Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin X0 für einen niederen Alkylenrest steht, der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, Ro einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom und Rt einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und der Tautomeren von solchen Verbindungen, in denen R, Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze.
Der niedere Alkylenrest X0 ist vor allem ein gerader Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter Alkylenrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, der die beiden angrenzenden Sauerstoff atome durch 2 oder 3 Kohlensfoffatome trennt, wie z. B. der 2 Methyl-1,3-prnpylen-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen- oder 2,3-Butylenrest oder insbesondere der 1 2-Äthylenrest oder vor allem der 1,3-Propylenrest.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest, z. B. ein niederer Alkylrest oder ein Alkenylrest, z. B. ein niederer Alkenylrest.
Ein niederer Alkylrest ist ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Jaithyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Ein niederer Alkenylrest ist ein Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl- oder Methallylrest.
Ein niederer Hydroxylalkylrest ist ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxyl gruppe getrennt wird, wie z. B. ein ss-Hydroxyäthyl-, p-Hydroxypropyl-, y-Hydroxypropyl- oder d-Hydroxy- butylrest.
Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein Cycloalkylrest, wie ein Cycloalkyl- rest mit 3-7 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cydobutyl-, Cyciopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest.
Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie z. B. ein Benzyl-, a- oder ssPhe- nyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z. B. niedere Alkylrest, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/ oder Trifluoromethylgruppen.
Niedere Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chloroder Bromatome in Betracht.
Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen Rt für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen, d. h; als Verbindungen der Formel
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worin X0 und Ro die angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine Wirkung gegen Bakterien und Coccidien. So weisen sie neben einer guten Wirkung gegen gram-negative Bakterien wie Escherichia coli, Proteus vulgaris und mirabilis in vitro eine gute Wirkung in vivo gegen gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli, Proteus vulgaris und mirabilis und Klebsiella aerobacter, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 301000 mg/ kg an mit E. coli infizierten Mäusen, zeigt. Ferner besitzen sie, wie im Tierversuch, z.B. an Geflügel, wie an Hühnern, gezeigt werden kann, eine Wirkung gegen Parasiten, die die Coccidiose verursachen, wie die verschiedenen Eimeria-Arten, z. B. Eimeria-tenella etc.
Die neuen Verbindungen können daher als Desinfektionsmittel und als antibakerielle Mittel, z.B. zur Behandlung von durch gram-negative Bakterien verursachte Harnweginfekte, sowie als Coccidiostatika Verwendung finden.
Ferner können die neuen Verbindungen zur Aufzucht von Tieren, insbesondere Geflügel verwendet werden, da sie eine bessere Futterverwertung und eine Gewichtszunahme der Tiere bewirken. Sie sind daher als Hühner-, speziell Truthühnerfutter- und -futterzusatzmittel verwendbar.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer antibakteriellen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X' für einen Rest der Formel
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oder vor allem
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steht, R' einen niederen Alkylrest, insbesondere einen solchen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder ein Wasser stoffatom bedeutet, bzw. die Tautomeren von solchen Verbindungen, in denen R' für Wasserstoff steht, wie z.
B. das 1 -Athyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(trimethylen- dioxy)-1 ,4-dihydro-chinolin und vor allem das 1 -Athyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ärhylendioxy)-lj4-dihydro-cindin, weIches beispielsweise in Form seines Natriumsalzes in vitro bei einer Konzentration von 0,23 y/ml eine deutliche Hemmwirkung auf Proteus vulgaris und in einer Konzentration von 0,5 y/ml auf E. coli besitzt und in vivo an mit E. coli infizierten Mäusen bei oraler Gabe von 300 mg/kg eine deutliche antibakterielle Wirkung aufweist.
Besonders hervorzuheben bezüglich der coccidio statischen Wirkung sind diejenigen der oben genannten Verbindungen, in denen Rl oder R' für Wasserstoff steht, bzw. ihre Tautomeren.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet und X0, Ro und Rt die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R, ein Wasserstoffatom bedeutet, oder in einem Salz dieser Verbindungen den Rest Z durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführt.
Ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest Z ist vor allem eine Trihalogenmethyl-, wie Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamylgruppe, eine Halogencarbonylgruppe, wie Chlorcarbonylgruppe, oder eine Säu reanhydridgruppierung, z. B. eine Acyloxycarbonylgruppierung, wie z.B. Niederalkanoyloxy-, wie Acetoxy-, oder vor allem Alkoxycarbonyloxy-, wie niedere Alkoxycarbonyloxy-, z. B. Äthoxycarbonyloxy-carbo- nylgruppen, oder veresterte Carboxylgruppen, z. B.
Gruppen der Formel -COOR, worin Reinen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Die Hydrolyse von Trihalogenmethyl-, Cyan-, Carb amyl-, Säurehalogenid- oder Anhydridgruppierungen erfolgt in üblicher Weise, insbesondere in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure oder vor allem von starken Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden. Bei der Hydrolyse von Cyan- oder Carbamylgruppen kann man vorteilhaft Oxydationsmittel, wie z. B. salpetrige Säure, zusetzen.
Die Hydrolyse von veresterten Carboxylgruppen kann in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart von Säuren oder Basen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Rj ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest einführen. Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen, Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechen den Epoxyd. Als reaktionsuähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z. B. Amide, Hydride, Kohlenwasser stoffverbindungenl, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder in schwächer basischem Milieu, z. B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie z. B. Kaliumcarbonat.
Die Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe der Formel COOR zur freien Carboxylgruppe kann auch gleichzeitig mit der Einführung eines Restes Rs durchgeführt werden, z. B. indem man die Einführung von Rt in stark basischem Milieu durchführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, z. B. solche, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B.
durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metalls,alFze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrens- weisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder z. B. im Falle der Säuren durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B.
auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Ein wirkung geeigneter Mittel, wie Säuren, freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, weise che sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen Salze in Mischung mit einem z. B.
für die topische, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können auch als Desinfektions- oder Konservierungsmittel, z. B. für die Desinfektion der Haut, von Instrumenten, Verbandstoffen, Wäsche oder dgl., sowie auch zur Desinfektion bzw.
Konservierung von Nahrungs- oder Futtermittelh verwendet werden. Sie können allein oder in Mischung mit den üblichen Streck- oder Trägermaterialien Verwendung finden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 11,4 g 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy) 3 -chinolincarbons äure-nitril in 100 ml thylenglykol wird mit 40 ml 5-n. Natronlauge versetzt und während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt dann ab, versetzt mit Wasser und säuert mit 5-n. Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Carboxy-4-hydroxy6 ,7-(äthylendioxy)-chinolin der Formel
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schmilzt bei 275 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy)- 3-chinolin-carbonsäure-nitril kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer auf 800 erwärmten Lösung von 6,7 g 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 75 ml Eisessig gibt man unter Rühren tropfenweise 5,3 g Brom hinzu. Die Reaktionsmischung wird noch auf dem Wasserbad während 16 Stunden verrührt, abgekühlt und das ausgeschiedene Hydrobromid abfiltriert. Dieses wird unter Eiskühlung in 75 ml 2-n.
Natronlauge gelöst. Durch Einleiten von CO2 entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. 8 g des so erhaltenen 3-Brom-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolins werden in 70 ml Diphenyläther gelöst und mit 5 g Kupfer-I-cyanid versetzt. Man erhitzt langsam unter Rühren auf 2500 und kühlt dann langsam auf Zimmertemperatur hinunter. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und dann mit Petrol äther verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und liefert das rohe 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy)- 3 -chinolincarbonsäure-nitril, welches für die oben beschriebene Hydrolyse direkt umgesetzt wird.
In analoger Weise kann man das 3-Carboxy-4-hydroxy6,7-(trimethylendioxy)-chinolin, F. 2700 (Zers.) erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2 g 4-Hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin (F. 2950r in 55 ml einer 500/oigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird mit 14 mol Tetrachlorkohlenstoff versetzt und während 16 Stunden bei 750 gerührt.
Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, wäscht mit Methylenchlorid und säuert unter Kühlen mit 2-n.
Salzsäure an. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige alkalische Lösung wird mit 2-n. Salzsäure ange- säuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man das 3 -Carboxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin vom F. 2750 (Zers).
Beispiel 3
Eine Lösung von 12 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy 6,7-(trimethylendioxy)-chinolin in 200 ml Äthanol und 200 ml 2-n. Natronlauge wird während 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt darauf mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Dieser wird aus Äthanol oder Dimethylformamid umkristallisiert und liefert das 3-Carboxy-4-hydroxy6,7-(trimethylendioxy)-chinolin der Formel
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in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 270 (Zers.).
