ES2339213T3 - Clorhidrato de lercanidipino amorfo - Google Patents

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Abstract

Hidrocloruro de lercanidipino amorfo que presenta una pureza de por lo menos el 95%.

Description

DESCRIPCIÓN
Clorhidrato de lercanidipino amorfo
Campo de la invención
La presente invención proporciona un clorhidrato de lercanidipino amorfo sustancialmente puro.
Antecedentes de la invención
El lercanidipino (1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)piridin-3,5-dicarboxilato de metilo y 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetilo) es un antagonista de calcio de dihidropiridina muy lipófilo con una larga duración de acción y alta selectividad vascular. La actividad biológica del lercanidipino deriva de su capacidad para antagonizar de manera competitiva la subunidad de dihidropiridina del canal de calcio de tipo L.
El lercanidipino es útil como antihipertensor. El lercanidipino reduce la tensión arterial bloqueando los canales de calcio del músculo liso arterial, disminuyendo por tanto la resistencia vascular periférica. El lercanidipino no produce inotropismo cardiaco negativo y sólo taquicardia refleja leve ocasional, que es generalmente de corta duración. Se ha aprobado el lercanidipino para el tratamiento de la hipertensión y se ha comercializado desde 1996 en varios países europeos con la marca comercial Zanidip™.
La sal clorhidrato de lercanidipino está disponible comercialmente de Recordati S.p.A. (Milán, Italia). Los métodos de preparación de clorhidrato de lercanidipino, así como los métodos de resolución de lercanidipino en enantiómeros individuales se describen en los documentos US 4705797, US 5767136, US 4968832, US 5912351, US 5696139, US 2003/0069285 y US 2003/0083355.
El documento US 4705797 describió un procedimiento para la preparación de lercanidipino, siendo la etapa final del procedimiento una ciclación entre a-acetil-3-nitrocinamato de 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetilo y 3-aminocrotonato de metilo. El lercanidipino se aisló como su clorhidrato mediante cristalización a partir de agua que contenía HCl y NaCl. Sin embargo, este procedimiento era costoso, requería mucho tiempo y dio como resultado rendimientos relativamente bajos de clorhidrato de lercanidipino. El producto era una mezcla bruta mal definida, principalmente de clorhidrato de lercanidipino amorfo pero que contenía desde el 1% hasta el 2% de clorhidrato de lercanidipino cristalino. El producto tenía una razón de hidratación de desde aproximadamente 0,3:1 hasta 0,5:1, y contenía menos del 95% de clorhidrato de lercanidipino (incluyendo ese en forma cristalina).
Un producto de este tipo es demasiado impuro para su uso en composiciones farmacéuticas, y requeriría una purificación adicional extensa, por ejemplo, mediante cromatografía en diferentes fases, antes de que fuera adecuado para dicho uso. Sin embargo, la purificación mediante estos métodos es demasiado costosa y requiere mucho tiempo para la aplicación comercial.
Los documentos US 5.912.351 y WO 96/35668 describen procedimientos para preparar lercanidipino. El producto puede aislarse mediante técnicas de cristalización aplicables industrialmente y se obtiene con alto rendimiento como su clorhidrato anhidro, una forma que posee alta estabilidad y baja higroscopicidad.
Los presentes inventores y sus colaboradores han descubierto sólo recientemente que las composiciones amorfas, y en particular una base libre de lercanidipino amorfo, son adecuadas para su uso en cápsulas de liberación modificada que comprenden sustancias cerosas. Por consiguiente, para facilitar el desarrollo de composiciones farmacéuticas de lercanidipino, existe una necesidad en la técnica de un clorhidrato de lercanidipino amorfo que sea adecuado para la formulación en preparaciones farmacéuticas. Existe además la necesidad en la técnica de métodos de producción del clorhidrato de lercanidipino amorfo de calidad farmacéutica que sean más eficientes que los métodos de la técnica anterior de fabricación de clorhidrato de lercanidipino amorfo, y que produzcan clorhidrato de lercanidipino amorfo que sea sustancialmente puro, se manipule fácilmente y se incorpore fácilmente en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación orales, y que sean viables para usar a escala industrial. De manera adicional, se prefiere que el clorhidrato de lercanidipino amorfo resultante tenga características similares o mejoradas, por ejemplo, solubilidad y biodisponibilidad, en comparación con el clorhidrato de lercanidipino de la técnica anterior.
Para facilitar el desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas, los presentes inventores han descubierto un método mejorado de preparación de clorhidrato de lercanidipino amorfo que es rápido, simple, adecuado para la producción a escala comercial y proporciona un producto sustancialmente puro. El clorhidrato de lercanidipino amorfo purificado de la invención que puede prepararse mediante métodos de la invención es adecuado para la incorporación en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas, particularmente formas de dosificación farmacéuticas de liberación modificada que comprenden una matriz cerosa como agente de modificación de la liberación.
Los inventores también han descubierto que el lercanidipino amorfo de la presente invención puede incorporarse ventajosamente en composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas y, por consiguiente, proporciona una reducción rápida de la hipertensión cuando de administra a un paciente. El clorhidrato de lercanidipino amorfo comienza a ejercer su actividad para reducir la tensión arterial dentro de un periodo de tiempo tras su administración que es marcadamente más corto que el tiempo requerido para obtener un efecto tras la administración de clorhidrato de lercanidipino cristalino.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona clorhidrato de lercanidipino amorfo que tiene una pureza de al menos el 99,5% determinado mediante análisis por HPLC y que contiene menos del 0,5% de clorhidrato de lercanidipino cristalino. Preferiblemente, el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención se microniza hasta un tamaño de partícula de D (90%) < 15 |im, tal como se determina mediante dispersión de luz por láser.
