KR20160008571A

KR20160008571A - 염증성 장 질환의 치료를 위한 티아졸로 피리미딘온의 용도

Info

Publication number: KR20160008571A
Application number: KR1020157033744A
Authority: KR
Inventors: 차이타냐 두트; 비제이 차우타이왈르; 람 굽타; 시타르쿠마르 잠바드; 샤일레시 데시판드; 지그네스 코테차; 라메시 굽타; 산제이 스리바스타바; 락스미칸트 치파; 자야 아브라함
Original assignee: 토렌트 파마슈티칼스 리미티드
Priority date: 2013-05-14
Filing date: 2014-05-12
Publication date: 2016-01-22
Also published as: EA201592159A1; CY1121280T1; ES2712705T3; PH12015502560B1; KR102239649B1; TWI661828B; PL2996693T3; WO2014184631A1; MX2015015682A; US20170157129A1; PT2996693T; MY179215A; AU2014266968B2; IL242490B; JP6407974B2; SI2996693T1; US20160120801A1; EA030590B1; BR112015028581A2; CA2912011A1

Abstract

본 발명은 저용량의 약제학적 조성물, 바람직하게는 치료적으로 유효한 양의 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산(화합물 A)을 2.5 mg 내지 60 mg의 범위로 포함하는 경구용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 포유동물에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 염증성 장 질환의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도에 관한 것이다.

Description

염증성 장 질환의 치료를 위한 티아졸로 피리미딘온의 용도{USE OF A THIAZOLO PYRIMIDINONE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE}

염증성 장 질환(IBD, inflammatory bowel disease)은 위장관의 만성 염증을 야기하는 일군의 질환에 주어진 병명이다. 이는 숙주의 장내 미생물균총에 대하여 이상 조절된 면역 반응에 의해 야기되는 특발성 질환이다. IBD의 경과는 단속적 경감 시기에 뒤따르는 급성 질병 시기를 갖고 광범위하게 변화한다. IBD의 두 가지 주요 유형은 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)이다.

궤양성 대장염은 대장 및 직장에 영향을 주고, 전형적으로 가장 안쪽의 내벽 또는 점막만을 포함하여 정상적인 조직의 부분이 없이 염증 및 궤양의 연속적 부위로서 나타난다. 대장 및 직장의 가장 먼 부위만을 포함하는 이 질환은 궤양성 직장염으로 호칭되는데; 하향 대장으로부터의 질환은 제한적 또는 원위 대장염으로 언급되는 한편; 전체 대장을 포함하는 질환은 전대장염(pancolitis)으로 불리운다(Kathleen Head et al.; Altern Med Rev. 2003;8(3):247-83).

크론병은 구강에서 항문까지의 소화관의 임의 부분에 영향을 줄 수 있는 경벽성(transmural)(장의 모든 층에 영향을 주는) 염증이지만, 말단 회장 및/또는 대장에서 주로 관찰된다. 크론병에서 장 염증 및 궤양은 비대칭으로, 건강한 조직 부위 사이에 배치되는 "조각(patches)"으로 나타나고, 장 벽으로 깊이 확장되어 육아종성 병변을 형성한다. 크론병의 몇 가지 카테고리는 연관된 소화관의 부분 및 존재하는 종합적 증상에 의해 기술되고, 정의된다(Kathleen Head et al.; Altern Med Rev. 2004; 9(4):360-401). 이 증상은 장의 어느 부위가 연관되는지에 따라 종종 궤양성 대장염보다 더 다양하다.

IBD의 임상적 증상은 복부의 경련 및 통증, 혈리(bloody diarrhea), 장 운동, 불완전한 배변감, 열, 식욕 상실, 체중 감소 및 빈혈이 있는 중증의 위급을 포함한다. IBD의 관리를 위해 이용 가능한 치료적 전략은 5-아미노살리실레이트(메살라민), 코르티코스테로이드, 면역조절제, 항생제 및 항-종양 괴사 인자(TNF) 약제를 포함한다. IBD에 대하여 가장 통상적으로 사용되는 약제는 메살라민으로, 이는 경구 투여 경로에 의해 1 일 당 적어도 1 g 또는 이보다 높은 용량으로 권고되는, 250 mg 내지 2 g의 용량 강도 범위로 사용 가능한다. 비록 언급된 치료적 전략이 유용한 것으로 밝혀져 있지만, 5-아미노살리실레이트에 대한 환자의 비-반응성, 고-농도 및 지속적 코르티코스테로이드 사용과 관련되는 부작용, 그리고, 특히 면역조절제와 조합될 때 생물학적 약제의 사용으로 인한 염증 및 악성 종양의 위험 증가 및 고비용, 비-반응/반응 소실은 제한적이다(Cummins et al.; Lab Invest. 2013; 93: 378-383). 이는 가능한 치료법에서 공백의 존재를 나타내고 IBD의 치료를 위한 보다 새로운 치료적 접근법의 개발을 위한 필요성을 강화한다. 또한, 언급한 바와 같이, IBD는 만성 질환으로 약제가 더 긴 시간 동안 필요한데, 예를 들어 메살라민은 보통 경구 경로로 4 g의 총 1 일 용량이 6 내지 8 주 동안 권고된다. 따라서, 보다 긴 기간 동안의 고용량 약제는 환자의 준수성을 감소시킬 수 있다.

비록 IBD에 대한 정확한 병인론은 아직 설정되지 않았지만, IBD 중 증가된 조직 대사 및 맥관염이 만성적으로 염증이 생긴 점막 및 특히 상피를 저산소로 만들어, 저산소-반응성 전사 인자인 저산소-유도 인자(HIF, hypoxia-inducible factor)의 활성화를 야기한다는 것이 연구에 의해 발견되었다.

뮤린 대장염에서 HIF-1의 보호적 역할은 Karhausen 등(J Clin Invest. 2004; 114: 1098-1106)에 의해 최초로 조사되었다. 대장 상피에서 HIF-1α의 조건부 제거는 옥사졸론- 및 트리니트로벤젠 설폰산(TNBS)- 유도된 급성 대장염 모델 둘 다에서 대장염의 중증도 및 장벽 기능 장애를 증가시켰다. HIF 활성화는 또한 HSP70 및 항염증성 사이토카인인 인터류킨(IL)-10과 같은 장의 장벽 기능의 유지와 연계되는 일련의 표적 유전자의 상향-조절을 위한 것으로 알려져 있다(Braat et al.; Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006;4: 754-759).

