FI89797C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 7-substituerat 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat - Google Patents

Description

1 ί ' r c 7

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-substituoidun l-syklopropyyli-5,6,8-trif luori-1,4-dihydro-4-oksokinolii-ni-3-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 864299 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-substituoidun l-syklopropyyli-5,6,8-tri-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojoh-10 dannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava F 0

R FwVVOOH

\ y (I) R,— 15 3 F ^ *2 jossa R,, R2 ja R3 ovat samoja tai eri ryhmiä ja kukin niistä on vetyatomi tai metyyliryhmä, 20 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseks i.

Seuraavassa käsitellään tekniikan tasoa tällä alalla .

EP-hakemusjulkaisussa 202 763 kuvataan yhdisteitä, 25 joilla on kaava 1 F 0

Fv Λ Λ /COOK,.

ASJ ...

R1 2

30 1Z

Kyseisessä julkaisussa ei esitetä piperatsinyyliryhmää ryhmänä Z kaavassa l.

5-fluorikinoliiniyhdisteiden muuntamisesta muiksi yhdisteiksi, joilla on antibakteerinen aktivisuus, ei ole 35 olemassa raportteja.

,· -. - - n 2 / - / Tämän keksinnön päämääränä on tarjota käyttöön uusia kinoliiniyhdisteitä, joilla ei ole pelkästään suurta antibakteerista aktiivisuutta sekä grampositiivisia että gramnegatiivisia bakteereja vastaan vaan jotka ovat myös 5 käyttökelpoisia välituotteina muiden antibakteeristen aineiden valmistamiseksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekä menetelmiä näiden uusien yhdisteiden valmistamiseksi.

Tämän keksinnön mukaisesti tähän päämäärään pääs-.0 tään edellä esitetyn kaavan I mukaisella kinoliiniyhdis-teellä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla mitä tahansa suoloja, joita muodostetaan kaavan I mukaisista yhdisteistä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen i.5 tai emästen kanssa. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden suolat ovat suoloja, joita valmistetaan epäorgaanisista hapoista, kuten vetykloridihaposta tai fosfori-haposta; orgaanisista hapoista, kuten etikkahaposta, maitohaposta, oksaalihaposta, meripihkahaposta, metaanisulfo-20 nihaposta, maleiinihaposta, malonihaposta tai glukoniha-posta; happamista aminohapoista, kuten asparagiinihaposta tai glutamiinihaposta; metallisuoloja (esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, sinkki- tai hopea-suoloja) ; ja suoloja, joita valmistetaan orgaanisista emä-25 ksistä, kuten dimetyyliamiinista, trietyyliamiinista, di-sykloheksyyliamiinista tai bentsyyliamiinista; sekä emäksisistä aminohapoista, kuten lysiinistä tai arginiinista.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja kutsutaan tässä yleisesti tämän keksinnön mukaisiksi yhdis-30 teiksi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös hydraatteina. Siksi myös nämä hydraatit sisällytetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden piiriin.

Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat yhdis-35 teet, joissa on asymmetrisiä hiiliatomeja asemassa 7 ole- _ - ' o vassa piperatsiinirenkaassa ja jotka siksi esiintyvät optisesti aktiivisissa muodoissa. Siten niihin kuuluvat D-isomeerit, L-isomeerit ja niiden seokset.

Joissakin tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä on 5 kaksi asymmetristä hiiliatomia asemassa 7 olevassa piperatsiinirenkaassa, ja ne voivat siksi esiintyä stereo-isomeereinä, joilla on erilaiset konfiguraatiot (cis- tai trans-muoto). Nämä stereoisomeerit ja niiden seokset kuuluvat myös tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.

