NO344559B1

NO344559B1 - Amorf lerkanidipinhydroklorid

Info

Publication number: NO344559B1
Application number: NO20074874A
Authority: NO
Inventors: Gianni Motta; Amedeo Leonardi; Fabio Berlati
Original assignee: Recordati Ireland Ltd
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2007-09-25
Publication date: 2020-02-03
Also published as: ME03659B; SI1856051T1; CN101124204A; AR052918A1; AU2006218026B9; PL1856051T3; HUE046910T2; IL184349A0; ES2339213T1; MY142129A; EA200701687A1; HRP20192302T1; US20060211742A1; RS59654B1; UA90130C2; DK1856051T3; NZ556667A; ES2339213T3; CA2598016A1; WO2006089787A1

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer et stort sett rent amorf lerkanidipinhydroklorid.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Lerkanidipin (metyl 1,1,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboksylat) er en svært lipofil dihydropyridin kalsiumantagonist med lang virkningseffekt og høy vaskulær selektivitet. Lerkanidipins biologiske aktivitet avledes fra dets evne til å konkurransedyktig antagonisere dihydropyridin-underenheten av L-type kalsiumkanalen.

Lerkanidipin er nyttig som en anti-hypertensiv. Lerkanidipin senker blodtrykk ved å blokkere kalsiumkanaler av arterie glattmuskel, som således reduserer periferisk vaskulær resistens. Lerkanidipin produserer ingen negativ hjerteinotropisme og bare sporadisk mild reflekstakykardia, som er generelt av kort varighet.

Lerkanidipin har blitt godkjent for behandling av hypertoni og har vært markedsført siden 1996 i flere europeiske land under varemerke Zanidip™.

Hydrokloridsaltet av lerkanidipin er kommersielt tilgjengelig fra Recordati S.p.A. (Milano, Italia). Fremgangsmåte for fremstilling av lerkanidipin hydroklorid, samt fremgangsmåter for oppløsning av lerkanidipin i enkeltvise enantiomerer er beskrevet i US 4705797, US 5767136, US 4968832, US 5912351, US 5696139, US 2003/0069285 og US 2003/0083355.

US 4705797 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av lerkanidipin, sluttrinnet av fremgangsmåten er en syklisering mellom 1,1,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl α-acetyl-3-nitrocinnamat og metyl 3-aminokrotonat. Lerkanidipin ble isolert som dets hydroklorid ved krystallisering fra vann inneholdende HCl og NaCl. Imidlertid var denne fremgangsmåten dyr, tidkrevende og resulterte i relativt lave utbytter av lerkanidipinhydroklorid. Produktet var en rå, ubestemt blanding, hovedsakelig av amorf lerkanidipinhydroklorid, men inneholdende fra 1 % til 2 % av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid. Produktet hadde et hydratiseringsforhold på fra ca. 0,3:1 til 0,5:1, og inneholdt mindre enn 95 % av lerkanidipinhydroklorid (omfattende det i krystallinsk form).

Et slikt produkt er for urent til anvendelse i farmasøytiske sammensetninger, og ville kreve omfattende og ytterligere rensing, for eksempel ved kromatografi for forskjellige faser, før det ville være egnet for slik anvendelse. Imidlertid er rensing ved disse fremgangmåter for kostbare og tidkrevende for kommersiell anvendelse.

De foreliggende oppfinnerne og deres medarbeidere har bare i den senere tid oppdaget at amorfe sammensetninger, og spesielt amorf lerkanidipin fri base, er vel egnet for anvendelse i modifiserte frigjøringskaplser omfattende voksholdige substanser. For dermed å lette utviklingen av lerkanidipin farmasøytiske sammensetninger, var det et behov innen fagområdet for amorf lerkanidipinhydroklorid egnet til formulering i farmasøytiske preparater. Det var videre et behov i området for fremgangsmåter for fremstilling av amorf lerkanidipinhydroklorid av farmasøytisk kvalitet som er mer effektiv enn tidligere kjente fremgangsmåter for fremstilling av amorf lerkanidipinhydroklorid, og som gir amorf lerkanidipinhydroklorid som er stort sett ren, lett å håndtere og lett å innarbeide i farmasøytiske sammensetninger og orale doseringsformer, og som er praktisk for utøvelse i en industriell skala. I tillegg er det foretrukket at det resulterende amorf lerkanidipinhydrokloridet har lignende eller forbedrede karakteristikker, for eksempel oppløselighet og biotilgjengelighet, sammenlignet med lerkanidipinhydroklorid kjent fra teknikkens stand.

For å lette utviklingen av nye farmasøytiske sammensetninger og faste doseringsformer har de foreliggende oppfinnerne oppdaget en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av amorf lerkanidipinhydroklorid som er rask, enkel, velegnet for fremstilling i en kommersiell skala og som gir et stort sett rent produkt. Det rensede amorfe lerkanidipinhydrokloridet ifølge oppfinnelsen som kan fremstilles, er velegnet for innarbeidelse i farmasøytiske sammensetninger og faste doseringsformer, spesielt modifiserte frigjøringsfarmasøytiske doseringsformer omfattende en voksholdig matriks som et frigjøringsmodifiseringsmiddel.

Oppfinnerne har også oppdaget at det amorfe lerkanidipinet ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan være fordelaktig innarbeidet i umiddelbare frigjøringsfarmasøytiske sammensetninger som har forbedrede farmakokinetikkegenskaper og deretter gir rask reduksjon i hypertonien når det administreres til en pasient. Amorf lerkanidipinhydroklorid begynner å utøve sin aktivitet for å redusere blodtrykk innenfor et tidsrom etter dens administrering som er markert kortere enn tiden som er nødvendig for å oppnå en effekt etter administrering av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid.

Oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnelsen tilveiebringer et stort sett rent amorft lerkanidipinhydroklorid, som angitt i krav 1 og som kan være mikronisert. Det amorfe lerkanidipinet fremstilt som beskrevet her er stort sett rent og har en større vandig oppløselighet og raskere innstilling av anti-hypertensiv effekt når det administreres til en pasient, sammenlignet med krystallinsk lerkanidipinhydroklorid.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 er en sammenligning av røntgenpulverdiffraksjonsspektrene av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid (form I og form II) og amorft lerkanidipinhydroklorid.

