Neues Beifuttermittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beifuttermittel, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon enthalten, worin X0 für einen niedere ren Alkylenrest steht, der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder ein Wasserstoffatom, Ro einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom und R1 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Der niedere Alkylenrest X0 ist vor allem ein gerader Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter Alkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden angrenzenden Sauerstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, wie z. B. der 2-Methyl1,3-propylen-, 2,2kDimethyl-1,3-propylen- oder 2,3 Butylenrest oder insbesondere der 1,2-iithylenrest oder vor allem der 1,3-Propylenrest.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest, z. B. ein niederer Alkylrest oder ein Alkenylrest, z. B. ein niederer Alkenylrest.
Ein niederer Alkylrest ist ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropykest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Ein niederer Alkenylrest ist ein Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl- oder Methallykest.
Ein nie derer Hydroxyalkylrest ist ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxylgruppe vom Verknüpfungspunkt durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, wie z. B. ein p-Hydroxyäthyl-, fl-Hydroxypropyl-, y-Hydroxypropyl- oder 8 -Hydroxybutylrest .
Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein Cycloalkylrest, wie ein Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest.
.Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie z. B. ein Benzyl-, a- oder ssPhenyl- äthylrest, worin der fhenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z. B. niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen.
Niedere Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen, das heisst als Verbindungen der Formel
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worin Xn, R und Ro die angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Beifuttermittel eignen sich zur Aufzucht von Tieren, insbesondere von Geflügel, da sie eine bessere Futterverwertung und eine Gewichtszunahme der Tiere bewirken. Sie sind daher als Hühner-, speziell Truthühnerbeifuttermittel verwendbar.
Besonders hervorzuheben sind Beifuttermittel, die Verbindungen der Formel
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enthalten, worin X' für einen Rest der Formel
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steht, R' und R", die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste, insbesondere solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Wasserstoffatome bedeuten, bzw. die Tautomeren von solchen Verbindungen, in denen R' für Wasserstoff steht, und insbesondere Beifuttermittel, die solche der oben genannten Verbindungen enthalten, in denen R1 bzw. R' für Wasserstoff steht, bzw. ihre Tautomeren.
Ganz besonders wertvoll sind Beifuttermittel, die als 1 -Äthyl-3-carboxy4-oxo-6,7- (trimethylendioxy) -1 ,4-di- hydrnchinolin oder vor allem das 1 -Athy13-carboxy-4- oxo-6,7-(äthylendioxy)- 1,4 - dihydro - chinolin enthalten.
Die aktiven Verbindungen können z. B. gemäss der Schweizer Patentschrift Nur. 504461 erhalten werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel
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worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und X0 und R" die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Tautomeres davon intramolekular kondensiert und, wenn erwünscht, einen Rest R1 in 1-Stel- lung einführt undloder die Gruppe der Formel COOR zu einer freien Carboxylgruppe hydrolysiert.
Die intramolekulare Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Erhitzen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie z. B. Diphenyl äther, Mineralol, oder dergleichen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid und/oder gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre undZoder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die Einführung eines Restes R1 erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxyd. Als reaktions fähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasser stoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugs- weise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes eini, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, z. B. Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium.
Führt man den Rest R1 in eine Verbindung ein, in der COOR eine veresterte Carboxylgruppe ist, so arbeitet man, will man die Hydrolyse dieser veresterten Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft unter milden Bedingungen, wie niedrigerer Temperatur undloder in schwächer basischem Milieu, z. B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie z. B. Kaliumcarbonat.
Die Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe COOR zu einer freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart von Säuren oder Basen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe der Formel COOR zur freien Carboxylgruppe kann auch gleichzeitig mit der Einführung eines Restes R1 durchgeführt werden, z. B. in dem man die Einführung von R1 in stark basischem Milieu durchführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, z. B. solche, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B.
durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in nichttoxische Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden auftrennen.
Die erfindungsgemässen Beifuttermittel enthalten die aktiven Verbindungen zusammen mit den üblichen Streck-, Verdünnungs- und/oder Nahrungsmitteln, wie Sukrose, Glukose, Molassen, Fermentationsrückständen, Maismehl, Hafermehl, Haferflocken, Weizenkleie, Weizengrütze; Fleischabfälle, Ölküchen, Sojabohnen- und Fischmehle, Alfalfa-, Klee- und Grasschnipfel, Mineralzusätze, wie Knochenmehl, Calciumcarbonat oder jodisiertes Salz, Vitamine, wie Vitamin A, B, C oder D, und andere geeignete Stoffe, wie Konserviermittel, z. B.
Benzoesäure.
Die Konzentration der Aktivsubstanz wird so gewählt, dass die Tierfuttermittel inkl. Trinkwasser die Aktivstoffe in Mengen von etwa 0,00011 bis etwa 0,1 %, vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 0,02 % enthalten; Zusatzmittel können entweder aus der Rein substanz bestehen, wenn sie z. B. zur Bereitung von Trinkwasser dienen, enthalten aber üblicherweise von etwa 1 bis 75 ,O, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50 %, der Wirksubstanz.
Die Beifuttermittel können weitere physiologisch wirksame Stoffe enthalten, wie etwa Sulfonamide, z. B.