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 3 -Carboxy-4-hydroxy 6,7-(trimethylendioxy)-chinolin-natriumsalz.
Beispiel 4
Eine Mischung von 15 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7- (trimethylendioxy)-chinolin, 300 mg 2-n. Natronlauge, 150ml Äthanol und 60ml Athyljodid wird 15 Stunden unter Rühren auf 50-600 erhitzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionsmischung alkalisch bleibt. Man destilliert etwas Äthanol ab, behandelt die Lösung mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n. Salzsäure an.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Sithanol-Dimethyl- formamid (5:1) umkristallisiert, wobei man das 1 -Athyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylendioxy)-1 ,4-dihydro-chinolin der Formel
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in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 220 222 (Zers.) erhält.
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 1 -Äthyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(trimethylen- dioxy)-1,4-dihydro-chinolin-natriumsa,lz.
Das 1-Äthyl-3-carboxy-4-oxo 6,7-(trimethylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin kann auch in analoger Weise erhalten werden, wenn man an Stelle des 3 -Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7 (trimethylendioxy)-chinolins das 3 -Carboxy-4-hydroxy-6,7 (trimethylendioxy) -chinolin als Ausgangsstoff einsetzt.
Beispiel 5
Eine Lösung von 12 g 3 -Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 100 ml Äthanol und 100 mol 2-n. Natronlauge wird während drei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2-n.
Salzsäure an. Die ausgeschiedene feste Substanz wird aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert und lie- fert das 3- Carboxy-4-hydroxy-6,7-(äthylendioxy)-chinolin der Formel
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in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 275 (Zers.).
Die so erhaltene Carbonsäure kann durch Auflösen in der berechneten Menge wässeriger alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne in das Natriumsalz umgewandelt werden.
Beispiel 6
Eine Lösung von 11 g 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo 6,7-(äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinoiin in 100ml Äthanol und 100ml 2-n. Natronlauge wird während zwei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die Hauptmenge Äthanol wird im Vakuum abdestilliert, man versetzt dann mit 100 ml Wasser und Tierkohle, filtriert ab und säuert mit Eisessig an. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und nach dem Trocknen aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert Man erhält so das 1-Äthy1-3-carboxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)- 1 ,4-dihydro-chinolin der Formel
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in Form von farblosen Kristallen vom F. 255-257 (Zers.).
Die Überführung in das Natriumsalz kann durch Auflösen der Säure in der berechneten Menge wässerig-alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erfolgen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy) ,4-dihydro-chinolin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 20 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 300 mi Dimethylformamid und 150 ml Wasser wird mit 30 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren auf 80-90 erhitzt. Man gibt nun tropfenweise langsam 40ml Äthyljodid hinzu und rührt noch 2 Stunden bei der erwähnten Temperatur. Man kühlt dann ab, fügt Tierkohle hinzu, filtriert ab und versetzt mit 21Was- ser, wobei praktisch farblose Kristalle ausfallen.
Man löst die Kristalle in Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Methyienchlorid-Petroläther. Man erhält so das 1-Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 185-187 .
Beispiel 7
Eine Lösung von 10 g 3-Carboxy-4-hydroxy-6,7 (äthylendioxy)-chinolin in 100 ml 2-n. Kalilauge und 40 ml Methanol wird auf 55" erwärmt und dann unter Rühren tropfenweise mit 15 g Dimethylsulfat versetzt. Man lässt bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden nachreagieren, versetzt dann nochmals mit 100 ml 2-n. Kalilauge und 15 ml Dimethylsulfat. Nachdem man noch zwei Stunden nachreagieren gelassen hat, kühlt man ab, filtriert und säuert mit 5-n. Salzsäure an. Der abfiltrierte und getrocknete Niederschlag wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und -liefert das 1-Methyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)- 1 ,4-dihydro-chinolin der Formel
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in Form von farblosen Kristallen vom F. 3350 (Zers.).
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge wässrig-alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.
