NO173993B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt kinolinderivat - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt kinolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO173993B NO173993B NO92920721A NO920721A NO173993B NO 173993 B NO173993 B NO 173993B NO 92920721 A NO92920721 A NO 92920721A NO 920721 A NO920721 A NO 920721A NO 173993 B NO173993 B NO 173993B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- acid
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- -1 quinoline compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002725 anti-mycoplasma Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CZXWNPNFWRABAP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CZXWNPNFWRABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKOPMSOBOQYRH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F ZHKOPMSOBOQYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKTASLMCKRHWAK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DKTASLMCKRHWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMGSYIRPKZAEFD-AOOOYVTPSA-N 1-cyclopropyl-7-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F CMGSYIRPKZAEFD-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HHBWJFABYNBJCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 HHBWJFABYNBJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SFYYMUUQGSQVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1,4-dioxane Chemical compound CN(C)C=O.C1COCCO1 HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt quinolinderivat av formel (Ib). hvor Z er halogen, R, Rog Rer, uavhengig av hverandre, hydrogen eller en metylgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor en forbindelse av formel (Hb)hvor X er halogen og Z er som angitt ovenfor, omsettes med et piperazinderivat av formel (Illb). hvor R,. Rog R 3 uavhengig av hverandre er hydrogen eller en metylgruppe, og om ønsket omdanne den således fremstilte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinforbindelser med høy antibakteriell aktivitet.
Det er målet med foreliggende oppfinnelse å fremskaffe analogifremgangsmåter for å fremstille nye kinolinforbindelser med høy antibakteriell aktivitet mot både Gram-positive bakterier <p>g Gram-negative bakterier, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I henhold til foreliggende oppfinnelse blir dette mål oppnådd ved fremstilling av kinolinforbindelser av formel
(I) :
hvor R representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.
Saltene av forbindelsen ifølge formel I kan være ethvert
salt dannet fra forbindelsene av formel I med farmasøytisk akseptable syrer. Saltene av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er saltene avledet fra uorganiske syrer, såsom saltsyre eller fosforsyre; de fra organiske syrer såsom eddiksyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, metansulfonsyre, eplesyre, malonsyre eller glukonsyre; de fra sure aminosyrer såsom asparaginsyre eller glutaminsyre.
Forbindelsene av formel (I) og salter av disse forbindelser vil følgelig generisk bli referert til heri som forbindel-
sene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også eksistere som hydrater. Således er dissse hydrater også innbefattet i slike forbindelser.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter dem som har asymmetriske karbonatomer på piperazinringen ved 7-posisjonen og følgelig eksisterer i optisk aktive former. Således innbefatter de D-isomerer, L-isomerer og blandinger derav.
Enkelte av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har to asymmetriske karbonatomer på piperazinringen ved 7-posisjonen og kan følgelig eksistere som stereoisomerer med forskjellige konfigurasjoner (cis- eller trans-form). Disse stereoisomerer samt blandinger derav er også innbefattet i forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter de følgende forbindelser:
l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre med formel: l-Cyklopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl) - 1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre med formel:
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser utmerket antibakteriell aktivitet og et bredt antibakterielt spektrum ved in vitro-forsøk. Videre viser disse forbindelser en utmerket forsvarende effekt mot infeksjon in vivo på optiske eller systemiske infeksjoner forårsaket av Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har også utmerket antimykoplasma-aktivitet.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan dannes ved å omsette en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (II)
hvor X er et halogenatom,
med en forbindelse av formel (III)
hvor R er et hydrogenatom eller eller en metylgruppe og, om ønsket, omdanne den således fremstilte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Eksempler på halogenatomet for X i formel (II) er fluor-, klor- eller bromatomer.
Reaksjonen kan utføres ved å omrøre to utgangsforbindelser (II) og (III) ved 10 - 180'C i 10 min til 24 t i et inert oppløsningsmiddel. Eksmpler på slike inerte oppløsningsmid-ler innbefatter alkoholer såsom etanol, etere såsom dioksan, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan, aromatiske hydrokar-boner såsom benzen, toluen og xylen, acetonitril, dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, pyridin og vann.
Generelt utføres den ovennevnte reaksjon i nærvær av en syreakseptor ved å bruke utgangsforbindelsen av formel (III) i en mengde som er ekvivalent eller noe i overskudd med hensyn til utgangsforbindelsen (II). Om ønsket kan utgangsforbindelsen (III) bli brukt i overskudd for å få den til samtidig å virke som syreakseptor. Eksempler på syre-akseptorer er natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, pyridin og picolin.