N-(2-Chinoxalinyl)-sulfanl1amid oder N1-(6-Chlor-2- pyrazinyl)-sulfanilamid. Ferner können die erfindungsgemässen Beifuttermittel Antibiotika, wie Penicillin, Streptomycin, Aureomycin, Terramycin oder Tetracyclin, antiparasitäre Mittel, wie 4-Acetylamino-2- äthoxy-benzoesäuremethylester, 2-Amino-5-nitro-thiazol oder 1-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxo-tetrahydroimidazol, und/oder tranquillisierende Mittel, wie Reserpin, 1 8-Epi- O-methyi-reserps äure-methylester oder Meprobamat, enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Trinkwasserzusatz kann z. B. aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt sein:
6,7-(Trimethylendioxy)-3-carbÅathoxy-
4-hydroxy-chinolin 310 g Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessig säure 30 g
Zitronensäure 70 g
Natriumcitrat 50 g
Staubzucker 120 g
Eine Trinkwasserlösung, enthaltend 0,01% der Aktivsubstanz, kann durch Vermischen der notwendigen Menge des obigen Zusatzes mit Wasser hergestellt werden.
Die aktive Verbindung kann z. B. folgendermassen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 410 g 4,5-Trimethylendioxyanilin und 54 g Äthoxymethylenmalonsäurediäihylester wird während 310 Minuten auf 1300 C unter Abdestillation des sich bildenden Äthanols erhitzt. Der so als dickflüssiges Öl erhaltene (3,4-Trimethylendioxy-anilino)- methylenmalonsäurediäthylester kann direkt für den folgenden Ringschluss verwendet werden.
Eine Lösung von 80 g (3,4-Trimethylendioxyanilino)-methylenmalonsäurediäthylester in 350 ml Diphenyläther wird während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf 250 und versetzt mit Äthanol und Äther. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol oder Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy 6,7-(trimethylendioxy)-chinolin in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 276-278 (Zers.) erhält.
Beispiel 2
Ein Geflügeifutter, enthaltend 0,005 % des Aktivstoffes kann wie folgt hergestellt werden:
6,7-(Trimethylendioxy) -4-hydroxy
3-carbäthoxy-chinolin 50 g
Standardfuttermischung (für 912585 g)
Maismehl 508 500 g
Sojabohnenmehl (44 % Protein) 297 300 g
Alfalfamehl 13 500 g Dicallciumphosphat 18 000 g
Calciumcarbonat (gemahlener
Kalkstein) 4 500 g
Natriumchlorid 22510 g
Fischmehl (60 % Protein) 18000 g stabilisiertes Fett 27 0010 g trockener Molkenrückstand 18 000 g
Mangansulfat 225 g
Zinkoxyd 135 g d,1-Methionin 675 g
Vitamin-Vormischung 4500 g (4536 g der Vitamin-Vormischung enthalten: 16000000 I.E.
Vitamin A;
1 1 000000 I. E. Vitamin D3; 5000 I. E. Vitamin E-Acetat; 6 g Vitamin K8;
0,006 g Vitamin B12; 3 g Riboflavin; 30 g Niacin;
5 g Calcinmpantothenat; und 100 g Ethoxyquin, ergänzt zu 4536 g mit Maismehl).
Der 6,7 - (Trimethylendioxy)4-hydroxy-3-chinolin- carbonsäure-äthylester wird zuerst mit 10100 g des fein vermahlenen Futtergemisches vorvermischt; das Vorgemisch wird mit etwa 25000 g des Futtergemisches ver dünnt und dann gut mit dem Rest der ,Futtermischung in einer Horizontal-Mischmaschine vermischt.
Beispiel 3
Ein Geflügelfurter kann wie folgt hergestellt werden:
Vormischung:
I. 6,7-(Trimethylendioxy)-4-hydroxy-
3-carbÅathoxy-chinolin 100 g
II. N1-(2-Chinoxalinyl)-sulfamlamid 125 g
III. Staubzucker 150 g
IV. Sojabohnenfutter (mit Losungsmittel extrahiert) 570 g
Die Vormischung wird hergestellt, indem man I. und II. mit III. vermischt und das Gemisch durch ein Sieb (Sieböffnung 0,59 mm) treibt und das so erhaltene Material mit IV. in einem Mischer vermengt und die gut vermischten Bestandteile zu 9.999 000 g der im Beispiel 2 gezeigten Futtermischung gibt; das Ganze wird in einem Horizontal-Mischer homogenisiert.
Die Beispiele 1 bis 3 können so modifiziert werden, dass man ein Geflügeffutter mit etwa 0,001 % bis etwa 0*102S einer der in den Beispielen 1 bis 7 gezeigten Stoffe entweder allein oder zusammen mit einem anderen therapeutisch aktiven Stoff, wie einem Sulfonamid, z.B. NÚ-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-sulfanilamid, welches in Mengen von etwa 0,001 % bis etwa 0,1% vorhanden sein kann, erhält. Bei der Herstellung der Vormischungen (oder Futterzusatzmittel) in den obigen Beispielen kann man selbstverständlich äquivalente Mengen anderer Träger- oder Nährstoffe, wie Baumwollsamenmehl, Leinsamenmehl oder Haferfutter, anstelle der angegebenen einsetzen.