Beispiel 8
Eine Lösung von 16 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7 (äthylendioxy)-chinolin in 300 mg Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 150ml Wasser versetzt und auf 80-900 erwärmt. Man gibt nun tropfenweise 30 ml Butyljodid hinzu und erwärmt noch während 3 Stunden bei 90". Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 3 1 Wasser, filtriert von unlöslichen Anteilen ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird in 200 ml Äthanol ge löst und in Gegenwart von 10 mol 10-n. Natronlauge während 3 Stunden auf 60O erwärmt.
Man verdampft die Hauptmenge Äthanol im Vakuum, säuert die klare alkalische wässrige Lösung mit 5-n. Salzsäure an und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 1 -Butyl-3-carboxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-l -1,4-dihydrochinolin der Formel
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in Form von farblosen Kristallen vom F. 183-1850.
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge wässrig-alkoholische Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Na triumsalz.
Beispiel 9
Eine Lösung von 12 g 1 -Allyl;3 -carbäthoxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin in 150 ml Äthanol und 100 ml 2-n. Natronlauge wird während zwei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die Hauptmenge Äthanol wird im Vakuum abdestilliert, man versetzt dann mit 100 ml Wasser und Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 5-n. Salzsäure an. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und nach dem Trocknen aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Allyl-3-carboxy-4-oxo-6 7- (äthylendioxy)-1,4Zihydro-chinolin der Formel
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in Form von farblosen Kristallen vom F.253-255 (Zers.).
Die Überführung in das Natriumsalz kann durch Auflösen der Säure in der berechneten Menge wässrigen alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erfolgen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Allyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-1,4-dihydrochinolin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 16 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7- (äthylendioxy) -chinolin in 300 mi' Dimethylformamid und 150 ml Wasser wird mit 20g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren auf 50-60 erhitzt. Man gibt nun tropfenweise 30ml Allyljodid hinzu und rührt noch 2 Stunden bei 80-90 .
Man kühlt dann ab, giesst die Reaktionsmischung in 2 1 Wasser, wobei nach einiger Zeit Kristalle ausfallen.
Diese werden abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen kristallisiert man den Rückstand aus Methylenchlorid Petroläther um und erhält so das 1-Allyl-3 -carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-1,4-dihydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 125-1270.
Beispiel 10
Eine Lösung von 8 g 1-Benzyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-Z,4-dihydro-chinolin in 200 ml äthanol wird mit 15 ml 10-n. Natronlauge und 50 ml Wasser versetzt und während zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und mit 5-n.
Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Benzyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy) -1,4-dihydrochinolin
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in form von farblosen Kristallen vom F. 266-268 .
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge wässrig-alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Benzyl-3 -carbäthoxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-1,4-dihydrochinolin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 14 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7- (äthylendioxy)-chinolin in 150 ml absolutem Methanol, in welchem. vorgängig 1,6 g Natrium aufgelöst wurden, wird unter Rückfluss gekocht und unter energischem Rühren mit 7,8 g Benzylchlorid versetzt. Nachdem man noch während 3 Stunden unter Rückfluss nachreagieren liess, kühlt man ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methy lenchiorid. Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Äthanol-Essigester umkristallisiert und liefert das 1-Benzyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-1,4-dihydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. i92-1950.
Process for the preparation of new quinoline derivatives
The invention relates to a process for the preparation of quinoline derivatives of the general formula
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where X0 is a lower alkylene radical which separates the two adjacent oxygen atoms by 2-3 carbon atoms, Ro is a lower alkyl radical or, above all, a hydrogen atom and Rt is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, an araliphatic radical or a lower hydroxyalkyl radical or a hydrogen atom, and of the tautomers of compounds in which R 1 denotes hydrogen and their salts.
The lower alkylene radical X0 is primarily a straight alkylene radical with 2-3 carbon atoms or a branched alkylene radical with 3-6 carbon atoms, which separates the two adjacent oxygen atoms by 2 or 3 carbon atoms, such as. B. the 2 methyl-1,3-propylene, 2,2-dimethyl-1,3-propylene or 2,3-butylene radical or in particular the 12-ethylene radical or especially the 1,3-propylene radical.
An aliphatic hydrocarbon radical is primarily an alkyl radical, e.g. B. a lower alkyl radical or an alkenyl radical, e.g. B. a lower alkenyl radical.
A lower alkyl radical is an alkyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, such as. B. a methyl, jaithyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.
A lower alkenyl radical is an alkenyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, such as in particular an allyl or methallyl radical.