Utgangsforbindelsen (III) brukt i denne reaksjon kan, om mulig, bli brukt i en beskyttet form, og etter reaksjonen fjernes dens beskyttende grupper på fagmessig måte. Den beskyttende gruppe kan være enhver beskyttende gruppe som ikke ødelegger strukturen av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse dannet ved reaksjonen. Grupper som normalt blir brukt som beskyttende grupper for aminogruppen innenfor området peptidkjemi, aminosukkere, nukleinsyrer eller beta-laktamforbindelser kan anvendes i foreliggende oppfinnelse.
De aminobeskyttende grupper kan bli spaltet fra ved solvolyse (innbefattende hydrolyse) eller reduksjon, avhengig av egenskapene for de beskyttende grupper.
Denne reaksjon bruker forskjellige reaksjonsbetingelser, avhengig av egenskapen for den beskyttende gruppe som skal fjernes. F.eks. blir den utført ved å behandle forbindelsen med en hydrogenstrøm i et inert oppløsningsmiddel ved 10-60°C i nærvær av en katalysator, såsom platina, palladium ellr Raney nikkel, eller ved å behandle den med metallisk natrium i flytende ammoniakk, vanligvis ved -50 til -20°C, eller ved å behandle den med et metall såsom sink i eddiksyre eller i en alkohol såsom alkohol. Eksempler på oppløsningsmiddel i den katalytiske reduksjon kan innbefatte etylenglykoldimetyleter, dioksandimetylformamid, etanol, etylacetat og eddiksyre.
Utgangsforbindelsen (II) kan fremstilles ved metodene beskrevet i referanseeksempel 1 eller ved metoder som i hovedsak er i samsvar med denne.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved å omsette forbindelsene av formel (I) med syrer. Syrer som er egnet for saltdannelse, innbefatter f.eks. saltsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre oksalsyre, ravsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, malonsyre, glukonsyre, asparaginsyre og glutaminsyre.
Spesielle eksempler på beskyttende grupper som er istand til å bli fjernet ved solvolyse, innbefatter acylgrupper såsom formyl, acetyl og trifluoracetyl, substituerte eller usubstituerte alkoksykarbonylgrupper, såsom etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksy-karbonyl og beta-(p-toluensulfonyl)-etoksykarbonyl; en tritylgruppe, en trimetylsilylgruppe, en o-nitrofenylsul-fenylgruppe, en difenylfosfinylgruppe og en tetrahydro-pyranylgruppe.
Denne reaksjon utføres i et oppløsningsmiddel ved 0 - 150°C i nærvær eller fravær av en katalysator såsom en syre eller base.
Eksempler på syren er uorganiske syrer såsom saltsyre, bromsyre, svovelsyre og fosforsyre, organiske syrer såsom eddiksyre, trifluoreddiksyre, maursyre og toluensulfonsyre, Lewis-syrer såsom bortribromid og aliminiumklorid. Eksempler på basen er alkalimetallhydroksyder såsom natriumhydroksyd og bariumhydroksyd, alkalimetallkarbonater såsom natriumkarbonat og kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksyder, såsom natriummetoksyd og natriumetoksyd, og natriumacetat. Vanligvis blir vann brukt som oppløsningsmiddel. Avhengig av forbindelsens egenskaper kan det brukes et annet oppløs-ningsmiddel, såsom etanol, dioksan, etylenglykoldimetyleter, benzen eller eddiksyre, eller et blandet oppløsningsmiddel, såsom et oppløsningsmiddel med vann.
Eksempler på beskyttende grupper som kan fjernes ved reduksjon innbefatter arylsulfonylgrupper, såsom p-toluen-sulfonyl, en metylgruppe sulbstituert med fenyl eller benzyloksyl, såsom benzyl, trityl eller benzyloksymetyl; aryImetoksykarbonylgrupper såsom bensyloksykarbonyl og p-metoksybenzyloksykarbonyl; og halogenetoksykarbonylgrupper, såsom beta,beta,beta-trikloretoksykarbonyl og beta-jod-etoksykarbonylgrupper.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse dannet som angitt ovenfor, isoleres og renses på vanlig måte, og avhengig av de isolerende og rensende betingelser kan de erholdes i form av et salt eller en fri form. De kan omdannes til hverandre for å omdanne dem til de ønskede former.
