KR19980034828A - 신규한 이소티아졸나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 우수한 항균활성을 나타내는 하기 화학식 1의 신규한 이소티아졸나프티리딘 유도체, 그의 염, 수화물 및 에스테르에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기식에서,

Z 는 하기 구조식의 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고

여기서, R₁및 R₂는 수소원자 또는 저급알킬을 나타낸다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.

Description

[발명의명칭]

신규한 이소티아졸나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법

[발명의상세한설명]

[발명의목적]

본 발명은 우수한 항균활성을 나타냄으로써 의약, 동물약 및 어병약으로 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 신규한 이소티아졸나프티리딘 유도체, 그의 염, 수화물 및 에스테르에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기식에서,

Z 는 하기 구조식의 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고

여기서, R₁및 R₂는 수소원자 또는 저급알킬을 나타낸다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 이 화합물을 유효성분으로 함유함으로써 항균제로서 유용하게 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다.

[발명이속하는기술분야및그분야의종래기술]

종래 항균제로서 사용되어온 피리딘 카르본산 유도체들은 그람음성균(G(-))에 대해서는 우수한 항균력을 나타내는 반면, 그람양성균(G(+))에 대해서는 상대적으로 만족할만한 약효를 보여주지 못하였다.

[발명이이루고자하는기술적과제]

이에 본 발명자들은 그람양성균에 대해 우수한 항균력을 나타내지 못하는 종래 항균제들의 문제점을 해결하고자 오랜기간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 퀴놀론계의 모핵을 변형시킨 상기 화학식 1의 신규한 이소티아졸나프티리딘 유도체가 그람음성균 뿐아니라 그람양성균 및 메티실린 내성균에 대해서도 뛰어난 항균활성을 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 이하, 본 발명의 구성을 보다 상세히 설명한다.

[발명의구성및작용]

본 발명은 우수한 항균활성을 지닌 하기 화학식 1의 신규한 이소티아졸나프티리딘 유도체, 그의 염, 수화물 및 에스테르에 관한 것이다.

화학식 1

상기식에서,

Z 는 하기 구조식의 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고

여기서, R₁및 R₂는 수소원자 또는 저급알킬을 나타낸다.

본 발명에 있어서 용어 저급알킬은 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 또는 네오펜틸과 같은 직쇄 또는 측쇄의 포화탄화수소 래디칼을 나타내는 의미로 사용된다.

탁월한 항균작용 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내는 상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R₁및 R₂가 수소원자인 화합물이다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서도 대표적인 화합물은,

또는

본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등 무기산과의 염; 초산, 젖산, 옥살산, 숙신산, 메탈설폰산, 말레인산, 말론산, 글루콘산 등 유기산과의 염; 아스파라긴산, 글루탐산 등 산성 아미노산과의 염; 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘. 아연, 은 등 금속과의 염; 디메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 벤질아민 등 유기염기와의 염; 리신, 아르기닌 등 염기성 아미노산과의 염 등을 언급할 수 있다. 이들 부가염들은 통상의 전환공정에 의하여 제조될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 수화물의 형태로도 얻어질 수 있으며, 따라서 이러한 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 신규 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

Z-H

상기식에서,

Y 는 할로겐 원자를 나타내고

Z 는 앞에서 정의한 바와 같다.

상기 방법에서 용매로는 에탄올과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 1-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘 등의 불활성 유기용매 중에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 반응은 0 내지 200℃의 온도에서 10분 내지 24시간 동안 교반시킴으로써 수행한다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 산수용체의 존재하에 반응물질인 화학식 3의 화합물을 출발물질인 화학식 2의 화합물에 대하여 당량 또는 과량으로 사용하여 제조하는 것이 일반적이다. 그러나, 이때 화학식 3의 화합물을 과량으로 사용함으로써 산수용체의 역할을 겸하게 할 수도 있으므로, 산수용체의 존재가 필수적인 것은 아니다. 사용가능한 산수용체로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산염, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 중탄산염, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5,4.0]운데세-7-엔(DBU)과 같은 유기염기를 들 수 있다.