Además, la presente invención también se refiere al clorhidrato de lercanidipino amorfo tal como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento de hipertensión.
El clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención puede prepararse mediante un método que comprende (a) disolver clorhidrato de lercanidipino cristalino en un disolvente orgánico a una primera temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 50°C para formar una primera disolución, añadir la primera disolución a agua a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 1°C hasta aproximadamente 20°C para formar un precipitado, mantener el precipitado a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 1°C hasta aproximadamente 20°C, durante un periodo de desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 24 horas, y recuperar el clorhidrato de lercanidipino amorfo. El clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención también puede prepararse mediante un método que comprende las etapas de disolver clorhidrato de lercanidipino cristalino en un disolvente orgánico, evaporar rápidamente el disolvente orgánico y recuperar el clorhidrato de lercanidipino amorfo.
El clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención es útil para composiciones farmacéuticas de acción rápida y formas de dosificación sólidas, y en particular composiciones farmacéuticas de liberación inmediata, que comprenden clorhidrato de lercanidipino amorfo sustancialmente purificado.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una comparación de los espectros de difracción de rayos X de polvo de clorhidrato de lercanidipino cristalino (forma I y forma II) y clorhidrato de lercanidipino amorfo.
La figura 2 representa concentraciones plasmáticas de S-lercanidipino in vivo tras la administración a un perro de 5 mg/kg de clorhidrato de lercanidipino amorfo (-□-) y de 5 mg/kg de clorhidrato de lercanidipino cristalino (-o-). La figura 3 representa concentraciones plasmáticas de R-lercanidipino in vivo tras la administración a un perro de 5 mg/kg de clorhidrato de lercanidipino amorfo (-□-) y de 5 mg/kg de clorhidrato de lercanidipino cristalino (-o-). Descripción detallada de la invención
Tal como se usan en el presente documento, los siguientes términos se definen de la siguiente manera:
El término “clorhidrato de lercanidipino” se refiere a la sal clorhidrato de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dicarboxilato de metilo y 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetilo. La sal de lercanidipino puede estar presente como una o ambas de sus formas enantioméricas.
El término “amorfo” se refiere a compuestos sólidos que no tienen una estructura de red cristalina sustancial. Los compuestos amorfos normalmente producen gráficos de DSC (differential scanning calorimetry, calorimetría diferencial de barrido) con amplias transiciones endotérmicas, definidas como transiciones vitreas. Los compuestos cristalinos, en comparación, presentan normalmente picos exotérmicos puntiagudos.
El clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención es al menos puro al 99,5% en una base en peso/peso en relación con los contaminantes, incluyendo disolventes arrastrados desde la preparación de la composición. El término “paciente” se refiere a un mamífero (por ejemplo, un humano) que padece o corre el riesgo de desarrollar el estado particular que va a tratarse, por ejemplo, hipertensión arterial idiopática, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, cardiopatía coronaria (por ejemplo, angina de pecho estable crónica, infarto de miocardio), insuficiencia cardiaca congestiva. La presente invención es particularmente aplicable a pacientes que padecen crisis hipertensiva o angina de pecho u otros estados en los que se indica la vasodilatación rápida. La tensión arterial puede medirse usando un esfigmomanómetro manual, dispositivos automáticos/electrónicos o monitorización ambulatoria de la tensión arterial.
El término “farmacéuticamente aceptable” significa composiciones que son compatibles para su uso in vivo. Las composiciones farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen composiciones aprobadas para su uso en animales, particularmente humanos, por una agencia reguladora de los Estados Unidos, o un gobierno estatal o enumeradas en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de principio activo suficiente para reducir la tensión arterial de un paciente con hipertensión. Las cantidades terapéuticamente eficaces de principio activo preferiblemente reducen la tensión arterial, de manera que los valores para la tensión arterial sistólica y diastólica están por debajo de 140 y 90 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa), respectivamente. Una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo puede disminuir o no la tensión arterial en una persona que no tiene hipertensión o puede no disminuir la tensión arterial en todas las personas con hipertensión. La eficacia terapéutica en el tratamiento de otras patologías, tales como insuficiencia cardiaca o aterosclerosis también se contempla específicamente como en, por ejemplo, los documentos US 5696139 y US 5767136. Preferiblemente, una cantidad terapéuticamente eficaz de principio activo conduce a una reducción en la tensión arterial, por ejemplo, en el plazo de aproximadamente 2 a 6 horas. Preferiblemente, cuando se desea una reducción rápida en la tensión arterial, una cantidad terapéuticamente eficaz de principio activo reducirá la tensión arterial sistólica en el intervalo de desde aproximadamente 20-30 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa) y tensión arterial diastólica en el intervalo de desde aproximadamente 10-20 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa), en el plazo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 60 minutos tras la administración del principio activo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “hipertensión” se refiere a una tensión arterial anómalamente alta, cuando se compara con las lecturas de tensión arterial anteriores, y el valor anómalamente alto se mantiene a lo largo de un periodo de tiempo especificado. De manera convencional, el periodo de tiempo está en el intervalo de desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 meses. El aumento puede observarse en la tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, o ambas. De manera convencional, la hipertensión se define como una tensión arterial de igual a o mayor de 140/90 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa). La tensión arterial puede medirse mediante cualquier método conocido en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, punción arterial directa, oscilometría, ecografía de Doppler y un esfigmomanómetro. En una realización preferida, la tensión arterial se mide con un esfigmomanómetro.