10 Keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat seuraavat yhdisteet.

l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(1-piperatsinyy-li)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, jolla on seuraava kaava:

15 F O

w F A

20 l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(4-metyyli-l-pi-peratsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo, jolla on seuraava kaava:

25 F O

F ^ 30 l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(3-metyyli-l-pi-peratsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo, jolla on seuraava kaava: 4 r

F O

F ^v^V^V^0011

5 y F A

CH3 l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo, jolla on seuraava kaava:

-° F O

CH, F \ /V ^-COOH

kXKX

.5 CH3 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen antibakteerinen aktiivisuus ja laaja antibakteerinen spektri in vitro -kokeissa. Lisäksi näillä yhdisteillä on erinomainen infektioiden vastainen vaikutus in vivo gram-iO positiivisten ja gramnegatiivisten bakteereiden aiheuttamiin paikallisiin tai systeemisiin infektioihin.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös erinomainen mykoplasmojen vastainen aktiivisuus.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-2 5 ten yhdisteiden valistamiseksi on tunnusomaista, että (i) yhdiste, jolla on kaava F 0

^C00H

r ^ jossa X on halogeeniatomi,saatetaan reagoimaan yhdisteen sl> kanssa, jolla on kaava 5 r ^ ~ι • .· / R1 )“\ R,—N NH (III) 5 *2 jossa Ru R2 ja R3 ovat samoja tai eri ryhmiä ja kukin niistä on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja haluttaessa muutetaan siten valmistettu yhdiste haluttaessa farmaseut-10 tisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.

Esimerkkejä halogeeniatomista X kaavassa II ovat fluori-, kloori- ja bromiatomit.

Tämä reaktio voidaan toteuttaa sekoittamalla lähtö-aineyhdisteitä II ja III lämpötilassa 10 - 180 °C 15 10 min - 24 tuntia inertissä liuottimessa. Esimerkkejä inerteistä liuottimista ovat alkoholit, kuten etanoli, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani ja 1,2-dime-toksietaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, asetonitriili, dimetyyliformamidi, 20 dimetyylisulfoksidi, pyridiini ja vesi.

Yleisesti esitettynä edellä mainittu reaktio toteutetaan happoakseptorin läsnä ollessa käyttämällä ekviva-lenttinen moolimäärä tai hieman ylimäärin lähtöaineyhdis-tettä III lähtöaineyhdisteeseen II nähden. Lähtöaineyhdis-25 tettä III voidaan haluttaessa käyttää ylimäärin, jolloin se samalla toimii happoakseptorina. Esimerkkejä happoak-septoreista ovat natrumvetykarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridiini ja piko-liini.

30 Tässä reaktiossa käytettävää lähtöaineyhdistettä III voidaan käyttää suojatussa muodossa, mikäli se on mahdollista, ja poistaa reaktion jälkeen sen suojausryhmä tavanomaisesti. Suojausryhmä voi olla mikä tahansa suojäävä ryhmä, joka ei tuhoa reaktiossa muodostuvien keksinnön 35 mukaisten yhdisteiden rakennetta. Ryhmiä, joita käytetään f - · r n 6 *' ' ' ' normaalisti aminoryhmien suojausryhminä peptidi-, aminoso-keri-, nukleiinihappo- tai beeta-laktaamiyhdistekemian alalla, voidaan käyttää tämän keksinnön yhteydessä.

Aminoryhroän suojausryhmät voidaan lohkaista pois 5 solvolyysillä (mukaan luettuna hydrolyysi) tai pelkistämällä suojausryhmien ominaisuuksien mukaan.

Tässä reaktiossa käytetään erilaisia reaktio-olosuhteita eliminoitavan suojausryhmän ominaisuuksien mukaan. Se tehdään esimerkiksi käsittelemällä yhdiste vety-.0 virralla inertissä liuottimessa lämpötilassa 10 - 60 °C katalysaattorin, kuten platinan, palladiumin tai raney-nikkelin, läsnä ollessa; tai käsittelemällä se metallisella natriumilla nestemäisessä ammoniakissa tavallisesti lämpötilassa -50 - -20 °C; tai käsittelemällä se metallil-5 la, kuten sinkillä, etikkahapossa tai alkoholissa, kuten metanolissa. Esimerkkeihin katalyyttisessä pelkistyksessä käytettävistä liuottimista voivat kuulua etyleeniglykoli-dimetyylieetteri, dioksaani, dimetyyliformamidi, etanoli, etyyliasetaatti ja etikkahappo.