A lower hydroxylalkyl radical is one with a maximum of 8 carbon atoms in which the hydroxyl group is separated, such as. B. an s-hydroxyethyl, p-hydroxypropyl, γ-hydroxypropyl or d-hydroxy butyl radical.
A cycloaliphatic hydrocarbon radical is, for example, a cycloalkyl radical such as a cycloalkyl radical with 3-7 ring members, such as a cyclopropyl, cydobutyl, cyciopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radical.
An araliphatic radical is primarily a phenyl lower alkyl radical, such as. B. a benzyl, a- or ssPhe- nyläthylrest, wherein the phenyl radical can also carry one, two or more substituents, z. B. lower alkyl, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups.
Lower alkoxy groups are e.g. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups and the halogen atoms are especially fluorine, chlorine or bromine atoms.
Those of the new compounds in which Rt is hydrogen can also exist in their tautomeric form; H; as compounds of the formula
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wherein X0 and Ro have the meanings given.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an effect against bacteria and coccidia. In addition to having a good effect against gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Proteus vulgaris and mirabilis in vitro, they have a good effect in vivo against gram-negative bacteria, e.g. B. Escherichia coli, Proteus vulgaris and mirabilis and Klebsiella aerobacter, as shown in animal experiments, e.g. with oral administration of 301,000 mg / kg to mice infected with E. coli, shows. Furthermore, as in animal experiments, e.g. on poultry, such as chickens, an activity against parasites which cause coccidiosis, such as the various Eimeria species, e.g. B. Eimeria tenella etc.
The new compounds can therefore be used as disinfectants and as antibacterial agents, e.g. for the treatment of urinary tract infections caused by gram-negative bacteria, and as coccidiostats use.
Furthermore, the new compounds can be used for rearing animals, in particular poultry, since they bring about better feed conversion and an increase in weight of the animals. They can therefore be used as chicken, especially turkey feed and feed additives.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The compounds of the general formula deserve special mention because of their antibacterial effect
EMI2.1
wherein X 'is a radical of the formula
EMI2.2
or above all
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R 'is a lower alkyl radical, especially one with 1-4 carbon atoms, or a hydrogen atom, or the tautomers of compounds in which R' is hydrogen, such as.
B. 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylene dioxy) -1, 4-dihydro-quinoline and especially 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6, 7- (methylenedioxy) -lj4-dihydro-cindine, which, for example, in the form of its sodium salt in vitro at a concentration of 0.23 y / ml has a clear inhibitory effect on Proteus vulgaris and at a concentration of 0.5 y / ml on E. coli and in vivo in mice infected with E. coli after oral administration of 300 mg / kg has a clear antibacterial effect.
Particularly noteworthy with regard to the coccidio static effect are those of the abovementioned compounds in which Rl or R 'stands for hydrogen, or their tautomers.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the general formula
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where Z denotes a radical which can be converted into the carboxyl group by hydrolysis and X0, Ro and Rt have the meanings given, or in a tautomer of such a compound in which R denotes a hydrogen atom, or in a salt of these compounds the radical Z by hydrolysis in the carboxyl group is transferred.
A radical Z which can be converted into the carboxyl group by hydrolysis is above all a trihalomethyl, such as trichloromethyl or tribromomethyl group, a cyano group, a carbamyl group, a halocarbonyl group such as chlorocarbonyl, or an anhydride grouping, e.g. B. an acyloxycarbonyl moiety, e.g. Lower alkanoyloxy, such as acetoxy, or especially alkoxycarbonyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. ethoxycarbonyloxy-carbonyl groups, or esterified carboxyl groups, z. B.
Groups of the formula -COOR, in which R is an aliphatic hydrocarbon radical.
The hydrolysis of trihalomethyl, cyano, carbamyl, acid halide or anhydride groups is carried out in a conventional manner, especially in the presence of strong acids such as mineral acids, eg. B. hydrochloric acid or sulfuric acid or especially strong bases, such as. B. alkali hydroxides. In the hydrolysis of cyano or carbamyl groups, oxidizing agents such as. B. nitrous acid, add.