장 상피 HSP70은 장 상피 세포 사이의 융합막을 안정화시킴으로써 점막의 온전성 및 기능을 보호하는 데 중요한 역할을 한다. 이러한 장 상피 보호는 염증에 있어서의 감소 및 제한된 박테리아 전좌(translocation)와 관련된다(Liedel JL et al.; Pediatr Res. 2011;69:395-400). 또한 IL-10 발현은 염증성 장애와 직접적으로 연계된다. IL-10-결핍 마우스는 인간에서의 크론병과 유사한 만성 장 질환을 발생시키고, 뮤린 IL-10을 분비하는 재조합 락토코쿠스 락티스 균주의 위내 투여는 IL-10 녹아웃 마우스에서 대장염의 발생을 방지하고 덱스트란 설페이트 소듐-유도의 만성 대장염에서 염증의 50% 감소를 야기하는 것으로 나타났다(Braat et al.; Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4: 754-759).

WO2009002533은 HIF 하이드록실라제 활성을 저해하는 물질을 투여하는 것에 의해 IBD를 치료하기 위한 방법을 개시한다. 이는 IBD의 치료를 위한 HIF 하이드록실라제 저해제로서 피리딘-2-카복사마이드, 퀴놀린-2-카복사마이드 및 이소퀴놀린-3-카복사마이드를 개시한다. 이는 화합물이 20 mg/kg 및 40 mg/kg의 용량으로 TNBS 유도된 대장염의 동물 모델에서 복막내 투여량으로 매일 투여되고, 더 높은 용량이 더 효과적인 것으로 발견되었음을 개시한다.

위의 데이터는 개시된 HIF 하이드록실라제 저해제가 동물에서 IBD의 치료 가능성을 가질 수 있음을 보여준다. 그러나, HIF 하이드록실라제 저해제가 IBD의 치료에, 특히 경구 투여에 의해, 효과적일 수 있다는 결정적인 증거는 아직 없으며, IBD의 치료를 위해 효과적으로 사용될 수 있는 시판 가능한 HIF 하이드록실라제 저해제 약물은 아직 없다.

WO2011045811은 허혈성 장애로 야기되는 조직 손상 또는 빈혈, 허혈의 치료를 위한 HIF 하이드록실라제 저해제로서 옥사졸로 및 티아졸로 유도체를 개시한다. 이는 화합물 10이 병에 걸린 동물에 복막내 경로를 통해 투여시, 1 일 2 회 20 mg/kg(대략 450 mg/일에 상당하는 인간 용량)과 같은 더 높은 용량에서 만성 신장 장애(CKD, chronic kidney disorder)에 유효한 것을 개시한다.

Jamadarkhana 등은 Am J. of nephrology (2012, 36: 208-218)에서 신규의 HIF 하이드록실라제 저해제인 화합물 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조 [a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산이 복막내로 투여될 때 허혈성 급성 신장 손상(AKI, acute kidney injury)의 치료 및 예방에 효과적인 것으로 발견되었음을 개시한다.

Jamadarkhana 등 및 WO2011045811은 둘 다 HIF 하이드록실라제 저해제인 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조 [a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 CKD 또는 AKI와 같은 허혈성 장애에 의해 야기되는 조직 손상 또는 빈혈, 허혈의 치료를 위해, 특히 장관외(parenteral) 경로에 의해 사용하는 것을 교시한다.

본 발명은 염증성 장 질환(이하 IBD로서 호칭됨)을 치료하기 위해 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위로 유용한 HIF 하이드록실라제 저해제 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산(이하 화합물 A로 언급됨)를 포함하는, 비-장관외(non-parenteral) 투여를 위한, 바람직하게는 경구 투여를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 저용량 범위에서 유효한, 화합물 A의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 포유동물에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 하나의 양태는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 여기에서 상기 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 유효하다.

본 발명의 다른 양태는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 투여를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 여기에서 상기 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 유효하다.

본 발명의 다른 양태는 2.5 mg 내지 60 mg의 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 여기에서 상기 조성물은 포유동물에서 IBD를 치료하는 데 유효하다.

본 발명의 다른 양태는 2.5 mg 내지 60 mg의 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 투여를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 여기에서 상기 조성물은 포유동물에서 IBD를 치료하는 데 유효하다.

본 발명의 다른 양태는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 여기에서 상기 조성물은 상기 투여된 화합물 총량의 적어도 50% 국소적 노출을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 치료적으로 유효한 양의 화합물 A를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해, 포유동물에서 IBD를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 양태는 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도를 제공하는 것이다.

도 1: 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물 또는 위약(화합물 A가 없는 조성물)의 경구 투여시 동물 대장염 모델(수컷 BALB/c 마우스에서 TNBS 유도된 대장염)의 평균 DAI 점수(도 1a), 평균 육안검사 점수(도 lb), 체중(도 lc) 및 생존율(도 1d)에서의 평균 변화 백분율.
도 2: 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물 또는 위약(화합물 A가 없는 조성물)의 경구 투여시 동물 대장염 모델(암컷 BALB/c 마우스에서 DSS 유도된 대장염) 또는 건강한 동물의 평균 DAI 점수(도 2a), 체중에서의 평균 변화 백분율(도 2b) 및 평균 대장염 점수(도 2c) 및 동물 대장염 모델(암컷 BALB/c 마우스에서 DSS 유도된 대장염)의 대장 조직에서 HSP70 단백질 발현(도 2d).
도 3: 동물 대장염 모델(암컷 BALB/c 마우스에서 DSS 유도된 대장염)에서 경구 및 복막내 경로에 의해 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후 회장, 맹장 및 대장에서 화합물 A의 조직 분포.
도 4: 위약(화합물 A가 없는 조성물)의 경구 투여시 건강한 동물의 대장에서 소낭선 아키텍쳐 및 염증 세포(a); 그리고 처치 10 일에 동물 대장염 모델(암컷 BALB/c 마우스에서 DSS 유도된 대장염)에 위약(화합물 A가 없는 조성물)(b), 화합물 A 조성물 l mg/kg 1 일 2 회(c) 및 화합물 A 조성물 2.5 mg/kg 1 일 2 회(d) 경구 투여시.
도 5: 1 mg/kg 1 일 2 회 용량으로 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물 또는 비히클(화합물 A가 없는 위약-조성물)의 경구 투여시 동물 대장염 모델(수컷 BALB/c 마우스에서 TNBS 유도된 대장염)의 대장 이미지.
도 6: 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물의 복막내 및 경구 투여시 동물 대장염 모델(수컷 BALB/c 마우스에서 TNBS 유도된 대장염)의 DAI 점수(도 6a) 및 육안검사 점수(도 6b)에서의 평균 개선 백분율.
도 7: 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물 또는 위약(화합물 A가 없는 조성물)의 2.5 mg/kg 1 일 2 회(5 mg/kg/일) 경구 투여시 동물 대장염 모델(암컷 BALB/c 마우스에서 DDS 유도된 대장염)의 대장 조직에서 IL-10, TNF-α, 및 INF-γ의 mRNA 발현.
도 8: 처리 6 일에 동물 대장염 모델(수컷 BALB/c 마우스에서 TNBS 유도된 대장염)에 위약(화합물 A가 없는 조성물)(a), 화합물 A l mg/kg 1 일 2 회(b) 경구 투여시 소낭선 아키텍쳐 및 염증 세포.