Beispiel 4
An Stelle des in den obigen Beispielen verwendeten 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6,7 - (trimethylendioxy) - chinolins können z. B. auch die folgenden Wirkstoffe verwendet werden: a) 3 -Carboxy-4 -hydroxy-6,7-(trimethylendioxy) chinolin (F. 2700;
; Zers.) oder dessen Natriumsalz, b) 1-Äthyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(trimethytendioxy)-
1,4-dihydrochinolin (F. 220-222 , Zers.) oder dessen Natriumsalz, c) 3 -Carbäthoxy-4-hydroxy-6 ,7äthylendioxy) - chinolin, F. 2900 (Zers.), d) 3-Carboxy-4-hydroxy-6,7-(Åathylendioxy)-chinolin (F.2750 Zers.) oder dessen Natriumsalz, e) 1 -Äthyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)- 1,4-dihydrochinolin, F. 185-1870, f) 1 -Äthyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(äthylen-dioxy)- 1,4-dihydrochinolin, F. 255-2570 (Zers.), g) 1-Methyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)-
1,4-dihydrochinolin (F. 3350;
Zers.) oder dessen
Natriumsalz, h) 1-Butyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)-
1,4-dihydrochinolin (F. 183-1850) oder dessen
Natriumsalz, i) 1 -Allyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)
1,4-dihydrochinolin, F. 125-1270, k) 1 -Allyl-3 -carboxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)
1,4-dihydrochinolin (F. 253-2550, Zers.) oder dessen Natriumsalz, 1) 1 -Benzyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)
1,4-dihydroxychinolin, F. 192-1950, bzw.
m) 1 Benzyl-3-carboxy-4-oxo-6 ,7-(äthylendioxy) -
1,4-dihydrochinolin (F. 266-268 ) oder dessen
Natriumsalz.
Die Wirkstoffe können z. B. folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Lösung von 12 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy 6o7-(trimethylendioxy)-chinolin in 200 ml Äthanol und 200 ml 2n Natronlauge wird während 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt darauf mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2n Salzsäure an, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Dieser wird aus Athanol oder Dimethylformamid umkristallisiert und liefert das 3-Carboxy-4-hydroxy-6,7-(tnmethylendioxy)-chinolin in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 2700 (Zers.).
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 3-Carboxy-4-hydroxy-6,7 (trimethylendioxy)-chinolin-natriumsalz.
b) Eine Mischung von 15 g 3-Carbäthoxy-4- hydroxy-6,7-(trimethylendioxy)-chinolin, 3001 ml 2n Natronlauge, 150 ml Äthanol und 60 ml Ethyljodid wird 15 Stunden unter Rühren auf 510ç60 erhitzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionsmischung alkalisch bleibt. Man destilliert etwas Äthanol ab, behandelt die Lösung mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Äthanol¯Dimethylformamid (5:1) umknstallisiert, wobei man das 1-Äthyl-3-carboxy-4- oxo-6,7-(trimethylendioxy)-l ,4-dihydro-chinolin in Form von schwach gelben Kristallen vom F.220i2220 (Zers.) erhält.
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge Natronlauge erhält man das 1-Athyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylendioxy)-l ,4-dihydro-chinolin-natriumsalz.
c) 117 g 3,4-(Athylendioxy)-anilin und 1618 g Äthoxymethylenmalonsäuse-diäthylester werden 15 Minuten auf 1300 Aussentemperatur erhitzt, wobei Äthanol abdestilliert. Man kühlt ab, versetzt mit Äther und Petroläther und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle vom F. 67-69 0, welche den (3,4-Athylendioxy-anilino)- methylenmalons äurediätliylester darstellen, ab.
Eine Lösung von 100 g (3,4-Athylendioxy-anilino)- methylenmalonsäurediäthylcster in 600 ml Diphenyl äther wird während 20 Minuten zum Sieden erhitzt.
Man kühlt dann ab, versetzt mit Äthanol-Äther oder Petroläther und filtriert die ausgeschiedene Substanz ab.
Nach Umkristallisation aus Äthanol oder Dimethylformamid erhält man das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6,7- (äthylendioxy)-chinolin in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 2900 (Zers.).
d) Eine Lösung von 12 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy 6,7-(äthyleudioxy)-chinolin in 100 ml Äthanol und 100 ml 2n-Natronlauge wird während drei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Die ausge- schiedene feste Substanz wird aus Dimethylformamid Äthanol umkristallisiert und liefert das 3Xarboxy-4- hydroxy- 6,7 - (äthylendioxy) chinolin in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 275 (Zers.).
Die so erhaltene Carbonsäure kann durch Auflösen in der berechneten Menge wässriger alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne in das Natriumsalz umgewandelt werden.
e) Eine Lösung von 20 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 300 ml Dimethylformamid und 1510 ml Wasser wird mit 30 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren auf 80-900 erhitzt.
