供治疗益处。
实施例8:化合物A在DSS诱导的结肠炎模型中的组织分布
将溶解于饮用水中的5%DSS(MW36000-50000)提供给雌性BALB/c小鼠7天。将包含化合物A的药物组合物从第5天起每日两次以化合物A1mg/kg的剂量口服给予和以化合物A0.25mg/kg的剂量腹膜内给予这些动物,以l0ml/kg的用药体积。
在给予组合物的第7天给予第一剂量后6小时,将动物杀死;利用冷磷酸缓冲盐水通过心脏进行全身灌注,然后收集感兴趣组织,其被进一步用PBS缓冲液清洗用于除去任何残留的GI内容物。利用LC-MS/MS方法评估化合物A的血浆和组织水平。结果总结在图3中。
观察:数据清楚地显示,通过口服和腹膜内给药途径的剂量的四倍差异,发现在经口服给予的感兴趣的组织中化合物A的平均暴露是腹膜内给药的6到21倍。
实施例9:化合物A在粪便中的排泄
在整个9天的研究期间,将溶解于饮用水中的5%DSS(MW36000-50000)提供给雌性BALB/c小鼠。在第5天以化合物A1mg/kg的剂量,以l0ml/kg的用药体积口服单次给予包含化合物A的药物组合物。粪便在给予组合物后收集96小时。对于化合物A的水平,利用LC-MS/MS方法分析收集的粪便。结果总结在表3中。
表3
观察:表3中的上述结果显示,当口服给予患病动物根据本发明的组合物时,从粪便中回收超过50%的化合物A。
实施例10:HSP70在结肠中的表达
在DSS结肠炎模型中检查口服给予化合物A的药物组合物对HSP70表达的影响。
将溶解于饮用水中的5%DSS(MW36000-50000)提供给雌性BALB/c小鼠5天。在第5天给予这些动物化合物A的单剂量。将包含化合物A的药物组合物以2.5mg/kg的剂量,以l0ml/kg的用药体积通过口服途径(PO)给予。安慰剂组给予不含化合物A的类似组合物。给药后6小时时,将动物处死并处理结肠用于整个组织提取制备。在SDS-PAGE上分离蛋白,然后是免疫印迹,采用HSP70抗体。结果在图2d中呈现。
观察:观察到与相应安慰剂(不含化合物A的组合物)相比,口服给予化合物A的药物组合物引起在结肠中显著诱导HSP70。
实施例11:炎症标记物在结肠中的表达
在DSS结肠炎模型中评价口服化合物A的药物组合物对白介素(interleukin)(IL)-10、TNF-α,和干扰素(INF)-γmRNA表达的影响。
在第5天到第14天每日两次给予DSS诱导的结肠炎小鼠(按照实施例7所获得的)2.5mg/kg包含化合物A的药物组合物,通过口服途径(PO)。在第14天将动物杀死,并处理结肠用于整个组织提取制备。在ABI7900HT(应用生物系统公司(AppliedBiosystems),福斯特市(Foster),CA,USA)上,通过定量实时聚合酶链式反应,采用基因特异性引物和探针(应用生物系统公司(AppliedBiosystems),福斯特市,CA,USA)监测白介素(IL)-10、TNF-α,和干扰素(INF)-γmRNA的表达连同18SrRNA的表达。相对于18SrRNA的表达归一化mRNA表达。安慰剂组给予不含化合物A的类似组合物。结果,如在图7中给出的,表达为相对于安慰剂(不含化合物A的组合物)的诱导倍数。
观察:观察到口服给予化合物A的药物组合物引起促炎性细胞因子、TNFα和INFγ的表达减少,以及抗炎性细胞因子IL-10的表达升高。
Claims (13)
1.一种低剂量药物组合物,包含2.5mg至60mg量的[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸或其药学上可接受的盐,以及至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物能有效地治疗炎症性肠病。
2.一种低剂量药物组合物,包含[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸或其药学上可接受的盐,以及至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂和润滑剂的药学上可接受的载体,其中所述组合物在每天2.5mg至60mg的剂量范围内用于治疗炎症性肠病是有效的。
3.根据前述任一项权利要求所述的低剂量药物组合物,是用于非肠胃外给药的。
4.根据权利要求3所述低剂量药物组合物,其中所述非胃肠外给药是口服。
5.使用[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗哺乳动物中的炎症性肠病的低剂量药物组合物的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其中[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸或其药学上可接受的盐是在所述2.5mg至60mg的范围内。
7.根据权利要求5所述的应用,其中低剂量药物组合物在每天2.5mg至60mg的剂量范围内是有效的。
8.根据权利要求5-7所述的应用,其中低剂量药物组合物进一步包含至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂剂和润滑剂的药学上可接受的载体。
9.一种治疗哺乳动物中的炎症性肠病的方法,所述方法包括给予含有治疗有效量的[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸或其药学上可接受的盐的低剂量药物组合物。
10.根据权利要求9所述的方法,其中[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸或其药学上可接受的盐是在2.5mg至60mg的范围内。
11.根据权利要求9所述的方法,其中低剂量药物组合物在所述每天2.5mg至60mg的剂量范围内是有效的。
12.根据权利要求9-11所述的方法,其中低剂量药物组合物进一步包含至少一种选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂剂和/或润滑剂的药学上可接受的载体。
13.一种药物组合物,包含[(2-羟基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H,5H-10-硫杂-1,4a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-羰基)-氨基]-醋酸或其药学上可接受的盐,如在此参考说明书随同的实施例所描述的。
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