.0 Lähtöaineyhdiste II voidaan valmistaa viite-esimer kissä 1 kuvatuin tai oleellisesti sen mukaisin menetelmin.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaiset yhdisteet hapoilla tai käsittelemällä .5 yhdisteet I emäksillä tai metallisuoloilla. Suolan muodostamiseen soveltuviin happoihin kuuluvat esimerkiksi vety-kloridihappo, fosforihappo, etikkahappo, maitohappo, oksaalihappo, meripihkahappo, metaanisulfonihappo, maleiini-happo, malonihappo, glukonihappo, asparagiinihappo ja glu-30 tamiinihappo. Suolan muodostamiseen soveltuviin emäksiin tai metallisuoloihin kuuluvat esimerkiksi metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi, metalli-karbonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti, sinkkikloridi, sinkkisulfaatti, sinkkinitraatti ja 35 hopeanitraatti.

7 - - .

r ,- ·· /- n

ErityisesimerJckeihin suojausryhmistä, jotka voidaan poistaa solvolyysillä, kuuluvat asyyliryhmät, kuten for-myyli-, asetyyli- ja trifluoriasetyyliryhmät; substituoi-dut tai substituoimattomat alkoksikarbonyyliryhmät, kuten 5 etoksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli-, bentsyylioksikar- bonyyli-, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli- ja beeta-(p-tolueenisulfonyyli)etoksikarbonyyliryhmät; trityyliryhmä; trimetyylisilyyliryhmä; o-nitrofenyylisulfenyyliryhmä; di-fenyylifosfinyyliryhmä :ia tetrahydropyranyyliryhmä.

10 Tämä reaktio tehdään liuottimessa lämpötilassa 0 - 150 °C katalysaattorin, kuten hapon tai emäksen, läsnä tai poissa ollessa.

Esimerkkejä hapoista ovat epäorgaaniset hapot, kuten vetykloridihapo, vetybromidihappo, rikkihappo ja fos-15 forihappo; orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, trifluo-rietikkahappo, muurahaishappo ja tolueenisulfonihappo; Lewis-hapot, kuten booritribromidi ja alumiinikloridi. Esimerkkejä emäksistä ovat alkalimetällihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja bariumhydroksidi, alkalimetallikarbo-20 naatit, kuten natriumkarbonaatti ja kalsiumkarbonaatti; alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi ja nat-riumetoksidi; ja natriumasetaatti. Liuottimena käytetään tavallisesti vettä. Yhdisteen ominaisuuksien mukaan voidaan käyttää muutakin liuotinta, kuten etanolia, dioksaa-25 nia, etyleeniglykolidimetyylieetteriä, bentseeniä tai etikkahappoa tai tällaisen liuottimen seosta veden kanssa.

Esimerkkejä suojausryhmistä, jotka voidaan poistaa pelkistämällä, ovat aryylisulfonyyliryhmät, kuten p-tolu-eenisulfonyyliryhmä; fenyyli- tai bentsyylioksyyliryhmäl-30 lä, kuten bentsyyli-, trityyli- tai bentsyylioksimetyyli-ryhmällä, substituoitu metyyliryhmä; aryylimetoksikarbo-nyyliryhmät, kuten bentsyyloksikarbonyyli- ja p-metoksi-bentsyylioksikarbonyyliryhmät; ja halogeenietoksikarbonyy-liryhmät, kuten beeta,beeta,beeta-trikloorietoksikarbonyy-35 li- ja beeta-jodietoksikarbonyyliryhmät.

8 · '

Edellä kuvatulla tavalla valmistetut keksinnön mukaiset yhdisteet eristetään ja puhdistetaan tavanomaisesti ja niitä voidaan eristys- ja puhdistusolosuhteiden mukaan saada suolan tai vapaan yhdisteen muodossa. Niitä voidaan 5 muuttaa toisikseen halutuissa muodoissa olevien keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden stereoisomee-rit (cis- ja trans-muodot) voidaan eristää jollakin tavanomaisella menetelmällä, kuten fraktiointikiteytyksellä tai 0 kromatografisesti. On mahdollista valmistaa keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on cis- tai trans-konfiguraatio, edellä kuvatulla reaktiolla käyttämällä lähtöaineyhdistei-tä III, joilla on cis- tai trans-konfiguraatio.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden optisesti ak-.5 tiiviset isomeerit voidaan erottaa tunnetuin menetelmin.