다음 단락은 본 발명의 다양한 구현예를 상세히 열거한다. 의문을 피하기 위해, 이들 단락(또는 이의 일부)의 임의의 하나에서 개별적으로 기술되는 임의의 특정 특징(들)은 하나 이상의 나머지 단락(또는 이의 일부)에서 기술되는 하나 이상의 다른 특징과 조합될 수 있음이 특히 의도된다. 즉, 아래 각각의 단락(또는 이의 일부)에서 개별적으로 기술되는 특징은, 별개로 받아들일 수 있고 또한 전체적으로 본 명세서 내의 어딘가에 기술된 발명의 다른 중요한 양태와 조합될 수 있으며, 실시예 및 도면을 포함하는 발명의 중요한 양태를 나타내는 것으로 명백하게 의도된다. 당업자는 본 발명이 이러한 특징의 조합으로 확장되는 것과 이들은 간결성을 위해 여기에 구체적으로 인용되지 않는다는 것을 인정할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "[(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산" 또는 "화합물 A"는 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산을 이의 염기 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 이의 다형 또는 이의 에스테르로서 의미하는 것으로 정의된다. 임의의 이들 상기 형태는 결정형 또는 무정형일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 또는 IBD"는 상피, 특히 위장관 상피의 염증 때문에 야기되는 병태이다. 이는 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 우회 대장염(diversion colitis), 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 및 미확정 대장염과 같은 병태를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "유효량(effective amount)", "치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)" 또는 "유효 용량(effective dose)"은 인간을 포함하는 포유동물에서 치료적 반응을 개시하기에 충분한 화합물 A의 양 또는 용량을 의미한다.

용어 "포유동물(mammal)"은 인간, 또는 원숭이, 영장류, 개, 고양이, 말 또는 소 등을 포함하는 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.

본원에 기술되는 용어 "용량 범위(dosage range)" 또는 "범위(range)"는 포유동물에게 투여하기 적절한 화합물 A의 치료적으로 유효한 범위를 의미한다.

본원에 기술되는 용어 "저용량(low dose)"은 포유동물, 바람직하게는 인간에 대한 총 1 일 투여량으로, 1 일 당 100 mg 미만, 바람직하게는 1 일 당 60 mg 미만, 더욱 바람직하게는 1 일 당 50 mg 미만을 의미한다. 인간을 포함하는 포유동물의 다른 유형을 위한 용량 전환은 www.fda.gov에서 이용 가능한 FDA 지침에 따라 시행될 수 있다. 인간에서는, 70 kg이 평균 체중으로 간주된다.

본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 불용성(substantially insoluble)"은 조성물의 적어도 75%가 pH 5 아래에서 가용성이 아닌 것을 의미한다. 바람직하게는, 조성물의 적어도 80%가 pH 5 아래에서 가용성이 아니다. 더욱 바람직하게는, 조성물의 적어도 90%가 pH 5 아래에서 가용성이 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "전신적 노출(systemic exposure)"은 포유동물의 전신적 순환에서, 만약 있다면, 이의 활성 대사물을 포함하는 화합물 A의 이용률을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "국소적 노출(local exposure)"은 영향을 받는 부위 또는 질환이 있는 영역 또는 그 부근에서, 만약 있다면, 이의 활성 대사물을 포함하는 화합물 A의 이용률을 의미한다.

용어 "상부 위장관(upper GI tract)"은 식도, 위 및 십이지장을 포함하는 위장관의 부분을 의미한다. 용어 "하부 위장관(lower GI tract)"은 위장관의 나머지 부분을 의미한다.

본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 다음 청구항의 문맥에서) 용어 "a" 및 "an" 및 "the"의 사용 및 유사한 언급은, 본원에서 달리 지적하거나 문맥에서 명확하게 부정하지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석될 것이다.

본 발명은 화합물 A의 저용량의 약제학적 조성물이 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 IBD의 치료를 위해 효과적인 것을 제공한다. 본 발명은 또한, 치료적으로 유효한 양의 화합물 A를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 포유동물에서 IBD를 치료하는 방법을 제공한다. 화합물 A는 장관외로(parenterally) 투여시 허혈성 장애에 의해 야기되는 조직 손상 또는 허혈, 빈혈의 치료를 위해 WO2011045811에 개시된 HIF 하이드록실라제 저해제이다. 특허 출원에서는 화합물 10이 질환이 있는 동물에게 복막내 경로를 통해 투여시 20 mg/kg 1 일 2 회의 용량(대략 450 mg/일의 인간 용량)에서 만성 신장애(CKD)에 효과적인 것이 발견되었음을 개시한다.

본 발명의 발명자들은 비-장관외(non-parenteral) 경로를 통해, 바람직하게는 경구 경로를 통해 주어질 때, 2.5 mg/일 내지 60 mg/일의 저용량 범위가 IBD의 치료를 위해 원하는 치료적 효과를 달성하는 최적 용량 범위임을 발견하였다.

본 발명에 따라 치료적으로 유효한 양의 화합물 A를 투여하는 것에 의해 치료될 수 있는 IBD는 궤양성 대장염, 크론병, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 우회 대장염(diversion colitis), 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 및 미확정 대장염과 같은 병태를 포함한다. 상피의 염증을 포함하는 임의의 다른 질환도 본 발명의 범위 내에 있다.

어떤 선행 기술도 IBD의 치료를 위해 HIF 하이드록실라제 저해제에 대하여 경구 투여를 시도하지 않았으며, 바람직한 투여 경로로서 주로 장관외(parenteral) 경로를 개시한다. 임의 화합물의 유효량이 주로 활성 부분의 순환 농도/혈장 수준에 의존할 것임은 통상의 지식을 가진 당업자에게 알려진 일반적인 기술이다. 본 발명의 발명자들은 경구로 투여시, 화합물 A의 용량 2.5 mg 내지 60 mg이 IBD의 치료를 위해 유효한 용량임을 발견하였다. 놀랍게도, 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물은 복막내(IP) 및 경구로 주어질 때, IBD의 치료를 위한 IP와 비교하여 경구 용량이 훨씬 더 낮은 전신적 노출(순환 농도/혈장 수준) 및 높은 표적 조직 노출을 갖고 복막내 용량 보다 더 효과적이고 더 나은 치료적 혜택을 제공하는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 개선된 안전 한계를 갖고 더 양호한 치료적 효능을 제공한다.