The hydrolysis of esterified carboxyl groups can be carried out in a conventional manner, e.g. B. in the presence of acids or bases, preferably in the presence of solvents.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
Thus, an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, an araliphatic radical or a lower hydroxyalkyl radical can be introduced into compounds of the formula I obtained in which Rj is a hydrogen atom. This introduction takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or optionally with a correspond to the epoxy. The most reactive esters are esters with strong inorganic or organic acids, e.g. with hydrohalic acids, such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid, or with organic sulfonic acids, e.g. B. arylsulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acids, p-bromobenzenesulfonic acid or benzenesulfonic acid, into consideration.
The implementation takes place in the usual way. The compound to be substituted is preferably used in the form of a metal salt, such as an alkali metal salt, or it is carried out in the presence of such basic condensing agents which are able to form the metal salts mentioned, e.g. B. amides, hydrides, hydrocarbon compounds, hydroxides or alcoholates of alkali metals such as lithium, sodium or potassium, or in a weakly basic medium, eg. B. in the presence of alkali metal carbonates, such as. B. potassium carbonate.
The hydrolysis of an esterified carboxyl group of the formula COOR to the free carboxyl group can also be carried out simultaneously with the introduction of an Rs radical, e.g. B. by carrying out the introduction of Rt in a strongly basic medium.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained, e.g. B. those in which R is a hydrogen atom, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can be used in a conventional manner, e.g.
by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in therapeutically usable salts with bases, eg. B. salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metals are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release. In order to purify the new compounds, the salts can also be converted into their salts, these isolated and converted back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds, if they contain an asymmetric carbon atom, can be present as optical antipodes or racemates or, if they contain more than one asymmetric carbon atom, as mixtures of racemates.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can also be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or z. B. in the case of acids by reacting with an optically active base which forms salts with the racemic compound and separating the salts obtained in this way, e.g. B.
Because of their different solubilities, break down into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents, such as acids. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing process steps, or the process is terminated at any stage, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally present in the form of its salts.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
For carrying out the reaction according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products mentioned above and especially to the end products specially emphasized.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use, weise che them in free form or optionally in the form of their non-toxic salts mixed with a z. B.
contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for topical, enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
The new compounds can also be used as disinfectants or preservatives, e.g. B. for the disinfection of the skin, of instruments, bandages, laundry or the like., As well as for disinfection or
Preservation of food or feed can be used. They can be used alone or in a mixture with the customary stretching or carrier materials.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 11.4 g of 4-hydroxy-6,7- (äthylendioxy) 3 -quinoline carboxylic acid nitrile in 100 ml of ethylene glycol is mixed with 40 ml of 5-n. Added sodium hydroxide solution and refluxed for 16 hours. It is then cooled, mixed with water and acidified with 5-n. Hydrochloric acid. The deposited precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from dimethylformamide. The 3-carboxy-4-hydroxy6,7- (ethylenedioxy) -quinoline of the formula obtained in this way
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melts at 275 with decomposition.
The 4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) -3-quinoline-carboxylic acid nitrile used as the starting material can be prepared as follows:
5.3 g of bromine are added dropwise with stirring to a solution, heated to 800, of 6.7 g of 4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 75 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is stirred on the water bath for 16 hours, cooled and the precipitated hydrobromide is filtered off. This is with ice cooling in 75 ml of 2-n.
Sodium hydroxide solution dissolved. The introduction of CO2 creates a precipitate, which is filtered off and washed with water. 8 g of the 3-bromo-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) -quinoline obtained in this way are dissolved in 70 ml of diphenyl ether, and 5 g of copper (I) cyanide are added. The mixture is slowly heated to 2500 with stirring and then slowly cooled down to room temperature. After dilution with methylene chloride, it is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure and then diluted with petroleum ether. The resulting precipitate is filtered off and yields the crude 4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) -3-quinolinecarboxylic acid nitrile, which is converted directly for the hydrolysis described above.
3-Carboxy-4-hydroxy6,7- (trimethylenedioxy) -quinoline, F. 2700 (decomp.) Can be obtained in an analogous manner.
Example 2
A solution of 2 g of 4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) -quinoline (F. 2950r in 55 ml of a 500% aqueous sodium hydroxide solution is mixed with 14 mol of carbon tetrachloride and stirred at 750 for 16 hours.
After cooling, it is diluted with water, washed with methylene chloride and acidified with 2-n while cooling.
