EA014383B1

EA014383B1 - Гидрохлорид аморфного лерканидипина

Info

Publication number: EA014383B1
Application number: EA200701687A
Authority: EA
Inventors: Амедео Леонарди; Гьянни Мотта; Фабио Берлати
Original assignee: Рекордати Айерленд Лимитед
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2010-10-29
Also published as: ME03659B; SI1856051T1; NO344559B1; CN101124204A; AR052918A1; AU2006218026B9; PL1856051T3; HUE046910T2; IL184349A0; ES2339213T1; MY142129A; EA200701687A1; HRP20192302T1; US20060211742A1; RS59654B1; UA90130C2; DK1856051T3; NZ556667A; ES2339213T3; CA2598016A1

Abstract

Изобретение предусматривает получение в основном чистого гидрохлорида аморфного лерканидипина, имеющего степень чистоты по меньшей мере 95%, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99,5%. Изобретение дополнительно предусматривает создание способов получения в основном чистого аморфного лерканидипина и фармацевтических композиций, содержащих в основном чистый аморфный лерканидипин.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится в основном к чистому гидрохлориду аморфного лерканидипина и способам его получения.

Предпосылки создания изобретения

Лерканидипин (метил 1,1,Ы-триметил-Ы-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилата) является высоко липофилическим дигидропиридиновым антагонистом кальция с длительным периодом действия и высокой васкулярной селективностью. Биологическая активность лерканидипина основана на его способности быть конкурирующим антагонистом субъединице дигидропиридина кальциевого канала Ь-типа.

Лерканидипин применяется в качестве гипотензивного средства. Лерканидипин обеспечивает снижение кровяного давления путем блокирования кальциевых каналов артериальной гладкой мышцы, в результате чего снижается периферийное сосудистое сопротивление. Лерканидипин не вызывает отрицательного сердечного инотропизма и лишь изредка вызывает легкую рефлекторную тахикардию, в целом характеризующуюся кратковременностью. Лерканидипин был одобрен для лечения гипертензии и появился на рынке с 1996 года в ряде европейских стран под торговой маркой Ζαηίάίρ™.

Хлористо-водородная соль лерканидипина серийно выпускается Кееогбай δ.ρ.Α. (Милан, Италия). В патентах И8 4705797, 5767136, 4968832, 5912351, 5696139, 2003/0069285 и 2003/0083355 описаны способы получения гидрохлорида лерканидипина, а также способы преобразования лерканидипина в индивидуальные энантиомеры.

Способ получения лерканидипина раскрыт в патенте США И8 4705797, при этом окончательной стадией процесса является стадия циклизации между 1,1,М-триметил-Ы-(3,3-дифенилпропил)-2аминоэтил а-ацетил-3-нитроциннаматом и метил 3-аминокротонатом. Лерканидипин выделяли в виде его гидрохлорида путем кристаллизации из воды, содержащей НС1 и ЫаС1. Тем не менее, указанный процесс был дорогостоящим, трудоемким и давал относительно низкий выход гидрохлорида лерканидипина. Продукт представлял собой неочищенную неявно выраженную смесь, состоящую в основном из гидрохлорида аморфного лерканидипина, но содержащую от 1 до 2% гидрохлорида кристаллического лерканидипина. Продукт имел соотношение гидратации от приблизительно 0,3:1 до 0,5:1 и содержал менее 95% гидрохлорида лерканидипина (в том числе продукт в кристаллической форме).

Такой продукт содержит слишком большое количество примесей, препятствующих его использованию в фармацевтических композициях, и нуждается в дальнейшей глубокой очистке, например, путем хроматографии на различных фазах, прежде чем он станет приемлемым для использования в фармацевтических композициях. Однако очистка с использованием указанных способов является слишком дорогостоящей и трудоемкой для применения в промышленных масштабах.

В последнее время настоящие изобретатели и их соавторы обнаружили, что аморфные композиции и, в частности, свободное основание аморфного лерканидипина являются в полной мере приемлемыми для использования в капсулах модифицированного действия, содержащих воскообразные вещества. Таким образом, с целью ускорения разработки фармацевтических композиций лерканидипина в данной области техники существует необходимость в гидрохлориде аморфного лерканидипина, являющегося приемлемым для включения в рецептуру в фармацевтических композициях. Кроме того, в данной области техники существует необходимость в способах производства фармацевтического гидрохлорида аморфного лерканидипина, которые являлись бы более эффективными, чем известные способы изготовления гидрохлорида аморфного лерканидипина, и которые позволили бы получать гидрохлорид аморфного лерканидипина, являющегося в основном чистым, простым в обработке и легко включаемым в фармацевтические композиции и пероральные лекарственные формы и который являлся бы практичным для использования в промышленных масштабах. Кроме того, предпочтительно, чтобы полученный гидрохлорид аморфного лерканидипина обладал аналогичными или повышенными характеристиками, например растворимостью и биодоступностью, сравнимыми с характеристиками гидрохлорида лерканидипина известного уровня техники.

С целью ускорения разработки новых фармацевтических композиций и твердых лекарственных форм настоящие изобретатели открыли усовершенствованный способ получения гидрохлорида аморфного лерканидипина, характеризующегося высокой скоростью, простотой, приемлемостью для внедрения в производство в промышленных масштабах и выходом в основном чистого продукта. Очищенный гидрохлорид аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением, который может быть получен с использованием способов настоящего изобретения, является вполне приемлемым для включения в фармацевтические композиции и твердые лекарственные формы, в частности в фармацевтические лекарственные формы модифицированного действия, содержащие воскообразную матрицу в качестве вещества модифицирующего действия (высвобождения).

Изобретатели также обнаружили, что аморфный лерканидипин в соответствии с настоящим изобретением может быть с успехом включен в фармацевтические композиции немедленного действия, характеризующиеся повышенными фармакокинетическими свойствами и в последующем обеспечивающие быстрое снижение повышенного артериального давления при приеме композиции пациентом. Гидрохлорид аморфного лерканидипина начинает проявлять свое действие по снижению кровяного давления в

- 1 014383 течение периода времени после его приема, который значительно короче, чем период времени, требуемый для достижения эффекта после приема гидрохлорида кристаллического лерканидипина.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение предусматривает создание в основном чистого гидрохлорида аморфного лерканидипина для применения при лечении гипертензии. Аморфный лерканидипин, полученный в соответствии с раскрытым в настоящем патенте способом, является в основном чистым, характеризуется более высокой степенью растворимости в воде и более быстрым наступлением антигипертензивного эффекта при введении пациенту по сравнению с гидрохлоридом кристаллического лерканидипина.