또한, 본 발명에서 사용된 상기 화학식 3의 화합물은 그 자체로 사용될 수 있으나, 반응에 관여하지 않는 아민기가 보호된 형태로도 사용될 수 있는데, 후자의 경우에는 반응종료후 통상의 방법에 따라 그 보호기를 제거하게 된다. 아민기 보호기로는 반응결과 생성된 본 발명에 따른 목적 화합물의 구조를 파괴하지 않고 제거할 수 있는 것이면 어느 것이라도 가능하다. 보호기의 구체적인 예로는 펩타이드, 아미노산, 헥산 또는 베타락탐계 화합물에 대해 통상 사용되는 것을 들 수 있으며, 바람직하게는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카르보닐과 같은 가수분해성 그룹 또는 벤질그룹을 언급할 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 제조방법에 의해 수득된 목적 화합물이 에스테르 형태인 경우에 그 에스테르 부분을 통상의 방법에 따라 가수분해시켜 상기 화학식 1의 화합물로 변화시킬 수 있으며, 필요에 따라서는 화학식 1의 화합물을 통상의 방법에 따라 에스테르화시켜 화학식 1 화합물의 에스테르 형태로 변화시킬 수도 있다.

이상 설명한 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 분리, 정제된다. 분리, 정제시의 조건에 따라, 화합물은 염형태 또는 유리(遊離)형태로 얻어질 수 있는데, 이들은 그때그때의 목적에 따라 상호변환되어 목적하는 형태의 화합물로 사용된다.

본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질 및 반응물질로 사용되는 화학식 2 및 3의 화합물은, 문헌(참조: J. Heterocyclic. chem., 1990, 27. 1191∼1195; 대한민국 특허공개 제 96-881 호; 대한민국 특허원 제 95-19329 호; 및 대한민국 특허원 제 95-19330 호)에 공지된 방법 또는 그에 준하는 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있으며, 예를들어 9-아미노-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같다.

상기식에서, R₅는 수소 또는 메틸을 나타낸다.

상기 반응식 1 에 따르면, 공지의 화합물인 N-벤질-9-옥소-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난(참조: J. Med. chem., 1984, 27, 758-767)을 염기존재하에 메톡시아민 또는 하이드록시아민의 염산염과 혼합, 반응시켜 메톡시이민 또는 하이드록시이민 화합물을 생성시키고 이를 환원제로 환원시켜 아미노화합물을 제조한 다음, 제조된 아미노 화합물의 보호기를 제거함으로써 목적하는 9-아미노-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난을 제조할 수 있다.

위에서 언급된 합성방법들에 대해서는 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명할 것이다.

본 발명에 따르면, 또한 상기 화학식 1의 신규한 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균제 조성물이 제공된다. 이러한 항균제 조성물은 사람 또는 동물을 대상으로 사용할 수 있을 뿐아니라, 어병약, 농약, 식품의 보존제 등으로서도 사용하는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 강력한 항균활성을 나타낼 뿐아니라, 그람양성균 및 메티실린 내성균에 대해서까지 광범위한 활성을 나타내므로 항균제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 화학식 1 화합물의 에스테르 형태는 화학식 1 화합물의 합성원료로서도 가치있으나, 그 이외에 에스테르 형태가 생체내에서 쉽게 화학식 1의 화합물로 변환될 수 있는 경우에는 화학식 1의 화합물과 동등한 작용효과를 발휘하므로 편리하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용해도 좋으나, 제제용 담체와 화학식 1의 화합물을 배합하여 경구, 비경구 및 국소투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태로 제형화시켜 투여할 수도 있다. 이러한 목적으로 적합하게 사용할 수 있는 담체는 고체이거나 액체일 수있다. 일반적으로 정제, 액제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽(Syrup)제, 주사제 및 연고제 등으로 제형화시켜 사용하는데, 이때 경구용 제제의 담체로는 전분, 만니톨, 결정 셀룰로오스, CMC Na, 물, 에탄올 등 제제분야에서 상용되는 것으로서 본 발명에 따른 화합물과 반응하지 않는 물질을 사용하고, 주사용 담체로는 물, 생리식염수, 글루코오스액, 수액제 등 주사제 분야에 상용되는 것을 사용한다. 이중에서도 액제 또는 연고제는 이비인후과나 안과에서 치료의 목적으로 특히 바람직하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 사람을 대상으로 하여 항균제로서 사용할 경우, 투여량은 치료되어야 할 환자의 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 가변적이나, 통상 하루에 5㎎ 내지 5g을 1 회 내지 수회에 걸쳐 투여할 수 있으며, 경구 및 비경구 양쪽 투여경로가 모두 가능하다.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 보호범위내에서 당해 기술분야의 숙련자에 의해 얼마든지 수정 또는 변경될 수 있다.

