HU228136B1 - Enantiomertiszta biciklusos aminok - Google Patents

Abstract

Enantiomertiszta (VI) általános képletű vegyületek - ahol Y jelentése O vagy CH2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

Description

Enaní tóerítóa bseiktesos amínok

A találmány tárgya (VI) általános képletű hícjklusos aminek.

A (VI) áiíaláöos képletű enaníiomertiszta biciklusos aminek újak. A találmány szerinti vegyűletek intermedierek kinolon és naítiridon karbonsav autihlotíkus hatású: vegyűletek előállításához.

1. A (VI) általános képletö enantiomertiszta biciklusos aminok őjak. Előállíthatok a következő eljárással:

1.1. A racétn (a) képletű biciklusos aminokat, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és ¥ jelenese Ö vagy CÍ-L-, etmtiomertiszta savakkal, példán! karbonsavval vagy szulíonsavvai, példán! N-acetíl-l.-glataminsavval, N-henz<hÍ-t-alaninna!, S-feróm-káfnfor-^s^ilfönsavval, kántfer-3-karbonsavval, cisz-kámfomavvai, kám!ör-iö-sz?a:l:fonsavval, í),O'-áibenzoii-borkősavval, D- vagy L-borkősavval, mandulasavvai, ámretoxi-fesil-ecetsawak 1 -tól-etibn-szulfonsáwal vagy a-fenil-borostyánkőstsvvaí a dissztereomersők elegyévé reagáltatjuk és ezeket, frakeionáit kristályosítássá! szétválasztjuk a diasztereomcrtíszta sókká [P. Nesvman, Opticai Resolotion Proeedures fór Chemical Compounds, L kötet]. Az amin és az enantiotnemszta sav közöd! moláris arányt tág határokon belül változtathatjuk. A sók alkáli vagy alkálíltíidfétnhidroxidokkal történő kezelésével felszabadíthatok az. enarstiontsriiszta aminok.

1.2. Hasonló módon az l.L pont szerint a bázikus közbenső termékek racemát hasítását, melyek a raeém biciklusos aminok előállításánál keletkeznek, elvégezhetjük a fent felsorolt enaníiomertlszta savakkal. Ilyen bázikus közbenső termékek lehetnek: fb), fe), (d) és fe) képié® vegyűletek. A következő 1, reakcióvázlat szerint történik a 8-benzíi-cisz-2,S-díazu-bicik!o|4.3:.0]nonán raeemát hasítása a tartótokon keresztül enantiomerekké és ezek átalakítása euantíotnertísíáa cisz-2,S-diaza-biciklopl.3.Ojnonáuokká (lásd 1. reakeiöváxlat), .3. Mind az (a) képletű rácéin aminokat, mind: pedig a fb) - fe) képié® bázikus közbenső termékeket adott esetben aeilezés után a királis hordozóanyagokon fe-onratograinlhatjuk [lásd például G, Blaschke, Angew. Chem., 92,14 (1980)].

1.4. Mind az fa) képletű raeém amisokat, mind pedig a bázikus (b), (c), fe) képletű bázikus közbensőtensékeket királis aeücsoportokkal kémiailag összekapcsolva diasztereomer «legyekké alakíthatjuk, melyeket desztillációval, kristályosítással vagy krontaíogtnlálással választhatunk külön díasziereomer-liszta aeüszármazékelíká, amelyekből elszappanosltássai izolálhatok az esastiomerriszta aminok, A királis acilcsoportokkal történő Összekapcsoláshoz például a következő reagenseket használhatjuk: oí-metoxl-a-trínaor-metíl-feníi-acetd-klorid, merttil-izocianát, D- vagy L-tt-íeníl-etii-izöcianát,. klörhangyasav, mentilészter, kámfor-10-szulfoasav-klorid.

1.5. Az fa) képletű bscikktsos amin szintézise folyamán akiráüs védőcsoportok helyett királis védőcsoportokat is bevezethetünk, ily modern diaxzíereomerekeí kapunk, melyek elkülöníthetők. így példán! a eísz-2,d-diaza-biciklo{4,3.Ö[sonán szintézisekor s benzilcsoportot K vagy S konSguráciőlü a-fönil-etilcsoportiaí helyettesíthetjük (lásd 2. reakcióvázlat).

Lő. A (Ví) képletű eoatttiomertíszta amnmknt enantiontertiszta előzetes kiindulást anyagokból, például vagy [S,Sj-3,4-dibidroxi-pirro!id!nbö! áll!faljuk elő, mely utóbbi védöcsoportíal van védve a nitrogénért.

Aktaszám: Sőó 18-1174 KTz JG

-2 Az enasüfomerilsm l-bertzíl-3,4-dlfeidraxi-pirrolidinből kiinduló eoatmomertiszta amis szintézisét például a 3. reakciőv-ádat szemlétek R: például (CH.yC-O, a: hidrogén, palládium/sktlv .szén, b: acilezés c: MaH, BrCH₃COOC₃H₅ vagy e: CHy^H-CHjBr, M d: LiBH₄ d: O^NaSFfo e: teziíkortd, 'NEt₃, £ teafa®®, silói, visszafolyatás, g: hidroUzis h: Hj, pídládimnfokiiv szén,

A (Vi) képletü vegyületekre a következőket nevezzük meg;

S,S“2,8-áiaza-bicrklo[4.3.S]nönán, lR,őS~2-oxa-5,8-díazja-bíeiki<j[4.3.Ö]oof5áíi, lS,6R~2-oxa-53-dlazafojetkiö[4.3.0j®ot!áfJ,

IR,€R-2-oxa-5,S-disza-bicikio|4.3.öjnoaáH, lS,6S-2-oxa-5,S-díaza-bidkloj4.3.öjo.onán.