Hydrochloric acid. The mixture is extracted with methylene chloride and the extract is extracted by shaking with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous alkaline solution is with 2-n. Hydrochloric acid acidified, the resulting precipitate filtered off and washed with water. After recrystallization from dimethylformamide, 3-carboxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) -quinoline with a melting point of 2750 (Zers) is obtained.
Example 3
A solution of 12 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy 6,7- (trimethylenedioxy) -quinoline in 200 ml of ethanol and 200 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is heated on a water bath for 2 hours. Animal charcoal is then added, the product is filtered off and acidified with 2-n. Hydrochloric acid, forming a solid precipitate. This is recrystallized from ethanol or dimethylformamide and gives 3-carboxy-4-hydroxy6,7- (trimethylenedioxy) -quinoline of the formula
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in the form of pale yellow crystals from F. 270 (dec.).
By reacting with the calculated amount of sodium hydroxide solution, the 3-carboxy-4-hydroxy 6,7- (trimethylendioxy) -quinoline sodium salt is obtained.
Example 4
A mixture of 15 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (trimethylenedioxy) -quinoline, 300 mg of 2-n. Sodium hydroxide solution, 150 ml of ethanol and 60 ml of ethyl iodide are heated to 50-600 for 15 hours while stirring, taking care that the reaction mixture remains alkaline. Some ethanol is distilled off, the solution is treated with animal charcoal, filtered off and acidified with 2-n. Hydrochloric acid.
The precipitated crystals are recrystallized from sithanol-dimethylformamide (5: 1), the 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylenedioxy) -1, 4-dihydroquinoline of the formula
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obtained in the form of pale yellow crystals from F. 220 222 (decomp.).
By reacting with the calculated amount of sodium hydroxide solution, 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylene dioxy) -1,4-dihydro-quinoline-sodium sa, lz.
The 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo 6,7- (trimethylenedioxy) -1,4-dihydro-quinoline can also be obtained in an analogous manner if, instead of the 3 -carbethoxy-4-hydroxy-6, 7 (trimethylenedioxy) quinolines uses 3-carboxy-4-hydroxy-6,7 (trimethylenedioxy) quinoline as the starting material.
Example 5
A solution of 12 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 100 ml of ethanol and 100 mol of 2-n. Sodium hydroxide solution is heated on a water bath for three hours. Animal charcoal is added, the mixture is filtered off and acidified with 2-n.
Hydrochloric acid. The precipitated solid substance is recrystallized from dimethylformamide-ethanol and delivers the 3-carboxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) -quinoline of the formula
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in the form of pale yellow crystals from F. 275 (dec.).
The carboxylic acid thus obtained can be converted into the sodium salt by dissolving it in the calculated amount of aqueous alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating to dryness.
Example 6
A solution of 11 g of 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo 6,7- (ethylenedioxy) -1,4-dihydro-quinoin in 100 ml of ethanol and 100 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is heated on a water bath for two hours. Most of the ethanol is distilled off in vacuo, 100 ml of water and animal charcoal are then added, the mixture is filtered off and acidified with glacial acetic acid. The precipitated solid substance is filtered off and, after drying, recrystallized from dimethylformamide-ethanol. 1-Ethy1-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1, 4-dihydroquinoline of the formula is obtained
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in the form of colorless crystals from F. 255-257 (dec.).
It can be converted into the sodium salt by dissolving the acid in the calculated amount of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating to dryness in vacuo.
The 1-ethyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy), 4-dihydro-quinoline used as starting material can, for. B. can be obtained as follows:
A solution of 20 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 300 ml of dimethylformamide and 150 ml of water is mixed with 30 g of potassium carbonate and heated to 80-90 with stirring. 40 ml of ethyl iodide are then slowly added dropwise and the mixture is stirred for a further 2 hours at the temperature mentioned. It is then cooled, animal charcoal is added, the product is filtered off and 21 water is added, with practically colorless crystals precipitating out.
The crystals are dissolved in methylene chloride, dried over sodium sulfate and evaporated, and the residue is crystallized from methylene chloride petroleum ether. This gives 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7 (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline in the form of colorless crystals with a melting point of 185-187.