Гидрохлорид аморфного лерканидипина и его фармацевтические композиции имеют повышенные профили растворимости и отличный кинетический профиль по сравнению с гидрохлоридом кристаллического лерканидипина. Способ получения гидрохлорида аморфного лерканидипина включает следующие стадии: (а) растворение кристаллического гидрохлорида лерканидипина в органическом растворителе при первой температуре в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 50°С с целью получения первого раствора, добавление первого раствора к воде при температуре в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 20°С с целью образования осадка, поддержание температуры осадка в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 20°С в течение периода от приблизительно 4 до приблизительно 24 ч и извлечение гидрохлорида аморфного лерканидипина.

Способ получения гидрохлорида аморфного лерканидипина включает стадии растворения гидрохлорида кристаллического лерканидипина в органическом растворителе, быстрого выпаривания органического растворителя и извлечения гидрохлорида аморфного лерканидипина.

В другом примере осуществления настоящего изобретения предусматривается создание фармацевтических композиций и твердых лекарственных форм быстрого действия, в частности фармацевтических композиций немедленного действия, содержащих в основном очищенный гидрохлорид аморфного лерканидипина.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - сравнение спектров рентгеновской дифрактометрии гидрохлорида лерканидипина (форма I и форма II) и гидрохлорида аморфного лерканидипина;

фиг. 2 - графики концентрации 8-лерканидипина в плазме ίη νίνο после введения собаке 5 мг/кг гидрохлорида аморфного лерканидипина (-□-) и 5 мг/кг гидрохлорида кристаллического лерканидипина (-о-).

Подробное описание изобретения

В соответствии со значением, используемым в настоящем контексте, ниже приведено определение следующих терминов.

Термин гидрохлорид лерканидипина относится к соли гидрохлорида метил 1,1,№триметил-Ы(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилата. Соль лерканидипина может присутствовать в виде одной или двух ее энантиометрических форм.

Термин аморфный относится к твердым соединениям, не имеющим прочной структуры кристаллической решетки. Аморфные соединения создают графики ДСК с широкими эндотермическими переходами, определяемыми как переход в стеклообразное состояние. Для сравнения кристаллические соединения характеризуются резкими экзотермическими пиками.

В соответствии со значением, используемым в настоящем контексте, термин в основном чистый относится к композиции, имеющей степень чистоты по меньшей мере 95%, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99,5% по весовому соотношению с примесями, включая растворители, оставшиеся в композиции в процессе ее получения.

Термин пациент относится к млекопитающему (например, человеку), страдающему от конкретного заболевания, подлежащего лечению, или подвергающемуся риску развития конкретного заболевания, подлежащего лечению, включающего, например, артериальную первичную гипертензию, артериальную вторичную гипертензию, изолированную артериальную систолическую гипертензию, коронарную болезнь (например, хроническая стабильная стенокардия, инфаркт миокарда), застойную сердечную недостаточность. Настоящее изобретение, в частности, применимо к пациентам, страдающим от гипертонических кризов или стенокардии, либо иных состояний, при которых показана быстрая вазодилатация. Измерение кровяного давления может быть проведено с помощью ручного сфигмоманометра, автоматических/электронных устройств или амбулаторного мониторинга кровяного давления.

Термин фармацевтически приемлемый означает композиции, приемлемые для использования ίη νίνο. Предпочтительные фармацевтически приемлемые композиции включают композиции, одобренные регулирующим ведомством США либо правительством штата либо внесенные в перечень в и.8. Рйатшасорое1а или иную общепризнанную фармакопею для применения на животных и, в частности, на человеке.

Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству активного вещества, достаточного для снижения кровяного давления пациента, страдающего от гипертензии. Терапевтически эффективные количества активного вещества предпочтительно снижают кровяное давление таким обра

- 2 014383 зом, чтобы значения систолического и диастолического кровяного давления находились ниже 140 и 90 мм ртутного столба соответственно. Терапевтически эффективное количество активного вещества обеспечивает либо не обеспечивает снижение кровяного давления у человека, не страдающего артериальной гипертензией, либо может не снизить кровяное давление у всех лиц, страдающих гипертензией. Терапевтическая эффективность при лечении других патологий, таких как паралич сердца или атеросклероз, также, в частности, рассматривалось согласно, например, патентам ϋ8 5696139 и 5767136. Предпочтительно, чтобы терапевтически эффективное количество активного вещества приводило к снижению кровяного давления, например, в интервале времени от приблизительно 2 до 6 ч. Предпочтительно, чтобы при необходимости быстрого снижения кровяного давления терапевтически эффективное количество активного агента снижало систолическое давление в пределах от приблизительно 20 до 30 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление в пределах от приблизительно 10 до 20 мм рт. ст. в течение периода времени от приблизительно 30 до приблизительно 60 мин после принятия активного вещества.

В соответствии со значением, используемым в настоящем контексте, термин гипертензия относится к аномально высокому артериальному кровяному давлению по сравнению с предыдущими показаниями кровяного давления, и аномально высокое значение сохраняется в течение определенного периода времени. Обычно период времени составляет приблизительно от 3 до приблизительно 6 месяцев. Может наблюдаться повышение систолического давления, диастолического давления или как первого, так и второго вместе. Обычно гипертензия определяется как кровяное давление, равное или превышающее 140/90 мм рт. ст. Измерение кровяного давления может быть осуществлено с помощью любого известного в данной области техники способа. Такие способы включают без ограничений прямую артериальную пункцию, осциллометрию, допплеровское УЗИ и сфигмоманометр. В предпочтительном примере осуществления изобретения кровяное давление измеряют с помощью сфигмоманометра.

Термин систолическое в применении к кровяному давлению относится к давлению, вызванному сокращением сердца. Термин диастолическое в применении к кровяному давлению относится к давлению, вызванному дилатацией полостей сердца. Обычно кровяное давление выражают в виде двух чисел, разделенных косой чертой, при этом первое число означает систолическое давление, в то время как второе число - диастолическое давление. Кровяное давление обычно выражают в виде миллиметров ртутного столба.

Кровяное давление у здоровых и гипертензивных взрослых обычно разделяют на следующие категории:__

Категория	Систолическое давление, мм р. ст.	Диастолическое давление, мм р. ст.

Нормальная	<120	<80
Прегипертензия	120-139	80-89
Стадия 1 гипертензия	140-159	90-99
Стадия 2 гипертензия	>160	>100

Источник: седьмой отчет Совместной национальной комиссии по предотвращению, обнаружению, оценке и лечению высокого кровяного давления (ΙΑΜΑ, 289 (19) 2560-72 (2003)).