A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példák szemléltetik:

A. Példa

ÍS,Sl-2_<8-diaza-bidki&H.3.Űinünán ({¥!) képfető vegyület) hjsáá^ss

Ihíhhl-teízOl -dsazn-bkók io i 4.3. Ül nenáu alAma^ferepmgrrókeh^sztása:

g, 20 mmói ©-borkősavat feloldunk lö nd dűnetil-formamldban SÖ°C-on történő nx-iegiíéssei és 2,16g, lö mmól cisz-S-be55Zii-2,S-disza-bieiklot4.3.8jnosán 3 mi dimetil-formamiddal készített oldalával elegyítjük. Egy órán át keverjük Ö’X'-on. majd leszívásuk. majd dimetil-formamiddal és metoxi-etaoollal mossuk. Termelés: 1,93 g, op.: 146~i51^eC, [«]/' - -19,3« <c - I, víz),

Meíoxi-etasofoól egyszer átkristályossíva a díasziemomef-tiszta [SAj-S-benzll-Sj-diaza-bleiklo[4.3.ÖJiionáo-D-fariarátot kapjak. Qp.: Í4M54*C, (öJ|_o ^j? - -22,7« (e1, víz).

h).AbámsJelszabaditáss g [S,Sj-8~foenzil-2,6-diaza-bicíkio[4,3,6jnföaáü-D~tadarátot feloldunk 25Ö ml vízben és '32 g, 45 %-os nátronlúggal elegyítjük. A kiváló olajai 1 50 ml tere-buíil-metii-éíerben felvesszük; a vizes fázist még egyszer 150 ml tere-budl-metti-éterrel extraháltak és az egyesített szerves fázisokat oátrmm-szniíát feled szárítva bepároljuk. Ezután vákaumdeszSflláljtÍk, Termelés: Γ8.5 g, [S,Sl-8~beHZti-2,8-diaza-bicikfo(4.3.Öj:aonát5, forráspont: ÍÖ7-íö<AC/0,2 0^, [afc²⁴ - 17,3° (hígítás nélkül).

Rjstiásáki '75 g, 0,5 mól f.(-t-}-bork6savat 80®'C-on feloldunk 2:50 ml dímsíii-formatoidbsn és hozzáesepegtetjük

54.1 g, 6,2.5 mól cjsz«8>ben^i“2,8-ífcs4j-íe^,3sto(4.3.0^:]í}osáa 75 ml dimetii-formamiddal készíted oldatát, lassan lehűtjük 2(PC-ra és a kristályos szuszpeoziót 1 órán át keverjük. Az ([R,Rj-8-benzil-2,S-diaiía-bieiklo^S.OJaonán-l-t^rtarát kristályokat feszívaijak, a szíhdefet rotációs lepárlón betároljuk, a maradékot 5ÖÖ mi vízben oldjuk és 63 g, 45 %-os sáírium-hidfosiddaí az I, módszerben tót tódon feldolgozzuk. Termelés:

25.2 g [S,S]-S-benzil~2,8-diaza-bie.ikío{4.3.Öj!tosán. A termék 3,6 % R.R-enaníiömereket tartalmaz (átalakítás tttán kiórhangyasav meotilészterrel gázkromatográfiásán: meghatározva).

A vegyületet az I. módszer szerint D-borkösavvsl alakítjuk diasztereomertiszta [S,S]-S-benzri-2,8-bícikki[4,3.0]nonán-D-tar!aráííá. Eközben áíkristáiyosításra nincs szükség,

IILsiáássiT

102,9 g, 0,685 mól Lf-t-j-borkóssv 343 ml dimetibíÓHnamiddal készített oldatához 8ö-9ö“C-on 73,6 g, 0,34 mól clsz-S~benz.il-2.,8:-dta2a-bicíklo[4,3.Öjí2ouání csepegtetünk 111 ml dímetil-forsnamidban oldva. Beoltjuk [R,R]~8-benzii-2,:8-diaz£Í-bíeikiö(4.3,0]nonáu-k-tarSarátíai és lassan ÍS^oC-os belsó hőmérsékletre hűljük. A kristályokat leszívásuk, a szürletet [S,:S]-8-be;zzíi-2,8-diaza-biciklof4,3.ÖjPonán-I,-tariaráÍtal beoltjuk és teljes kristályosításig keverjük. Az anyaiügból a bázis bepárlása és felszabadítása mán az 1. módszer szerint D(~)-horkösavvsl tisztítva kapjuk az [S,S]-8-beözil-2,8-diaza-biciklo(4.3,ö]jíouán-D-íartarátot. Ezután leszivaíjuk, dimetii-formamiddal és ízopropsnollaí mossuk, levegőn szárítjuk. A kristályokat SS %-os eíarsofböl átkristályosítjuk, 52 g [S,S]-8-be:özil-2,8-diaza-bicikkf(4.3,öjnonán-L-tartaráMrshiáráí:ot kapunk. Op, 2ŐÍ-2Ö4^UC, íaV³-r5,2°(c-l,víz).