El término “sistólica” tal como se aplica a la tensión arterial se refiere a la presión inducida tras la contracción del corazón. El término “diastólica” tal como se aplica a la tensión arterial se refiere a la presión inducida tras la dilatación de las cavidades del corazón. Normalmente, la tensión arterial se expresa como dos números separados por una barra oblicua, en la que el primero número es la tensión arterial sistólica y el segundo número es la tensión arterial diastólica. La tensión arterial se expresa habitualmente como milímetros de mercurio (mmHg) en donde 1 mmHg = 133,322 Pa.
La tensión arterial en adultos normales e hipertensos se categoriza normalmente de la siguiente manera:
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Fuente: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and treatment of High Blood Pressure (JAMA,289 (19) 2560-72 (2003))
Recientes recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud recomiendan una tensión arterial diastólica menor de 85 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa) y una tensión arterial sistólica menor de 130 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa) en pacientes más jóvenes y en pacientes diabéticos.
El término “actividad antihipertensora” se refiere a la capacidad de un principio activo para reducir la tensión arterial de un paciente con hipertensión.
El término “incremento predeterminado” se refiere a la reducción mínima en la tensión arterial que se necesita para que un paciente disminuya la tensión arterial a o por debajo de un límite predeterminado, preferiblemente por debajo de 140/90.
El término “liberación inmediata” significa la liberación del principio activo, por ejemplo, clorhidrato de lercanidipino amorfo, a partir de una composición dando como resultado una liberación in vivo a lo largo de un corto periodo de tiempo suficiente para proporcionar niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces a lo largo de intervalo de tiempo similarmente corto. Preferiblemente, la liberación de lercanidipino proporciona para una concentración máxima de lercanidipino (Cmáx) de al menos aproximadamente 10 ng/ml y un tiempo para la concentración plasmática máxima (Tmáx) en el intervalo de desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 75 minutos para una dosis de 20 ó 40 mg de clorhidrato de lercanidipino amorfo cuando se administra a un paciente humano.
Los términos “tratar” y “que trata” se refieren a reducir o aliviar la hipertensión, por ejemplo, disminuyendo o bien la tensión arterial sistólica o bien la diastólica en un paciente en al menos aproximadamente 5 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa), preferiblemente en al menos aproximadamente 10 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa), y más preferiblemente en al menos aproximadamente 15 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa). Preparación de clorhidrato de lercanidipino amorfo
La invención proporciona un clorhidrato de lercanidipino amorfo que tiene una pureza de al menos el 99,5%. La pureza del clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención puede determinarse mediante análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El clorhidrato de lercanidipino amorfo contiene preferiblemente menos del 0,5% de clorhidrato de lercanidipino cristalino, y está más preferiblemente libre o sustancialmente libre de clorhidrato de lercanidipino cristalino. El clorhidrato de lercanidipino amorfo se microniza de manera deseable adecuadamente hasta un tamaño de partícula de D (90%) < 15 |im.
El clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención puede prepararse mediante los siguientes métodos. Los métodos divulgados en el presente documento proporcionan clorhidrato de lercanidipino amorfo en un estado sustancialmente más puro, que tiene solubilidad mejorada y diferentes propiedades farmacocinéticas en comparación a aquellas de otras formas conocidas de clorhidrato de lercanidipino y en comparación con las formas conocidas previamente de clorhidrato de lercanidipino amorfo. El clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención se incorpora fácilmente en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas.
En un método, el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la invención se prepara mediante precipitación a partir de un clorhidrato de lercanidipino cristalino purificado. Preferiblemente, la reacción de precipitación se lleva a cabo disolviendo en primer lugar clorhidrato de lercanidipino cristalino en un disolvente orgánico a una primera temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 50°C para formar una primera disolución y luego añadiendo la primera disolución a agua a una segunda temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 1°C hasta aproximadamente 20°C para formar un precipitado. El precipitado se mantiene a la segunda temperatura de desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 24 horas, seguido por la recuperación de clorhidrato de lercanidipino amorfo.
Los disolventes orgánicos preferidos incluyen, pero no se limitan a disolventes polares próticos o apróticos, y mezclas de los mismos. Los disolventes miscibles en agua adecuados incluyen alcoholes, preferiblemente alcanoles (C1-C6) tales como metanol y etanol; cetonas, preferiblemente di-(C-i-C6)-alquilcetonas tales como acetona; disolventes clorados tales como diclorometano; y amidas tales como dimetilformamida. Los disolventes particularmente preferidos incluyen metanol y diclorometano. Se prefieren también mezclas de metanol y etanol. En otro método, el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la invención se prepara mediante evaporación. Preferiblemente, se prepara una disolución de clorhidrato de lercanidipino cristalino disolviendo la sal clorhidrato en un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos preferidos incluyen, pero no se limitan a disolventes polares próticos y apróticos, tales como alcoholes, preferiblemente alcoholes de alquilos inferiores, disolventes clorados, tales como diclorometano y mezclas de los mismos. Un disolvente particularmente preferido es metanol. Luego, se elimina el disolvente de la disolución mediante evaporación, usando técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, sin limitaciones, evaporación a vacío. La evaporación se lleva a cabo preferiblemente a vacío a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 40°C y lo más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 30°C.