Stereoisomerene (cis- og trans-former) av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kann isoleres ved konvensjonelle metoder, såsom fraksjonær krystallisering eller kromatografi. Det er mulig å danne forbindelsene med en cis- eller trans-konfigurasjon med reaksjonen beskrevet ovenfor ved å bruke utgangsforbindelsene (III) med en cis-eller trans-konfigurasjon.
De optisk aktive isomerer av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan adskilles ved kjente metoder.
Forbindelsene (I) således erholdt, samt salter derav, er alle nye forbindelser. Spesielt er forbindelsene av formel (I) samt salter derav verdifulle som antibakterielle midler som kan tilføres oralt eller ved injeksjon, siden de har meget høy antribakteriell aktivitet, lav toksisitet, god absorpsjonsevne og god metabolismestabilitet. Forbindelsene (I) samt salter deav kan brukes ikke bare som medisiner for mennesker og dyr, men som fiskemedisiner, agrikultur-kjemikalier og matvarekonserveringsmidler. Esterne av forbindelsene med formel (I) er verdifulle som utgangsmate-rialer for å syntetisere forbindelsene av formel (I). Slike estere kan omdannes til forbindelser av formel (I) ved å hydrolysere esterenheten på konvensjonell måte. Når esterne lett kan omdannes til forbindelsene av (I) in vivo, kan de oppvise en ekvivalent effekt og er også anvendelige som antibakterielle midler.
Når forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse blir brukt som antibakterielle midler i mennesker, er det anbefalt at de tilføres i en dose på 5 mg til 5 g pr. dag én eller flere ganger daglig, selv om dosen kan varieres, avhengig av alder, kroppsvekt og symptom hos pasienten, tilføringsruten, osv. Forbindelsene kan tilføres oralt eller parenteralt.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres i sin fremstilte pulverform, men de blir vanligvis tilført i form av et farmasøytisk preparat sammen med farmasøytisk akseptable adjuvanter. Spesielle eksempler på farmasøytiske preparater er tabletter, oppløsninger, kapsler, granuler, fine granuler, pelleter, pulvere, siruper, injeksjoner og salver. Disse farmasøytiske preparater fremstilles ved i og for seg kjente metoder. Adjuvanter for oral tilførsel er slike som vanligvis blir brukt innen området formulering av farmasøytiske preparater og reagerer ikke med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, såsom stivelse, mannitol, krystallinsk cellulose, CMC Na, vann etanol osv. Adjuvanter for injeksjon er slike som vanligvis blir brukt innenfor området injeksjon, såsom vann, isoton natriumkloridoppløsning, glukoseoppløsning og transfusjonsoppløsning.
De ovennevnte væskepreparater og salver kan også brukes for lokal behandling i oto-rhino-laryngologi eller opthal-mologi.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen mer spesielt.
Referanseeksempel 1
l-Cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
Tallene i reaksjonstrinnene beskrevet nedenfor tilsvarer tallene i ovennevnte reaksjonsskjerna
(1) En blanding av den kjente forbindelse, etyl-pentafluor-benzoylacetat [ J.Org.Chem. , 35., 930 (1970)] (25 g) , etyl-ortoformiat (20 g) og eddiksyreanhydrid (23 g) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dietyleter og fikk reagere med cyklopropylamin (5,1 g), for å gi etyl-2-pentafluorbenzoyl-3-cyklopropyl-aminoacrylat (28 g), smp. 89°C. (2) Den ovenfor angitte forbindelse (28 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran og fikk reagere med 60% natriumhydrid (3,85 g) ved romtemperatur for å gi etyl-l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat (18,4 g) , smp. 170-171'C. (3) Den ovennevnte forbindelse (10 g) ble hydrolysert ved å koke den under tilbakeløp i en blanding av iseddiksyre (60 ml) vann (500 ml) og konsentrert svovelsyre (7 ml) for å gi l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (8,7 g), smp. 181-182°C. Eksempel 1 l-Cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre:
En blanding av l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (910 mg), 2-metylpiperazin (320 mg) og pyridin (10 ml) ble omrørt ved 80°C i 1 time. Etter inndamping av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble residuet oppløst i fortynnet vandig ammoniakk og behandlet med aktivt kull. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og justert til pH 7-8. De resulterende krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket for å gi l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-5-oksokinolin-3-karboksylsyre (810 mg), smp. 235-237°C.