Figur 2 viser in vivo S-lerkanidipinplasmakonsentrasjoner etter å administrere til hunder 5 mg/kg amorft lerkanidipinhydroklorid (-□-) og 5 mg/kg krystallinsk lerkanidipinhydroklorid (-○-).

Figur 3 viser in vivo R-lerkanidipinplasmakonsentrasjoner etter å administrere til hunder 5 mg/kg amorf lerkanidipinhydroklorid (-□-) og 5 mg/kg krystallinsk lerkanidipinhydroklorid (-○-).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som anvendt her er de følgende uttrykkene definert som følger:

Uttrykket ”lerkanidipinhydroklorid” referer til hydrokloridsaltet av metyl 1,1,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylat. Lerkanidipinsaltet kan være tilstede som en eller begge av dets enantiomeriske former.

Uttrykket ”amorf” referer til faste forbindelser som ikke har noen vesentlige krystallgitterstruktur. Amorfe forbindelser gir typisk DSC-plotter med brede endotermiske overganger, definert som glassoverganger. Krystallinske forbindelser viser til sammenligning typisk skarpe eksotermiske topper.

Som anvendt her refererer ”stort sett rent” til en sammensetning som er minst 95 % ren, fortrinnsvis minst ca. 97 % ren, mer foretrukket minst ca. 99 % ren og enda mer foretrukket minst ca. 99,5 % ren på en vekt/vektbasis i forhold til kontaminanter, omfattende løsningsmidler båret over fra fremstillingen av sammensetningen.

Uttrykket ”pasient” referer til et pattedyr (for eksempel et menneske) som lider av eller har risiko for å utvikle den spesielle sykdommen som skal bli behandlet, for eksempel vesentlig hypertoni, sekundær hypertoni, isolert systolisk hypertoni, koronar hjertesvikt (for eksempel kronisk stabil angina, myokardial infarkt), kongestiv hjertesvikt. Den foreliggende oppfinnelsen er spesielt anvendelig for pasienter som lider av hypertensiv krise eller angina eller andre sykdommer hvor rask vasodilasjon er indikert. Blodtrykk kan bli målt ved anvendelse av en manuell blodtrykksmåler, automatisk/elektronisk anordning eller ambulerende blodtrykksmonitor.

Uttrykket ”farmasøytisk akseptabel” betyr sammensetninger som er forenlige med in vivo anvendelse. Foretrukne farmasøytiske akseptable sammensetninger omfatter sammensetninger godkjent for anvendelse i dyr, spesielt mennesker, av en amerikansk reguleringsmyndighet eller en statlig myndighet eller opplistet i U.S. Farmakopé eller andre generelt anerkjente farmakoper.

Uttrykket ”terapeutisk effektiv mengde” refererer til mengden av aktive middel tilstrekkelig til å senke blodtrykket til en pasient med hypertoni. Terapeutisk effektive mengder av aktivt middel senker fortrinnsvis blodtrykk slik at verdiene for systolisk og diastolisk blodtrykk er under henholdsvis 140 og 90 mm Hg. En terapeutisk effektiv mengde av aktivt middel kan eller kan ikke redusere blodtrykket hos en person som ikke har hypertoni eller kan ikke redusere blodtrykket hos alle personer med hypertoni. Terapeutisk effektivitet i behandling av andre patologier, slik som hjertesvikt eller arteriosklerose er også spesielt vurdert som sådan, for eksempel US 5696139 og US 5767136. Fortrinnsvis fører en terapeutisk effektiv mengde av aktivt middel til en blodtrykksreduksjon, for eksempel i løpet av 2 til 6 timer. Fortrinnsvis, når en rask blodtrykksreduksjon er ønskelig, vil en terapeutisk effektiv mengde av aktivt middel redusere systolisk blodtrykk i området fra ca. 20-30 mm Hg og diastolisk blodtrykk i området fra ca.

10-20 mm Hg, i løpet av ca. 30 minutter til ca. 60 minutter etter administrering av det aktive middelet.

Som anvendt her refererer uttrykket ”hypertoni” til unormalt høyt arterieblodtrykk, sammenlignet med tidligere blodtrykksavlesninger, og den unormalt høye verdien er opprettholdt over et bestemt tidsrom. Konvensjonelt er tidsrommet i området fra ca. 3 til ca. 6 mnd. Økningen kan blir observert i systolisk trykk, diastolisk trykk, eller begge deler. Konvensjonelt er hypertoni definert som et blodtrykk på lik eller større enn 140/90 mm Hg. Blodtrykk kan bli målt ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent innen fagområdet. Slike fremgangsmåter omfatter, men er ikke begrenset til, direkte arteriell punktur, oscillometri, Doppler ultrasonografi og en blodtrykksmåler. I en foretrukket utførelsesform måles blodtrykk med en blodtrykksmåler.

Uttrykket ”systolisk” som anvendt for blodtrykk refererer til trykket indusert ved sammentrekning av hjertet. Uttrykket ”diastolisk” som anvendt for blodtrykk refererer til trykket indusert ved dilatasjon av hulrommene i hjertet. Typisk uttrykkes blodtrykk som to tall separert med en bindestrek, hvor det første tallet er det systoliske trykket og det andre tallet er det diastoliske trykket. Blodtrykk er konvensjonelt uttrykt som millimeter kvikksølv (mm Hg).

Blodtrykk i normale og hypertensive voksne mennesker er typisk kategorisert som følger:

Kilde: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and treatment of High Blood Pressure (JAMA, 289 (19) 2560-72- (2003))

De siste retningslinjer fra Verdens Helseorganisasjon (WHO) anbefaler et diastolisk blodtrykk lavere enn 85 mm Hg og et systolisk blodtrykk lavere enn 130 mm Hg for yngre pasienter og pasienter med diabetes.

Uttrykket ”anti-hypertensiv aktivitet” refererer til evnen av et aktivt middel å senke blodtrykket til en pasient med hypertoni.