В соответствии с последними рекомендациями Всемирной организации здравоохранения диастолическое кровяное давление должно находиться ниже 85 мм рт. ст. и систолическое кровяное давление ниже 130 мм рт. ст. у более молодых пациентов и у больных, страдающих диабетом.

Термин антигипертензивная активность относится к способности активного агента снижать кровяное давление у пациентов, страдающих повышенным артериальным давлением.

Термин заданный минимальный шаг относится к минимальному снижению кровяного давления, которое необходимо пациенту для снижения кровяного давления до или ниже заданного предела, предпочтительно ниже 140/90.

Термин немедленное действие означает высвобождение активного ингредиента, например гидрохлорида аморфного лерканидипина, из композиции в соответствии с настоящим изобретением, что приводит к высвобождению ΐπ νΐνο в течение непродолжительного периода времени, являющегося достаточным для обеспечения терапевтически эффективных уровней в плазме в течение аналогично непродолжительного временного интервала. Предпочтительно, чтобы высвобождение лерканидипина обеспечивало максимальную концентрацию лерканидипина (С_тах) в размере по меньшей мере приблизительно 10 нг/мл и время до максимальной концентрации (Т_тах) в плазме в пределах от приблизительно 45 мин до приблизительно 75 мин при дозе гидрохлорида аморфного лерканидипина 20 или 40 мг при введении пациенту.

Термин лечить или лечение относится к снижению или ослаблению гипертензии, например к снижению либо систолического, либо диастолического кровяного давления у пациента по меньшей мере приблизительно на 5 мм рт. ст., предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 10 мм рт. ст. и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 15 мм рт. ст.

- 3 014383

Получение гидрохлорида аморфного лерканидипина

Изобретение предусматривает создание в основном чистого гидрохлорида аморфного лерканидипина, в частности гидрохлорида аморфного лерканидипина, имеющего степень чистоты по меньшей мере 95%, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99,5%. Степень чистоты гидрохлорида аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением может быть определена с помощью любого известного в данной области техники способа, включая без ограничений анализ с применением жидкостной хроматографии высокого разрешения (НРЬС). Гидрохлорид аморфного лерканидипина предпочтительно содержит менее 0,5% гидрохлорида кристаллического лерканидипина и более предпочтительно не содержит или в целом не содержит гидрохлорид кристаллического лерканидипина. Гидрохлорид аморфного лерканидипина при необходимости микронизирован до приемлемого размера частиц Ό (90%) < 15 мкм.

Изобретение предусматривает создание способов получения гидрохлорида аморфного лерканидипина. Раскрытые в настоящем описании способы позволяют получить гидрохлорид аморфного лерканидипина в основном в более чистом состоянии, характеризующийся повышенной растворимостью и отличными фармакокинетическими свойствами по сравнению со свойствами иных известных форм гидрохлорида аморфного лерканидипина и по сравнению с ранее известными формами гидрохлорида аморфного лерканидипина. Гидрохлорид аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением легко включается в фармакологические композиции и твердые лекарственные формы.

В одном примере осуществления настоящего изобретения гидрохлорид аморфного лерканидипина получают путем осаждения из очищенного гидрохлорида кристаллического лерканидипина. Предпочтительно реакцию осаждения проводят, сначала растворяя гидрохлорид кристаллического лерканидипина в органическом растворителе при первой температуре в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 50°С с целью получения первого раствора и затем добавляя первый раствор к воде при второй температуре в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 20°С с целью образования осадка. Осадок выдерживают при второй температуре в течение периода от приблизительно 4 до приблизительно 24 ч с последующим извлечением гидрохлорида аморфного лерканидипина.

Предпочтительные органические растворители включают без ограничений полярные протонные и апротонные растворители и их смеси. Приемлемые смешивающиеся с водой растворители включают спирты, предпочтительно (С'|-С'₆)алканолы. такие как метанол и этанол; кетоны, предпочтительно Ф-(С₁Сб)алкилкетоны, такие как ацетон; хлорированные растворители, такие как дихлорметан; и амиды, такие как диметилформамид. Исключительно предпочтительные растворители включают метанол и дихлорметан. Также предпочтительными являются смеси метанола и этанола.

В другом примере осуществления изобретения гидрохлорид аморфного лерканидипина получают путем выпаривания. Раствор гидрохлорида кристаллического лерканидипина предпочтительно получают путем растворения соли гидрохлорида в органическом растворителе. Предпочтительные органические растворители включают без ограничений полярные протонные и апротонные растворители, такие как спирты предпочтительно низших алкилов, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и его смеси. Исключительно предпочтительным растворителем является метанол. Далее растворитель удаляют из раствора путем выпаривания с использованием известных в данной области техники способов. Например, без ограничений выпаривание в вакууме. Выпаривание предпочтительно проводят в вакууме при температуре в пределах от приблизительно 20 до приблизительно 40°С и наиболее предпочтительно при температуре приблизительно 30°С.

Фармацевтические композиции

Полученный в соответствии с раскрытыми в данном патенте способами гидрохлорид аморфного лерканидипина может быть включен в рецептуру фармацевтической композиции. В одном примере осуществления настоящего изобретения предусматривается создание фармацевтической композиции, состоящей в основном из терапевтически эффективного количества в основном чистого гидрохлорида аморфного лерканидипина и по меньшей мере одного компонента, выбранного из группы, включающей фармацевтически приемлемый носитель или растворитель, ароматизатор, подсластитель, консервант, краситель, связующее вещество, суспендирующее, диспергирующее вещество, пигмент, вещество, вызывающее дезинтеграцию, наполнитель, пленкообразователь, смазывающее вещество, пластификатор, пищевое масло. В предпочтительном примере осуществления изобретения фармацевтическая композиция или лекарственная форма содержит приблизительно 0,1-400 мг гидрохлорида аморфного лерканидипина в отношении всех примеров практического использования, раскрытых в настоящем патенте. Композиция или лекарственная доза предпочтительно содержит от приблизительно 1 до 200 мг гидрохлорида аморфного лерканидипина и еще более предпочтительно приблизительно от 5 до 40 мг.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители или разбавители включают без ограничений этанол, воду, глицерол, пропиленгликоль, гель алоэ вера, аллантоин, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол, фосфат натрия, фосфат кальция, сахар, фруктозу, глюкозу, сорбит, глицерин, масла с витаминами А и Е, минеральное масло, РРО2 миристилпропионат, карбонат магния, фосфат калия, растительное масло, животное масло и солкеталь.