참고예 1: N-벤질-9-메톡시이미노-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난의 제조

공지화합물인 N-벤질-9-옥소-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난(참조: J. Med. Chem., 1984, 27, 758-767) 6.48g, 메톡시아민 염산염 2.6g 및 피리딘 18㎖를 혼합하여 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압증류하여 피리딘을 제거하고, 에테르 100㎖ 및 염화암모늄 포화수용액으로 추출한 다음, 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 감압여과하여 제거하고, 여액을 감압농축시켜 투명한 표제화합물 6.82g(수율: 95%)을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.3(5H,br), 3.8(3H,s), 3.4(2H,s), 3.1∼1.1(12H,m)

참고예 2: 9-아미노-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난 디하이드로브로마이드의 제조

NaBH₄6.11g을 THF 100㎖에 현탁시키고 트리플루오로아세트산 12.2㎖를 적가하였다. 여기에 참고예 1에서 수득한 화합물 13.9g을 THF 80㎖에 녹여 실온에서 10분간 적가한 다음, 혼합물을 7 시간동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH 25㎖ 및 물 25㎖를 차례로 적가한 후, 1 시간동안 교반하였다. 감압증류하에 용매를 제거하고, 여액을 물 90㎖에 녹인 후 3시간 동안 가열환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 CH₂C1₂80㎖로 3회 추출한 다음, 추출된 용액으로부터 감압하에 CH₂C1₂를 제거하였다. 여액에 MeOH 80㎖와 진한 브롬화수소산 15㎖를 가하여 완전히 녹인 다음, 여기에 Pd(OH)₂2.3g을 가하고4 기압에서 18 시간동안 가수분해 반응을 수행하였다.

반응액을 여과하여 촉매를 제거하고 용매도 감압하에 제거한 다음, 여액에 에탄올 4㎖를 가하여 표제화합물 5.1g(수율: 32%)을 수득하였다.

융점: 255∼260℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 9.2∼7.5(5H,br), 3.6∼3.0(5H,m), 2.1∼1.4(8H,m)

참고예 3: 9-(N-메틸아미노)-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난 디하이드로브로마이드의 제조

공지화합물인 N-벤질-9-옥소-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난 6.05g, 40% 메틸아민 수용액 4.55㎖ 및 NaBH₃CN 3.33g을 에탄올 50㎖와 혼합하고 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압증류한 후 물과 CH₂C1₂로 추출하고 다시 유기층을 감압제거하였다. 여기에 MeOH 80㎖ 및 진한 브롬화수소산 15㎖를 가하여 완전히 녹인 다음, Pd(OH)₂/C 2.3g을 넣고 4 기압에서 18 시간동안 가수분해반응을 수행하였다. 여과하여 촉매를 제거하고, 용매도 감압하에 제거한 다음, 여액에 에탄올 4㎖를 가하여 표제화합물 1.14g(수율: 14%)을 수득하였다.

융점: 270∼275℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 3.38(1H,s), 3.22(1H,d), 2.92(3H,m), 2.48(3H,d), 2.20(1H,d) 등

참고예 4: 9-아미노-1,5-디메틸-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난 디하이드로브로마이드의 제조

2,6-디메틸사이클로헥사논을 사용하여 참고예 1 및 참고예 2 에서와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 제조하였다.

융점: 220∼222℃(분해)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 3.8∼0.9(16H,m)

실시예 1: 제조

100mg을 질소하에 1-메틸-2-피롤리돈 5㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민(TEA) 0.14g 및 9-아미노-3-아자비사이클로[3.3.1]-노난 디하이드로브로마이드 135mg 을 가하였다. 반응혼합물을 4 시간동안 60℃에서 교반한 다음 실온에 방치하면서 교반하였다. 이때, 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세척한 후 건조시켜 미황색의 표제화합물 70mg을 수득하였다.