따라서, 본 발명의 하나의 구현예는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 유효하다.

본 발명의 다른 구현예는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위로 투여시 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 유효하다.

본 발명의 다른 구현예는 2.5 mg 내지 60 mg의 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 포유동물에서 염증성 장 질환을 치료하는 데 유효하다.

본 발명의 다른 구현예는 치료적으로 유효한 양의 화합물 A를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해, 포유동물에서 IBD를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 바람직한 구현예는 치료적으로 유효한 양의 화합물 A를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 포유동물에서 IBD를 치료하는 방법을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 유효하다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 2.5 mg 내지 60 mg 범위의 화합물 A를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 포유동물에서 IBD를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 저용량의 약제학적 조성물은 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.

본 발명의 다른 구현예는 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도를 제공한다.

본 발명의 바람직한 구현예는 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도를 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 유효하다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물의 제조를 위한 2.5 mg 내지 60 mg의 범위의 화합물 A의 용도를 제공한다. 상기 저용량의 약제학적 조성물은 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.

바람직하게는, 본 발명은 화합물 A의 경구 투여와 같은 비-장관외 투여를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 다른 구현예는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 투여를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 유효하다.

본 발명의 바람직한 구현예는 2.5 mg 내지 60 mg 양의 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 투여를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 포유동물에서 염증성 장 질환의 치료에 유효하다.

본 발명에 따른 IBD의 치료를 위한 화합물 A의 유효 용량은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg, 또는 염 또는 에스테르로서 존재할 때 이의 등가 용량의 범위이다. 바람직하게는, 화합물 A의 용량은 4.5 mg 내지 50 mg, 가장 바람직하게는 화합물 A의 용량은 4.5 mg 내지 40 mg이다. 본원에서 정의되는 유효 용량은 또한 어느 한쪽에서 용량 범위의 자명한 변경을 포함하는데, 이는 특정된 용량 범위를 넘어서 추가적인 유의성 있는 치료적 혜택을 부여하고/하거나 부작용을 감소시키지 않는다.

위에 언급된 용량 범위는 최적으로 효과적인 용량 범위를 제공하는 것으로 관찰되는데, 여기에서 원하는 부위에서의 최대로 효과적인 농도는 최소의 전신적 노출과 함께 달성되고, 따라서 개선된 안전 한계를 갖고 IBD의 치료에 있어서 치료적 혜택을 제공한다. 이에 따라, 본 발명은 투여시 화합물 A의 최소의 전신적 노출 및 더 많은 국소적 노출이 제공되는 저용량의 약제학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 다른 구현예는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 상기 투여된 화합물의 총량의 적어도 50% 국소적 노출을 제공한다.

본 발명의 다른 구현예는 치료적으로 유효한 양의 화합물 A를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 포유동물에서 IBD를 치료하는 방법을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 상기 투여된 화합물의 총량의 적어도 50% 국소적 노출을 제공한다. 상기 저용량의 약제학적 조성물은 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.

본 발명의 다른 구현예는 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도를 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 상기 투여된 화합물의 총량의 적어도 50% 국소적 노출을 제공한다. 상기 저용량의 약제학적 조성물은 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여되는 화합물 A의 양의 적어도 50% 국소적 노출을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 투여되는 화합물 A의 양의 적어도 60% 국소적 노출을 제공한다. 가장 바람직하게는, 조성물은 투여되는 화합물의 양의 적어도 70% 국소적 노출을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 저용량의 약제학적 조성물은 비-장관외 조성물로; 가장 바람직하게는 저용량의 약제학적 조성물은 경구용 조성물이다.

본 발명의 하나의 구현예는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 즉시 방출을 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명은 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 화합물 A의 즉시 방출을 위한 저용량의 비-장관외 조성물, 특히 경구용 조성물을 제공하는데, 여기에서 화합물 A는 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 유효하다.

본 발명에 따른 조성물은 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체가 화합물 A를 제형화하는 데 사용될 때 상승적 효과를 보여준다.

본 발명의 다른 구현예는 2.5 mg 내지 60 mg의 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 희석제는 존재시 총 조성물의 10-98% w/w의 양으로 존재하고; 결합제는 존재시 총 조성물의 1-20% w/w의 양으로 존재하고; 붕해제는 존재시 총 조성물의 0.1-15% w/w의 양으로 존재하고; pH 조정제는 존재시 총 조성물의 0.01-20% w/w의 양으로 존재하고, 그리고 활탁제는 존재시 총 조성물의 0.02-5% w/w의 양으로 존재한다.

추가적으로, 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 담체는 윤활제, 결정 성장 저해제, 계면활성제, 필름 형성 폴리머, 가소제, 완충제 또는 착화제와 같이 본 발명에 따른 조성물을 제형화하기 위해 필요한 임의의 부형제일 수 있다. 임의의 이러한 부형제는 단독으로 또는 동일/다른 부형제와 조합으로 사용될 수 있다. 임의의 상기 담체는 본 발명에 따른 조성물을 제형화하기 위해 적절한 양으로 사용될 수 있다.

희석제는 분말화된 셀룰로스, 미세결정형 셀룰로스, 규화된 미세결정형 셀룰로스, 전분, 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산나트륨, 삼염기성 인산나트륨; 덱스트로스; 유당 또는 슈크로스와 같은 당; 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 에리스리톨과 같은 당 알콜; 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 희석제는 총 조성물의 10-98% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

결합제는 옥수수 녹말(maize starch), 옥수수 전분(corn starch), 전호화 전분과 같은 전분; 셀룰로스 분말, 미세결정형 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 폴리메타크릴레이트, 알긴산나트륨, 검, 합성 수지 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 결합제는 총 조성물의 1-20% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

결정 성장 저해제는 화합물 A의 침전을 실질적으로 저해하는 물질이다. 결정 성장 저해제는 메글루민, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 등일 수 있다. 결정 성장 저해제는 총 조성물의 0.01-20% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

활탁제 또는 윤활제는 탈크, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연과 같은 스테아린산 금속; 콜로이드성 이산화규소, 미세 분리된 이산화규소, 스테아린산, 경화 식물유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 트리실리케이트; 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 활탁제 또는 윤활제는 총 조성물의 0.02-5% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