Uttrykket ”forhåndsbestemt inkrement” refererer til den minimale blodtrykksreduksjonen som er nødvendig for en pasient å redusere blodtrykket til eller under en forhåndsbestemt grense, fortrinnsvis 140/90.

Uttrykket ”umiddelbar frigjøring” betyr frigjøring av den aktive ingrediensen, for eksempel amorf lerkanidipinhydroklorid, fra en sammensetning som resulterer i in vivo frigjøring over et kort tidsrom tilstrekkelig til å tilveiebringe terapeutisk effektive plasmanivåer over et relativt kort tidsintervall. Fortrinnvis tilveiebringer frigjøringen av lerkanidipin en maksimal konsentrasjon av lerkanidipin (Cmax) på minst ca. 10 ng/ml og en tid for maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) i området fra ca. 45 til ca. 75 minutter for en 20 eller 40 mg dose av amorft lerkanidipinhydroklorid når det blir administrert til en menneskelig pasient.

Uttrykkene ”behandle” og ”behandling” referer til redusere eller lindre hypertoni, for eksempel senkning enten av systolisk eller diastolisk blodtrykk for en pasient med ca. 5 mm Hg, fortrinnsvis med minst ca. 10 mm Hg, og mer foretrukket med minst 15 mm Hg.

Eksempel på fremstilling av amorft lerkanidipinhydroklorid

Oppfinnelsen tilveiebringer et stort sett rent amorft lerkanidipinhydroklorid, spesielt et amorft lerkanidipinhydroklorid som har en renhet på minst ca. 99,5 %. Renheten av det amorfe lerkanidipinhydrokloridet ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan bli bestemt ved enhver fremgangsmåte kjent innen fagområdet, omfattende, men ikke begrenset til, høyytelsevæskekromotografi (HPLC) analyse. Det amorfe lerkanidipinhydrokloridet inneholder fortrinnsvis mindre enn 0,5 % av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid, og er mer foretrukket fri eller stort sett fri for krystallinsk lerkanidipinhydroklorid. Det amorfe lerkanidipinhydrokloridet er ønskelig mikronisert, hensiktsmessig til en partikkelstørrelse av D (90 %) <15μm.

Fremgangsmåten beskrevet her gir amorft lerkanidipinhydroklorid i en stort sett ren tilstand, som har forbedret oppløselighet og forskjellige farmakokinetikkegenskaper sammenlignet med de av andre kjente former av lerkanidipinhydroklorid og sammenlignet med tidligere kjente former av amorft lerkanidipinhydroklorid. Det amorfe lerkanidipinhydrokloridet ifølge den foreliggende oppfinnelsen innarbeides lett i farmasøytiske sammensetninger og faste doseringsformer.

I én utførelsesform fremstilles amorft lerkanidipinhydroklorid ved utfelling fra renset krystallinsk lerkanidipinhydroklorid. Fortrinnsvis utføres utfellingsreaksjonen ved først oppløsning av et krystallinsk lerkanidipinhydroklorid i et organisk løsningsmiddel ved en første temperatur i området fra ca. 30 °C til ca. 50 °C for å danne en første oppløsning og deretter tilsetting av den første oppløsningen til vann ved en andre temperatur i området fra ca. 1 °C til ca. 20 °C for å danne et bunnfall. Bunnfallet opprettholdes ved den andre temperaturen fra ca. 4 timer til ca. 24 timer, etterfulgt av utvinning av amorft lerkanidipinhydroklorid.

Foretrukne organiske løsningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, polare protiske eller aprotiske løsningsmidler, og blandinger derav. Egnede vannblandbare løsningsmidler omfatter alkoholer, fortrinnsvis (C1-C6)-alkanoler slik som metanol og etanol; ketoner, fortrinnsvis di(C1-C6) alkylketoner slik som aceton; klorerte løsningsmidler slik som diklormetan; og amider slik som dimetylformamid. Spesielt foretrukne løsningsmidler omfatter metanol og diklormetan. Blandinger av metanol og etanol er også foretrukket.

I en annen utførelse fremstilles amorft lerkanidipinhydroklorid ved fordamping. Fortrinnsvis fremstilles en oppløsning av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid ved oppløsning av hydrokloridsaltet i et organisk løsningsmiddel. Foretrukne organiske løsningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, polare protiske og aprotiske løsningsmidler, slik som alkoholer, laverealkyl-alkoholer, klorerte løsningsmidler, slik som diklormetan og blandinger derav. Et spesielt foretrukket løsningsmiddel er metanol. Løsningsmidlet fjernes så fra oppløsningen ved fordamping, ved anvendelse av teknikker som er vel kjent innen fagområdet. Uten begrensninger, så anvendes for eksempel fordamping under vakuum. Fordamping utføres fortrinnsvis under vakuum ved en temperatur i området fra ca. 20 °C til ca. 40 °C, og mest foretrukket ved en temperatur på ca. 30 °C.

Eksempel på farmasøytiske sammensetninger

Amorft lerkanidipinhydroklorid fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet her kan formuleres til farmasøytiske sammensetninger. For eksempel kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderes i en farmasøytisk sammensetning bestående i alt vesentlig av en terapeutisk effektiv mengde av stort sett rent amorft lerkanidipinhydroklorid, og minst én komponent valgt fra gruppen bestående av en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, smaksstoff, søtningsmiddel, konserveringsmiddel, oppløselig fargestoff, bindemiddel, suspenderingsmiddel, dispergeringsmiddel, fast fargestoff, desintegreringsmiddel, eksipiens, filmdannende middel, smøremiddel, mykner, matolje og et bindemiddel. I en foretrukket utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen eller doseringsformen ca. 0,1 til 400 mg amorft lerkanidipinhydroklorid, for alle anvendelser beskrevet her. Fortrinnsvis omfatter sammensetningen eller doseringsformen fra ca. 1 til 200 mg amorft lerkanidipinhydroklorid, og enda mer foretrukket fra ca. 5 til 40 mg.

Egnede farmasøytiske akseptable bærere eller fortynningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, etanol, vann, glyserol, propylenglykol, aloe vera gel, allantoin, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, natriumfosfat, kalsiumfosfat, sukker, fruktose, glukose, sorbitol, glyserin, vitamin A og E oljer, mineraloljer, PPG2 myristylpropionat, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, vegetabilsk olje, animalsk olje og solketal.