A sót az Ϊ. módszer szerint (bázis felszabadítása)· enantíomertlszía [S,Sj-8-b«szil-2,S-diaza-bicikle[4.3 .öj nonánná alakíthatjuk.

HiURódszer

..^Í9XÍ^áteSE6fcikl<4JJ3>|gg^|.

A lka módszer b) példa analógiájára járunk el és királis segéáreagenskéní d(-)~bork6savat használunk vagy pedig a kő vetkezőképpen járunk ek

A fka módszer b) példa szsrtó [lR,őSj-S-be8zi:Í-7,9-dioxo-diaza-bicik.lo[4.3.öjnonán-I,-tsrtará!:bői származó anyalúgot és mosólúgot együtt bepárolgtk, vízben felvesszük és háromszor extraháljuk toluolban. A toluolos fázisokat eldobjuk, a vizes fázist teliíett uátríum-hklmgén-kaíbonát-ototal elegyítjük, amíg. a pH a 7-8 értéket el nem éri, majd négyszer extraháljuk metiién-kioriddal. Az egyesített metiién-klorídos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Termelés: 14,4 g, óö % az eredetileg alkalmazott racém eisz-8-ben2Íi-7,9-dioxo-2,S-diaza-bí:ciklo-[4.3,Öjnonánm vonatkoztatva, (<xfc^2> ~ -4,5° (^c~ 5, etanol).

14,4 g, 59 turnéi kapott terméket 8,6 g, 57 mmól dí-j-borkősavvai reagáltatjuk, 120 ml etanolból kristályosítóik a íVa módszer bí példája amdőgiájám. Termelés: 8,9 g, 77 % (lS,6Rj-S-benzil-7,9-díoxo--2,8-diaza-bic&io{4,3.ölaonán-D-tóarát, («fc¹⁵ ~ -46,2° (®€ ~ 0,5, 1«, HC1).

Elásol és giikoi-monorneíji-éter elegyéból átkrísíályositva tovább tisztítjuk. (a)»*⁵ -59,3® (®C ~ 0,5, In,

HC1).

ΦΦ φ Φ * * ♦

Φ * Φ Φ « * * κχ«φ ♦·* *»*♦ ** *

- 4 5,0 g, 12,? mól ily módon kapuit dtasztereomertistea íartarátöt a IVa módszer b) példája szerint. a szabad aminuá alakítjuk. Termelés: 3 g, 94 %, (1 S,6Rj-8-benzH-2,8-dtaza-bicikio[4,3.6]nonán, op,: 6Ö-6FC, (0^--22,2^00-5, etanel).

Klórbangyasav «jentilészterrel reagáltatva gázkrontafográftásat! 96,6 % ee enantiomer fölösleget kapunk.

aaagiviá.yaló.redakáfea

Α.Π/b módszer b) példája szerint járnak el, de [lS,óRj-8-benzll-7,9-díoxo-2,§-dÍaza-bteik.b(4.3.öjnouán£ slkalmazurjk.

A feldolgozás teán kapott nyers· tertnék: klórbangyasav mestilészterreí történő reagáltatás után [S,S]-8-bei5z.sl-2,S-dlaza~bícskli;>:[4.3,bjoönán. A redukció során racsmízálödást nem tapasztalunk,

28,4 g, 0,131 mól lS,S]-8-benzll~2,8-diaza-bíc!kfo-(4.3.Ö]:fiOíiájit 190 ml metánéiban· 5,8 g palládium 5 % csontszém tartalmazó katalizátoron Oö^C-on hidrogénezitek 90 bar nyomáson 5 érán át. A katalizátort otána leszívatjuk, metanollal mossuk, és a szMetet rotációs bepárión bepároljuk. A maradékot frakciónálás nélkül desztilláljuk. Termelés: 15,ő g. (90-,5 % (S,S]~2,8-díaza-blcik'lo(4.3.öjnouán, forráspont: 44-59®C, 38 mbar, [cxje'' -2,29® (hígítás .nélküli, ee (enantiomer felesleg) > 99 % (Mosher reagenssel történő reagáltatás után gázkromatográfiásán meghatározva).