Composiciones farmacéuticas
El clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas. En un ejemplo, las composiciones farmacéuticas consisten esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz del clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención, y al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en un portador o diluyente, saborizante, edulcorante, conservante, tinte, aglutinante, agente de suspensión, agente de dispersión, colorante, disgregante, excipiente, agente de formación de película, lubricante, plastificante, aceite comestible farmacéuticamente aceptable y un aglutinante. En un ejemplo preferido, la composición farmacéutica o la forma de dosificación comprende de aproximadamente 0,1 a 400 mg de clorhidrato de lercanidipino amorfo, para todos los usos divulgados en el presente documento. Preferiblemente, la composición o la forma de dosificación comprende desde aproximadamente 1 hasta 200 mg de clorhidrato de lercanidipino amorfo, todavía más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta 40 mg.
Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, agua, glicerol, propilenglicol, gel de aloe vera, alantoína, lactosa, celulosa microcristalina, manitol, fosfato de sodio, fosfato de calcio, azúcar, fructosa, glucosa, sorbitol, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propionato de miristilo PPG2, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, aceite vegetal, aceite de origen animal y solketal.
Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, por ejemplo, almidón de maíz, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, glicolato sódico de almidón, crospovidona y similares.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, oleato de sodio, estearato de sodio, estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, ácido esteárico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Un agente de formación de película adecuado es, pero no se limita a, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), etilcelulosa, goma laca, sacarosa, derivados de ácidos acrílicos (por ejemplo, copolímero de ácido acrílico, copolímero de metacrilato de amonio), o mezclas de dos o más de estas sustancias, y similares.
Los agentes de dispersión y de suspensión adecuados incluyen, pero no se limitan a, gomas sintéticas y naturales, tales como goma vegetal, tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, bentonita, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, agar-agar y gelatina.
Los antiadherentes y deslizantes incluyen, pero no se limitan a, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal.
Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares (por ejemplo, 200-8000 Da), citrato de trietilo y propilenglicol.
Los colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, óxido(s) férrico(s), dióxido de titanio y lacas naturales y sintéticas.
Los aceites comestibles incluyen, pero no se limitan a, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco y aceite de cacahuete.
Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, o bien individualmente o bien en combinación, sacarosa; gelatina; glucosa; almidón; materiales de celulosa tales como, pero sin limitarse a, metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de magnesio y aluminio; polietilenglicol; goma guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; polivinilpirrolidona (povidona); polimetacrilatos (tales como Eudragit™); hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa (Klucel™); etilcelulosa (Etocel™); almidón pregelatinizado (por ejemplo, National™ 1511 y Starch 1500).
Los ejemplos de aditivos adicionales incluyen, pero no se limitan a, sorbitol, talco, ácido esteárico, difosfato de calcio y polidextrosa.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención pueden incluir opcionalmente una capa de recubrimiento con película. La capa de recubrimiento puede consistir en un agente de formación de película, un plastificante, un agente antiadherente y colorantes. Sin embargo, puede usarse cualquier recubrimiento conocido en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender preferiblemente el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención en cualquier cantidad desde aproximadamente 0,001 hasta 0,2 mg por mg de la composición total, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,005 mg hasta aproximadamente 0,15 mg por mg de la composición total y lo más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 0,1 mg por mg de la composición total. Preferiblemente, una composición farmacéutica tiene un peso en el intervalo de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 400 mg y comprende una cantidad de clorhidrato de lercanidipino amorfo en el intervalo de desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40 mg, pero se contemplan cantidades de hasta aproximadamente 80 mg de principio activo.
En un ejemplo preferido, la composición farmacéutica es una composición de liberación inmediata que comprende el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención mezclado con componentes solubles e insolubles, tales como portadores, disgregantes, aglutinantes y lubricantes. Preferiblemente, tras la administración a un paciente, las composiciones de liberación inmediata dan como resultado una rápida subida de la concentración plasmática de lercanidipino. Preferiblemente, la administración de las composiciones de liberación inmediata da como resultado una concentración plasmática máxima de lercanidipino de al menos aproximadamente 10 ng/ml (Cmáx) en un intervalo de tiempo en el intervalo de desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 75 minutos (Tmáx).
En un ejemplo preferido, la composición de liberación inmediata comprende un portador, un disgregante, un lubricante y un aglutinante. El componente del portador puede ser uno o más de los portadores solubles y/o insolubles en agua mencionados anteriormente. Los portadores solubles en agua preferidos incluyen, por ejemplo, un azúcar, tal como sacarosa, lactosa, fructosa o manitol. Los portadores insolubles en agua preferidos incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina. El disgregante puede ser uno cualquiera de los disgregantes mencionados anteriormente, y preferiblemente glicolato sódico de almidón. El aglutinante puede ser uno cualquiera de los aglutinantes mencionados anteriormente, y preferiblemente polivinilpirrolidona (povidona). El lubricante puede ser uno cualquiera de los lubricantes mencionados anteriormente, y preferiblemente estearato de magnesio.
Las composiciones de liberación inmediata pueden formarse depositando una mezcla del principio activo y soluble y componentes insolubles sobre núcleos inertes. La mezcla puede depositarse mediante amasado en húmedo y extrusión, granulación, secado por pulverización o depositarse usando otros métodos conocidos en la técnica. De manera adicional, la mezcla puede usarse en la preparación de una suspensión, introducirse en cápsulas, comprimirse para dar comprimidos o introducirse en sobres.