- 4 014383

Приемлемые дезинтегрирующие вещества включают без ограничений крахмал, например кукурузный крахмал, гликолят крахмала натрия, кросскармелозу натрия, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь Е-415, кроссповидон и т.п. вещества.

Приемлемые смазывающие вещества включают без ограничений олеат натрия, стеарат натрия, натрия стеарил фумарат, стеарат магния, стеариновую кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и аналогичные вещества.

Приемлемые пленкообразователи включают без ограничений гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромелозу), этилцеллюлозу, шеллак, сахарозу, производные акриловой кислоты (например, сополимер метакриловой кислоты, сополимер метакрилата аммония) или смеси из двух или нескольких веществ и т.п. вещества.

Приемлемые диспергирующие и суспендирующие вещества включают без ограничений синтетические и природные смолы, такие как растительная смола, трагакант, камедь, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, бентонит, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые эфиры сорбитола и сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, агар-агар и желатин.

Антисклеивающие и способствующие скольжению вещества включают без ограничений тальк, силикат кальция, силикат магния и коллоидальный диоксид кремния.

Приемлемые пластификаторы включают без ограничений полиэтиленгликоли различных молекулярных весов (например, 200-8000 Да), триэтилцитрат и пропиленгликоль.

Приемлемые пигменты включают без ограничений окись(-и) железа, двуокись титана и естественные и синтетические лаки.

Приемлемые пищевые масла включают без ограничений хлопковое масло, сезамовое (кунжутное) масло, кокосовое масло и арахисовое масло.

Приемлемые связующие вещества включают без ограничений либо по отдельности, либо в сочетании сахарозу; желатин; глюкозу; крахмал; целлюлозные материалы без ограничений, такие как метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия; альгиновую кислоту и соли альгиновой кислоты; алюмосиликат натрия; полиэтиленгликоль; гуаровую камедь; полисахаридные кислоты; бентониты; поливинилпирролидон (повидон); полиметакрилаты (такие как Еибгадй™); гидроксипропилметалцеллюлозу (НРМС); гидроксипропилцеллюлозу (К1исе1™); этилцеллюлозу (Е1йосе1™); прежелатинизированный крахмал (например, Ναΐίοηαΐ™ 1511 и 81атсй 1500).

Примеры дополнительных добавок включают без ограничений сорбитол, тальк, стеариновую кислоту, двухкальциевый фосфат и полидекстрозу.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут выборочно включать пленочное покрытие. Пленочное покрытие может состоять из пленкообразователя, пластификатора, антисклеивающего вещества и пигментов. Тем не менее, может быть использовано любое покрытие, известное в данной области техники.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут предпочтительно содержать гидрохлорид аморфного лерканидипина в любом количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,2 мг/мг от общего веса композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,15 мг/мг от общего веса композиции и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1 мг/мг от общего веса композиции. Предпочтительно, чтобы вес фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением находился в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 400 мг и чтобы они содержали гидрохлорид аморфного лерканидипина в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40 мг, однако предусматривается количество активного вещества вплоть до 80 мг.

В предпочтительном примере осуществления изобретения фармацевтическая композиция является композицией немедленного действия, содержащей гидрохлорид аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением, смешанного с растворимыми и нерастворимыми компонентами, такими как носители, дезинтегрирующие вещества, связующие вещества и смазывающие вещества. Предпочтительно, чтобы при введении композиции немедленного действия пациенту обеспечивалось быстрое повышение концентрации лерканидипина в плазме. Предпочтительно, чтобы введение композиции немедленного действия обеспечивало максимальную концентрацию лерканидипина в плазме в размере по меньшей мере приблизительно 10 нг/мл (С_тах) и время до максимальной концентрации (Т_тах) в плазме в пределах от приблизительно 45 до приблизительно 75 мин.

В предпочтительном примере осуществления изобретения композиция немедленного действия содержит носитель, дезинтегрирующее вещество, смазывающее вещество и связующее вещество. Носитель может представлять собой один или несколько из вышеупомянутых водорастворимых и (или) нерастворимых в воде носителей. Предпочтительные водорастворимые носители включают, например, сахар, такой как сахароза, лактоза, фруктоза или маннитол. Предпочтительные нерастворимые в воде носители включают, например, микрокристаллическую целлюлозу. Дезинтегрирующие вещества могут представлять собой одно из вышеупомянутых дезинтегрирующих веществ и предпочтительно этим веществом

- 5 014383 является гликолят крахмала натрия. Связующим веществом может быть любое из вышеупомянутых связующих веществ - предпочтительно поливинилпирролидон (повидон). Смазывающим веществом может являться любое из вышеупомянутых связывающих вещества - предпочтительно стеарат магния.

Композиции немедленного действия могут быть получены путем осаждения смеси активного вещества и растворимых и нерастворимых компонентов на инертные ядра. Осаждение смеси может быть осуществлено путем мокрого компаундирования и экструзии, гранулирования, распылительной сушки, либо осаждения смеси может быть осуществлено с использованием иных способов, известных в настоящей области техники. Кроме того, смесь может быть использована для получения суспензий, заполнения капсул, прессования таблеток или заполнения пакетов-саше.

Композиция немедленного действия может выборочно содержать пленочное покрытие с целью повышения долговечности, внешнего вида и/или транспортировки композиции. Предпочтительно, чтобы пленочное покрытие не препятствовало растворению и/или не ослабляло фармакокинетические свойства композиции немедленного действия. Примеры пленочного покрытия, предусматриваемого настоящим изобретением, включают без ограничений пленочные покрытия, состоящие из гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилатов. Тем не менее, могут быть использованы любые покрытия, известные в данной области техники.

Фармацевтические композиции немедленного действия также могут выборочно включать дополнительные наполнители с целью улучшения внешнего вида, повышения пригодности для обработки и переработки и/или растворимости активного ингредиента. Дополнительные наполнители, предусматриваемые настоящим изобретением, включают без ограничений носители, растворители, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению и/или антисклеивающие вещества.

В другом примере осуществления изобретения гидрохлорид аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением может быть включен в композиции модифицированного действия, содержащие гидрохлорид аморфного лерканидипина и воскообразное вещество. Фармацевтические композиции модифицированного высвобождения лерканидипина обеспечивают модифицированное высвобождение лерканидипина в течение длительного периода времени, тем самым обеспечивая увеличение средних концентраций гидрохлорида аморфного лерканидипина в плазме в течение периода введения доз, по сравнению с серийно выпускаемыми таблетками немедленного высвобождения гидрохлорида лерканидипина. В частности, при введении указанных композиций пациенту происходит увеличение средней концентрации лерканидипина в плазме свыше 0,5 нг/мл по меньшей мере в течение 24 ч после введения композиции.