Egnede desintegreringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, stivelse, for eksempel maisstivelse, natriumstivelseglykolat, natriumkrosskarmellose, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi, natriumstivelseglykolat, krosspovidon og lignende.

Egnede smøremidler omfatter, men er ikke begrenset til, natriumoleat, natriumstearat, natriumstearylfumarat, magnesiumstearat, stearinsyre, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende.

Et egnet filmdannende middel er, men er ikke begrenset til, hydroksypropylmetylcellulose (hypromellose), etylcellulose, shellak, sukrose, akrylsyrederivater (for eksempel metakrylsyrekopolymer, amoniummetakrylatkopolymer), eller bandinger av to eller flere av disse substanser og lignende.

Egnede dispergeringsmidler og suspenderingsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, syntetiske og naturlige gummier, slik som vegetabilsk gummi, tragant, akasie, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, bentonitt, etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksid, agar-agar og gelatin.

Anti-vedheng og glidemidler omfatter, men er ikke begrenset til, talkum, kalsiumsilikat, magnesiumsilikat, kolloidal silisiumdioksid.

Egnede myknere omfatter, men er ikke begrenset til, polyetylenglykoler av forskjellige molekylvekter (for eksempel 200-8000 Da), trietylcitrat og

propylenglykol.

Egnede faste fargestoffer omfatter, men er ikke begrenset til, jernoksid(er), titandioksid og naturlige og syntetiske fargelakker.

Egnede matoljer omfatter, men er ikke begrenset til, bomullsfrøolje, sesamolje, kokosolje og peanøttolje.

Egnede bindemidler omfatter, men er ikke begrenset til, enten enkeltvis eller i kombinasjon, sukrose; gelatin; glukose; stivelse; cellulosematerialer som sådan, men ikke begrenset til, metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose; algininsyre og salter av algininsyre; magnesiumaluminiumsilikat; polyetylenglykol; guargummi; polysakkaridsyrer; bentonitter; polyvinylpyrrolidon (povidon); polymetakrylater (slik som Eudragit™); hydroksypropylmetylcellulose (HPMC); hydroksypropylcellulose (Klucel™); etylcellulose (Ethocel™); pregelatinisert stivelse (for eksempel National™ 1511 og Starch 1500).

Eksempler på ytterligere additiver omfatter, men er ikke begrenset til, sorbitol, talkum, stearinsyre, dikalsiumfosfat og polydekstrose.

Den farmasøytiske sammensetningen kan eventuelt omfatte et filmbeleggingslag. Beleggingslaget kan bestå av et filmdannende middel, en mykner, antivedhengsmidler og faste fargestoffer. Imidlertid kan ethvert belegg kjent innen fagområdet bli anvendt.

De farmasøytiske sammensetningene kan fortrinnsvis omfatte amorft lerkanidipinhydroklorid i enhver mengde fra ca. 0,001 til ca. 0,2 mg per mg av den totale sammensetningen, og mer foretrukket fra ca. 0,005 mg til ca. 0,15 mg per mg av den totale sammensetningen, og mest foretrukket fra ca. 0,01 mg til ca. 0,1 mg per mg av den totale sammensetningen. Fortrinnsvis har en farmasøytisk sammensetning en vekt i området fra ca. 50 til ca. 400 mg og omfatter en mengde av amorft lerkanidipinhydroklorid i området fra ca. 5 til ca. 40 mg, men mengder opp til ca. 80 mg av aktivt middel er vurdert.

I en foretrukket utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen en umiddelbar frigjøringssammensetning omfattende det amorfe lerkanidipinhydrokloridet blandet med oppløselige og uoppløselige komponenter, slik som bærere, desintegreringsmidler, bindemidler og smøremidler. Fortrinnsvis ved administrering til en pasient, resulterer de umiddelbare frigjøringssammensetningene i en rask økning i plasmakonsentrasjonen av lerkanidipin. Fortrinnsvis resulterer administrering av de umiddelbare frigjøringssammensetningene i en maksimal plasmakonsentrasjon av lerkanidipin på minst ca.

10 ng/ml (Cmax) i et tidsintervall i området fra ca. 45 til ca. 75 minutter (Tmax).

I en foretrukket utførelsesform omfatter den umiddelbare frigjøringssammensetningen en bærer, et desintegreringsmiddel, et smøremiddel og et bindemiddel. Bærerkomponenten kan være én eller flere av de ovennevnte vannoppløselige og/eller uoppløselige bærerne. Foretrukne vannoppløselige bærere omfatter for eksempel et sukker, slik som sukrose, laktose, fruktose eller mannitol. Foretrukne vannuoppløselige bærere omfatter for eksempel mikrokrystallinsk cellulose. Desintegreringsmidlet kan være ethvert av de ovennevnte desintegreringsmidlene, og fortrinnsvis natriumstivelseglukolat. Bindemidlet kan være ethvert av de ovennevnte bindemidlene, og fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon (povidon). Smøremiddelet kan være ethvert av de ovennevnte smøremidlene, fortrinnsvis magnesiumstearat.

De umiddelbare frigjøringssammensetningene kan formes ved avsetting av en blanding av det aktive midlet og de oppløselige og uoppløselige komponentene på inerte kjerner. Blandingen kan avsettes ved våtsamling og ekstrudering, granulering, sprøytetørking eller avsatt ved anvendelse av andre fremgangsmåter kjent innen fagområdet. I tillegg kan blandingen anvendes i fremstilling av en suspensjon, fylt i kapsler, presset til tabletter eller fylt i poser.

Den umiddelbare frigjøringssammensetningen kan eventuelt omfatte et filmbelegg for å forbedre varigheten, utseendet og/eller håndteringen av sammensetningen. Filmbelegget vekselvirker fortrinnsvis ikke med oppløsings- og/eller farmakokinetikkegenskaper av den umiddelbare frigjøringssammensetningen.