La composición de liberación inmediata puede incluir opcionalmente un recubrimiento con película para mejorar la durabilidad, el aspecto y/o la manipulación de la composición. Preferiblemente, el recubrimiento con película no interfiere con las propiedades de disolución y/o farmacocinéticas de la composición de liberación inmediata. Los ejemplos de los recubrimientos con película contemplados por la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa y polimetacrilatos. Sin embargo, puede usarse cualquier recubrimiento conocido en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de liberación inmediata también pueden incluir opcionalmente excipientes adicionales para mejorar el aspecto, la manipulación y las propiedades de procesamiento y/o propiedades de disolución del principio activo. Los excipientes adicionales contemplados por la presente invención incluyen, pero no se limitan a, portadores, diluyentes, disgregantes, lubricantes, deslizantes y/o agentes antiadherentes.
En otro ejemplo, el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención puede incorporarse en composiciones de liberación modificada que comprenden clorhidrato de lercanidipino amorfo y una sustancia cerosa. Las composiciones farmacéuticas de lercanidipino de liberación modificada proporcionan una liberación modificada de lercanidipino a lo largo de un periodo prolongado de tiempo que proporciona una concentración plasmática media aumentada de clorhidrato de lercanidipino amorfo a lo largo de la duración de la administración de dosis, en comparación con los comprimidos de liberación inmediata de clorhidrato de lercanidipino disponibles comercialmente. En particular, cuando se administran a un paciente, las presentes composiciones dan como resultado una concentración plasmática media de lercanidipino mayor de aproximadamente 0,5 ng/ml durante al menos aproximadamente 24 horas tras la administración.
El término “sustancia cerosa” se refiere a una sustancia sólida plástica con un punto de fusión bajo. “Sustancia cerosa” puede referirse a un tipo de compuesto o una mezcla de diferentes compuestos, tal como requiera el contexto. Las sustancias cerosas pueden ser lipófilas o hidrófilas. Las sustancias cerosas preferidas son ésteres acílicos grasos de polialcohol, por ejemplo, polietilenglicol, ésteres de polipropilenglicol y glicéridos de ácidos grasos, y combinación de los mismos. Las sustancias cerosas más preferidas son glicéridos poliglicolizados.
El término “sólido” tal como se usa en el presente documento se refiere a una sustancia que es sólida o semisólida a temperatura ambiente. Por tanto, tal como se usa en el presente documento, una sustancia “sólida” puede volverse líquida, por ejemplo, la temperatura corporal.
Los glicéridos de ácidos grasos adecuados para su uso en formulaciones de liberación modificada incluyen glicéridos de ácidos grasos tanto de cadena media como de cadena larga. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir uno o más glicéridos de ácidos grasos de cadena larga (de C12 a C22) (incluyendo monoésteres, diésteres y/o triésteres de glicerol). Los ejemplos de glicéridos de ácidos grasos de cadena larga, dentro del alcance de la presente invención son Compritol 888 ATO™ y Precirol ATO 5™ (disponibles comercialmente de Gattefossé Corporation, Paramus, NJ).
Los glicéridos de ácidos grasos preferidos adicionales, adecuados para su uso en el presente documento incluyen uno o más glicéridos de ácidos grasos de cadena media (de Ce a C11) tales como uno o más triglicéridos de ácidos grasos de Ce a C11. Un ejemplo de un triglicérido de ácidos grasos de cadena media, dentro del alcance de la presente invención es Miglyol™ 812 (disponible comercialmente de Condea Chemie GmbH, Cranford, NJ).
Los ésteres de polietilenglicol y ésteres de polipropileno adecuados para su uso en formulaciones de liberación modificada incluyen mono y diésteres de polietilenglicoles y polipropilenglicoles. Los ácidos grasos adecuados y preferidos para su inclusión en ésteres de polietilenglicol y ésteres de polipropilenglicol son ácidos grasos de C12 a C22, tal como se expuso anteriormente. Las cadenas de polietilenglicol y cadenas de polipropileno adecuadas para su uso, respectivamente, en ésteres de polietilenglicol y ésteres de polipropilenglicol se describen en, por ejemplo, la Farmacopea de Estados Unidos.
Los glicéridos de ácidos grasos preferidos para su uso en las presentes composiciones de liberación modificada, tienen un punto de fusión de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C y un valor de HLB de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 14.
“Glicéridos poliglicolizados” indica una mezcla de mono, di y triglicéridos y mono y diésteres de polietilenglicol (PEG). Los glicéridos poliglicolizados son sustancias cerosas particularmente preferidas para su uso en la presente invención. Los glicéridos poliglicolizados están disponibles comercialmente con el nombre Gelucire™ (Gattefossé Corporation, Paramus, NJ).
En otro ejemplo, el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención puede incorporarse en composiciones de liberación modificada que comprenden clorhidrato de lercanidipino amorfo y una matriz de modificación de la liberación que comprende un polímero hidrófilo. Las composiciones farmacéuticas de lercanidipino de liberación modificada proporcionan una liberación modificada de lercanidipino a lo largo de un periodo prolongado de tiempo que proporciona una concentración plasmática media aumentada de lercanidipino a lo largo de la duración de la administración de dosis, en comparación con comprimidos de liberación inmediata de clorhidrato de lercanidipino disponibles comercialmente. En particular, cuando se administran a un paciente, las presentes composiciones dan como resultado una concentración plasmática media de lercanidipino mayor de aproximadamente 0,5 ng/ml durante al menos aproximadamente 24 horas tras la administración.