Siten saadut yhdisteet I ja niiden suolat ovat kaikki uusia yhdisteitä. Yhdisteet I ja niiden suolat ovat erityisesti arvokkaita antibakteerisina aineina, joita voidaan antaa oraalisesti ta.\ injektioina, sillä niillä on .0 hyvin suuri antibakteerinen aktiivisuus, alhainen toksisuus, hyvä imeytyvyys ja hyvä metabolinen stabiilisuus. Yhdisteitä I ja niiden suoloja ei voida käyttää pelkästään lääkkeinä ihmiselle ja eläimille vaan myös kalojen lääkkeinä, maatalouskemikaaleina ja elintarvikkeiden säilöntä-:5 aineina.

Kun tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään antibakteerisina aineina ihmiselle, niitä suositellaan annettaviksi vuorokausiannoksena 5 mg - 5 g kerran tai muutamia kertoja vuorokaudessa, vaikkakin annos saattaa 30 vaihdella potilaan iän, painon ja oireiden, antotavan jne. mukaan. Näitä yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisinaan Jauhemuodossa, mutta tavallisesti niitä anne-35 taan farmaseuttisen valmisteen muodossa yhdessä farmaseut- ' *- n 9 tisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa. Erityisesimerk-kejä farmaseuttisista valmisteista ovat tabletit, liuokset, kapselit, rakeet, hienojakoiset rakeet, pelletit, jauheet, siirapit, ruiskeet ja voiteet. Näitä farmaseutti-5 siä valmisteita valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin. Oraaliseen antoon sopivia apuaineita ovat farmaseuttisten valmisteiden formulointialalla yleisesti käytettävät apuaineet, jotka eivät reagoi keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa, kuten tärkkelys, mannitoli, kiteinen selluloosa, 10 Na-CMC, vesi, etanoli jne. Ruiskeisiin sopivia apuaineita ovat ruiskealalla yleisesti käytetyt apuaineet, kuten vesi, isotoninen natriumkloridiliuos, glukoosiliuos ja transfuusioliuos.

Edellä manittuja nestemäisiä valmisteita ja voitei-15 ta voidaan käyttää myös paikallishoitoihin korva-, nenä- ja kurkkulääketieteessä tai silmälääketieteessä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet I ovat uusia ja arvokkaita antibakteerisina aineina, sillä niillä on hyvin suuri antibakteerinen aktiivisuus.

20 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei den I kemoterapeuttiset aktiivisuudet esitetään seuraavas-sa. Tutkitut yhdisteet ovat seraavat:

Keksinnön mukaiset.

Yhdiste 1: l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(3-me-25 tyyli-l-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3- karboksyylihappo

Yhdiste 2a: l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(1- piperatsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyyli-happo 30 Yhdiste 2b: l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(4- metyyli-l-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoli ini-3-karboksyylihappo

Yhdiste 2c: l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(cis- 3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinol i i-35 ni-3-karboksyylihappo 10 ' Τ’

Viitejulkaisu 2

Yhdiste A: l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3-metyy-li-l-piperatsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappo 5 Yhdiste B: l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(1-pipe- ratsinyyli) -l, 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo

Yhdiste C: l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(4-metyy-li-l-piperatsinyyli)1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappo .0 Yhdiste D: l-syklopropyyli-6,8-difluori-7-(3,5-di- mety yli-l-piperatsi nyy1i)-1,4-d ihydro-4-oksok i n o 1 i i n i - 3 -karboksyy1ihappo

Viitejulkaisu 1

Yhdiste E: 5-amino-l-etyyli-6,8-difluori-7-(l-pipe-^.5 ratsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo

Viitejulkaisu 1: Japan Tokkyo Kokai (JPA)58-174367 (1983)

Viitejulkaisu 2: EP-A 126 355 20

Taulukossa 1 esitetään antibakteerinen aktiivisuus in vitro. Taulukossa olevat luvut osoittavat pienimmät inhiboivat pitoisuudet (MIC; /Ltg/ml) laskettuina vapaalle emäkselle. Pienin inhiboiva pitoisuus määritettiin kaksin-25 kertaisena agarlaimennusmenetelmällä, joka on Japan

Society of Chemotherapyn suosittelema [Chemotherapy 29(1) (1981) 76], käyttämällä Muller-Hinton-agaria. Siirrostet-tiin yhdellä silmukallisella Muller-Hinton-liemessä yön yli viljeltyä tutkittavaa organismia 10 ml lääkepitoista 30 agarkerrosta petrimaljassa. Bakteeri-siirrostukset sisäl sivät noin 106 pesäkettä muodostavaa yksikköä. Bakteerikasvusto tarkastettiin 20 tunnin inkuboinnin jälkeen lämpötilassa 37 °C. MIC-arvoksi määritettiin alin lääkepitoisuus, joka esti bakteerien näkyvän kasvun.