Eksempler på filmbelegg vurdert ved den foreliggende oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, de som omfatter hydroksypropylmetylcellulose og polymetakrylater. Imidlertid kan ethvert belegg kjent innen fagområdet bli anvendt.

De umiddelbare frigjøringsfarmasøytiske sammensetningene kan også eventuelt omfatte ytterligere eksipienser for å forbedre utseende, håndtering og bearbeidingsegenskaper og/eller oppløsningsegenskaper av den aktive ingrediensen. Ytterligere eksipienser vurdert ved den foreliggende oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, bærere, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, smøremidler, glidemidler og/eller anti-vedhengsmidler.

I en annen utførelsesform kan det amorfe lerkanidipinhydrokloridet innarbeides i modifiserte frigjøringssammensetninger omfattende amorft lerkanidipinhydroklorid og en voksholdig substans. De modifiserte frigjøringslerkanidipinfarmasøytiske sammensetningene tilveiebringer modifisert frigjøring av lerkanidipin over et forlenget tidsrom som tilveiebringer en økt midlere plasmakonsentrasjon av amorft lerkanidipinhydroklorid over doseringsvarigheten, sammenlignet med kommersielt tilgjengelige lerkanidipinhydroklorid-umiddelbare frigjøringstabletter. Spesielt ved administrering til en pasient resulterer de foreliggende sammensetningene i en midlere plasmakonsentrasjon av lerkanidipin på mer enn ca. 0,5 ng/ml i minst ca.

24 timer etter administrering.

Uttrykket ”voksholdig substans” refererer til en plastisk, fast substans med et lavt smeltepunkt. ”Voksholdig substans” kan referere til en type forbindelse eller en blanding av forskjellige forbindelser, som konteksten krever. Voksholdige substanser kan være lipofile eller hydrofile. Foretrukne voksholdige substanser er polyalkoholfettacylestere, for eksempel polyetylenglykol, polypropylenglykolestere og fettsyreglyserider og kombinasjoner derav. Mer foretrukne voksholdige substanser er polyglykoliserte glyserider.

Uttrykket ”fast” som anvendt her refererer til en substans som er fast eller halvfast ved romtemperatur. Som anvendt her kan en ”fast” substans bli flytende ved for eksempel kroppstemperatur.

Fettsyreglyserider egnet for anvendelse i modifiserte frigjøringsformuleringer omfatter både mellomkjedede og langkjedede fettsyreglyserider. I et aspekt kan de farmasøytiske sammensetningene omfatte én eller flere langkjedede (C12til C22) fettsyreglyserider (omfattende monoestere, diestere og/eller triestere av glyserol). Eksempler på langkjedede fettsyreglyserider er Compritol ATO888™ og Precirol ATO5™ (kommersielt tilgjengelig fra Gattefossé Corporation, Paramus, NJ, USA).

Ytterligere foretrukne fettsyreglyserider egnet for anvendelse her omfatter én eller flere mellomkjedede (C8til C11) fettsyreglyserider slik som én eller flere triglyserider av C8til C11fettsyrer. Et eksempel på et mellomkjedet fettsyretriglyserid er Miglyol™ 812 (kommersielt tilgjengelig fra Condea Chemie CmbH, Cranford, NJ, USA).

Polyetylenglykolestere og polypropylenestere egnet for anvendelse i modifiserte frigjøringsformuleringer omfatter mono- og diestere av polyetylenglykoler og polypropylenglykoler. Egnede og foretrukne fettsyrer for innarbeidelse i polyetylenglykolestere og polypropylenglykolestere er C12til C22fettsyrer, som fremsatt ovenfor. Egnede polyetylenglykolkjeder og polypropylenkjeder for anvendelse respektivt i polyetylenglykolestere og polypropylenglykolestere er beskrevet i for eksempel US Farmakopé.

Foretrukne fettsyreglyserider for anvendelse i de foreliggende modifiserte frigjøringssammensetningene har et smeltepunkt fra ca. 40 °C til ca. 80 °C og en HLB-verdi fra ca. 1 til ca. 14.

”Polyglykoliserte glyserider” betegner en blanding av mono-, di- og triglyserider og polyetylenglykol (PEG) mono- og diestere. Polyglykoliserte glyserider er spesielt foretrukne voksholdige substanser. Polyglykoliserte glyserider er kommersielt tilgjengelig under navnet Gelucire™ (Gattefossé Corporation, Paramus, NJ, USA).

I en annen utførelsesform kan det amorfe lerkanidipinhydroklorid innarbeides i modifiserte frigjøringssammensetninger omfattende amorft lerkanidipinhydroklorid og en frigjøringsmodifikasjonsmatriks omfattende en hydrofil polymer. De modifiserte frigjøringslerkanidipinfarmasøytiske sammensetningene tilveiebringer modifisert frigjøring av lerkanidipin over et forlenget tidsrom som tilveiebringer en økt midlere plasmakonsentrasjon av lerkanidipin over doseringsvarigheten, sammenlignet med kommersielt tilgjenglige lerkanidipinumiddelbare frigjøringstabletter. Spesielt ved administrering til en pasient resulterer de foreliggende sammensetningene i en midlere plasmakonsentrasjon av lerkanidipin på mer enn ca. 0,5 ng/ml i minst ca. 24 timer etter administrering.

I en annen utførelsesform omfatter den modifiserte frigjøringssammensetningen en inert kjerne, amorft lerkanidipinhydroklorid og en hydrofil polymer. Uttrykket ”hydrofil polymer” refererer til en fast polymersubstans med et lavt smeltepunkt. Den hydrofile polymeren kan være enten en enkel polymerenhet eller en blanding av to eller flere polymerer, avhengig av de ønskede modifiserte frigjøringsegenskapene. Eksempler på hydrofile polymerer kan bli funnet blant tablettbindemidler, suspenderings- eller viskositetsøkende midler og filmdannende midler. Foretrukne hydrofile polymerer er cellulosederivat, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og kombinasjoner derav. Mer foretrukne hydrofile polymerer er hydroksypropylmetylcellulosederivater.

Den modifiserte frigjøringssammensetningen kan eventuelt omfatte et filmbelegg for å forbedre varigheten, utseendet og/eller håndteringen av sammensetningen. Filmbelegget vekselvirker fortrinnsvis ikke med oppløsnings- og/eller farmakokinetikkegenskaper av den modifiserte frigjøringssammensetningen.