Man gibt nun tropfenweise langsam 40 ml ethyljodid hinzu und rührt noch 2 Stunden bei der erwähnten Temperatur. Man kühlt dann ab, fügt Tierkohle hinzu, filtriert ab und versetzt mit 2 Liter Wasser, wobei praktisch farblose Kristalle ausfallen. Man löst die Kristalle in Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlond-Petroläffier. Man erhält so das 1-Äthyl- 3-carbäthoxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)- 1 ,4-dihydro - chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 185 bis 1870.
f) Eine Lösung von 11 g ithyl-3-carbäthoxy-4- oxo-6,7-(äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin in 100 ml Äthanol und 100 ml 2n Natronlauge wird während zwei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die Hauptmenge Äthanol wird im Vakuum abdestilliert, man versetzt dann mit 100 ml Wasser und Tierkohle, filtriert ab und säuert mit Eisessig an. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und nach dem Trocknen aus Dimethyl formamid-Athanol umkristallisiert. Man erhält so das
1-Äthyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)- 1,4-dihydro-chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 255-2570 C (Zers.).
Die Überführung in das Natriumsalz kann durch Auflösen der Säure in der berechneten Menge wässrigalkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erfolgen.
g) Eine Lösung von 10 g 3-Carboxy-4-hydroxy6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 100 ml 2n Kalilauge und 40 ml Methanol wird auf 550 erwärmt und dann unter Rühren tropfenweise mit 15 g Dimethylsulfat versetzt.
Man lässt bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden nachreagieren, versetzt dann nochmals mit 100 ml 2n Kalilauge und 15 ml Dimethylsulfat. Nachdem man noch zwei Stunden nachreagieren gelassen hat, kühlt man ab, filtriert und säuert mit 5n Salzsäure an. Der abfiltrierte und getrocknete Niederschlag wird aus Di methylformamid umkristallisiert und liefert das
1 -Methyl-3 -carboxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy) 1, 4-dihydro-chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 3:350 (Zers.).
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge wässrigalkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.
h) Eine Lösung von 16 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy- 6,7- (äthylendioxy)-chinolin in 300 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser versetzt und auf 80-90 erwärmt.
Man gibt nun tropfenweise 30 ml Butyljodid hinzu und erwärmt noch während 3 Stunden bei 900. Nach dem Abkühlen giesst man die Reaktionslösung in 3 Liter Wasser, filtriert von unlöslichen Anteilen ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchlondrück- stand wird in 200 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10 ml iOn Natronlauge während 3 Stunden auf 600 erwärmt. Man verdampft die Hauptmenge Äthanol im Vakuum, säuert die klare alkalische wässrige Lösung mit 5n Salzsäure an und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 1-Butyl-3-carboxy-4-oxo-6,7 (äthylendioxy)-1,4-dihydro-chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 183-1850.
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge wässrig-alkoholische Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.
i) Eine Lösung von 16 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 300 ml Dimethylformamid und 150 ml Wasser wird mit 20 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren auf 50-1600 erhitzt.
Man gibt nun tropfenweise 30 ml Allyljodid hinzu und rührt noch 2 Stunden bei 8O900. Man kühlt dann ab, giesst die Reaktionsmischung in 2 Liter Wasser, wobei nach einiger Zeit Kristalle ausfallen. Diese werden abfiitriert, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen kristallisiert man den Rückstand aus Methylenchlorid;Petroläther um und erhält so das 1-Allyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (äthylendioxy)-1 4-dihydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 125-1270.
k) Eine Lösung von 12 g 1-Allyl-3-carbäthoxy 4-xo6,7-(äthylendioxy)-(l 4-dihydrochinolin in 150 ml Äthanol und 100 ml 2n Natronlauge wird während zwei Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die Hauptmenge Äthanol wird im Vakuum abdestilliert, man versetzt dann mit 100 ml Wasser und Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 5n Salzsäure an. Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und nach dem Trocknen aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Allyl 3-carboxy-4-oxoq6,7-(äthylendioxy)-1,4 - dihydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 2532550 (Zers.).
Die Überführung in das Natriumsalz kann durch Auflösen der Säure in der berechneten Menge wässrigalkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erfolgen.
1. Eine Lösung von 14 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy 6,7-(äthylendioxy)-chinolin in 150 ml absolutem Methanol, in welchem vorgängig 1,6 g Natrium aufgelöst wurden, wird unter Rückfluss gekocht und unter energischem Rühren mit 7,8 g Benzylchlorid versetzt. Nachdem man noch während 3 Stunden unter Rückfluss nachreagieren liess, kühlt man ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Athanol-Essigester umkristallisiert und liefert das 1 -B enzyl-3 -carbäthoxy-4-oxo- 6,7-(äthlendioxy)-1,4-dihydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 192-1950.
m) Eine Lösung von 8 g l-Benzyl-3-carbäthoxy-4- oxo-6,7-(äthylendioxy)+1 ,4-dihydro-chinolin in 200 ml Athanol wird mit 15 ml 10n Natronlauge und 50 ml Wasser versetzt und während zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt und mit 5n Salzsäure an;gesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das
1 -Benzyl-3-carboxy-4-oxo-6,7-(äthylendioxy)-
1,4-dihydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 266-268 .
Durch Umsetzen mit der berechneten Menge wässrig-alkoholischer Natronlauge und Eindampfen bis zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.