Example 7
A solution of 10 g of 3-carboxy-4-hydroxy-6,7 (ethylenedioxy) quinoline in 100 ml of 2-n. Potassium hydroxide solution and 40 ml of methanol are heated to 55 "and then 15 g of dimethyl sulfate are added dropwise while stirring. The reaction is allowed to continue at the same temperature for 2 hours, then another 100 ml of 2N potassium hydroxide solution and 15 ml of dimethyl sulfate are added has allowed to react for a further two hours, the mixture is cooled, filtered and acidified with 5N hydrochloric acid The filtered and dried precipitate is recrystallized from dimethylformamide and yields 1-methyl-3-carboxy-4-oxo-6,7 - (Ethylenedioxy) - 1, 4-dihydroquinoline of the formula
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in the form of colorless crystals from F. 3350 (dec.).
Reaction with the calculated amount of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution and evaporation to dryness in vacuo gives the corresponding sodium salt.
Example 8
A solution of 16 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7 (ethylenedioxy) quinoline in 300 mg of dimethylformamide is mixed with a solution of 20 g of potassium carbonate in 150 ml of water and heated to 80-900. 30 ml of butyl iodide are then added dropwise and the mixture is heated for a further 3 hours at 90 ". After cooling, the reaction solution is poured into 3 l of water, insoluble constituents are filtered off and extracted with methylene chloride. The methylene chloride residue is dissolved in 200 ml of ethanol and heated to 60O for 3 hours in the presence of 10 mol of 10N sodium hydroxide solution.
Most of the ethanol is evaporated off in vacuo, and the clear, alkaline aqueous solution is acidified with 5-n. Hydrochloric acid and the precipitated crystals are filtered off. After recrystallization from ethanol, 1-butyl-3-carboxy-4-oxo-6,7 (ethylenedioxy) -l -1,4-dihydroquinoline of the formula is obtained
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in the form of colorless crystals from F. 183-1850.
Reaction with the calculated amount of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution and evaporation to dryness in vacuo gives the corresponding sodium salt.
Example 9
A solution of 12 g of 1-allyl; 3 -carbethoxy-4-oxo-6,7 (ethylenedioxy) -1,4-dihydro-quinoline in 150 ml of ethanol and 100 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution is heated on a water bath for two hours. Most of the ethanol is distilled off in vacuo, 100 ml of water and animal charcoal are then added, the mixture is filtered off and acidified with 5N. Hydrochloric acid. The precipitated solid substance is filtered off and recrystallized from ethanol after drying. The 1-allyl-3-carboxy-4-oxo-6 7- (ethylenedioxy) -1,4Zihydroquinoline of the formula is obtained in this way
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in the form of colorless crystals from F.253-255 (decomp.).
It can be converted into the sodium salt by dissolving the acid in the calculated amount of aqueous alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating to dryness in vacuo.
The 1-allyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline used as starting material can, for. B. can be obtained as follows:
A solution of 16 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 300 ml of dimethylformamide and 150 ml of water is mixed with 20 g of potassium carbonate and heated to 50-60 with stirring. 30 ml of allyl iodide are then added dropwise and the mixture is stirred for a further 2 hours at 80-90.
It is then cooled, the reaction mixture is poured into 2 l of water, crystals precipitating out after a while.
These are filtered off, dissolved in methylene chloride and dried over sodium sulfate. After evaporation, the residue is recrystallized from methylene chloride from petroleum ether and 1-allyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline is obtained in the form of colorless crystals of F. 125- 1270.
Example 10
A solution of 8 g of 1-benzyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -Z, 4-dihydro-quinoline in 200 ml of ethanol is mixed with 15 ml of 10-n. Sodium hydroxide solution and 50 ml of water are added and the mixture is refluxed for two hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with water and with 5-n.
Acidified hydrochloric acid. The crystals formed are filtered off, washed with water and, after drying, recrystallized from ethanol. This gives 1-benzyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline
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in the form of colorless crystals from F. 266-268.
Reaction with the calculated amount of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution and evaporation to dryness in vacuo gives the corresponding sodium salt.
The 1-benzyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7 (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline used as starting material can, for. B. can be obtained as follows:
A solution of 14 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 150 ml of absolute methanol, in which. 1.6 g of sodium have previously been dissolved, the mixture is boiled under reflux and, with vigorous stirring, 7.8 g of benzyl chloride are added. After the reaction was allowed to continue for 3 hours under reflux, the mixture was cooled, water was added and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride residue is recrystallized from ethanol-ethyl acetate and yields 1-benzyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline in the form of colorless crystals from F. i92-1950.