Термин воскообразное вещество относится к пластическому твердому веществу с низкой температурой плавления. Воскообразное вещество может относиться к одному типу соединения или к смеси различных соединений в зависимости от контекста. Воскообразные вещества могут быть липофильными либо гидрофильными. Предпочтительными воскообразными веществами являются жирнокислотные эфиры многоатомных спиртов, например полиэтиленгликолевые эфиры, полипропиленгликолевые эфиры, глицериды жирных кислот или смеси двух или нескольких указанных соединений. Наиболее предпочтительными воскообразными веществами являются полигликолизированные глицериды.

Термин твердый в соответствии со значением, используемым в настоящем контексте, относится к веществу, являющемуся твердым или полутвердым при комнатной температуре. Следовательно, в соответствии с используемым в настоящем контексте значением твердое вещество может стать жидким, например, при температуре тела человека.

Глицериды жирных кислот, приемлемые для использования в рецептурах немедленного действия, включают глицериды жирных кислот как со средней цепью, так и с длинной цепью. Одна особенность фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением заключается в том, что они могут включать одну или несколько длинноцепочечных (С₁₂-С₂₂) глицеридов жирных кислот (включая моноэфиры, сложные диэфиры и/или сложные триэфиры глицерола). Примеры глицеридов жирных кислот с длинной цепью в пределах объема настоящего изобретения включают С’отрп1о1 888 АТО™ и РгеС1го1 АТО 5 ™ (серийно выпускаемые СайеТоззе Сотротабоп, Рагатиз, N1).

Дополнительные предпочтительные глицериды жирных кислот, приемлемые для использования в настоящем изобретении, включают один или несколько глицеридов жирных кислот со средней цепью (С₈-С₁₁), например один или несколько триглицеридов жирных кислот С₈-С₁₁. В пределах объема настоящего изобретения примером одного триглицерида жирных кислот со средней цепью является М1д1уо1™ 812 (серийно выпускаемый Сопбеа Сбет1е СтЬН, СгапТогб, N1).

Сложные эфиры полиэтиленгликоля и сложные эфиры пропиленгликоля, приемлемые для использования в рецептурах модифицированного действия, включают моно- и диэфиры полиэтиленгликолей и полипропиленгликолей. Приемлемыми и предпочтительными жирными кислотами, включаемыми в сложные эфиры полиэтиленгликоля и сложные эфиры пропиленгликоля, являются жирные кислоты С12-С22, что указывалось выше. Приемлемые полиэтиленгликолевые цепи и полипропиленовые цепи, используемые соответственно в сложных эфирах полиэтиленгликоля и сложных эфирах полипропиленг

- 6 014383 ликоля, описаны, например, в И.8. Рйаттасоре1а.

Предпочтительные глицериды жирных кислот для использования в композициях модифицированного действия в соответствии с настоящим изобретением имеют температуру плавления от приблизительно 40 до приблизительно 80°С и значение гидрофильно-липофильного баланса (НЬВ) от 1 до 14.

Термин полигликолизированные глицериды означает смесь моно-, ди- и триглицеридов и полиэтиленгликолевых (ПЭГ) моноэфиров и сложных диэфиров. Полигликолизированными глицеридами являются исключительно предпочтительные воскообразные вещества для использования в настоящем изобретении. Полигликолизированные глицериды выпускают серийно под названием Се1испе™ (СаПеГо55е СотротаЛои, Рагатик, N1).

В другом примере осуществления изобретения гидрохлорид аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением может быть включен в композиции модифицированного действия, содержащие гидрохлорид аморфного лерканидипина и модифицирующую высвобождение матрицу, включающую гидрофильный полимер. Фармацевтические композиции модифицированного высвобождения лерканидипина обеспечивают модифицированное высвобождение лерканидипина в течение длительного периода времени, тем самым обеспечивая увеличение средних концентраций лерканидипина в плазме в течение периода введения доз, по сравнению с серийно выпускаемыми таблетками немедленного высвобождения лерканидипина. В частности, при введении указанных композиций пациенту происходит увеличение средней концентрации лерканидипина в плазме свыше 0,5 нг/мл по меньшей мере в течение 24 ч после введения композиции.

В другом примере осуществления композиция модифицированного действия содержит инертное ядро, гидрохлорид аморфного лерканидипина и гидрофильный полимер. Термин гидрофильный полимер относится к твердому полимерному веществу, обладающему низкой температурой плавления. Гидрофильный полимер может являться либо единичным полимером, либо смесью двух или нескольких полимеров в зависимости от требуемых свойств немедленного действия. Иллюстративные гидрофильные полимеры могут быть найдены в связующих веществах таблеток, суспендирующих или повышающих вязкость в веществах и в пленкообразователях. Предпочтительными гидрофильными полимерами являются производные целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и их сочетания. Более предпочтительные гидрофильные полимеры представляют собой производные гидроксипропилметилцеллюлозы.

Композиция немедленного действия может выборочно содержать пленочное покрытие с целью повышения долговечности, внешнего вида и/или пригодности композиции к переработке. Предпочтительно, чтобы пленочное покрытие не препятствовало растворению и/или не ослабляло фармакокинетические свойства композиции немедленного действия. Примеры пленочного покрытия, предусматриваемого настоящим изобретением, включают без ограничений пленочные покрытия, состоящие из гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилатов. Тем не менее, могут быть использованы любые покрытия, известные в данной области техники.

Стандартные лекарственные формы

Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, каплеты, болюсы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы, стерильные парентеральные суспензии, стерильные парентеральные эмульсии, эликсиры, настойки, дозированные аэрозоли или капельно-жидкие спреи, капли, ампулы, автоинъекторные устройства или суппозитории. Стандартные лекарственные формы могут быть использованы для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции, применения трансдермального пластыря и лиофилизированной композиции. В целом может быть использован любой вид доставки активных ингредиентов, приводящих к их системной усвояемости. Предпочтительной стандартной лекарственной формой является лекарственная форма для перорального применения, наиболее предпочтительной - твердая пероральная лекарственная форма, таким образом, предпочтительными лекарственными формами являются таблетки, пилюли, каплеты и капсулы. Также предпочтительными являются парентеральные препараты.

Твердые стандартные лекарственные формы могут быть получены путем смешивания активного вещества в соответствии с настоящим изобретением с фармацевтически приемлемым носителем или иными желаемыми добавками, как описывалось выше. Смесь обычно перемешивают до образования однородной смеси активных веществ в соответствии с настоящим изобретением, носителя и любых иных требуемых добавок, т. е. до тех пор, пока не произойдет равномерное диспергирование активных веществ в объеме всей композиции. В этом случае композиция может быть образована в виде сухих или влажных гранул.