계면활성제는 약제학적 조성물에 사용하기 적절한 하나 이상의 비-이온성 또는 이온성(즉, 양이온성, 음이온성 및 양성이온성) 계면활성제로부터 선택된다. 적절한 계면활성제에는 상표명 Tween^®으로 판매되는 것과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노지방산 에스테르; 소듐라우릴설페이트, 상표명 Cremophor^®로 판매되는 것과 같은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리에톡실화된 지방산 및 이의 유도체, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 스테롤 및 스테롤 유도체; 소르비탄 지방산 에스테르 및 이의 유도체, 당 에스테르, 상표명 Poloxamer^®로 판매되는 것과 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 콩 레시틴, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 계면활성제는 총 조성물의 0.01-20% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 pH 조정제는 조성물의 pH를, 바람직하게는 3 위로 유지하는 임의의 물질이다. pH 조정제는 유기 또는 무기 물질이다. 이러한 물질의 비 제한적 예는 메글루민, NaOH, KOH, NH₃, 수산화암모늄, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염 등이다. pH 조정제는 또한 완충제를 포함한다. pH 조정제는 총 조성물의 0.01-20% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

완충제는 인산 나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 이수소 나트륨 2수화물, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 이나트륨 12수화물, 인산 칼륨, 인산 이수소 칼륨 및 인산 수소 이칼륨과 같은 인산염; 붕산 나트륨 및 붕산 칼륨과 같은 붕산 및 붕산염; 구연산 나트륨 및 구연산 이나트륨과 같은 구연산 및 구연산염; 아세트산 나트륨 및 아세트산 칼륨과 같은 아세트산염; 탄산나트륨 및 탄산 수소 나트륨과 같은 탄산염 등으로부터 선택된다. 완충제는 총 조성물의 0.01-20% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 소듐 등이다. 붕해제는 총 조성물의 0.1-15% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

착화제는 6 내지 12 포도당 단위를 포함하는 사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린 계열의 분자, 특히 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 또는 하이드록시프로필 베타 사이클덱스트린과 같은 이의 유도체, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 착화제는 총 조성물의 0.1-20% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

필름 형성 폴리머는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 셀룰로스, 포비돈, 폴리덱스트로스, 유당, 말토덱스트린, 아크릴 폴리머, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 필름 형성 폴리머는 총 조성물의 0.1-10% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 즉시 방출 조성물은 비코팅되거나 적절한 코팅 물질로 코팅될 수 있다.

본 발명의 대안적인 구현예는 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 화합물 A를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 조성물은 화합물 A의 제어된 방출을 제공한다.

본 발명에 따른 제어된 방출 조성물은 변형된 방출 조성물, 연장된 방출 조성물, 지연된 방출 조성물 또는 화합물 A의 부위 특이적 전달을 위한 조성물이다. 제어된 방출 조성물은 화합물 A의 제어된 방출을 제공하는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체의 적절한 양을 사용하는 것에 의해 제조된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제어된 방출 조성물은 지연된 방출 조성물이다.

따라서, 본 발명의 다른 구현예는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 경구 투여용 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 pH 5 아래에서 실질적으로 불용성이다.

본 발명의 다른 구현예는 화합물 A 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 IBD의 치료를 위한 경구 투여용 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 조성물은 생체내 pH 5 위에서 상기 화합물의 적어도 50%를 방출한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 생체내 pH 5 위에서 상기 화합물의 적어도 50%를 방출하고, 바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 생체내 pH 5 위에서 상기 화합물의 적어도 60%를 방출하고, 가장 바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 생체내 pH 5 위에서 상기 화합물의 적어도 70%를 방출한다.

본 발명의 다른 구현예는 화합물 A 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, IBD의 치료를 위한 경구 투여용 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 담체는 상기 화합물의 제어된 방출을 위해 적절하다. 바람직하게는, 상기 담체는 화합물 A의 지연된 방출을 위해 적절하다.

본 발명의 바람직한 구현예는 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 화합물 A 및 지연된 방출에 적절한 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 투여를 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공하는데, 여기에서 상기 담체는 충 조성물의 적어도 1% w/w의 양으로 존재한다. 바람직하게는 상기 담체는 총 조성물의 적어도 2 % w/w의 양으로 존재하고, 더욱 바람직하게는 상기 담체는 총 조성물의 적어도 10 % w/w의 양으로 존재하고, 가장 바람직하게는 상기 담체는 총 조성물의 적어도 20 % w/w의 양으로 존재한다.

본 발명은 포유동물에서 IBD의 치료를 위해 화합물 A 및 지연된 방출에 적절한 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 지연된 방출을 위한 저용량의 약제학적 조성물을 제공한다.

"제어된 방출을 위해 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체"는 화합물 A의 제어된 방출을 용이하게 하는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 부형제에는 폴리머 또는 비-폴리머 화합물, 바람직하게는 폴리머 화합물을 포함한다. 이러한 폴리머 화합물은 추가로 수용성 폴리머 또는 수불용성 폴리머일 수 있다.

본 조성물에 사용되는 "수용성 폴리머(water-soluble polymer)"는 물에 가용성 또는 팽윤성인 폴리머이다. 바람직하게는, 이는 실온에서 물에 용해되고/되거나 팽윤된다. 비 제한적 예로는 셀룰로스 에테르, 하이드로콜로이드(검), 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 피롤리돈이 포함된다. 셀룰로스 에테르에는 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시부틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로스, 하이드록시부틸메틸 셀룰로스, 하이드록시부틸에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 이들의 염이 포함된다. 하이드로콜로이드(검)에는 구아검, 알긴산 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 알긴산 나트륨 및 잔탄 검이 포함된다.

본 발명에서 사용되는 "수불용성 폴리머(water insoluble polymer)"는 물에 실질적으로 불용성인 폴리머이고, 셀룰로스 에테르, 예를 들어 에틸 셀룰로스, 부틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비돈 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 부티레이트, 에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 공중합체 및 암모니아 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 폴리메타크릴레이트를 포함하여, Kollicoat^® MAE30DP, Eudragit^® RL30D, Eudragit^® NE30D, 및 Eudragit^® RS30D와 같이 상업적으로 이용 가능한 분산제를 포함한다.

지연된 방출을 위해 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 하부 위장관에서 화합물 A의 방출을 용이하게 하거나 상부 위장관에서 화합물 A의 방출을 실질적으로 저해하는 임의의 담체이다.

"지연된 방출을 위해 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체"는 화합물 A의 지연된 방출을 용이하게 하는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 부형제에는 폴리머 또는 비-폴리머 화합물, 바람직하게는 폴리머 화합물이 포함된다. 이러한 부형제는 pH 의존성이거나 pH 비의존성일 수 있으며; 바람직하게는 pH 의존성 화합물이 사용된다. 이들 부형제에는 셀룰로스 유도체, 아크릴산 유도체, 말레산 공중합체, 폴리비닐 유도체 등이 포함된다.

셀룰로스 유도체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시메틸에틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 말리에이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트, 셀룰로스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로스 프탈레이트 등을 포함한다.