New feed supplement
The present invention relates to new feedstuffs which contain a compound of the formula as active ingredient
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or contain a salt thereof, in which X0 is a lower alkylene radical which separates the two adjacent oxygen atoms by 2 to 3 carbon atoms, R an aliphatic hydrocarbon radical or a hydrogen atom, Ro a lower alkyl radical or, above all, a hydrogen atom and R1 an aliphatic or cycloaliphatic Means hydrocarbon radical, an araliphatic radical or a lower hydroxyalkyl radical or a hydrogen atom.
The lower alkylene radical X0 is primarily a straight alkylene radical with 2 to 3 carbon atoms or a branched alkylene radical with 3 to 6 carbon atoms, which separates the two adjacent oxygen atoms by 2 or 3 carbon atoms, such as. B. the 2-methyl1,3-propylene, 2,2kDimethyl-1,3-propylene or 2,3-butylene radical or in particular the 1,2-iithylene radical or especially the 1,3-propylene radical.
An aliphatic hydrocarbon radical is primarily an alkyl radical, e.g. B. a lower alkyl radical or an alkenyl radical, e.g. B. a lower alkenyl radical.
A lower alkyl radical is an alkyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, such as. B. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.
A lower alkenyl radical is an alkenyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, in particular an allyl or methallyl radical.
A never which hydroxyalkyl radical is one with a maximum of 8 carbon atoms, in which the hydroxyl group is separated from the point of attachment by at least 2 carbon atoms, such as. B. a p-hydroxyethyl, fl-hydroxypropyl, γ-hydroxypropyl or 8-hydroxybutyl radical.
A cycloaliphatic hydrocarbon radical is, for example, a cycloalkyl radical, such as a cycloalkyl radical with 3 to 7 ring members, such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radical.
.An araliphatic radical is primarily a phenyl lower alkyl radical, such as. B. a benzyl, a- or ssPhenyl- äthylrest, in which the phenylrest can also carry one, two or more substituents, z. B. lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups.
Lower alkoxy groups are e.g. B. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups and the halogen atoms are especially fluorine, chlorine or bromine atoms.
Those of the new compounds in which R1 represents hydrogen can also be present in their tautomeric form, that is to say as compounds of the formula
EMI1.2
wherein Xn, R and Ro have the meanings given.
The new supplementary feed is suitable for the rearing of animals, especially poultry, as they result in better feed conversion and weight gain in the animals. They can therefore be used as feedstuffs for chickens, especially turkey chickens.
Particularly noteworthy are supplementary feed, the compounds of the formula
EMI2.1
contain, wherein X 'is a radical of the formula
EMI2.2
R 'and R ", which may be the same or different, mean lower alkyl radicals, in particular those with 1 to 4 carbon atoms, or hydrogen atoms, or the tautomers of compounds in which R' stands for hydrogen, and in particular feedstuffs, which contain those of the abovementioned compounds in which R1 or R 'is hydrogen, or their tautomers.
Complementary feedstuffs are particularly valuable as 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline or, above all, 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7 - (ethylenedioxy) - 1,4 - dihydro - quinoline.
The active compounds can e.g. B. according to the Swiss patent specification Nur. 504461 can be obtained, for example, by adding a compound of the formula
EMI2.3
where R is an aliphatic hydrocarbon radical and X0 and R ″ have the meanings given, or a tautomer thereof condenses intramolecularly and, if desired, introduces a radical R1 in the 1-position and / or hydrolyzes the group of the formula COOR to a free carboxyl group.
The intramolecular condensation takes place in the usual way, preferably by heating, in the presence or absence of solvents, such as. B. diphenyl ether, mineral oil, or the like, optionally in the presence of condensing agents such as polyphosphoric acid, aluminum chloride or zinc chloride and / or optionally under a nitrogen atmosphere andZor in a closed vessel under pressure.
The introduction of a radical R1 takes place in the usual way, for. B. by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or optionally with a corresponding epoxy. The most reactive esters are esters with strong inorganic or organic acids, e.g. B. with hydrohalic acid, such as hydrochloric, bromine or hydroiodic acid, sulfuric acid, or with organic sulfonic acids, eg. B. arylsulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acids, p-bromobenzenesulfonic acid or benzenesulfonic acid, into consideration.
The implementation takes place in the usual way. The compound to be substituted is preferably used in the form of a metal salt, such as an alkali metal salt, or one works in the presence of such basic condensing agents which are able to form the metal salts mentioned, e.g. B. amides, hydrides, hydrocarbon compounds, hydroxides or alcoholates of alkali metals such as lithium, sodium or potassium.
If the radical R1 is introduced into a compound in which COOR is an esterified carboxyl group, one works, if one wishes to avoid the hydrolysis of this esterified carboxyl group, advantageously under mild conditions, such as a lower temperature and / or in a weakly basic medium, e.g. B. in the presence of alkali metal carbonates, such as. B. potassium carbonate.
The hydrolysis of an esterified carboxyl group COOR to a free carboxyl group can be carried out in a conventional manner, e.g. B. in the presence of acids or bases, preferably in the presence of solvents.