Eksempler på filmbelegg vurdert ved den foreliggende oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, de som omfatter hydroksypropylmetylcellulose eller polymetakrylater. Imidlertid kan ethvert belegg kjent innen fagområdet bli anvendt.

Eksempler på enhetsdoseringsformer

Den farmasøytiske sammensetningen kan formuleres som enhetsdoseringsformer, slik som tabletter, piller, kapsler, kapletter, boluser, pulvere, granuler, sterile parenterale oppløsninger, sterile parenterale suspensjoner, sterile parenterale emulsjoner, eliksirer, tinkturer, tilmålte aerosol- eller væskesprayer, dråper, ampuller, autoinjektoranordninger eller stikkpiller. Enhetsdoseringsformer kan anvendes for oral, parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrering, eller for administrering ved inhalering eller insufflering, transdermale lapper og en lyofilisert sammensetning. Generelt kan enhver levering av aktive ingredienser som resulterer i systemisk tilgjengelighet av dem bli anvendt. Foretrukne enhetsdoseringsformer er en oral doseringsform, mest foretrukket en fast, oral doseringsform, derfor er de foretrukne doseringsformene tabletter, piller, kapletter og kapsler. Parenterale preparater er også foretrukket.

Faste enhetsdoseringsformer kan fremstilles for eksempel ved blanding av et aktivt middel av den foreliggende oppfinnelsen med en farmasøytisk akseptabel bærer og ethvert annet ønsket additiv som beskrevet ovenfor. Blandingen blandes typisk inntil en homogen blanding av de aktive midlene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og bæreren og ethvert annet ønsket additiv er dannet, det vil si inntil det aktive midlet er dispergert jevnt over hele sammensetningen. I dette tilfellet kan sammensetningene bli dannet som tørre eller fuktige granuler.

Tabletter eller piller kan bli belagt eller på annen måte kompoundert for å danne en enhetsdoseringsform som har forsinket og/eller forlenget virkning, slik som tidsfrigjøring og bevart frigjøringsenhetsdoseringsformer. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre doserings- og en ytre doseringskomponent, hvor det sistnevnte er i formen av et lag eller omslutning over den førstnevnte. De to komponentene kan bli atskilt av et enterisk lag som fungerer til å motstå nedbrytning i magen og tillater den indre komponenten til å passere intakt inn i tolvfingertarmen eller til å bli forsinket i frigjøring.

Bionedbrytbare polymerer for å kontrollere frigjøringen av de aktive midlene, omfatter, men er ikke begrenset til, polymelkesyre, polyepsilonkaprolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og tverrbundne eller amfipatiske blokkopolymerer av hydrogeler.

For flytende doseringsformer er de aktive substansene eller deres fysiologiske akseptable salter brakt i oppløsningen, suspensjonen eller emulsjonen, eventuelt med de vanligvis anvendte substansene slik som oppløseliggjørere, emulgatorer eller andre hjelpestoffer. Løsningsmidler for de aktive kombinasjonene og de tilsvarende fysiologiske akseptable saltene kan omfatte vannfysiologiske saltoppløsninger eller alkoholer, for eksempel etanol, propandiol eller glyserol. I tillegg kan sukkerløsninger slik som glukose- eller mannitoloppløsninger bli anvendt.

En transdermal dosseringsform er også vurdert ved den foreliggende oppfinnelsen. Transdermale former kan være et diffusjonsdrevet transdermalsystem (transdermallapp) ved anvendelse av enten et fluidreservoar eller et legemiddel-iklebemiddel matrikssystem. Andre transdermale doseringsformer omfatter, men er ikke begrenset til, topiske geler, lotioner, salver, transmukosale systemer og anordninger, og iontoforetiske (elektrisk diffusjon) leveringssystemer.

Transdermale doseringsformer kan anvendes for tidsstyrt frigjøring og bevart frigjøring av de aktive midlene ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

Farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseringsformer for administrering parenteralt, og spesielt ved injeksjon, omfatter typisk en farmasøytisk akseptabel bærer, som beskrevet ovenfor. En foretrukket væskebærer er vegetabilsk olje. Injeksjon kan for eksempel være intravenøs, intratekal, intramuskulær, intraruminal, intratrakeal eller subkutan.

Det aktive midlet kan også bli administrert i formen av liposomleveringssystemer, slik som små unilaminære vesikler, store unilaminære vesikler og multilaminære vesikler. Liposomer kan bli dannet fra en rekke fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner.

Det amorfe lerkanidipinhydrokloridet kan være koblet med oppløsningspolymerer som målbare legemiddelbærere. Slike polymerer omfatter, men er ikke begrenset til, polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylatamidfenol, polyhydroksyetylaspartamidfenol og polyetylenoksidpolylysin substituert med palmitoylrester.

Eksempel på administrering

Den farmasøytiske sammensetningen eller enhetsdoseringsformene kan administreres ved en rekke ruter slik som intravenøst, intratrakealt, subkutant, oralt, mukosalt, parenteralt, bukalt, sublingualt, optalmisk, pulmonart, transmukosalt, transdermalt og intramuskulært. Enhetsdoseringsformer kan også bli administrert i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasale vehikler, eller via transdermale ruter, ved anvendelse av transdermale hudlapper kjent for fagfolk. Oral administrering er foretrukket.

Den farmasøytiske sammensetningen eller enhetsdoseringsformene kan administreres til et dyr, fortrinnsvis et menneske, som er i behov for antihypertensiv behandling. Den farmasøytiske sammensetningen eller enhetsdoseringsformen kan administreres ifølge en doserings- og administreringskur definert ved rutinetesting i lys av retningslinjene gitt ovenfor for å oppnå optimal anti-hypertensiv aktivitet og et redusert blodtrykk mens man minimaliserer toksisitet eller bivirkninger for en bestemt pasient. Imidlertid er slik finavstemning av den terapeutiske kuren rutine i lys av retningslinjene gitt her.