아크릴산 유도체는 스티렌, 아크릴산 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 아크릴산 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메타크릴산 공중합체, 부틸 아크릴레이트 스티렌 아크릴산 공중합체, 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 공중합체(예를 들어, 상표명: Eudragit^® L 100 및 Eudragit^® S), 메타크릴산 폴리머, 에틸 아크릴레이트 공중합체(예를 들어, 상표명: Eudragit L^® 100-55), 메틸 아크릴레이트, 메타크릴산 옥틸 아크릴레이트 공중합체 등을 포함한다.

말레산 공중합체 기반의 폴리머에는 비닐아세테이트 말레산 언하이드라이드 공중합체, 스티렌 말레산 언하이드라이드 공중합체, 스티렌 말레산 모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르 말레산 언하이드라이드 공중합체, 에틸렌 말레산 언하이드라이드 공중합체, 비닐부틸에테르 말레산 언하이드라이드 공중합체, 아크릴로니트릴, 메틸아크릴레이트 말레산 언하이드라이드 공중합체, 부틸아크릴레이트 스티렌 말레산 언하이드라이드 공중합체 등이 포함된다.

폴리비닐 유도체 기반의 폴리머는 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 폴리비닐 아세탈 프탈레이트, 폴리비닐 부틸레이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세토아세탈 프탈레이트 등을 포함한다.

약제학적 조성물은 공지의 F.D. & C. 및 D. & C. 염료, 이산화티탄 등으로부터 선택되는 착색제와 같은 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 포유동물로의 바람직한 투여 경로는 비-장관외 경로, 가장 바람직하게는 경구 경로이지만, 대안으로서 직장내 경로도 조성물의 투여를 위해 사용될 수 있다.

임의의 약제학적으로 허용 가능한 담체가 없는 본 발명의 약제학적 조성물 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

본원에 기술되는 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 경구용 액제, 현탁제, 직장용 겔제, 직장용 폼제, 직장용 관장제 또는 좌제 등과 같은 임의의 적절한 형태로 얻어질 수 있다.

본 발명의 추가의 구현예는 본 발명의 저용량의 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 조성물은 화합물 A를 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 것과 같은 해당 분야에 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 대안으로서, 습식 과립화 또는 건식 과립화 기술이 본 발명에 따른 조성물의 제조를 위해 채용될 수 있다.

대안으로서, 본 발명의 조성물은 화합물 A가 매트릭스 내에 분산되는 매트릭스 기반의 제형으로서 제조될 수 있다. 대안으로서, 화합물 A 포함 입자가 약제학적으로 허용 가능한 적절한 담체로 코팅될 수 있다. 입자의 유형은 과립, 펠렛, 미니정제, 미세입자 또는 비드를 포함한다.

직장용 조성물은 해당 분야에 알려진 바와 같이 당업자에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 포유동물에서 IBD를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 구현예는 본 발명에 따른 저용량의 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 저용량의 약제학적 조성물은 치료적 효과를 달성하기 위해 1 일 1 회 또는 1 일 2 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 저용량의 약제학적 조성물은 치료적 효과를 달성하기 위해 1 일 2 회 투여된다.

본 발명에 따른 화합물 A를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물은 면역 조절제 또는 항-염증성 약물을 포함하는, IBD의 치료를 위해 적절한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다. 대안으로서, 약제학적 조성물은 면역 조절제 또는 항-염증성 약물을 포함하는, IBD의 치료를 위해 적절한 다른 물질과 함께 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 않는 다음 실시예에 의해 예시될 수 있다.

실시예 la:

미세결정형 셀룰로스(MCC), 만니톨, 메글루민 및 소듐 전분 글리콜레이트(SSG)를 화합물 A와 함께 체로 거르고 신속 혼합 제립기(Rapid Mixer Granulator, RMG)에서 10 분 동안 건조 혼합한 다음 RMG에서 물로 과립화하였다. 과립을 60-70℃에서 유동층 건조기(fluid bed dryer, FBD)로 건조한 후, 과립을 진동 제립기를 사용하여 정립한 다음 conta 혼합기에서 약 5 분 동안 혼합하였다. 이들 과립을 조성물 i 및 ii의 MCC, 만니톨 및 SSG의 혼합물과 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 conta 혼합기를 사용하여 스테아린산 Mg으로 약 5 분 동안 윤활시킨 다음 로타리 압축 기계에서 압축하여 정제를 형성하였다. 물 중 HPMC, HPC, 탈크 및 이산화티탄 용액의 밀봉 코팅을 제조된 정제에 적용하였다. 유사한 공정을 조성물 iii에 대하여 실시하였다.

실시예 lb:

미세결정형 셀룰로스(MCC), 만니톨, 메글루민 및 소듐 전분 글리콜레이트(SSG)를 화합물 A와 함께 체로 거르고 신속 혼합 제립기(Rapid Mixer Granulator, RMG)에서 10 분 동안 건조 혼합한 다음 RMG에서 물로 과립화하였다. 과립을 60-70℃에서 유동층 건조기(fluid bed dryer, FBD)로 건조한 후, 과립을 진동 제립기를 사용하여 정립한 다음 conta 혼합기에서 약 5 분 동안 혼합하였다. 이들 과립을 조성물 i 및 ii의 MCC, 만니톨 및 SSG의 혼합물과 혼합하는 한편, 조성물 iii에서는 SSG와만 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 conta 혼합기를 사용하여 스테아린산 Mg으로 약 5 분 동안 윤활시킨 다음 로타리 압축 기계에서 압축하여 정제를 형성하였다. 물 중 HPMC, HPC, 탈크 및 이산화티탄 용액의 밀봉 코팅을 제조된 정제에 적용하고, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체(1:1) 분산액 30%, 프로필렌글리콜 및 탈크를 포함하는 장용 코팅액으로 추가 코팅하였다. 제조된 정제를 HDPE 병에 저장하였다.

실시예 1b에 따라 제조된 정제의 생체외 용출 프로파일을, 900 mL의 pH 5를 갖는 공복 상태 모의 장 용액(Fasted State Simulated Intestinal Fluid), 즉 50 mM 아세트산나트륨/FaSSIF 중 37℃에서 시험하였다. 생체내 상태를 모방하기 위해, 용출은 FaSSIF와 같은 효소를 갖는 pH 5의 모의 장 용액에서 검사하였다. FaSSIF 또는 공복 상태 모의 장 용액은 USP에 따라 제조된다. 0.1 N HC1과 같이 더 낮은 pH에서의 생체외 용출도 평가하였다. 결과는 표 1에 요약된다:

위의 표 1에 주어진 결과는 본 발명에 따른 조성물이 산성 pH, 구체적으로 5 아래의 pH에서 실질적으로 불용성이고 조성물은 하부 GI 관에서, 즉 pH 5 위에서 화합물 A를 용출할 것임을 보여준다.