The hydrolysis of an esterified carboxyl group of the formula COOR to the free carboxyl group can also be carried out simultaneously with the introduction of a radical R1, e.g. B. by carrying out the introduction of R1 in a strongly basic medium.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained, e.g. B. those in which R is a hydrogen atom, in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can be used in a conventional manner, e.g.
by reacting with appropriate basic agents, in the salts with bases, especially in non-toxic salts with bases, z. B. salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. From the salts can free acids, in the usual way, for. B. by reacting with acidic agents, release.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds, if they contain an asymmetric carbon atom, can be present as optical antipodes or racemates or, if they contain more than one asymmetric carbon atom, as mixtures of racemates.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can also be separated into the optical antipodes by known methods.
The additional feed according to the invention contain the active compounds together with the usual extender, diluent and / or foodstuffs, such as sucrose, glucose, molasses, fermentation residues, corn flour, oat flour, oat flakes, wheat bran, wheat groats; Meat scraps, oil kitchens, soybean and fish meals, alfalfa, clover and grass chips, mineral additives such as bone meal, calcium carbonate or iodized salt, vitamins such as vitamins A, B, C or D, and other suitable substances such as preservatives, e.g. B.
Benzoic acid.
The concentration of the active substance is chosen so that the animal feed including drinking water contains the active substances in amounts of about 0.00011 to about 0.1%, preferably from about 0.001 to about 0.02%; Additives can either consist of the pure substance if they are z. B. serve to prepare drinking water, but usually contain from about 1 to 75.0, preferably from about 1 to about 50%, of the active substance.
The supplementary feed can contain other physiologically active substances, such as sulfonamides, e.g. B.
N- (2-quinoxalinyl) sulfanilamide or N1- (6-chloro-2-pyrazinyl) sulfanilamide. In addition, the feed additives according to the invention can contain antibiotics such as penicillin, streptomycin, aureomycin, terramycin or tetracycline, antiparasitic agents such as methyl 4-acetylamino-2-ethoxy-benzoate, 2-amino-5-nitro-thiazole or 1- (5-nitro-2 -thiazolyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole, and / or tranquilizing agents such as reserpine, 18-epi-O-methyl-reserps acid methyl ester or meprobamate.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A drinking water additive can, for. B. be composed of the following components:
6,7- (trimethylenedioxy) -3-carbÅathoxy-
4-hydroxy-quinoline 310 g sodium salt of ethylenediamine tetraacetic acid 30 g
Citric acid 70 g
Sodium citrate 50 g
Icing sugar 120 g
A drinking water solution containing 0.01% of the active substance can be prepared by mixing the necessary amount of the above additive with water.
The active connection can e.g. B. be manufactured as follows:
A mixture of 410 g of 4,5-trimethylenedioxyaniline and 54 g of diethyl ethoxymethylene malonate is heated for 310 minutes to 1300 ° C. while distilling off the ethanol that is formed. The (3,4-trimethylenedioxy-anilino) methylenemalonic acid diethyl ester thus obtained as a viscous oil can be used directly for the subsequent ring closure.
A solution of 80 g of (3,4-trimethylenedioxyanilino) methylene malonic acid diethyl ester in 350 ml of diphenyl ether is refluxed for 30 minutes. It is cooled to 250 and mixed with ethanol and ether. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from ethanol or dimethylformamide, 3-carbethoxy-4-hydroxy 6,7- (trimethylenedioxy) quinoline being obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 276-278 (decomp.).
Example 2
A poultry feed containing 0.005% of the active ingredient can be produced as follows:
6,7- (trimethylenedioxy) -4-hydroxy
3-carbethoxy-quinoline 50 g
Standard feed mix (for 912585 g)
Corn flour 508 500 g
Soybean meal (44% protein) 297 300 g
Alfalfa flour 13,500 g dicallcium phosphate 18,000 g
Calcium carbonate (ground
Limestone) 4,500 g
Sodium chloride 22510 g
Fish meal (60% protein) 18,000 g stabilized fat 27,0010 g dry whey residue 18,000 g
Manganese sulfate 225 g
Zinc oxide 135 g d, 1-methionine 675 g
Vitamin premix 4500 g (4536 g of the vitamin premix contain: 16000000 I.U.
Vitamin A;
1 1 000 000 I. E. Vitamin D3; 5000 I. E. vitamin E acetate; 6 g of vitamin K8;
0.006 g of vitamin B12; 3 grams of riboflavin; 30 grams of niacin;
5 g calcine pantothenate; and 100 g ethoxyquin, supplemented to 4536 g with corn flour).
The 6,7 - (trimethylenedioxy) 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid ethyl ester is first premixed with 10100 g of the finely ground feed mixture; the premix is diluted ver with about 25,000 g of the feed mixture and then mixed well with the rest of the feed mixture in a horizontal mixer.
Example 3
A poultry sausage can be made as follows:
Premix:
I. 6,7- (trimethylenedioxy) -4-hydroxy-
3-carbathoxy-quinoline 100 g
II. N1- (2-quinoxalinyl) sulfamlamide 125 g
III. Icing sugar 150 g
IV. Soybean feed (solvent extracted) 570 g
The premix is prepared by mixing I. and II. With III. mixed and the mixture drives through a sieve (sieve opening 0.59 mm) and the material thus obtained is mixed with IV. in a mixer and the well mixed ingredients are added to 9,999,000 g of the feed mixture shown in Example 2; the whole thing is homogenized in a horizontal mixer.