En otro ejemplo, la composición de liberación modificada comprende un núcleo inerte, clorhidrato de lercanidipino amorfo y un polímero hidrófilo. El término “polímero hidrófilo” se refiere a una sustancia polimérica sólida con un punto de fusión bajo. El polímero hidrófilo puede ser o bien una única entidad polimérica o bien una mezcla de dos o más polímeros, dependiendo de las propiedades de liberación modificada deseadas. Los polímeros hidrófilos a modo de ejemplo pueden encontrarse entre aglutinantes de comprimidos, agentes de suspensión o de aumento de la viscosidad y agentes de formación de película. Los polímeros hidrófilos preferidos son derivados de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y una combinación de los mismos. Los polímeros hidrófilos más preferidos son derivados de hidroxipropilmetilcelulosa.
La composición de liberación modificada puede incluir opcionalmente un recubrimiento con película para mejorar la durabilidad, el aspecto y/o la manipulación de la composición. Preferiblemente, el recubrimiento con película no interfiere con las propiedades de disolución y/o farmacocinéticas de la composición de liberación modificada. Los ejemplos de recubrimientos con película contemplados por la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa o polimetacrilatos. Sin embargo, puede usarse cualquier recubrimiento conocido en la técnica.
Formas de dosificación unitarias
La composición farmacéutica que incluye el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención puede formularse como formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos oblongos, bolos, polvos, gránulos, disoluciones parenterales estériles, suspensiones parenterales estériles, emulsiones parenterales estériles, elixires, tinturas, aerosol dosificador o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios. Las formas de dosificación unitarias pueden usarse para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación, parches transdérmicos y una composición liofilizada. En general, puede usarse cualquier administración de principios activos que dé como resultado una disponibilidad sistémica de los mismos. Preferiblemente, la forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación oral, lo más preferiblemente una forma de dosificación oral sólida, por tanto, las formas de dosificación preferidas son comprimidos, píldoras, comprimidos oblongos y cápsulas. Se prefieren también preparaciones parenterales.
Pueden prepararse formas de dosificación unitarias sólidas mezclando un principio activo de la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier otro aditivo deseado tal como se describió anteriormente. La mezcla se mezcla normalmente hasta una mezcla homogénea de los principios activos de la presente invención y se conforma el portador y cualquier otro aditivo deseado, es decir, hasta que el principio activo se dispersa de manera uniforme en toda la composición. En este caso, las composiciones pueden conformarse como gránulos secos o húmedos.
Los comprimidos o píldoras pueden recubrirse o combinarse de otra manera para formar una forma de dosificación unitaria que tiene acción retrasada y/o prolongada, tal como formas de dosificación unitarias de liberación prolongada y liberación sostenida. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, estando el último en forma de una capa o envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para soportar la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasarse en la liberación.
Los polímeros biodegradables para controlar la liberación de los principios activos, incluyen, pero no se limitan a, poli(ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Para las formas de dosificación líquidas, los principios activos o sus sales fisiológicamente aceptables se llevan a disolución, suspensión o emulsión, opcionalmente con las sustancias empleadas habitualmente tales como solubilizantes, emulsionantes u otros agentes auxiliares. Los disolventes para las combinaciones activas y las correspondientes sales fisiológicamente aceptables, pueden incluir disoluciones de sales fisiológicas en agua o alcoholes, por ejemplo, etanol, propano-diol o glicerol. De manera adicional, pueden usarse disoluciones de azúcar tales como disoluciones de glucosa o manitol. Además, puede usarse una mezcla de los diversos disolventes mencionados.
Se contempla también una forma de dosificación transdérmica. Las formas transdérmicas pueden ser un sistema transdérmico de difusión dirigida (parche transdérmico) que usa o bien un depósito de fluido o bien un sistema de matriz de fármaco en adhesivo. Otras formas de dosificación transdérmicas incluyen, pero no se limitan a, geles tópicos, lociones, pomadas, sistemas y dispositivos transmucosa, y sistema de administración iontoforético (difusión eléctrica). Las formas de dosificación transdérmicas pueden usarse para la liberación prolongada y liberación sostenida de los principios activos.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias que comprenden el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención para administración por vía parenteral, y en particular por inyección, normalmente incluyen un portador farmacéuticamente aceptable, tal como se describió anteriormente. Un portador líquido preferido es un aceite vegetal. La inyección puede ser, por ejemplo, intravenosa, intratecal, intramuscular, intrarruminal, intratraqueal o subcutánea.
El principio activo también puede administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamerales pequeñas, vesículas unilamerales grandes y vesículas multilamerales. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
El clorhidrato de lercanidipino amorfo puede acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármacos que pueden dirigirse. Tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol y poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo.
Administración
Las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación unitarias que comprenden el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención pueden administrarse mediante una variedad de vías tales como intravenosa, intratraqueal, subcutánea, oral, mucosa, parenteral, bucal, sublingual, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica e intramuscular. Las formas de dosificación unitarias también pueden administrarse en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos conocidos por los expertos habituales en la técnica. Se prefiere la administración oral. Las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación unitarias que comprenden el clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención pueden administrarse a un animal, preferiblemente un ser humano, que necesita un tratamiento antihipertensor. La composición farmacéutica o forma de dosificación unitaria puede administrarse según una pauta de dosificación y administración definida mediante pruebas habituales a la luz de las recomendaciones dadas anteriormente para obtener una actividad antihipertensora óptima y una disminución en la tensión arterial mientras que se minimiza la toxicidad o los efectos secundarios para un paciente particular. Sin embargo, dicho leve repunte de la pauta terapéutica es habitual a la luz de las recomendaciones dadas en el presente documento.
La dosificación de la composición que contiene clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención puede variar según una variedad de factores tales como estado de la enfermedad subyacente, el estado del individuo, peso, sexo y edad y el modo de administración. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de formas de dosificación unitarias sólidas ranuradas o no ranuradas.