На таблетки или пилюли может быть нанесено покрытие, либо они могут быть компаундированы иным образом с цепью формирования стандартной лекарственной формы, характеризующейся замедленным и/или пролонгированным действием, такой как лекарственная форма цикличного и замедленного высвобождения. Например, таблетка или пилюля могут включать внутренний и внешний лекарственный компонент, при этом последнему компоненту придают форму слоя или оболочки, которые покрывают первый компонент. Два компонента могут быть разделены с помощью энтеросолюбильного слоя, обес

- 7 014383 печивающего устойчивость к разложению в желудочной среде и проникновение без разрушения внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку, либо его замедленное высвобождение.

Биоразлагаемые полимеры для регулирования высвобождения активных веществ включают без ограничений полимолочную кислоту, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно-сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Для жидких лекарственных форм активные вещества или их физиологически приемлемые соли вводят в раствор, суспензию или эмульсию выборочно с обычно применяемыми веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или иные вспомогательные вещества. Растворители для активных комбинаций и соответствующих физиологически приемлемых солей могут включать воду, физиологические растворы или спирты, например этанол, пропандиол или глицерин. Дополнительно могут быть использованы сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннитола. Дополнительно в настоящем изобретении может быть использована смесь различных вышеупомянутых растворителей.

В настоящем изобретении также предусматривается трансдермальная лекарственная форма. Трансдермальные формы могут представлять собой диффузионную трансдермальную систему (трансдермальный пластырь), в которых используется либо система с резервуаром для жидкости, либо система лекарство в адгезивной матрице. Другие трансдермальные лекарственные формы включают без ограничений топические гели, примочки, мази, трансмукосальные системы и устройства и ионтофоретическую (электродиффузия) систему доставки. Трансдермальные лекарственные формы могут быть использованы для цикличного и замедленного высвобождения активных веществ в соответствии с настоящим изобретением.

Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением для парентерального введения и, в частности, путем инъекций обычно включают фармацевтически приемлемый носитель, как описывалось выше. Предпочтительным жидким носителем является растительное масло. Инъекции могут быть, например, внутривенными, интратекальными, внутримышечными, внутрипросветными, внутритрахеальными или подкожными.

Активное вещество также может быть введено в форме липосомной системы доставки, такой как малые моноламеллярные везикулы, крупные моноламеллярные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть получены из широкого разнообразия фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Гидрохлорид аморфного лерканидипина может быть объединен с растворимыми полимерами, выступающими в качестве целевых носителей лекарственного препарата. Такие полимеры включают без ограничений поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидефенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол и полиэтиленоксидеополилизин, замещенный остатками пальмитиола.

Введение фармацевтических композиций или стандартных лекарственных форм

Существуют различные пути введения фармацевтической композиции или стандартных лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением, например внутривенное, внутритрахеальное, подкожное, пероральное, мукозальное, парентеральное, трансбуккальное, подъязычное, офтальмическое, пульмональное, трансмукозальное, трансдермальное и внутримышечное. Стандартные лекарственные формы также можно вводить во внутриназальной форме путем топического использования приемлемых внутри назальных средств либо путем трансдермального применения с использованием трансдермальных кожных пластырей, известных специалистам в данной области техники. Предпочтительным является пероральное введение.

Фармацевтический состав или стандартные лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены животному, предпочтительно человеку, нуждающемуся в лечении гипертензии. Фармацевтическая композиция или стандартная лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением может быть введена на основе дозы или режима приема, определяемого путем стандартных испытаний в свете вышеприведенных рекомендаций с целью достижения оптимального противогипертензивного действия и снижения кровяного давления, при этом максимально снижая токсичность или побочные эффекты у конкретного пациента. Тем не менее, такая точная регулировка терапевтического режима является стандартной в свете приведенных в настоящем описании рекомендаций.

Дозировка композиции, содержащей гидрохлорид аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением, может изменяться ввиду широкого диапазона факторов, таких как состояние заболевания, состояние заболевшего лица, веса, пола, возраста и способа введения лекарственного препарата. Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть созданы в виде градуированных или неградуированных твердых стандартных лекарственных форм.

Фармацевтическая композиция или стандартная лекарственная форма может быть введена в виде единичной ежедневной дозы, либо полная ежедневная доза может вводиться в виде отдельных доз. Кроме того, совместное введение или последовательное введение иных активных веществ может быть желательным. Применение аморфной формы фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может сочетаться с любой известной лекарственной терапией, предпочтительно применяемой для лечения гипертензии. Например, композиция немедленного действия в соответствии с на

- 8 014383 стоящим изобретением может сочетаться с таким ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, как эналаприл, описанный в опубликованной заявке на патент США № 2003/00180355, или лизиноприл, описанный в опубликованной заявке на патент США № 2004/0147566. Лерканидипин также может сочетаться с блокатором рецепторов ангеотензина II (АКБ), раскрытым, например, в опубликованной заявке на патент США № 2004/0198789. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает добавление диуретика или блокатора рецепторов к композиции, содержащей лерканидипин. Иллюстративные диуретики включают, соответственно, тиозидные диуретики, калийсберегающие диуретики, петлевые диуретики, например гидрохлортиазид, спиронолактон и этакриновая кислота.

Для целей комбинированной терапии соединения могут быть первоначально созданы в виде отдельных лекарственных форм до тех пор, пока не будет достигнуто оптимальное сочетание дозировок и режима введения. Таким образом, композиция может быть титрована до соответствующих доз, отвечающих конкретному гипертензивному состоянию пациента. После определения соответствующей дозы каждого соединения с целью снижения кровяного давления без проявления неблагоприятных побочных эффектов пациент далее может быть переведен на режим применения единичной лекарственной формы, содержащей соответствующие дозы каждого из активных веществ, либо может продолжить прием двойной лекарственной формы.

Точную дозу и режим введения с применением комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением выбирают исходя из широкого диапазона различных факторов, включающих тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть и этиологию подлежащей лечению гипертензии; пути введения; функцию почек и печени пациента; историю болезни пациента и восприимчивость пациента. Для достижения оптимальной точности концентраций соединений в пределах, обеспечивающих эффективность без проявления токсичности необходимо, чтобы режим основывался на кинетике усвоения лекарственного препарата целевыми органами. Это предусматривает учет таких факторов, как всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию лекарственного препарата, а также восприимчивость пациента к схеме приема лекарственного средства. Тем не менее, такая точная настройка схемы лечения является стандартной в свете приведенных в данном контексте рекомендаций.