Eksempel 2
På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble de følgende forbindelse erholdt. l-Cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-7-(cis-3,5-dinetyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, smp. 259-260°C.
De kjemoterapeutiske aktiviteter av forbindelsene (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i eksempel 3-7 nedenfor. Forbindelsene som er undersøkt omfatter:
Forbindelsene fremstilt fra eksempel 1 og 2.
Forbindelse A: l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(3-metyl-l-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Forbindelse B: l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Forbindelse C: l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Forbindelse D: l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(cis-3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karbok-syl syre.
Forbindelsene A-D er beskrevet i EP-A-126355.
Eksempel 3
Den atibakterielle aktivitet in vitro er vist i tabell 1. Tallene i tabellen viser minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC) (pg/ml), utregnet for fri base. Den minimale inhibitoriske konsentrasjon ble bestemt ved to ganger agar-fortynnings-metoden, slik som anbefalt av Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29(1), 76 (1981)), ved å bruke Muller-Hinton-agar. En løkke av en overnattingskultur av forsøks-mikroorganismer i Muller-Hinton-medium ble inokulert på 10 ml medikamentinneholdende agarlag i petriskåler. Bakterielle inokula inneholdt omkring IO<6> kolonidannende enheter. Bakteriell vekst ble observert etter 20 timers inkubering ved 37°C. MIC ble definert som laveste medikamentkonsentrasjon som forhindret synlig bakteriell vekst.
Eksempel 4
In vivo-effekt mot systemiske infeksjoner hos mus er vist i Tabell 2.
Hver forbindelse ble oppløst i avionisert vann. Hver av oppløsningene var orale eller intravenøse og ble tilført mus infisert med hver av forsøksorganismene under betingelser vist nedenfor, og den midlere effektive dose (ED50) ble regnet ut ved probit-analyse. Tallene i tabellen viser ED50 (mg/kg)-verdien utregnet for fri base.
Eksperimentbetinqelser
Mus: Hannmus (ddY-S) som veide ca. 20 g.
Infeksjon: Streptococcus pyo<q>enes A65
Intraperitoneal infeksjon med 3 x IO<7 >celler pr. mus suspendert i hjerne-hjerte-infusj onsmedium.
Pseudomonas aeruqinosa 12
Intraqperitoneal infeksjon med ca. 5 x 10<3 >celler pr. mus suspendert i tryptosoya-medium med 4% mucin.
Pseudomonas aeruginosa 12 Intraperitoneal infeksjon med ca. 5 x IO<3 >celler pr. mus suspendert i tryptosoya-medium med 4% mucin.
Medisinering: To ganger umiddelbart etter og 6 timer
etter infeksjon.
Observasjon: Overlevelsesgrad ble observert på den syvende dag etter infeksjon.
Eksempel 5
Anti-mycoplasmaaktivitet er vist i Tabell 3. Tallene i
tabellen viser minimale inhibitoriske konsentrasjoner (MIC)
(jjg/ml) , utregnet for fri base. Den minimale inhibitoriske konsentrasjon ble bestemt ved to ganger agar-fortynnings-metoden ved å bruke Channock agar. Tre pl av en kultur av forsøksorganismer i Channock-medium ble inokulert på 10 ml medikamentinneholdende agarlag i petriskåler. Vekst av Mycoplasma ble observert etter inkubering ved 37°C under betingelsene vist nedenfor. MIC ble definert som laveste medikamentkonsentrasjon som forhindret vekst av Mycoplasma mikroskopisk.
Inkuberingsbetingelser:
Mycoplasma hyorhinis
I 3 dager aerobisk
Andre organismer
I 2 dager anaerobisk
Eksempel 6
Utskillelse i urin hos mus er vist i Tabell 4.
Hver forbindelse ble oppløst i avionisert vann inneholdende en ekvimolar mengde natriumhydrosyd for intravenøs tilførsel og ble suspendert i 0,2% natriumkarboksymetyl-celluloseopp-løsning for oral tilførsel. Hver av oppløsningene eller suspensjonen ble tilført ved en enkelt dose på 5 mg/kg til mus som eide 25-30 g. Fem mus pr. gruppe ble satt sammen i bur. Sammenslått urin ble samlet opp over en periode på 24 timer etter tilførsel. Konsentrasjonen av hver forbindelse i urin ble bestemt ved en tynnsjikts-kopp-platemetode ved å bruke Escherichia Coli Kp som indikatororganisme.
