JP2015535247A5 - - Google Patents

Description

阻害化合物を投与した動物（ＰＤＡＰＰまたは他のＡＰＰトランスジェニックまたは非トランスジェニックマウス）は、ビヒクル処理した対照またはゼロ時の対照と比較して脳組織内のＡベータの減少が実証され得る。例えば、若い雌のＰＤＡＰＰマウスへの実施例８の化合物の１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の投与から３時間後、Ａベータ１〜ｘペプチドレベルは、ビヒクル処理したマウスと比較して、脳海馬においてそれぞれ約１９％および４６％、ならびに大脳皮質においてそれぞれ約２３％および５３％、顕著に減少する。実施例８の化合物の経口投与後の全Ａベータの顕著および用量反応性の減少は、インビボでのＢＡＣＥ（ベータ−セクレターゼ酵素）阻害の機構と一致する。これらの研究により、本発明の化合物はＢＡＣＥを阻害し、したがって、Ａベータレベルを減少させるのに有用であることが示される。したがって、本発明の化合物はＢＡＣＥの有効な阻害剤である。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
以下の式の化合物：
（式中、Ａは、
からなる群から選択され、
Ｒ ^１ は、ＨまたはＦであり、
Ｒ ^２ は、Ｈ、−ＯＣＨ _３ 、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
であり、
Ｒ ^３ は、Ｈ、−ＣＨ _３ 、または−ＯＣＨ _３ であり、
Ｒ ^４ は、ＨまたはＦである）
またはその薬学的に許容可能な塩。
［２］
Ａは、
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物または塩。
［３］
Ａは、
からなる群から選択される、［１］または［２］に記載の化合物または塩。
［４］
Ａは、
である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物または塩。
［５］
Ｒ ^２ は、
である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物または塩。
［６］
Ｒ ^１ は、Ｆである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物または塩。
［７］
２−［２−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−７ａ−ピラジン−２−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オールである、［１］に記載の化合物または塩。
［８］
患者においてアルツハイマー病を治療する方法であって、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
［９］
アルツハイマー病を発症する危険性のある患者において進行を予防する方法であって、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１０］
患者におけるＢＡＣＥを阻害する方法であって、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１１］
療法に使用するための［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］
アルツハイマー病の治療に使用するための［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学液に許容可能な塩。
［１３］
［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
［１４］
１種以上の他の治療剤をさらに含む、［１３］に記載の医薬組成物。

Claims (14)

1. 以下の式の化合物：
   
   
   （式中、Ａは、
   
   
   からなる群から選択され、
   Ｒ^１は、ＨまたはＦであり、
   Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＣＨ_３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、
   
   
   であり、
   Ｒ^３は、Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_３であり、
   Ｒ^４は、ＨまたはＦである）
   またはその薬学的に許容可能な塩。
2. Ａは、
   
   
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
3. Ａは、
   
   
   からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
4. Ａは、
   
   
   である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
5. Ｒ^２は、
   
   
   である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
6. Ｒ^１は、Ｆである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
7. ２−［２−［（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−７ａ−ピラジン−２−イル−４，４ａ，５，７−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オールである、請求項１に記載の化合物または塩。
8. アルツハイマー病を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
9. アルツハイマー病を発症する危険性のある患者において進行を予防するための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
10. ＢＡＣＥを阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
11. 療法に使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
12. アルツハイマー病の治療に使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学液に許容可能な塩。
13. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
14. １種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。