Doseringen av sammensetningen inneholdende amorft lerkanidipinhydroklorid kan variere ifølge en rekke faktorer slik som underliggende sykdomstilstand, den enkeltes helse, vekt, kjønn og alder og administreringsmåte. For oral administrering kan de farmasøytiske sammensetningene bli tilveiebrakt i formen av faste enhetsdoseringsformer med eller uten hakk.

Den farmasøytiske sammensetningen eller enhetsdoseringsformen kan administreres i en enkel daglig dose, eller den totale daglige doseringen kan administreres i oppdelte doser. I tilegg kan koadministrering eller sekvensiell administrering av andre aktive midler være ønskelig. Den amorfe formen derav kan kombineres med enhver kjent legemiddelterapi, fortrinnsvis for behandling av hypertoni. For eksempel kan en umiddelbar frigjøringssammensetning bli kombinert med en ACE-inhibitor, slik som enalapril, beskrevet i US 2003/00180355, eller med lisinopril som beskrevet i US 2004/0147566. Lerkanidipin kan også bli kombinert med en angiotensin II reseptorblokker (ARB), som beskrevet i for eksempel US 2004/0198789. Vurdert ved den foreliggende oppfinnelsen er også tilsetting av en diuretisk eller en reseptorblokker til lerkanidipinformuleringen. Eksempler på diuretiske stoffer omfatter tiaziddiuretiker, kaliumbesparende diuretiker, sløyfediuretiker, slik som hydroklortiazid, spironolakton og etakryninsyre.

For kombinasjonsterapi kan forbindelsene innledningsvis være tilveiebrakt som atskilte doseringsformer inntil en optimal doseringskombinasjon og administreringskur er oppnådd. Derfor kan pasienten være titrert til de passende doseringene for hans/hennes bestemte hypertensive tilstand. Etter en passende dosering av hver av forbindelsene er bestemt for å oppnå en reduksjon av blodtrykket uten uønskede bivirkninger, kan pasienten så gå over til en enkel doseringsform inneholdende de passende doseringene av hvert av de aktive midlene, eller kan fortsette med en dobbel doseringsform.

Den nøyaktige doserings- og administreringskuren som benytter kombinasjonsterapien er valgt i henhold til en rekke faktorer omfattende type, art, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand av pasienten; alvorligheten og etiologien av hypertonien som skal bli behandlet; administreringsruten; den renale og hepatiske funksjonen av pasienten; pasientens behandlingshistorie; og pasientens respons. Optimal nøyaktighet for oppnåelse av konsentrasjoner av forbindelser innenfor området som gir effektivitet uten toksisitet krever en kur basert på kinetikkene av legemiddelets tilgjengelighet til målstedene. Dette omfatter en betraktning av absorpsjonen, fordelingen, metabolisme, ekskresjonen av et legemiddel og pasientens respons til doseringskurene. Imidlertid er en slik finavstemning av den terapeutiske kuren rutine i lys av retningslinjene gitt her.

Generelt inneholder en doseringsform for parenteral administrering ikke under 0,1 vekt %, fortrinnsvis fra ca. 0,5 vekt % til ca. 30 vekt %, av amorft lerkanidipin, basert på totalvekten av doseringsformen. Transdermale doseringsformer inneholder fra ca. 0,01 vekt % til ca. 100 vekt % av de aktive midlene, basert på 100 vekt % av totalvekt av doseringsformen.

I en foretrukket utførelsesform administreres sammensetningen daglig til pasienten. I en ytterligere foretrukket utførelsesform administreres den farmasøytiske sammensetningen eller doseringsformen daglig i en mengde i området fra ca. 0,1 til 400 mg av amorft lerkanidipinhydroklorid, mer foretrukket fra ca. 1 til 200 mg, og enda mer foretrukket fra ca. 5 til 40 mg.

Fortrinnvis ved administrering av det stort sett rene amorfe lerkanidipinhydrokloridet, reduseres en pasients blodtrykk raskt ved en forhåndsbestemt inkrement. Fortrinnsvis er reduksjonen av systolisk blodtrykk i området fra ca. 20 til ca. 30 mm Hg, og mest foretrukket ca. 25 mm Hg, etter administreringen av 20 mg av amorft lerkanidipinhydroklorid. Fortrinnsvis er reduksjonen av diastolisk blodtrykk i området fra ca. 10 til ca. 20 mm Hg, og mest foretrukket ca. 15 mm Hg, etter administreringen av 20 mg av amorft lerkanidipin.

I andre aspekter tilveiebringer administrering av stort sett rent amorft lerkanidipinhydroklorid rask reduksjon i hypertoni hos en pasient etter administrering.

Fortrinnsvis resulterer administrering av en terapeutisk effektiv mengde av stort sett rent amorft lerkanidipinhydroklorid i en rask økning i plasmakonsentrasjon av lerkanidipin, slik at den maksimale plasmakonsentrasjonen av lerkanidipin (Cmaks) er i området fra ca. 10 til ca. 20 ng/ml i et tidsrom fra ca. 45 til ca. 75 minutter (Tmaks) etter administrering av det aktive middelet. Enda mer foretrukket resulterer administrering av en terapeutisk effektiv mengde av amorft lerkanidipinhydroklorid i en Cmakspå minst ca. 10 ng/ml og en Tmakspå ca. 1 time.

EKSEMPLER

De følgende eksemplene er illustrerende for de forskjellige aspekter av den foreliggende oppfinnelsen og er ikke ment å være begrensende på noen som helst måte.

Eksempel 1: Fremstilling av amorft lerkanidipinhydroklorid ved utfelling

Krystallinsk lerkanidipinhydroklorid (500 g; Recordati, S.p.A., Milano, Italia) ble oppløst i 1 liter metanol med oppvarming fra ca. 35 til ca. 40 °C. En temperaturkontrollert sylindrisk reaktor, inneholdende vann og utstyrt med en mekanisk rører, Gooch Filter og dråpetrakt, ble kjølt til mellom 0 og 5 °C. Den varme krystallinske lerkanidipinhydroklorid/metanoloppløsingen ble tilsatt dråpevis til reaktoren ved anvendelse av trakten, over et tidsrom på ikke mindre enn 6 timer, ved opprettholdelse av reaktoren ved ca. 5 °C. Den resulterende suspensjonen ble rørt i ca. 16 timer ved en temperatur mellom ca. 2 og ca. 5 °C. Den resulterende suspensjonen ble filtrert under vakuum gjennom Gooch-filteret. Faststoffet som ble oppnådd ble tørket i en luftstrøm ved romtemperatur i 48 timer etterfulgt av vakuumtørking ved 70 °C i 30 timer for å gi amorft lerkanidipinhydroklorid (72,8 % utbytte), HPLC assay: 99,6 %.