В целом лекарственная форма для парентерального применения содержит не менее 0,1 вес.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 вес.% аморфного лерканидипина с учетом общего веса лекарственной формы. Трансдермальные лекарственные формы содержат от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 вес.% от веса активных веществ с учетом 100% общего веса дозы.

В предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения пациенту ежедневно вводят композицию. В дополнительном предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственная форма вводится ежедневно в количестве в пределах от приблизительно 0,1 до 400 мг гидрохлорида аморфного лерканидипина, более предпочтительно от приблизительно 1 до 200 мг и еще более предпочтительно от приблизительно 5 до 40 мг.

Предпочтительно, чтобы при введении в основном чистого гидрохлорида аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением приводило к быстрому снижению кровяного давления пациента на предварительно заданную величину. Предпочтительно, чтобы снижение систолического кровяного давления находилось в пределах от приблизительно 20 до приблизительно 30 мм рт. ст. и наиболее предпочтительно приблизительно 25 мм рт. ст. после введения 20 мг гидрохлорида аморфного лерканидипина. Предпочтительно, чтобы снижение диастолического кровяного давления находилось в пределах от приблизительно 10 до приблизительно 20 мм рт. ст. и наиболее предпочтительно приблизительно 15 мм рт. ст. после введения 20 мг аморфного лерканидипина.

В соответствии с другими особенностями изобретения введение в основном чистого гидрохлорида аморфного лерканидипина обеспечивает быстрое снижение артериального кровяного давления у пациента после приема лекарственного препарата. Предпочтительно, чтобы введение терапевтически эффективного количества в основном чистого гидрохлорида аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением приводило к быстрому повышению концентрации лерканидипина в плазме таким образом, чтобы максимальная концентрация (С_тах) лерканидипина в плазме составляла приблизительно от 10 до 20 нг/мл в период времени от приблизительно 45 до приблизительно 75 мин (Т_тах) после введения активного агента. Еще более предпочтительно, чтобы введение терапевтически эффективного количества гидрохлорида аморфного лерканидипина в соответствии с настоящим изобретением обеспечивало С_тах при концентрации приблизительно 10 нг/мл и интервале времени Т_тах приблизительно 1 ч.

Примеры

Нижеприведенные примеры иллюстрируют сущность различных особенностей настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают его.

Пример 1. Получение гидрохлорида аморфного лерканидипина путем осаждения.

Гидрохлорид кристаллического лерканидипина (500 г; Кесогбай, 8.р.А., Мйап Иа1у) растворяли в 1 л метанола при нагревании от приблизительно 35 до приблизительно 40°С. Термостатированный барабанный реактор, содержащий воду и снабженный механической мешалкой, тигелем Гуча и капельной воронкой охлаждали до температуры 0-5°С. Раствор гидрохлорид кристаллического лерканидипина/метанола по каплям добавляли в реактор через воронку в течение не менее 6 ч, поддерживая при этом

- 9 014383 температуру реактора на уровне приблизительно 5°С. Полученную суспензию перемешивали в течение приблизительно 16 ч при температуре приблизительно 2-5 °С. Полученную суспензию фильтровали в вакууме через тигель Гуча. Полученное твердое вещество высушивали в потоке воздуха при комнатной температуре в течение 48 ч с последующей вакуумной сушкой при 70°С в течение 30 ч и получали гидрохлорид аморфного лерканидипина (выход - 72,8%), анализ по методу жидкостной хроматографии высокого разрешения: 99,6%.

Полученный в основном чистый гидрохлорид аморфного лерканидипина микронизировали струйной мельницей ΜΙΟΚΟΝΕΤΤΕ М300 (Пиота Оизео, УШапоуа 8и11'Лгба -РС- Еа1у). Были достигнуты следующие параметры микронизации: давление впрыска - 5 кг/см²; давление микронизации - 9 кг/см² и давление циклона - 2,5 кг/см². Производительность процесса микронизации - 16 кг/ч. Размер частиц определяли рассеянием лазерного излучения с использованием лазера Оа1а1 Сш 1 (Оа1а1, НаЕа, Егае1). Микронизацию проводили с целью получения частиц со средним размером диаметра 2-8 мкм (50%) и < 15 мкм (90%).

Был проведен анализ температуры плавления полученного гидрохлорида аморфного лерканидипина с использованием открытого капиллярного метода. Данные о температуре плавления приведены в табл. 1.

Пример 2. Получение гидрохлорида аморфного лерканидипина путем выпаривания.

Гидрохлорид кристаллического лерканидипина (40 г; Кееогбай, δ.ρ.Ά., МЕап Еа1у) растворяли в 2,8 л либо в метаноле, либо в дихлорметане при температуре от приблизительно 35 до приблизительно 40°С. Растворитель удаляли путем сушки в вакууме (1 мм рт. ст.) при 30°С в течение ночи с использованием роторного испарителя. Далее полученное твердое вещество высушивали в вакууме (1 мм рт. ст.) при 50°С и получали гидрохлорид аморфного лерканидипина.

Таблица 1 свойств и

ОБРАЗЕЦ	ТЕМПЕРАТУРА ПЛАВЛЕНИЯ (С)	РАСТВОРИМОСТЬ (мг/л)
Г идрохлорид аморфного лерканидипина (Пример 1)	119-123	1,5
Г идрохлорид аморфного лерканидипина (Пример 2)	119-123	1,5
Г идрохлорид кристаллического лерканидипина (Форма I)	186-188	0,65

Был проведен анализ температуры плавления полученного гидрохлорида аморфного лерканидипина с использованием открытого капиллярного метода. Данные о температуре плавления приведены в табл. 1 выше.

Было проведено сравнение растворимости гидрохлорида аморфного лерканидипина в воде с растворимостью гидрохлорида кристаллического лерканидипина. Тест на растворимость соответствующих образцов определяли путем суспендирования 20-30 мг образца в 10 мл воды и перемешивания при 27-28°С в течение 24 ч. Затем образец фильтровали через ПВДФ фильтр (0,2 мкм), раствор разбавляли ацетонитрилом и анализировали с помощью метода жидкостной хроматографии высокого разрешения (НРБС). Результаты приведены в табл. 1 выше.

Пример 3. Сравнение фармакокинетических свойств гидрохлорида аморфного лерканидипина и гидрохлорида кристаллического лерканидипина.