11 - ^ n .- - t λ i - Π H >—. z 3 " o af *—o cr» in cr\ ro '’T?0'1 --/=( ro LO (N ro ' *— «— r-

S ra S "4 W

•y 3 >—\ O (N VO O O O ro •H W w x*“*s •h-h r j *" > <Ö '}/ — ^ __________—-

B

SO σι ro ro en σι ro ro Ή ι-h ro ro >-i *-i O - i. *. rs o ro ro o o o ro 5 " B" _

“ “ÖO io vo (N O) CO

p _ “-λ/}'1' ^ ^ ^

.!!] :0 J \ 0 r- r- O O O O

- » = a.

° i Ϊ -U---- M M -ί 5

P (0 5 § lO

** LO rsj 2 0 °\ ?-<] m o rsj t— co rd U e )=\ id (N T- in rsjoor- 0-1 4-) t U.-Ä Λ-ν. (-J ---

• H )—N. O ro O O O O

, £ ό C - __ M ---------- / 10 / "** /CO "-r / 10 / · ΓΜ /0 0.0 / Z /e O co ' Ua jj / uo 0 ro C vo m n) / W co O O l m / -r4<U CN « CU <0 4-> / Ό v- in m / tn in m ·.-< -H o •h / £ O) dl I -Η -r-l e r^/ J-lCC Pa C *0 Ή

/ 0)0)0) (OCCP

>h / OCntn -.-I O' O 3 / -H O O ’ r—l l-i 0) V-i / jj α>ι>ν o o t-ι <u / nj o» α α υ E «-< to / e ... ....

/ (ö (/) M (S3 W CU U CU

/ w / + iue;iD - uiea^ 12 ' ' ' ' ·-*

Taulukossa 2 esitetään teho in vivo systeemisiä infektioita vastaan hiirissä.

Kukin yhdiste liuotettiin deionisoituun veteen. Kutakin liuosta annettiin oraalisesti tai suonensisäisesti 5 hiirille, jotka oli infektoitu kullakin tutkittavista or ganismeista alla esitettävissä olosuhteissa, ja laskettiin vaikuttavan annoksen keskiverto (ED50) probittianalyysillä. Taulukossa olevat luvut osoittavat ED50-arvon (mg/kg) laskettuna vapaalle emäkselle.

0 Koeolosuhteet

Hiiret: Uroshiiriä (ddY-S), paino noin 20 g

Infektointi:

Streptococcus pyogenes A65, infektointi vatsaonte-lonsisäisesti 3xl07 solulla hiirtä kohden suspendoituina 5 sydän-aivoinfuusioliemeen;

Pseudomonas aeruginosa 12, infektointi vatsaonte-lonsisäisesti 5xl03 solulla hiirtä kohden suspendoituina 4 % musiinia sisältävään tryptosoijaliemeen.

Lääkitys: -0 Kahdesti välittömästi ja 6 tunnin kuluttua infek- toinnin jälkeen.

Tarkkailu:

Eloonjäänti tarkkailtiin 7. päivänä infektoinnin jälkeen.

13 f,;:: :

S

o =/\t—<1 •'T r\i ^ >=< ® (\ /)-*· ^ <tj co rsi * 2 " Cl UI ‘H χχ^χ. „ u) <β '6 0 ·* =

Sh § •H ^ >=a^ •H <>*<

•e 5 VCC

^ -H ® C [] /-*t n m r1 r*x. ,-

3 ~ V

cn 03 > . i u

H *3 „ 0^%-J O

U) -ΠΝ h \=( *" m <u ΪΛ /)“ ω £ 1/1 3 4J 3 X W <N r- T) ·Η M ' *~

Λ £ -2 *x J

0 > (0 H — -M____ 3 (N -P 5 n -rri 5_ u"> X ;H 0=0-« ^ ^

If _ &- ^ - 3 0 o ^ Γ*Ί ίοω tl EH -P C :r - g U) H O ° >i --------- U) Λί = QJ § tn Λ! >= 3 o=/v_<1 3 WS V_/ ^ o m Λί E tu-4 A“- rH - _r

Ai ao *- fN

O En »· ^*x

g ~ CL

4-) _Ö____ O / .:^ / γμ •h -s-1 / m «- <D / ¢¢0

ö *> / UI

M “ / tn o J / 0 c

n / C -P

~ / 0 en / -p ^ ? / t O Sh /e >,0 /e a 0 / 0 z' ^ en Cu 14 j; ' 7

Taulukossa 3 esitetään eritys virtsaan hiirissä.