융점: 250℃이상

¹H-NMR(DMSO-d₆+트리플루오로아세트산-dl) δ: 7.9(1H,d), 4.3∼4.6(2H,dd), 3.4∼3.7(3H,m), 3.3(1H,m), 2.2(2H,m), 1.8∼2.0(6H,m), 1.2(4H,m)

실시예 2: 제조

150mg을 출발물질로 하고, 1-메틸-2-피롤리돈 7㎖, TEA 0.21g 및 9-아미노-3-아자비사이클로[3.2.1]-옥탄 디하이드로브로마이드 200mg을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수행함으로써 황색의 표제화합물 100mg을 수득하였다.

융점: 250℃이상

¹H-NMR(DMSO-d₆+트리플루오로아세트산-d) δ: 8.0(1H,d), 4.2(2H,d), 3.6(2H,d), 3.4(1H,m), 3.3(1H,m), 2.4(2H,m), 1.6∼1.8(4H,m), 1.2(4H,m)

실시예 3: 제조

150mg을 출발물질로 하고, 1-메틸-2-피롤리돈 7㎖, TEA 0.21g 및 6-아미노-7-메틸-3-아자비사이클로[3.1.1]-헵탄 디하이드로브로마이드 210mg을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수행함으로써 황색의 표제화합물 100mg을 수득하였다.

융점: 250℃이상

¹H-NMR(DMSO-d₆+트리플루오로아세트산-d) δ: 7.9(1H,d), 4.2(4H,m), 3.3(2H,m), 2.6(2H,m), 2.1(1H,m), 1.2(4H,m)

실험예 1: 시험관내 항균활성측정

문헌(Chemotheraphy, 29(1), 76, 1981)에 기재된 방법에 따라 실시예 1 내지 3 의 화합물에 대하여 최소발육저지농도(MIC: mcg/㎖)를 구하였으며, 이때 시프로플록사신(CPFX)을 대조군으로 하여 비교하였다. 측정결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.

화합물균주	실시예 1	실시예 2	실시예 3	CPFX
A	0.025	0.012	0.025	0.390
B	0.100	0.050	0.050	3.130
C	0.050	0.025	0.025	0.390
D	0.012	0.003	0.003	0.012
E	0.012	0.003	0.003	0.003
F	3.130	1.560	1.560	0.780

주)A : 스타필로코쿠스 아우레우스 스미스(Staphylococcus aureus Smith)

B : 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) C4003

C : MRSA C5100

D : 에쉐리치아 콜리(Escherichia coli) A10536

E : 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae) A10031

F : 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) A27853

상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 공지의 항균제인 시프로플록사신에 비하여 탁월한 시험관내 항균활성을 나타내고 있다.

[발명의효과]

본 발명에 의하여 제공되는 화학식 1의 신규한 이소티아졸나프티리딘 유도체는 본 명세서를 통하여 설명한 바와 같이 그람음성균은 물론이고 그람양성균 및 메티실린 내성균에 이르기까지 탁월한 항균활성을 나타내고 있으므로 항균제로서 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (9)

1. 하기 화학식 1의 이소티아졸나프티리딘 유도체, 그의 염, 수화물 및 에스테르 :

   [화학식 1]

   상기식에서,

   Z 는 하기 구조식의 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고

   여기서, R₁및 R₂는 수소원자 또는 저급알킬을 나타낸다.
2. 제 1 항에 있어서, 화합물.
3. 제 1 항에 있어서, 화합물.
4. 제 1 항에 있어서, 화합물.
5. 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 :

   Z-H

   상기식에서,

   Y 는 할로겐 원자를 나타내고

   Z 는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
6. 제 5 항에 있어서, 용매가 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 피리딘 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
7. 제 5 항 또는 6 항에 있어서, 산수용체의 존재하에 반응시키는 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 산수용체가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, N,N-디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비사이클로[5,4.0]운데서-7-엔(DBU) 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
9. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물.