3,75 g, 25 mmól L(+)-bö:rkő.savat 5-0 ml dimetil-formamidban 8ö®C~on feloldunk és hozzáadunk, csepegtetés 'útján 3Ö,&2 g, 5® mmól cisz-8-benzÍl-2_s8-disza-feicjklo(4.3.ö]nonáí5t 15 ml dimetil-formamidban feloldva. Beoltják (R,Rj-S-benzil-2,8-díaza-bidkfo|4.3.Öjnonán-L-tertaráttel és 1 órán át 72®C-on keverjek, hogy .akristálycstrs-képzödést tökéletesítsük. Ezután lassan lehűtjük 15^c'C-ra, leszívásuk és kétszer mossuk egyenként 13 ml dímetil-forraamiddak Az egyesiéit szőrieteket 80®C~on.melegjük és további 3,75 g, 25 mmól Efol-berkősavval elegyítjük. Még egyszer melegítjük 119ⁿC-e>n, amíg tiszta oldat nem keletkezik, majd ismét lassan lehűtjük szobahőmérsékletre, miközben l'S,Sj-8-benzll-2,8-díaza-biciklo(4.3.0jnonán-L-íarta-ráttal' beoltjuk. A kristályokat leszívatjek, majd dimetil-fomtamiddal, 2-metó-cianolial és etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. Termelés 9,59 g₉ op.: IS8-192>C.

A kristályokat 95 ml, 80 %-os etsnoíhól átkristályosltink, 8 g (S,S]-S-benzil-2,8-díaza-bicikl^43.0jnonán-L-taríarát-tri-hidrátot kapunk 75 %-os tormeléssel, amely 112-118°C-on habzás közben olvad, maid ismét megmerevedik és 199-261 “C-on isméi olvad. |ójn^x> 4,5* (c ~ 1, víz), ee 98 % (klórbangyasav meotslészterrel reagáltatás után gázkromatogtábásan meghatározva).

B« példa

R.Rj-2A-dia:za-bldkh?H.3.0jnonán (3. kéfoefo vegyülte)

1) jR,R|-8-beuzil-2,8-diaza-bfo.8kfo|4.3.61nonáu

í. módszer

A II. módszer a) példa szerint kapott [R,Rj-§-heítzil-2,S-dÍ3za-bicikleH J.OJnonán kristályokat dimetil-fonsamiddal és 49,2 g metexi-etanollal mossuk- és 360 ml metoxí-etanolből átkristályosítiak. 45,6 g φ » φ φ # * * * ♦ ♦♦♦ φ * ♦ *

X * Φ Φ * * ♦ φφ-Μ.φ ΦΦ ΦΦΦ* ** * enműbmertlszta (R_!Rl-S-beözi1-2.8-diaza-blcíkloj4.3.b}oonán-I.X3rtaráfot kapunk és az snantiomer tisztaságot gáArornniográfiásan határozzuk meg klórhasgyasav mentilásztsrrei történé reagáltatás után. Op.: 12t-l24⁰C, («V³ ~ +22,3» íc - kvíz}.

44,5 g-ot az lb .módszer A. példa szerint leírt: módon szabad bázissá alakítjuk 29,2 g (R.,Rj-8-benzil-2,8~ifaza-bieíklo:(4.3.Öjr!O.nání kaputok. Forráspont: 107-1I l°C/Ö,Ö4 mbar, [«V⁴ - -17,5° (hígításnélkül·)..

Π, módszer

24,1 g, 98,8 minőt cisz-8-benzil-?,9-dlöxo-2,.8-dlaza4b}é»kÍj^4J.9]nonfet 410 ml etanol és 25 ml acetonitril elegyében háromnyakó- lombikban keverés közben viSszaíblyafó Itató alatt melegítőnk. Ezt kővetően hozzásidnnk egyszerre 14,8 g, 98,8 mmól L(O-borkosavat, Miután az összntenoyiségü borkősas' teljesen feloldódott, először megszüntetjük a hűtést, majd a lombikot olajdirdöben hagyj ak. Amikor a rendszer annyira lehűlt, hogy az oldat tovább már nem forrt, a keverést beszüntetjük.. 59’C-on oltőkrisfályok hozzáadására megindul a kristályosodás. Egész, -éjjeí álisi hagyjuk, szobahőmérsékletre kittjük és ezután a kivált kristályokat leszivatjtik, kevés etanol és petroléter 1:1 arányú elegyével mossak és 2 órán át SÖ°C-on szárítjuk. Termelés 9,8 g, (SS %) :[lS,őSl-8-bsnzíl-?,9-dioxo-2,8-dísza-bicíklo(4,3,Öj:nonán-L'-tartarát, (α]γ?’ ~ 4-47,?° (c ~ 0,5, 1« HC1):,

Etanol ás glikol-moaemetü-éter elegyéből kétszer áikristáiyoshvs a vegyületet még tovább tisrtitjuk, faja*⁵ ·« +58,6^C (e --- 0,5, In HC1).

hl-NMR (DMSO): 7,22-7,33 (2m, 211, aril-Hj, 4,55 (s, 2H, benzil-CHO, 4.28 (s, 2H, borkösav-CH), 3,91 (d, 1B, 1-CH), 2,97 (dd, IH, 6-CH), 2,53-2,őó (m, 2E1, 3«CH₂), L§ és 1,68 <2m, 2H, 5-CH₂), 1,42 és 1,28 ppm (2m, 2H, 4-Cfi₂),

Analízis a C_;sí-l_:.,₂N_;Os képletre számítva (394):: számított; C 54,4 H 5,6 N 7,1 O 32,5 talált: C 54,7 H 5,8 N 7,1 0 32,4.