실시예 2. 직장내 조성물

실시예 3: TNBS 유도된 대장염 모델의 제작

TNBS(2,4,6-트라이나이트로벤젠 설폰산) 유도된 대장염을 갖는 동물이 IBD를 위한 모델로서 설정된다. 수컷 BALB/c 마우스를 16 시간 동안 공복 유지시키고, 0.1 mL TNBS 용액(50% 에탄올 중 1.5 mg TNBS)을 이소플루란 마취 하에서 신축성 폴리에틸렌 카테터의 도움을 받아 항문 4 cm 안쪽에 직장 투여하였다. TNBS 투여 직후, 동물의 대장 내에 TNBS 용액의 유지 및 분포를 확보하기 위해 마우스를 추가 45-60 초 동안 머리를 아래로 한 자세로 수직 유지하였다(Fiorucci et al, Immunity, 2002; Vol. 17; 769-780).

실시예 4: TNBS 유도된 대장염 모델에서 화합물 A의 약물동력학 평가 (복막내(IP) 투여 및 경구(PO) 투여)

화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물을 TNBS 유도된 대장염이 있는 마우스(실시예 3에 따라 개발된)에 1 일 2 회 1 mg/kg 화합물 A의 용량, 10 mL/kg 투여 용적으로 복막내 경로 및 경구 경로로 투여하였다. 투여는 TNBS 대장염의 유도 1 일 전(-1 일)에 개시하였다. 처리된 동물의 혈액 샘플을 5 번째 용량의 투여 전(0 분) 및 5 번째 용량 투여 후 다양한 시점에서 수집하였다. 혈액 샘플을 수집 1 시간 이내에 4000 rpm으로 10 분 동안 4℃에서 원심분리하고 혈장을 분리하였다. 이들 혈장 샘플을 LC-MS/MS 방법을 사용하여 화합물 A 농도를 분석하였다. 화합물 A의 약물동력학 매개변수는 Phoenix WinNolin 버전 6.2를 사용하여 비-구획 분석 방법으로 계산하였다. 약물동력학 결과는 표 2에 요약된다.

실시예 5: TNBS 유도된 대장염 모델에서 화합물 A의 약제학적 조성물의 유효성 (경구(PO) 투여)

화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물을 TNBS 유도된 대장염이 있는 마우스(실시예 3에 따라 개발된)에 1 일 2 회 1 mg/kg 화합물 A의 용량, 10 mL/kg 투여 용적으로 경구 투여하였다. 투여는 TNBS 대장염의 유도 1 일 전(-1 일)에 개시하였다. 처치 관련된 체중 감소의 약화, 개선된 질병 활동 지수(DAI, 체중 감소, 배설물 점조도 및 배설물에서 잠혈의 존재 또는 부재를 고려한 0 내지 최대 12 범위의 종합 점수), 더 건강한 대장(육안 검사 점수) 및 생존율을 6 일 처리된 동물(-1 일부터 4 일까지)에서 규명하여 화합물 A의 효능을 검사하였다. 체중은 매일 모니터링하였고, DAI는 2 일 및 4 일에 포착하였는데, 여기에서 대장 손상(육안 검사 점수 및 조직병리학적 점수)은 대장 손상의 정도를 근거로 점수를 매겼다. 대장 손상의 조직병리학적 평가는 연구 완결 후 헤마톡실린 및 에오신 염색된 포르말린 고정 대장 조직 절편으로 Leica® DM2500 현미경을 사용하여 10X 배율로 수행하였다. 위약 그룹에는 화합물 A가 없는 유사한 조성물이 주어졌다. 결과는 도 1a-1d(*p<0.05 대 위약/비히클 {화합물 A가 없는 조성물}), 도 5 및 도 8에 나타낸다.

관찰: 표 2의 데이터는 동일한 용량의 화합물 A에서 경구 투여는 IP 투여와 비교하여 유의성 있게 더 낮은 전신적 농도를 제공하지만 경구 용량은 여전히 효과적인 것이 발견되었음을 보여준다(도 1a-1d). 도 1, 도 5 및 도 8의 결과는 화합물 A의 조성물이 질병 동물에서 질병 활동 지수를 개선하고, 대장 손상의 정도를 약화시키고, 체중 감소의 비율을 감소시키고 생존율을 개선함으로써 치료적 혜택을 제공하는 것을 보여준다.

실시예 6: 경구 경로 및 복막내 경로를 통해 투여된 화합물 A의 약제학적 조성물의 비교 효능

위의 실시예 5에서 주어진 과정과 유사하게, 화합물 A의 약제학적 조성물을 TNBS 유도된 대장염이 있는 마우스에 복막내 경로 및 경구 경로를 통해 1 일 2 회 투여하였다. 처리된 동물을 개선된 질병 활동 지수 및 더 건강한 대장(육안 검사 점수)에 대하여 분석하였다. 결과는 도 6a 및 6b에 요약된다.

관찰: 도 6a 및 6b에 주어진 데이터는 화합물 A의 경구 투여가 더 낮은 용량에서조차 IP 투여와 비교하여 더 나은 치료적 효능을 입증한 것을 보여준다.

실시예 7: DSS(덱스트란 황산나트륨) 유도된 대장염 모델에서 화합물 A의 약제학적 조성물의 유효성

음용수에 용해시킨 5% DSS(MW-36000-50000)를 암컷 BALB/c 마우스에 11 일 동안 제공(Gunther et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999; Vol. 292, No. 1; 22-30)한 다음, 14 일까지 DDS 없는 기간을 가졌다. 화합물 A를 포함하는 조성물을 이들 동물에 5 일부터 14 일까지 1 일 2 회 1 및 2.5 mg/kg 화합물 A의 용량, lO mL/kg 투여 용적으로 경구 경로(PO)에 의해 투여하였다. 위약 그룹은 화합물 A가 없는 유사한 조성물을 주었다. 위약(화합물 A가 없는 조성물)은 또한 건강한 동물에게도 투여하였으며, 이는 음용수만 주고 위약(물)으로 나타내었다. 처치 관련된 체중 감소의 약화, 개선된 질병 활동 지수(DAI, 체중 감소, 배설물 점조도 및 배설물에서 잠혈의 존재 또는 부재를 고려한 0 내지 최대 12 범위의 종합 점수) 및 대장 조직병리(점수)를 10 일 처리된 동물(5 일부터 14 일까지)에서 규명하여 화합물 A의 효능을 검사하였다. 체중은 매일 모니터링하였고, DAI는 하루 걸러 포착하였는데, 여기에서 대장 손상의 조직병리학적 평가는 실시예 5에서와 유사하게 연구 완결 후 포르말린 고정된 대장 조직 절편에서 수행하였다. 결과는 도 2a-2c(*p<0.05 대 위약 (5% DDS)) 및 도 4에 요약된다.