Examples 1 to 3 can be modified so that a poultry feed containing from about 0.001% to about 0 * 102S of any of the substances shown in Examples 1 to 7 either alone or together with another therapeutically active substance such as a sulfonamide, e.g. NÚ- (6-chloro-2-pyrazinyl) sulfanilamide, which can be present in amounts from about 0.001% to about 0.1%. When preparing the premixes (or feed additives) in the above examples, equivalent amounts of other carriers or nutrients, such as cottonseed flour, linseed flour or oat feed, can of course be used instead of those given.
Example 4
Instead of the 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7 - (trimethylenedioxy) quinolines used in the above examples, e.g. B. the following active ingredients can also be used: a) 3-carboxy-4-hydroxy-6,7- (trimethylenedioxy) quinoline (F. 2700;
; Decomp.) Or its sodium salt, b) 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethyte-dioxy) -
1,4-dihydroquinoline (F. 220-222, decomp.) Or its sodium salt, c) 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7-ethylenedioxy) quinoline, F. 2900 (decomp.), D) 3-carboxy- 4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) -quinoline (F.2750 decomp.) Or its sodium salt, e) 1 -ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) - 1,4- dihydroquinoline, F. 185-1870, f) 1-Ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylene-dioxy) -1,4-dihydroquinoline, F. 255-2570 (decomp.), g) 1-methyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -
1,4-dihydroquinoline (m.p. 3350;
Decomp.) Or its
Sodium salt, h) 1-butyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -
1,4-dihydroquinoline (F. 183-1850) or its
Sodium salt, i) 1-allyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy)
1,4-dihydroquinoline, F. 125-1270, k) 1 -allyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy)
1,4-dihydroquinoline (F. 253-2550, decomp.) Or its sodium salt, 1) 1-benzyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy)
1,4-dihydroxyquinoline, F. 192-1950, or
m) 1 Benzyl-3-carboxy-4-oxo-6, 7- (ethylenedioxy) -
1,4-dihydroquinoline (F. 266-268) or its
Sodium salt.
The active ingredients can, for. B. prepared as follows: a) A solution of 12 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy 6o7- (trimethylenedioxy) -quinoline in 200 ml of ethanol and 200 ml of 2N sodium hydroxide solution is heated on a water bath for 2 hours. Animal charcoal is then added, the product is filtered off and acidified with 2N hydrochloric acid, a solid precipitate being formed. This is recrystallized from ethanol or dimethylformamide and gives 3-carboxy-4-hydroxy-6,7- (methylenedioxy) -quinoline in the form of pale yellow crystals with a melting point of 2700 (decomp.).
Reaction with the calculated amount of sodium hydroxide solution gives the 3-carboxy-4-hydroxy-6,7 (trimethylenedioxy) quinoline sodium salt.
b) A mixture of 15 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (trimethylenedioxy) quinoline, 3001 ml of 2N sodium hydroxide solution, 150 ml of ethanol and 60 ml of ethyl iodide is heated to 510-60 for 15 hours while stirring, being careful must that the reaction mixture remains alkaline. Some ethanol is distilled off, the solution is treated with animal charcoal, filtered off and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated crystals are converted from ethanol¯dimethylformamide (5: 1), the 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylenedioxy) 1,4-dihydro-quinoline in the form of pale yellow Obtains crystals from F.220i2220 (dec.).
Reaction with the calculated amount of sodium hydroxide solution gives the 1-ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (trimethylenedioxy) 1,4-dihydroquinoline sodium salt.
c) 117 g of 3,4- (ethylenedioxy) aniline and 1618 g of ethoxymethylene malonic acid diethyl ester are heated to an outside temperature of 1300 for 15 minutes, with ethanol being distilled off. It is cooled, ether and petroleum ether are added and the precipitated crystals of 67-69 ° C., which are diethyl (3,4-ethylenedioxy-anilino) methylenemalonate, are filtered off.
A solution of 100 g of (3,4-ethylenedioxy-anilino) methylenemalonic acid diethyl ester in 600 ml of diphenyl ether is heated to the boil for 20 minutes.
It is then cooled, treated with ethanol-ether or petroleum ether and the precipitated substance is filtered off.
After recrystallization from ethanol or dimethylformamide, 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) quinoline is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 2900 (decomp.).
d) A solution of 12 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy 6,7- (äthyleudioxy) -quinoline in 100 ml of ethanol and 100 ml of 2N sodium hydroxide solution is heated on a water bath for three hours. Animal charcoal is added, the product is filtered off and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated solid substance is recrystallized from dimethylformamide ethanol and yields 3Xarboxy-4-hydroxy-6,7 - (ethylenedioxy) quinoline in the form of pale yellow crystals with a melting point of 275 (decomp.).
The carboxylic acid obtained in this way can be converted into the sodium salt by dissolving it in the calculated amount of aqueous alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating to dryness.
e) A solution of 20 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 300 ml of dimethylformamide and 1510 ml of water is mixed with 30 g of potassium carbonate and heated to 80-900 while stirring.