La composición farmacéutica o forma de dosificación unitaria puede administrarse en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas. Además, puede ser deseable la administración conjunta o administración secuencial de otros principios activos. La forma amorfa de la misma de la invención puede combinarse con cualquier tratamiento farmacológico conocido, preferiblemente para el tratamiento de hipertensión. Por ejemplo, una composición de liberación inmediata de la presente invención puede combinarse con un inhibidor de ECA, tal como enalapril, descrito en el documento US 2003/00180355, o con lisinopril tal como se describe en el documento US 2004/0147566. El lercanidipino puede combinarse con un bloqueador del receptor de la angiotensina II (BRA), tal como se divulga en el documento US 2004/0198789, por ejemplo. Además, se contempla la adición de un diurético o un bloqueador del receptor a la formulación de lercanidipino. Los diuréticos a modo de ejemplo incluyen diuréticos de tiazida, diuréticos conservadores de potasio, diuréticos de asa, tales como hidroclorotiazida, espironolactona y ácido etacrínico, respectivamente.
Para terapia de combinación, los compuestos pueden proporcionarse inicialmente como formas de dosificación separadas hasta que se logra una pauta de combinación y administración de dosificación óptima. Por tanto, puede ajustarse la dosis al paciente a las dosificaciones apropiadas para su estado hipertensivo particular. Después se determina la dosificación apropiada de cada uno de los compuestos para lograr una disminución de la tensión arterial sin efectos secundarios adversos, el paciente puede cambiarse a una única forma de dosificación que contiene las dosificaciones apropiadas de cada uno de los principios activos, o puede continuar con una forma de dosificación doble.
La pauta de dosificación y administración exacta que utiliza la terapia de combinación de la presente invención se selecciona según una variedad de factores incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado clínico del paciente; la gravedad y etiología de la hipertensión que va a tratarse; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; la historia del tratamiento del paciente; y la receptividad del paciente. La precisión óptima para lograr concentraciones de compuestos dentro del intervalo que produce eficacia sin toxicidad requiere una pauta basada en la cinética de la disponibilidad del fármaco para dirigirse a sitios. Esto implica una consideración de la absorción, distribución, el metabolismo, la excreción de un fármaco y la receptividad del paciente a la pauta de dosificación. Sin embargo, dicho leve repunte de la pauta terapéutica es habitual a la luz de las recomendaciones dadas en el presente documento.
Generalmente, una forma de dosificación para administración parenteral no contiene por debajo del 0,1%, preferiblemente desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 30%, en peso de lercanidipino amorfo, basándose en el peso total de la forma de dosificación. Las formas de dosificación transdérmicas contienen desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 100% en peso de los principios activos, basándose en el 100% del peso total de la dosificación.
En un ejemplo preferido, la composición se administra diariamente al paciente. En un ejemplo preferido adicional, la composición farmacéutica o la forma de dosificación se administra diariamente en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 hasta 400 mg de clorhidrato de lercanidipino amorfo, más preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 200 mg, e incluso más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta 40 mg.
Preferiblemente, tras la administración del clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención, se reduce rápidamente la tensión arterial del paciente en un incremento predeterminado. Preferiblemente, la reducción de la tensión arterial sistólica está en el intervalo de desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa), y lo más preferiblemente aproximadamente 25 mmHg (en donde 1 mmHg = 133.322 Pa), tras la administración de 20 mg de clorhidrato de lercanidipino amorfo. Preferiblemente, la reducción de tensión arterial diastólica está en el intervalo de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 mmHg (en donde 1 mmHg = 133,322 Pa), y lo más preferiblemente de aproximadamente 15 mmHg (en donde 1 mmHg = 133.322 Pa), tras la administración de 20 mg de lercanidipino amorfo. En otros aspectos, la administración del clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención proporciona una reducción rápida en la hipertensión en un paciente tras la administración. Preferiblemente, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención da como resultado una rápida subida de la concentración plasmática de lercanidipino, de manera que la concentración plasmática máxima de lercanidipino (Cmáx) está en el intervalo de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 ng/ml en un periodo de tiempo de desde aproximadamente 45 hasta aproximadamente 75 minutos (Tmáx) tras la administración del principio activo. Todavía más preferiblemente, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención da como resultado una Cmáx de al menos aproximadamente 10 ng/ml y un Tmáx de aproximadamente 1 hora.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación de clorhidrato de lercanidipino amorfo mediante precipitación
Se disolvió clorhidrato de lercanidipino cristalino (500 g; Recordati, S.p.A., Milán Italia) en 1 litro de metanol calentando desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 40°C. Un reactor controlado por temperatura, que contenía agua y que se equipó con un agitador mecánico, un filtro de Gooch y un embudo de goteo, se enfrió hasta entre 0 y 5°C. Se añadió gota a gota la disolución de clorhidrato de lercanidipino cristalino/metanol caliente al reactor usando el embudo, a lo largo de un periodo de no menos de 6 horas, mientras se mantenía el reactor a aproximadamente 5°C. Se agitó la suspensión resultante durante aproximadamente 16 horas a una temperatura de entre aproximadamente 2 y 5°C. Se filtró la suspensión resultante a vacío a través del filtro de Gooch. Se secó el sólido obtenido en una corriente de aire a temperatura ambiente durante 48 horas seguido por secado a vacío a 70°C durante 30 horas para proporcionar clorhidrato de lercanidipino amorfo (72,8% de rendimiento), ensayo mediante HPLC: 99,6%.