Было проведено сравнение биодоступности гидрохлорида аморфного лерканидипина с серийно выпускаемым гидрохлоридом кристаллического лерканидипина (2ашб1р™, Кееогбай, МЕап Еа1у) на собаках. Четырем самцам собак породы бигль в произвольном порядке ввели 5 мг/кг микронизированного гидрохлорида аморфного лерканидипина, полученного в соответствии с процессом, описанным в примере 1, или 5 мг/кг гидрохлорида кристаллического лерканидипина (2ашб1р™). Гидрохлорид аморфного и кристаллического лерканидипина вводили в рецептуру таблеток немедленного действия, данные о которых приведены в табл. 2 и 3 ниже. Между каждым периодом устанавливали одну неделю выведения.

- 10 014383

Таблица 2

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 10 мг гидрохлорида лерканидипина

Компоненты	Количество мг/таблетку
Активное вещество
Гидрохлорид лерканидипина	10,0
эквивалент лерканидипина	9,4
Наполнители
Ядро
Моногидрат лактозы	30,0
Микрокристаллическая целлюлоза	39,0
Гликолят крахмала натрия (тип А)	15,5
Повидон К 30	4,5
Стеарат магния	1,0
Оболочка
Орас1гу ΟΥ-3Β-6497	3,0
Соответствующая:
Г ипромеллозе	(1,913)
Тальк	(0,150)
Двуокиси титана	(0,600)
Масгодо! 6000	(0,300)
Окиси железа	(0,037)
Общий вес	103,0

Таблица 3

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 20 мг гидрохлорида лерканидипина

, Компоненты	Количество мг/таблетку
Активное вещество
Гидрохлорид лерканидипина	20,0
эквивалент лерканидипина	18,8
Наполнители
Ядро
Моногидрат лактозы	60,0
Микрокристаллическая целлюлоза	78,0
Гликолят крахмала натрия (тип А)	31,0
Повидон К 30	9,0
Стеарат магния	2,0
Оболочка
Орадгу 02Е25077	6,0
Соответствующая:
Г ипромеллозе	(3,825)
Тальку	(0,300)
Двуокиси титана	(1,200)
Масгодо! 6000	(0,600)
Окиси железа	(0,075)
Общий вес	206,0

Образцы крови брали в определенные интервалы времени, концентрации лерканидипина в плазме определяли с помощью утвержденного стереоселективного аналитического способа ЬС-М8/М8. Лерканидипин экстрагировали из плазмы собак с использованием способа жидкостно-жидкостной экстракции с помощью смеси η-гексана и диэтилэфира с последующим выпариванием растворителя в атмосфере азота. Полученный сухой остаток добавляли к смеси метанола и воды. Два энантиомера лерканидипина отделяли на колонке СЫгоЪюйе V (Уапсотусш) (размер частиц - 5 мкм, размер колонки - 150x4,6 мм (А8ТЕС, ХУЫррапу, \е\\ 1егзеу) и обнаруживали с помощью масс-спектрометра (М8/М8) с использованием способа электрораспыления. Аналитический способ проверяли в диапазоне концентраций от 0,2 до 20 нг/мл в плазме для обоих энантиомеров. Характерная точность способа составила 15%.

Средние уровни 8- и К-лерканидипина в плазме для обеих форм приведены на фиг. 2 и 3. Фармакокинетические данные обобщены в табл. 4 и 5.

- 11 014383

Таблица 4 Сравнительные фармакокинетические данные концентраций гидрохлорида ^-аморфного лерканидипина и гидрохлорида кристаллического лерканидипина

Образец	АиС\|а8( (нг*ч/мл)	Стах (нг/мл)	Ттах (ч)
Аморфный	91,72 ±58,59	31,09 ±22,06	1,0
Кристалличес кий	117,71 ±87,20	39,19 ±34,42	2,0

Таблица 5 Сравнительные фармакокинетические данные концентраций гидрохлорида К-аморфного лерканидипина и гидрохлорида кристаллического лерканидипина

Образец	АиС\|ав1 (нг*ч/мл)	Стах (нг/мл)	Ттах (ч)
Аморфный	63,92 ± 41,80	22,76 ±15,80	1,0
Кристалличес кий	82,40 ± 67,61	28,57 ± 26,39	2,0

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1,1,Н-триметил-И-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат), имеющий степень чистоты по меньшей мере 95% и содержащий менее чем 0,5% гидрохлорида кристаллического лерканидипина и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель и/или наполнитель.

1. Фармацевтическая композиция, включающая гидрохлорид аморфного лерканидипина (метил

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой степень чистоты гидрохлорида аморфного лерканидипина составляет по меньшей мере 99%.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой степень чистоты гидрохлорида аморфного лерканидипина составляет по меньшей мере 99,5%.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой аморфный лерканидипин микронизирован до частиц с размером диаметра (90%) <15 мкм.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, включающая по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из ароматизатора, подсластителя, консерванта, красителя, связующего вещества, суспендирующего вещества, повышающего вязкость вещества, диспергирующего вещества, пигмента, вещества, вызывающего дезинтеграцию, смазывающего вещества, антиоксиданта, пластификатора и пищевого масла.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, предназначенная для модифицированного действия и содержащая по меньшей мере одно воскообразное вещество.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой воскообразное вещество является жирным ациловым эфиром полиспиртов или смесью жирных ациловых эфиров полиспиртов.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой упомянутый жирный ациловый эфир полиспиртов или каждый жирный ациловый эфир полиспиртов является полиэтиленгликолевым эфиром, пролипропиленгликолевым эфиром или глицеридом жирных кислот.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой воскообразное вещество является полигликолизированным глицеридом, включающим эфир жирных кислот и эфир полиэтиленгликоля, при этом полигликолизированный глицерид имеет температуру плавления от 33 до 64 °С и значение гидрофильнолипофильного баланса НБВ от 1 до 14.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, которая предназначена для модифицированного действия, при этом находится в стандартной лекарственной форме и содержится в желатиновой, гидроксипропилметилцеллюлозной или пуллулановой капсуле.

11. Гидрохлорид аморфного лерканидипина, имеющий степень чистоты по меньшей мере 95% и содержащий менее чем 0,5% гидрохлорида кристаллического лерканидипина для применения при лечении гипертензии.

12. Гидрохлорид аморфного лерканидипина по п.11, имеющий степень чистоты по меньшей мере 99%.

13. Гидрохлорид аморфного лерканидипина по п.12, имеющий степень чистоты по меньшей мере 99,5%.

14. Гидрохлорид аморфного лерканидипина по любому из пп.11-13, который микронизирован до частиц с размером диаметра (90%) <15 мкм.