40 ml of ethyl iodide are then slowly added dropwise and the mixture is stirred for a further 2 hours at the temperature mentioned. It is then cooled, animal charcoal is added, the product is filtered off and 2 liters of water are added, practically colorless crystals precipitating out. The crystals are dissolved in methylene chloride, dried over sodium sulfate and evaporated, and the residue is crystallized from methylene chloride petroleum oxide. This gives 1-ethyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) 1,4-dihydro-quinoline in the form of colorless crystals with a melting point of 185 to 1870.
f) A solution of 11 g of ithyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline in 100 ml of ethanol and 100 ml of 2N sodium hydroxide solution is heated on a water bath for two hours. Most of the ethanol is distilled off in vacuo, 100 ml of water and animal charcoal are then added, the mixture is filtered off and acidified with glacial acetic acid. The precipitated solid substance is filtered off and, after drying, recrystallized from dimethylformamide-ethanol. That's how you get it
1-Ethyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline in the form of colorless crystals with a melting point of 255-2570 C (decomp.).
It can be converted into the sodium salt by dissolving the acid in the calculated amount of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating to dryness in vacuo.
g) A solution of 10 g of 3-carboxy-4-hydroxy6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 100 ml of 2N potassium hydroxide solution and 40 ml of methanol is heated to 550 and then 15 g of dimethyl sulfate are added dropwise with stirring.
The reaction is allowed to continue at the same temperature for 2 hours, then 100 ml of 2N potassium hydroxide solution and 15 ml of dimethyl sulfate are added again. After allowing a further two hours to react, the mixture is cooled, filtered and acidified with 5N hydrochloric acid. The filtered and dried precipitate is recrystallized from dimethylformamide and provides the
1 -Methyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) 1,4-dihydro-quinoline in the form of colorless crystals with a melting point of 3: 350 (decomp.).
The corresponding sodium salt is obtained by reacting with the calculated amount of aqueous alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating to dryness in vacuo.
h) A solution of 16 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 300 ml of dimethylformamide is mixed with a solution of 20 g of potassium carbonate in 150 ml of water and heated to 80-90.
30 ml of butyl iodide are then added dropwise and the mixture is heated at 900 for a further 3 hours. After cooling, the reaction solution is poured into 3 liters of water, insoluble constituents are filtered off and extracted with methylene chloride. The methylene chloride residue is dissolved in 200 ml of ethanol and heated to 600 in the presence of 10 ml of sodium hydroxide solution for 3 hours. Most of the ethanol is evaporated in vacuo, the clear alkaline aqueous solution is acidified with 5N hydrochloric acid and the crystals which have precipitated out are filtered off. After recrystallization from ethanol, 1-butyl-3-carboxy-4-oxo-6,7 (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 183-1850.
By reacting with the calculated amount of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating to dryness in vacuo, the corresponding sodium salt is obtained.
i) A solution of 16 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy6,7- (ethylenedioxy) quinoline in 300 ml of dimethylformamide and 150 ml of water is mixed with 20 g of potassium carbonate and heated to 50-1600 with stirring.
30 ml of allyl iodide are then added dropwise and the mixture is stirred at 80900 for a further 2 hours. It is then cooled and the reaction mixture is poured into 2 liters of water, crystals precipitating out after a while. These are filtered off, dissolved in methylene chloride and dried over sodium sulfate. After evaporation, the residue is recrystallized from methylene chloride; petroleum ether and 1-allyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1 4-dihydroquinoline is obtained in the form of colorless crystals of mp 125- 1270.
k) A solution of 12 g of 1-allyl-3-carbethoxy 4-xo6,7- (ethylenedioxy) - (l 4-dihydroquinoline in 150 ml of ethanol and 100 ml of 2N sodium hydroxide solution is heated on a water bath for two hours is then distilled off in vacuo, 100 ml of water and animal charcoal are added, the mixture is filtered off and acidified with 5N hydrochloric acid, the precipitated solid substance is filtered off and, after drying, recrystallized from ethanol to give 1-allyl 3-carboxy-4 -oxoq6,7- (äthylendioxy) -1,4 - dihydroquinoline in the form of colorless crystals of F. 2532550 (decomp.).
It can be converted into the sodium salt by dissolving the acid in the calculated amount of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution and evaporating to dryness in vacuo.
1. A solution of 14 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy 6,7- (ethylenedioxy) -quinoline in 150 ml of absolute methanol, in which 1.6 g of sodium were previously dissolved, is refluxed and, with vigorous stirring, with 7 , 8 g of benzyl chloride added. After the reaction was allowed to continue for 3 hours under reflux, the mixture was cooled, water was added and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride residue is recrystallized from ethanol / ethyl acetate and yields 1-b-enzyl-3-carbethoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -1,4-dihydroquinoline in the form of colorless crystals with a melting point of 192-1950 .
m) A solution of 8 g of l-benzyl-3-carbäthoxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) +1, 4-dihydroquinoline in 200 ml of ethanol is mixed with 15 ml of 10N sodium hydroxide solution and 50 ml of water and refluxed for two hours. After cooling, the reaction mixture is mixed with water and acidified with 5N hydrochloric acid. The crystals formed are filtered off, washed with water and, after drying, recrystallized from ethanol. That's how you get it
1 -Benzyl-3-carboxy-4-oxo-6,7- (ethylenedioxy) -
1,4-dihydroquinoline in the form of colorless crystals from F. 266-268.
Reaction with the calculated amount of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution and evaporation to dryness in vacuo gives the corresponding sodium salt.