Eksempel 7
Venøs irritabilitet ved dryppinfusjon i kaniner er vist i Tabell 5. Hver forbindelse ble oppløst i 5% glukose for injeksjon inneholdende små mengder melkesyre ved en konentrasjon på 6,0 eller 12,0 mg/ml. Hver oppløsning (pH 4,5) ble sterilisert ved filtrering med membranfilter. Tyve ml av oppløsningen ble tilført intravenøst til JW-kaniner som veide 3,3-4,0 kg via den retroaurikulære vene ved 15 minutters dryppinfusjon. Infusjonen ble utført én gang pr. dag i 7 dager, og infusjonsstedet ble observert daglig for utvikling av phlebitis (ødem). Intensitet av phlebitis (ødem) i aurikkel, observert på dag 8, ble gradert som følger:
+ lite, ++ moderat, +++ alvorlig.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv quinolinforbindelse av formel hvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, samt dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,karakterisert ved(i) å omsette en forbindelse av formelhvor X er et halogenatom, med en forbindelse av formelhvor R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og (ii) om ønsket omdanne den således fremstilte forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO920721A NO173993C (no) | 1985-10-29 | 1992-02-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt kinolinderivat |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24225785 | 1985-10-29 | ||
| JP28532385 | 1985-12-17 | ||
| JP3262786 | 1986-02-17 | ||
| NO864247A NO170726C (no) | 1985-10-29 | 1986-10-23 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive quinolinderivater |
| NO920721A NO173993C (no) | 1985-10-29 | 1992-02-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt kinolinderivat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920721L NO920721L (no) | 1987-04-30 |
| NO920721D0 NO920721D0 (no) | 1992-02-24 |
| NO173993B true NO173993B (no) | 1993-11-22 |
| NO173993C NO173993C (no) | 1994-03-02 |
Family
ID=27521436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920721A NO173993C (no) | 1985-10-29 | 1992-02-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt kinolinderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO173993C (no) |
-
1992
- 1992-02-24 NO NO920721A patent/NO173993C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO173993C (no) | 1994-03-02 |
| NO920721D0 (no) | 1992-02-24 |
| NO920721L (no) | 1987-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0221463B1 (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| US4886810A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use | |
| FR2501204A1 (fr) | Derives d'un acide quinoleine-carboxylique, procede pour les preparer et medicament en contenant | |
| EP0191451A1 (en) | Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof | |
| EP0312085B1 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| US4839355A (en) | Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use | |
| US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
| NO173993B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt kinolinderivat | |
| US4125615A (en) | 2-[4-(P-Aminobenzyl)-1-piperazinyl]-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido[2,3-d]py | |
| US5164392A (en) | Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them | |
| US4497816A (en) | 7-(4-Pyridyl)-1,8-naphthyridine derivatives and their antibacterial compositions | |
| US4948894A (en) | 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids | |
| CN112870196B (zh) | 一种治疗耐药性微生物菌的组合物 | |
| SU1110140A1 (ru) | Перхлораты 1-[(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил)]-2-метил-3-(4 @ -хлорфенил)-4(3Н)-хиназолинони , про вл ющие анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активность | |
| FI89797C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 7-substituerat 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| US4923868A (en) | 8-fluoro and 7,8,10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo(C)quinolizine-5-carboxylic acids | |
| Uno et al. | Synthesis of antimicrobial agents. II. Syntheses and antibacterial activities of optically active 7‐(3‐hydroxypyrrolidin‐1‐yl) quinolones | |
| CS277409B6 (cs) | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli | |
| KR0166179B1 (ko) | 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 | |
| CN114097804A (zh) | 一种二氨基嘧啶类化合物在防治农业病原菌中的用途 | |
| CN117837600A (zh) | 一种Iheyamine A类化合物在防治农业病原细菌中的用途 | |
| JPS6230776A (ja) | キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| RU2281286C1 (ru) | 11,11-ДИМЕТИЛ-1-ОКСО-1,2,10,11-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [h]ПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-СПИРО-2-(1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ОТНОСИТЕЛЬНО ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ | |
| CA2005015A1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the derivative | |
| KR19980034828A (ko) | 신규한 이소티아졸나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 |