Kukin yhdiste liuotettiin deionisoituun veteen, joka sisälsi ekvimolaarisen määrän natriumhydroksidia, suonensisäistä antoa varten ja suspendoitiin 0,2 % nat-riumkarboksimetyyliselluloosaliuokseen oraalista antoa varten. Kukin liuos tai suspensio annettiin yksittäisenä annoksena (5 mg/kg) 25 - 30 g painoisille hiirille. Kutakin ryhmää kohden 5 hiirtä pidettiin häkissä. Virtsa kerättiin 24 tunnin ajan annon jälkeen. Jokaisen yhdisteen pitoisuus virtsassa määritettiin ohutkerros-kuppi-lauta-nen-menetelmällä käyttäen Escherichia coli Kp indikaatto-riorganismina.

15 __ Γ " 3 - S £ -ι * ·—· \—( .

,ρ ρ ViT < r- 00

il u .o.-, ^ M

-H-H [ 1 > «ο ^-=0 -- λ:_5__—-- i

o\ *-<3 dP

y=( m yj( ON m

KD ·- CN

£ -λ=λ„ :P .5 5 " δ uj w ----- ω

cu αι S

P M °v_

-P M cK> dP

PI H ;[0 °Λ ν° O ;rö f" ^ P) ro -V c P J n vo vo * <n -- r Ί p ρ ί-=-0 Ή to - 5 p .p---- P p

Eh -H

> > o

-p 0J

U) >, '-' -p

•H

P

w :P .C

P

:p "vr :p <n £

-P -Ρ P

a) >i tn a) c w

-p >. P

in 4-) in

•p -P -M

T3 -Ρ P

JZ P -H

X « > ' 1 16

Taulukossa 4 esitetään tipparuiskeen aiheuttama laskimoärsytys kaniineissa.

Kukin yhdiste liuotettiin 5 % glukoosia injektiota varten, joka sisälsi pieniä määriä maitohappoa, pitoisuuteen 6,0 tai 12,0 mg/ml. Kukin liuos (pH 4,5) steriloitiin suodokseksi membraanisuodattimella. 20 ml liuosta annettiin suonensisäisesti 3,3 - 4,0 kg painoisille JW-kanii-neille korvantakaisen laskimon kautta 15 min tipparuiskee-na. Infuusio suoritettiin kerran päivässä 7 vuorokauden ajan ja infuusiokohta tarkkailtiin joka päivä kehittyvän laskimotulehduksen (turvotuksen) havaitsemiseksi. Laskimo-tulehduksen (turvotuksen) voimakkuuden aste havaittuna korvalehdessä 8. päivänä oli seuraava: + lievä, ++ kohtalainen; +++ vaikea.

i 17

Taulukko 4

Tipparuiskeen aiheuttama laskimoärsytys kaniineissa (laskimotulehdus: suonensisäiset ja suonenympärysvauriot) 5 Yhdiste Pitoisuus Eläinten Laskimotuleh- lukumäärä dus (turvotus) korvalehdessä (maksimi) 5 % glukoosi 4 0 (kontrolli) Tämä keksintö 1 0,6 4 0 10 1,2 4 0 2a 0,6 4 0 2c 0,6 3 0 1.2 3 1(+)

Viitejulkaisu 1: A 0,6 4 1(+) 1.2 4 2(+++) 15 Viitejulkaisu 1: D 0,6 3 1(+) 1,2 3 3(++~+++)

Seuraavat esimerkit valaisevat tarkemmin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista.

20 Viite-esimerkki 1 l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo: 18

F F O

Fx Jk /COCH.COOC Fv Jt /COOC H

Ä kXT

F' · p F Y F '

F F NH

5 Δ F O F f) i\ ^k Jk , c°oc h 10 XXX xxx F F Δ F F Δ

Seuraavassa kuvattavien reaktiovaiheiden numerot vastaavat numeroita edellä olevassa reaktiokaaviossa.