Det resulterende stort sett rene amorfe lerkanidipinhydrokloridet ble mikronisert ved en strålemølleprosess ved anvendelse av en MICRONETTE M300 (Nuova Gueso, Villanova sull’Arda -PC- Italia). Mikroniseringsparametre var som følger:

Injeksjonstrykk, 5 kg/cmq; mikroniseringstrykk, 9 kg/cmq; og syklontrykk, 2,5 kg/cmq. Mikroniseringskapasitet er 16 kg/h. Partikkelstørrelse ble bestemt ved laserlysspredning ved anvendelse av GALAI CIS 1 laserintrument (Galai, Haifa, Israel). Mikronisering ble utført for å oppnå en gjennomsnittlig partikkelstørrelse av D (50 %) på 2-8 μm og D (90 %) < 15 μm.

Det resulterende amorfe lerkanidipinhydrokloridet ble utsatt for smeltepunktanalyse ved anvendelse av åpen kapillærmetode. Det resulterende smeltepunktet er vist i Tabell 1.

Eksempel 2: Fremstilling av amorft lerkanidipinhydroklorid ved fordamping

Krystallinsk lerkanidipinhydroklorid (40 g; Recordati, S.p.A., Milano, Italia) ble oppløst i 2,8 liter i enten metanol eller diklormetan ved en temperatur fra ca. 35 °C til ca. 40 °C. Løsningsmiddel ble fjernet ved tørking over natten under vakuum (1 mm Hg) ved anvendelse av en roterende fordamper ved 30 °C. Det resulterende faststoffet ble ytterligere tørket under vakuum (1 mm Hg) ved 50 °C for å gi amorft lerkanidipinhydroklorid.

Tabell 1. Sammenligning av krystallinsk og amorft lerkanidipin

Det resulterende amorfe lerkanidipinhydrokloridet ble utsatt for smeltepunktanalyse ved anvendelse av den åpne kapillærmetoden. De resulterende smeltepunktene er rapportert i Tabell 1.

Den vandige oppløseligheten av amorft lerkanidipinhydroklorid ble sammenlignet med oppløseligheten av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid. Oppløseligheten av de respektive prøvene ble bestemt ved suspendering av 20-30 mg prøvetest i 10 ml vann og røring ved 27-28 °C i 24 h. Prøven ble deretter filtrert gjennom et PVDF-filter (0,2 mikron) og oppløsingen ble fortynnet med acetonitril og analysert ved HPLC. Resultatene er vist i Tabell 1.

Eksempel 3: Farmakokinetikkegenskaper av amorft lerkanidipin HCl sammenlignet med krystallinsk lerkanidipin HCl

Biotilgjengeligheten av amorft lerkanidipinhydroklorid ble sammenlignet med kommersielt tilgjengelig krystallinsk lerkanidipinhydroklorid (Zanidip™, Recordati, Milano, Italia) til hunder. Fire beagle hannhunder ble administrert 5 mg/kg amorft mikronisert lerkanidipinhydroklorid, fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 eller 5 mg/kg av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid (Zanidip™) i en vilkårlig rekkefølge. Amorft og krystallinsk lerkanidipinhydroklorid ble formulert som umiddelbare frigjøringstabletter som beskrevet under i Tabeller 2 og 3. Det var én ukes utvasking mellom hver periode.

Tabell 2. Lerkanidipinhydroklorid 10 mg filmdannede tabletter

Tabell 3. Lerkanidipinhydroklorid 20 mg filmdannede tabletter

Blodprøver ble tatt på bestemte tider, og plasmakonsentrasjoner av lerkanidipin ble bestemt med en validert stereoselektiv analytisk metode LC-MS/MS. Lerkanidipin ble ekstrahert fra hundeplasma ved hjelp av væske-væske-ekstraksjon med en blanding av n-heksan og dietyleter etterfulgt av fordamping av løsningsmidlet under nitrogen. Den resulterende tørre resten ble tatt opp med en blanding av metanol og vann. De to enantiomerene av lerkanidipin ble atskilt på en Chirobiotic V kolonne (Vancomycin) (partikkelstørrelse 5 μm, kolonnestørrelse 150 x 4,6 mm (ASTEC, Whippany, New Jersey, USA) og ble detektert med et massespektrometer (MS/MS) ved anvendelse av en elektrosprøyteteknikk. Den analytiske metoden ble validert i et konsentrasjonsområde mellom 0,2 og 20 ng/ml av plasma for begge enantiomerer. Metoden har vist seg å være spesifikk med en nøyaktighet på 15 %.

De midlere plasmanivåene av S- og R-lerkanidipin for begge former er vist i Fig. 2 og 3. Farmakokinetikk-dataene er oppsummert i Tabellene 4 og 5.

Tabell 4

Sammenlignende farmakokinetikkdata for S-lerkanidipinhydroklorid amorf form og krystallinsk lerkanidipinhydroklorid

Tabell 5

Sammenlignende farmakokinetikkdata for R-lerkanidipinhydroklorid amorf form og krystallinsk lerkanidipinhydroklorid

Claims

Patentkrav

1. Amorft lerkanidipinhydroklorid som har en renhet på minst 99,5 % bestemt ved HPLC-analyse og inneholdende mindre enn 0,5% krystallinsk lerkanidipinhydroklorid.

2. Amorft lerkanidipinhydroklorid ifølge krav 1 som er mikronisert til en partikkelstørrelse på D (90 %) < 15 μm, som bestemt ved laserlysspredning.

3. Amorft lerkanidipinhydroklorid ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse i behandling av hypertensjon.