Az abszolút konfiguráció meghatározását röntgertszerkezet analízissel végezzük: 4 képletű vegyület 3,6 g, 9,1 mmól ily módon kapott dfasztereonwttoa tartérátot a bázis felszabadítása céljából vízben öletek és telített aátrimn-hídrogén-karboítát-old^tal elegyítünk, amíg. a pH értéke 7-8 nem lesz.. A vizes oldatot négy Ízben, egyenként 20 ml metílérs-kloriddal extraháltak, az egyesített metllén-kforíd fázisokat magnézíumxztdfás fölött szárítják és bepároljuk. Termelés: 2,2 g (99 %} [lR,őSj-8-benz!:l-7,9-dföxo-2,S’dl3zabicíki:ö[4.3.Öjnosán, op.: 69-6PC, [rtfo~ = 4-21,8° (e = 5, etanol):.

Gázkromatográfiásán którhangyasav mentllészíerrel történés reagáltatás után 93,8 %-os enantioroer felesleget találunk.

11-2,0)¾¾¾

Egy felfüföít lombikban aiírogööáramte 0,34 g, 9 mmöl lítlum-aluminítim-hidrldeí: 18 mi vízmentes tertshídro&tránba helyezünk és 9,73 g, 3 mmöl (ÍR,6S>-8-betól-7,9-dioxo-2,8-diaza-bie&te34.3.9jnoaánt eső· pegretörsk hozzá 3 ml: vízmentes íetrahidrofuránhan. Ezótáit az elegyet 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, A feldolgozást úgy végezzük, hogy hozzácsepegtetünk 9,34 ml vizet 19 ml tetrahidrofuránban, 9,34 mii

V * « « « * X ♦ * * « ««« » « * * « φ X * * * * ♦ **φ φ« '**♦·'» »* *

-ό19 %-os nátnum-bidroxidot, valamint 1,62 mi vizet, A csapadékot íeszívatjük, íeírahidtofttránnal mossuk és a szürletet bepároljuk. 0,7 g nyers :(R,S.j-8-benml-2,8-dinza-b{cado{4.3.©)£nmfen kapunk {gázkromatográfiás tartalom: 99 %).

Az enandomer tisztaság gázkromategráfiás meghatározásánál. fclórhangymsav-mentlsészter segítségévei raeemizáiásí nem lehetett megáJiapitanj,

IÜOlr2^-ála^R^lpí4,3_;0jaenás

Az a) példa 2) részesek ehésrása szerint 19,4 g, 0,09 mól {R.RJ-S-benzíl-T.S-diaza-bklkloj’-i J.öjnonánt hidrogénezünk. Termelés: 9,61 g (85 %) [R,Rj-2,8-d:aza-blc!kle{4..3,Ölbouán, forráspont 45-4S^cGÖ,Ö8 mbar, {«fc^z} ” +2,30® (hígítás nélkül).

£j>sm

ÍS,Si-2-i!tjel.d-2.8-diaza-bidkfol4.3.0iaonán (5> kénletű vegylliet lMS,Sl-8-benzil-2-metil-2,8-dlaza-bídktoH.3.61iüonán

43,2 g, 6,2 nnaöl [S,Sj-8-bejtzll-2,S-diaza-biclkk5-(4.3.Ölöos5áot 20 mi 37 %-os formaldehid oldattal 40 ml vízzel és 24 g ecetsawal elegyítünk és 16 órán át 26^öC-í>:n, 20 bar nyomáson 2 g palládium csontsáén 5 %-os katalizátor felett hidrogénezünk. Ezután ieszlvatjuk, a szürletet kállum-karfeouáítal megiágoskjuk, a terméket terc-btó-meül-étemel extraháijuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepátoijuk és a maradékot vákuumban desztilláljak. Termelés: 14,8 g, forráspont: 114-124^678,14 mbar.

12,9 g, 56 mmól. (S,S]>8“benzií-2-metil-2,:8-día»híciy<4.3.ö'htonánt 90 ml metanolban 9Ö°C-en és 98 bar nyomáson 1,1 g 5 %-os pahádium-esoíászsu kaíahzátor feleit bddrogéítezünk, majd leszűrjük, a szürletet rotációs bepárión bepároljuk és a maradékot vákuumban deszílilállak. 'Termelés: 5,5 g enantiomertíszia [8,Sj-2-metil-2,:8-dfeza-biciklo(4,3;©Joooáo (Mosher reagenssel reagáltatva .matatjuk ki). Forráspont 78-8l®G'l4 mbar.

A vegyületet a C-. példában leírt módon állítjuk elő 43,2 g, 0,2 mól fR,.Rj-8-benzil-2,8-diaza-biciklo:4.3,0]nonánböl. Termelés: 4,9 g [R,Rj-2-metn-2,8-diaza4)iciklö(4.3.0}nönán, forráspont 30-3372/8,12 mbar.