15 (1) Tunnetun yhdisteen, etyylipentafluoribentsoyy- liasetaatin [J. Org. Chem. 35 (1970) 930] (25 g), etyyli- ortoformiaatin (20 g) ja etikkahappoanhydridin (23 g) seosta refluksoitiin 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin dietyylieette- 20 riin ja sen annettiin reagoida syklopropyyliamiinin (5,1 g) kanssa, jolloin saatiin 2-pentafluoribentsoyyli-3-syklopropyyliaminoakrylaattia (28 g) , sp. 89 °C.

(2) Edellä mainittu yhdis-e (28 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraani in ja sen annettiin reagoida 60- 25 %:isen natriumhydridin (3,85 g) kanssa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin etyyli-l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetra-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksylaattia (18,4 g), sp. 170 - 171 °C.

(3) Edellä mainittu yhdiste (10 g) hydrolysoitiin 30 refluksoimalla sitä jääetikan (60 ml) , veden (500 ml) ja väkevän rikkihapon (7 ml) seoksessa 30 min, jolloin saatiin etyyli-l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-1,4-di-hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (8,7 g), sp.

35 181 - 182 °C.

i 19

Esimerkki 1 l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(3-metyyli-l-pi-peratsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy 1 i-happo: 5 F 0 F 0 F\An^\/COOH /—\

Tj + ™yj* -^ lj chT hn F δ y-' Δ CH3 10 l-syklopropyyli-5,6,7,8-tetrafluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon (910 mg) , 2-metyylipiper-atsiinin (320 mg) ja pyridiinin (10 ml) seosta sekoitettiin 1 tunti lämpötilassa 80 °C. Kun reaktioseokselle oli 15 tehty haihdutus alipaineessa, jäännös liuotettiin laimeaan ammoniakkiliuokseen ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Suodos haihdutettiin alipaineessa ja sen pH säädettiin arvoon 7-8. Tuloksena olevat kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin l-syklopro-20 pyyli-5,6,8-trifluori-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,4- dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (810 mg), sp. 235 - 237 °C.

Esimerkki 2

Valmistettiin seuraavat yhdisteet esimerkissä 1 25 kuvatulla tavalla: (a) l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(1-piperat-sinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinol iini-3-karboksyy lihappo, sp. 208 - 213 °C,

30 F O

F. JL " >COOH

HN N p j w f ^ 20 · (b) l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli) -1,4-dihydro-4~oksokinoliini-3-karboksyy-lihappo, sp. 256 °C, P 0

FVVVC00H

CH -N N ^ H3 F ^ (c) l-syklopropyyli-5,6,8-trifluori-7-(cis-3,5-di-metyyli-l-piperatsinyyli) -1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 259 - 260 °C.

CH3 FnJnA/C°0H

/-7 Δ CH3

Claims (5)

10 R3-^'/F^A

3. F A R2 jossa R|, R2 ja R·, ovat samoja tai eri ryhmiä ja kukin niis-15 tä on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (i) yhdiste, jolla on kaava F O

20 F \ Λν. JL /COOH jfTQj lII> x F Δ jossa X on halogeeniatomi,saatetaan reagoimaan yhdisteen 25 kanssa, jolla on kaava R1 \_ R (HD y-7

30 D R2 jossa R,, R2 ja R} ovat samoja tai eri ryhmiä ja kukin niistä on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja haluttaessa muutetaan siten valmistettu yhdiste haluttaessa farmaseut-35 tisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuoIäkseen. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart 7-substituerat l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat med formeln F 0 (I) r3 ~yj * a R2 i vilken R,, R, och R, är likadana eller oi ikä grupper och var och en är en vätetatom eller en metylgrupp, och ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt av detta, i kännetecknat därav, att (i) en förening med formeln F 0 F 'v. A JL ^COOH ΚΐτΊτ αι’ f A i vilken X är en halogenatom, bringas att reagera med en förening med formeln 3 R1 \_ R -NNH (HD H

0 R2 1 i vilken R|f R, och R, är likadana eller olika grupper och var och en är en vätetatom eller en metylgrupp, och om sä önskas omvandlas den sä framställda föreningen i ett far-5 maceutiskt godtagbart syraadditionssalt.