관찰: 이들 도 2 및 4로부터의 결과는 화합물 A의 조성물이 질병 동물에서 체중 감소의 비율을 감소시키고, 질병 활동 지수를 개선하고, 대장 손상의 정도를 약화시키고 조직 아키텍쳐를 보존함으로써 치료적 혜택을 제공하는 것을 보여준다.

실시예 8: DDS 유도된 대장염 모델에서 화합물 A의 조직 분포

음용수에 용해시킨 5% DSS(MW-36000-50000)를 암컷 BALB/c 마우스에 7 일 동안 제공하였다. 화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물을 이들 동물에게 1 일 2 회 5 일부터 l mg/kg 화합물 A의 용량으로 경구 및 0.25 mg/kg 화합물 A 용량으로 복막내, 10 mL/kg 투여 용적으로 투여하였다.

조성물의 투여 7 번째 날에 첫 용량 투여 6 시간 후 동물들을 희생시키고; 냉 인산염 완충된 식염수를 사용하여 심장을 통한 전신 관류를 수행한 다음, 흥미 있는 조직을 수집하여 임의의 잔류 GI 내용물의 제거를 위해 PBS 완충액으로 추가 세척하였다. 화합물 A의 혈장 및 조직 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 평가하였다. 결과는 도 3에 요약된다.

관찰: 데이터는 경구 및 복막내 경로를 통해 투여된 용량으로 4 배 차이에서, 흥미 있는 조직에서의 경구 투여를 통한 화합물 A의 평균 노출이 복막내 투여로 달성된 것 보다 6 내지 21-배 더 높은 것이 발견되었음을 명확히 보여준다.

실시예 9: 배설물에서 화합물 A의 배출

음용수에 용해시킨 5% DSS(MW-36000-50000)를 암컷 BALB/c 마우스에 9 일의 연구 기간을 통해 제공하였다. 화합물 A를 1 mg/kg 화합물 A의 용량으로 포함하는 약제학적 조성물의 단일 투여를 10 mL/kg 투여 용적으로 5 일에 경구로 시행하였다. 배설물을 조성물의 투여 96 시간 후에 수집하였다. 수집한 배설물을 LC-MS/MS 방법을 사용하여 화합물 A에 대해 분석하였다. 결과는 표 3에 요약된다.

관찰: 위 표 3으로부터의 결과는, 본 발명에 따른 경구용 조성물이 질병 동물에 투여될 때 50% 보다 많은 화합물 A가 배설물로부터 회수되는 것을 보여준다.

실시예 10: 대장에서 HSP70 발현

HSP70의 발현에 대한 화합물 A의 약제학적 조성물의 경구 투여의 효과를 DSS 대장염 모델에서 검사하였다.

음용수에 용해시킨 5% DSS(MW-36000-50000)를 암컷 BALB/c 마우스에 5 일 동안 제공하였다. 화합물 A의 단일 용량을 이들 동물에게 5 일에 투여하였다. 화합물 A를 포함하는 조성물을 2.5 mg/kg 화합물 A의 용량, 10 mL/kg 투여 용적으로 경구 경로(PO)에 의해 투여하였다. 위약 그룹은 화합물 A가 없는 유사한 조성물이 주어졌다. 투여 6 시간 후, 동물들을 희생시키고 대장을 전 조직 추출 표본으로 진행하였다. 단백질을 SDS-PAGE에서 분리한 다음, HSP70 항체를 사용하여 면역블로팅(immunoblotting)하였다. 결과는 도 2d에 나타낸다.

관찰: 화합물 A의 약제학적 조성물의 경구 투여는 상응하는 위약(화합물 A가 없는 조성물)과 비교하여 대장에서 HSP70의 현저한 유도를 야기한 것이 관찰되었다.

실시예 11: 대장에서 염증성 표지 발현

인터류킨(IL)-10, TNF-α 및 인터페론(INF)-γ mRNA의 발현에 대한 화합물 A의 약제학적 조성물의 경구 투여의 효과를 DSS 대장염 모델에서 평가하였다.

화합물 A를 포함하는 약제학적 조성물을 1 일 2 회 2.5 mg/kg으로 5 일부터 14 일까지 DSS 유도된 대장염 마우스(실시예 7에 따라 개발된)에 경구 경로(PO)에 의해 투여하였다. 동물들을 14 일에 희생시키고 대장을 전 조직 추출 표본으로 처리하였다. 인터류킨(IL)-10, TNF-α 및 인터페론(INF)-γ mRNA의 발현을 18S rRNA의 발현과 함께 유전자 특이적 프라이머 및 프로브(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 채용하여 ABI 7900 HT(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)에서 정량적 실-시간 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 모니터링하였다. mRNA 발현은 18S rRNA의 발현에 관하여 정상화하였다. 위약 그룹은 화합물 A가 없는 유사한 조성물이 주어졌다. 결과는 도 7에 주어진 바와 같이, 위약(화합물 A가 없는 조성물)에 관하여 유도 배수로서 표현하였다.

관찰: 화합물 A의 약제학적 조성물의 경구 투여는 전-염증성 사이토카인, TNFα 및 INFγ의 발현에서의 감소 및 항-염증성 사이토카인 IL-10의 발현에서의 증가를 야기한 것이 관찰되었다.

Claims

2.5 mg 내지 60 mg의 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 염증성 장 질환을 치료하는 데 유효한, 저용량의 약제학적 조성물.
[(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및, 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 저용량의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 염증성 장 질환의 치료를 위해 유효한, 저용량의 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비-장관외(non-parenteral) 투여를 위한, 저용량의 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 비-장관외 투여가 경구인, 저용량의 약제학적 조성물.
[(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의, 포유동물에서 염증성 장 질환의 치료를 위한 저용량의 약제학적 조성물의 제조를 위한 용도.
제5항에 있어서, [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2.5 mg 내지 60 mg의 범위인, 용도.
제5항에 있어서, 저용량의 약제학적 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 유효한, 용도.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 저용량의 약제학적 조성물은 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 용도.
치료적으로 유효한 양의 [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 저용량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법.
제9항에 있어서, [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2.5 mg 내지 60 mg의 범위인, 방법.
제9항에 있어서, 저용량의 약제학적 조성물은 1 일 당 2.5 mg 내지 60 mg의 용량 범위에서 유효한, 방법.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 저용량의 약제학적 조성물은 희석제, 결합체, 붕해제, pH 조정제 및/또는 활탁제로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 방법.
본 명세서에 첨부되는 실시예와 관련하여 본원에 기술되는, [(2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H,5H-10-티아-l,4a-다이아자-벤조[a]아줄렌-3-카보닐)-아미노]-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.