fe. neksa

Cm-?,9-áioxo-8-(nS1-l~fenll~etll)-2,8-áiaza-blciklo-í4.3.81sonán

74,5 g, 8,5 mól pirídfo-2,3-ölkarbonsay-anhlárídet 20^οϋ-οη 580 mi dioxánban oldunk. és 60,5 g, 0,5 mól Sí-j-I-íesil-eííl-amixit csepegtetünk hozzá. Esnek hatására a tsömérséklet 33°C-ra emelkedik. .Még 1 óráit át keverjük, majd rotációs bepárlón betároljuk és a ntaradék oldószert 40743,1 mbar nyomáson eltávolítjuk, A. msr&déket 245 g, 2,4 mól aceiaabidridben felvesszük, 4,9 g, 0,0b mól vízmentes nátrsum-acgiáhsl elegyítjük és 1 órán át iö0’C-es keverjük, lehűlés «tán intenzív keverés közben 1 liter jeges vízbe öntjük, ieszivaíjuk, hideg vízzel és hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk. A. kapott 114 g nyers terötékei, .amely ϊί2-Π4’€-οη olvad, 285 ml metanolból átkrisíályásítjuk. Termelés: 93,6 g(?<5 %), op.: 115-117”C, fa]»** ·^:; -4Í5,9’ (e « 2, etanol):.

κ Φ * * * * ⁹ φ««« *φ *«-♦·♦ -«·♦ ♦

79,7 g, 0,3Ιό mól ptrídm-2,3-ditefeonsav-({S]-í-fonií-etilHmidet 600 mi tetrahldroíuránban 90^eC-on, 100 bar nyomáson 10 g, 5 %-os palládium csontszássn hidrogesezünk. A katalizátort a hldrogénfolvitel után leszűrjük, a szürletet teljesen bepároljuk és 83,7 g viszkóz: maradékot kapónk. amely 95 %-os.

Tl-NMR. (CDCí₃, 200 MHz): 1,4-1,7 (m, 3H), 1,82 és 1,83 (2d, 3H), 1,9-2,05 (m, SR), 2,28 (széles s, SH), 2,54-2,86 (ra, 3>, 3,77 (d, ÍR), 5,39 (q, IH), 7,24-7,48 ppm (m, SH).

JLfiÉsh fíjgz>2-exa-5JrillgjHlfeMftJJjoagáa (8. képlettyogyMst

SWJtUi idin g, 0,55 mél l-benzeíi-3-pirroliní feloldunk'380 g. eulén-gfikolban és szobahőmérsékleten hozzáadunk 10I g, ö₍57 mól N-iurém-szukoinimídet 5 g-os adagokban. 2 óra leforgása alatt. .Ezt követően egész épei ssobabőmérsékleten keverjük, vízre ősijük, .meoiéa-kloriddal exíraháijuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot bepakoljuk, A maradékot, amely 188 g, ecetsav-etilészíerrei kovasavgélen kromatografáljuk. Termelés;: 136,.5 g, 78 %, gázkromatográfia szerinti tartalom: 99·%.

g, 0,239 mól transz-l-b«fizo!l-3-bró«5-4-(2-bídrox!-etoxí)'phTolidist fekskhmk 32. g, 0,316 múl trietíl-amlnnal és I g 4-dibnetil-smmo-piridinnsi együtt 750 mól tolnaiban és· hozzáesepegtetünk 60 g, 0,31 mól tozil-kioridet 450 ml toluolban. Két sápig szobahömérsókletes keverjük, vizet adónk hozzá, a vizes fázist elválasztjuk és tóíoollaí extraháíjuk, A toluol oldatokat 10 %-os sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. ecetsav-stílészterben oldjuk és kovasavgéta leszűrjük. A szürletet bepároíjúk. Termelés: 125 g, 91 %.

A vékonyrétegkromaíográfia egységes vegyületet mutat.

12.4 g, ö,2S5 mól harísz-i-oeszoii-3-brá!«-4~(2-tozifoxi-et.oxi)-pj;rro|jdiöí 86 g, 0,8 mól benzilammnal

1,5 liter xilolban egész éjjel visszafolyt Mtő alatt melegítünk, a bessálamin sóját leszfyatjuk és a szürletet bepároljuk. 'Nyers termelés: 91,2 g.

g, 0,265 mól cisz-8-betszoiI-5-benzii-2-oxa-5,S-diaza~hiCÍkIo[4,3.ÖjEsonánt 200 ml koncentrált sósavban és 140 ml vízben egész éjjel visszafolyafo hűtő alatt melegítőnk. Lehűlés -után- a benzoesavat leszivatjük, a fele térfogatra bepároljuk, az oldatot kálium-karbonáttal megidgosítjtik, kloroformmal extraháíjuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljak, majd desztilláljuk.. Termelés: 30,7 g (48,8 %)j forráspont: 134142^cC/0,6 mbar nyomáson, gázkromatográfia szerinti tartalom: 92 %.

g, 0,11 mól 92 %-os cts?.-5-beusíl-2-öxa-5,8-diaza-b!Ciklo[4.3Jjnonánt 18Q ml «tanéiban és 19 ml koncentrált sósavban 3 g 10 %-os palládium esomszén katalizátoron lOO^C-on és 10©· bar hidrogóonyomásen hidrogénezünk. A katalizátort ieszlvatjuk, a szürletet hepároljak és a kivált kristályokat: exszxkkáforbaó foszfor-pemoxid felett szárítjuk. Termelés: 17,1 g (77 %), op.·: 244^:-2S0^cC.