Se micronizó el clorhidrato de lercanidipino amorfo sustancialmente puro resultante mediante un procedimiento de molino de chorro usando un dispositivo MICRONETTE M300 (Nuova Guseo, Villanova sull'Arda -PC- Italia). Los parámetros de micronización fueron los siguientes: presión de inyección, 5 kg/cmq; presión de micronización, 9 kg/cmq; y presión del ciclón, 2,5 kg/cmq. La capacidad de micronización es de 16 kg/h. Se determinó el tamaño de partícula mediante dispersión de luz por láser usando un instrumento láser GALAI CIS 1 (Galai, Haifa, Israel). Se realizó la micronización para obtener un tamaño de partícula promedio de D (50%) 2-8 |im y D (90%) < 15 |im. Se sometió el clorhidrato de lercanidipino amorfo resultante a un análisis del punto de fusión usando el método de capilares abiertos. El punto de fusión resultante se muestra en la tabla 1.
Ejemplo 2: preparación de clorhidrato de lercanidipino amorfo mediante evaporación
Se disolvió clorhidrato de lercanidipino cristalino (40 g; Recordati, S.p.A., Milán Italia) en 2,8 litros en o bien metanol o bien diclorometano a una temperatura de desde aproximadamente 35°C hasta aproximadamente 40°C. Se eliminó el disolvente secando durante la noche a vacío (1 mmHg), en donde 1 mmHg = 133,322 Pa), usando un evaporador rotatorio a 30°C. Se secó a vacío adicionalmente el sólido resultante (1 mmHg), en donde 1 mmHg = 133,322 Pa), a 50°C para proporcionar clorhidrato de lercanidipino amorfo.
Tabla 1. Comparación de lercanidipino cristalino y amorfo
Figure imgf000011_0001
Se sometió el clorhidrato de lercanidipino amorfo resultante a un análisis del punto de fusión usando el método de capilares abiertos. Los puntos de fusión resultantes se notifican en la tabla 1, anterior.
Se comparó la solubilidad acuosa del clorhidrato de lercanidipino amorfo, con la solubilidad del clorhidrato de lercanidipino cristalino. Se determinó la solubilidad de las muestras respectivas suspendiendo 20-30 mg de prueba de muestra en 10 ml de agua y agitando a 27-28 °C durante 24 h. Luego se filtró la muestra a través de un filtro de PVDF (0,2 micrómetros) y se diluyó la disolución con acetonitrilo y se analizó mediante HPLC. Los resultados se muestran la tabla 1, anterior.
Ejemplo 3: propiedades farmacocinéticas del HCl de lercanidipino amorfo en comparación con HCl de lercanidipino cristalino
Se comparó biodisponibilidad del clorhidrato de lercanidipino amorfo de la presente invención con clorhidrato de lercanidipino cristalino disponible comercialmente (Zanidip™, Recordati, Milán Italia) en perros. Se administraron a cuatro perros beagle macho 5 mg/kg de clorhidrato de lercanidipino micronizado amorfo, preparado tal como se describe en el ejemplo 1, o 5 mg/kg de clorhidrato de lercanidipino cristalino (Zanidip™) en un orden aleatorizado. Se formuló clorhidrato de lercanidipino amorfo y cristalino como comprimidos de liberación inmediata tal como se describe a continuación en las tablas 2 y 3. Hubo una semana de reposo farmacológico entre cada periodo.
Tabla 2. Comprimidos con película de 10 mg de clorhidrato de lercanidipino
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0002
Tabla 3. Comprimidos con película de 20 mg de clorhidrato de lercanidipino
Figure imgf000012_0003
Se tomaron muestras de sangre a tiempos dados y se determinaron las concentraciones plasmáticas de lercanidipino con un método analítico estereoselectivo validado CL-EM/EM. Se extrajo lercanidipino de plasma de perro por medio de extracción líquido-líquido con una mezcla de n-hexano y dietil éter seguido por evaporación del disolvente bajo nitrógeno. Se llevó el residuo seco resultante a una mezcla de metanol y agua. Se separaron los dos enantiómeros de lercanidipino en una columna Chirobiotic V (vancomicina) (tamaño de partícula 5 |im, tamaño de columna 150 x 4,6 mm (ASTEC, Whippany, Nueva Jersey) y se detectaron con un espectrómetro de masas (EM/EM) usando una técnica de electropulverización. Se validó el método analítico en un intervalo de concentración entre 0,2 y 20 ng/ml de plasma para cualquier enantiómero. El método ha mostrado ser específico con una precisión del 15%. Los niveles plasmáticos medios de S- y R-lercanidipino para ambas formas se muestran en las figuras 2 y 3. Los datos farmacocinéticos se resumen en las tablas 4 y 5 a continuación.
Tabla 4
Datos farmacocinéticos comparativos para la forma amorfa de clorhidrato de S-lercanidipino y clorhidrato de lercanidipino cristalino
Figure imgf000012_0001
Tabla 5
Datos farmacocinéticos comparativos para la forma amorfa del clorhidrato de R-lercanidipino y el clorhidrato de lercanidipino cristalino
Figure imgf000013_0001

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Clorhidrato de lercanidipino amorfo que tiene una pureza de al menos el 99,5% determinada mediante análisis por HPLC y que contiene menos del 0,5% de clorhidrato de lercanidipino cristalino.
2. Clorhidrato de lercanidipino amorfo según la reivindicación 1, que se microniza hasta un tamaño de partícula de D (90%) < 15 |im, tal como se determina mediante dispersión de luz por láser.
3. Clorhidrato de lercanidipino amorfo según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de hipertensión.
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