150.1 g, 1 mól D(-)-horkősavat 60-65^<>C-O3t 700 ml .metanolban elegyítünk -és 21-83 g, 1 ntól cte-5-be;n;íl-2-oxa-5,8-diaza-bíclklo:[4..3.6]oonáut csepegtetünk hozzá 300 ml metanolban oldva. Ezután lassan hagyjak 49°C-m hűlni, amíg az oldat zavaros netu lesz, majd egy előkíséríetlel kapott 1 R,6S-5-herizlí-2-oxa-5,8-diaza~bs£Íkío[4,3,ü)rK>náu~D-K£rtsrᣠkristályokat beoltjuk. 30 percig -ezen a hőmérsékleten- a kristáívcsíra képződésig követjük, majd lassan Ö-3°C-ra lekötjük, Leszivalás után 20Ö mi etanol és 100 tnl metanol Ö°C-ra hűtött eíegyével, majd háromszor egyenként 300 ml etaaollsi mossuk, majd a terméket levegőn szárítjuk. Termelés: 160,3 g lR,6S-5-benzii-2-oxa-5,8-diaza-biclkio[4,3.Öjí30iián-íariarát (87 %), op.: 174,5-176,5°C, ee > 97 % (i-íenil-etO-izocianáttal reagáltatva.és HPLC kiértékeléssel), [a]®²³ ~ +24,0° (c » i, metanol).

156.9 g 1, kristályokat ójra áiköstályosltonk 1500 ml metanolból. Termelés: 140 g, 89 %-ot visszanyerünk, op.:: Í76-177^CC, faj®²³ “ +25,2° (e - 1, metanol):.

Az első kristályosításból származó tnetanolos asyalógot rotációs bepárlás bepároljuk, a szírupszerü 236 g maradékot 5Θ0 ml vízben feloldjak, 250 ml és náírmm-'mdröxiddal a pfí-t 12-13-m állítják, háromszor 350 ml toluollal extraháltak, az .extraktumot náhiuts-karbonái felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot,

113,1 g barna olajat, amely gázkromatográfiás vizsgálat szerint 97 % c!sz-S-bensií-2-oxa-5,k-díaza-bieikjo(4.3.Öjnoaáat tartalmaz, tisztítás nélkül használjak fél: az IS,48. enantiomer előállításához.

113.1 g, 0,518 mól nyers dúsított lS,6R-5-benzii-2-oxa-5,8-ífíaza-bicíklo[4.3.öjnoaáot feloldunk 155 mi metanolban és hozzácsepegtefjük 77,8 g, 0,518 múl t(+}-borfcősav 360 ml metanollal készített forrásban lévő oldatához. Már a esepegietés alatt lassan krisláíykása keletkezik, 1 -órán át őÖ°C-on keverjük, majd lassan 2 óra .alatt ö°€-ra lehűtjük. A kristályokat leszzvajiuk és egy ö°C~ra hűtött «tartóiból és -metanolból álló 2:1 arányú eleggyel, majd háromszor etanollal mossuk- Ezután levegőn szárítjuk. Termelés; 1.45,5 g (1 S.őR.S-beözil^-oxa~5,8-díaza-biciklo(4.3.öjsoí!á«-L-tartoráí (79 %), op-.t 174,5--1:76,5''C, ee >97 %. (l-fentl-ettí4zocía»áUal történő reagáltatás és HPLC kiértékelés atán), [aj_B ^J5 “ -24,0° (c ~ 1, metanol).

Az esanóorneniszta bázis felszabadítása:

144 g, 0,39 mól ÍS_!:6R-5-beKZtl-2-oxa-5A-dlaza-bicikio-[4.3.öjnosás-tarh3srátot250 ml vízben oldunk és hozzáadunk 175 ml, 1,05 mól őrs náírmm-lsdröxíűot. A kivált olajat 500 ml toluolban felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még háromszor extraháljuk egyenkénl 250 ml toiuollal. Az egyesített szerves fázisokat oátrlmn-karböBát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot 20 cm-es Vigreus-osztopon magasvákuambaa- deszíliiáíjufc. Termelés: 41,6 g (96 %) l:S,őR-5-benzil-2-oxa^$,8+díaza -bíciklo44.3,öjnonán, forráspont: 120-139^-/0,67 mbar nyomás mellett, tartalom: 100 % gázsarnnafogmEásan meghatározva, sűrűség δ ~ 1,1.13 g/ml, [a]®⁵' -60,9° (hígítás nélkül). Desztillációs maradék:: 0,12 g.

Hasonló módon 139,2 g, 0,376 mól lR,éS-5-feen23l-2-Qxa-5»8“diaza-hiciklo[4.3.Ö'jBO8^-tartaráthól 76 g, 93 % l.R,6S-5-benzil-2-exa-5_!8-diaza-bieiklöí4,3.ojmmá:nt kapunk. jajrT' - +61,2’ (hígításnélkül).

A ciS2-5-bénzsl“2~oxa-5_:,8-diaza-blelkb(4.3.Öjnonáítm leírt enantiomer elválasztást teasz-5'berszil-2-oxa-5,8-díaza~bícikfo-:[4.3.©jno3tání5nl is végrehajthatjuk és ilyenkor R,R- és S,S-S~beozíl-2-cixa-5,»S-diazablciklo(4.3.0jn<mám kapunk.

* 0 » φ»* φ * ♦ φ φ * Φ * * *

ΦΦΦ* Φ* ** *

Η. példa

7,5 g, 34,4 mmól lS_?f?R-5--benzii-2-o.x3~5,S-día:to~bKíkio--{4.3.Öhionánt 200 ml etanolban hidrogénezünk,.? ml 'koncentrált sósav 1 g 10 %-os palládium csontszénert történő hozzáadásával 100®C«oo Í0Ö bar nyomáson. A katalizátort leszívásuk és többször mossak vfesl A. vizes szörietet bepároljuk, ennek hatására a maradék kristályosodik. A kristályokat. etanollal alaposan eldörzsöliük, leszívásuk és levegőn szárítjuk. Termelés:.

4,6 g (66,5 %), op,: 233-235%',

ALl5áRr2rÖX±5J g, (0,27 mól) lS,6R-5-beuzíí-2-oxa-5,h-díitza-bíeiklo-l'4.3.Öj.8onánt hidrogénezünk 500 tnl etanolban 5 g 10%-os-palládium esoníszénea, 12Ö’C-m, 120 bar nyomáson. A katalizátort leszívásuk, a sz&lelet bepároljak, a maradékot desztilláljuk. Termelés: 32,9 g (95 %), forráspont: ő5°C3ö_tÖ3 mbar, fcrgaíófeépesség: f«V* = +8,2° (hígítás nélkül), ee érték: > 99,5 % (Mosher-reagenssel reagáltatva).

Ι1ίΕ^:2:θχο-5^0ϊ^^1θΙΗο(95,6>οηΜ·<Ιί6ί<ΐΓθ1ί:ίθΓί0

A reakciói a FL1, példa analógiájára végezzük lR,óS-5-bai2áí-2-oxa-5,8-diaza-b.leikio{4.3.6]nmiáRnal: termelés: 77 %, (23,8 mrnólos töindolási anyag), op.: 23Ö~232°C,

A reakció a H,2, példa analógiájára történik lR,6S-5-benzil-2-öxa-5,8-día,z;t-bidkio[4.3.Ö]noná»öai: termelés; 93,3 % (1,58 mólos kiindulási anyag), forráspont:: 63-65^/0,03 mbar, forgatóképesség: fajé²''- -8,4° (hígítás nélkül), ee érték > 99,5 % (Mosber-reagensseí reagáltatva).

Analóg kapjuk az ÍR,ŐR~ illetve az lS,6S-2-oxa-5,S-áia;ía-hieíkle[4,3.ö.jnonáni.

lR,óS-2-oxar5,8-diaza-bieatloi4.3,01neaáardilódrobr&mid

101,8 g, 0,196 mól traasz-3-brtfeí-l-tói-4-(2-to2ai-oxi-etoxi)-ptm)Í!dmt és 72 g (0,584 mól R-(*}~1-fenh-eíil-amint 900 ml xilolban melegítünk egész éjjel vlsszafolyató hütö alatt. A lehötött oldatot Itt nátriumhidroxiddal mossuk, káliwm-karbonát felett szárítják, a. szárköszert eltávolítjuk és az oldatot bepároljük,. Lehűlésnél a maradékból kristályok válnak ki melyeket leszívatonk és 750 ml mosóbenzin és 200 tnl n-butanol elegyéből átkrístáíyositjuk. Termelés: 15 g (39,6 % optikailag tiszta anyagon), op.: 188X, forgalóképesség:

- +103,7° (e« 1, CHClj).

SUKáSdozdAí^xa-S^ g, 33,ó mmtol lR,6S-5-(lR-ferírl-etll)-S-tozsl~2-<ixa-S,S-diaza-hiclklo|4.3.0jrtonáíit 200 ml etanolban hidrogénezünk 2,5 g 10 '%-os palládium csontszón· katalizátorén. 1 Ö0»€-ön és 100 bar nyomáson. .A katalizátort leszívatjuk, a szörietet hepároljuk és 30 ml tokióiból átkrlstályoslíjük. Termelés: 7.5 g (79 %), op.: lóö-lόI °C, forgatóképesség: {o.fe^2> +17,5° (c - 1,21, CfiClJ).

β- X * * * Λ

Φ X

- 107 g, 24,8 mmól 1 R,'6S-8-toz.il-2-<jX8-S,8-^aza4>ieikáí>'|4.3.ö|HOrsánt feloldunk 25 ral 33 %-ös hidrogém -bromid jégece'tss oldatában, hozzáadunk 5 g fenolt és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Diizopropif-éterrel fefgkjuk, a klkrlstályesított sót leszívatjuk és levegőn szárinak. Termelés: 5,5 g.

Moshee-reageassel reagáltatva a gázkromatográfiás analízis csak egy kimutatható enaníiomert mutat (ee > 99,5 %).

Claims (1)

1. Enaniiomertiszía (VI) általános képletű vegyületek - ahol Y jelentése O vagy CH_2: és

R* jelentése hídrogérntton? vagy I -3 szénatomos alklksöpon.

BAYER Sehenng Pfearma AG helyed