ES2286082T3 - Composiciones terapeuticas que comprenden un exceso de enantiomero de amlodipina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad liberadora de NO del enantiómero R(+) de la amlodipina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad antihipertensora del enantiómero S(-) de la amlodipina o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, diluyente, o vehículo adecuado, caracterizada porque dichos enantiómeros están presentes en una relación en peso (basada en la base libre) de enantiómero R(+) : enantiómero S(-) mayor de 1:1.
Description
Composiciones terapéuticas que comprenden un
exceso de enantiómero de amlodipina.
La presente invención trata de composiciones
farmacéuticas que comprenden una mezcla de enantiómeros de
amlodipina, composiciones que tienen tanto propiedades
antihipertensoras como cardiovasculares adicionales derivadas
respectivamente de su actividad bloqueante del canal del calcio y
su capacidad para liberar óxido nítrico (NO) vascular.
La amlodipina es un agente bloqueante del canal
del calcio muy conocido, que se usa en el tratamiento de la
hipertensión y la angina de pecho. La amlodipina es una
dihidropiridina con un centro asimétrico en la posición 4;
actualmente, la amlodipina sólo se ha aprobado para administración
en forma del racemato, específicamente de la sal de besilato.
Los enantiómeros individuales de la amlodipina
se han aislado (J Med Chem 29 1696 (1986), Arrowsmith et al)
e identificado como R(+) y S(-) (J Med Chem 35
3341-3344 (1992), Goldmann et al). Se ha
encontrado que la actividad bloqueante del canal del calcio del
racemato reside en gran parte, pero no exclusivamente, en el
enantiómero S(-) (J Cardiovasc Pharmacol 12 (Supl. 6) S144, J W
Rigby et al).
La patente europea nº 0754043 describe la
sorprendente capacidad del enantiómero R(+) de la amlodipina para
inhibir la migración de células del músculo liso vascular inducida
por PDGF usando un sistema in vitro cuyo efecto puede probar
ser útil en el tratamiento de dolencias tales como ateroesclerosis,
restenosis después de angioplastia y endometriosis.
Ahora se ha descubierto que el enantiómero R(+)
de la amlodipina tiene otra propiedad inesperada, concretamente la
capacidad de liberar NO, un potente vasodilatador e inhibidor de la
agregación plaquetaria y la especie activa en la nitroglicerina
(Kidney International 49 S2-S5 (1996),
Ignarro), de las células de los músculos lisos endoteliales y
vasculares (en adelante denominado "NO vascular").
Cuando la amlodipina se administra como el
racemato, los efectos cardiovasculares inducidos por NO del
enantiómero R(+) están "enmascarados" en gran medida por los
potentes efectos antihipertensores del enantiómero S(-). Además, la
cantidad de racemato que se puede administrar de forma segura está
limitada por la actividad hipotensora del enantiómero S(-) que, en
un exceso de aproximadamente 0,5 mg/kg, puede causar efectos
adversos tales como una caída marcada y sostenida en la tensión
arterial y una reducción en el flujo sanguíneo coronario. Por otra
parte, se espera que el enantiómero R(+) proporcione efectos
cardiovasculares beneficiosos a concentraciones que exceden en
mucho aquéllas a las que el enantiómero S(-) comienza a producir
efectos no deseados. De esta forma, el uso del racemato de
amlodipina coloca un límite artificial en la cantidad del
enantiómero R(+) que se puede administrar y priva al paciente de
los beneficios cardiovasculares completos de dicho enantiómero.
El problema al que la presente invención trata
de dirigirse es proporcionar composiciones de amlodipina que
comprendan suficiente cantidad de enantiómero S(-) para conseguir
los efectos antihipertensor y antianginoso deseados mientras
comprende también suficiente enantiómero R(+) para maximizar los
efectos cardiovasculares beneficiosos inducidos por el NO de este
último. Es decir, mejorar el flujo sanguíneo hacia órganos vitales
tales como el corazón, riñón y cerebro por vasodilatación e
inhibición de la agregación plaquetaria sin afectar la hemodinámica
normal.
Beneficios adicionales que se deben asociar
probablemente con tales composiciones incluyen una mejora de la
función endotelial, una reducción en el daño por radicales libres,
una reducción en el ateroma y labilidad de la placa y un cambio en
el equilibrio venoso-arterial. Estos, a su vez,
tienen probablemente beneficios significativos en los "órganos
terminales", por ejemplo, reducciones en las tasas de infartos
agudos de miocardio y revascularización asociada con cardiopatía
isquémica, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca
congestiva y angina de pecho.
En un trabajo a punto de ser publicado, la
capacidad del enantiómero R(+) para liberar NO vascular se estudió
por
- (a)
- medida de la producción de nitrito en microvasos coronarios, arterias coronarias epicárdicas y aorta caninas; y
- (b)
- medida del consumo cardíaco de oxígeno en miocardio canino in vitro en presencia de concentraciones crecientes del enantiómero que usan los métodos descritos en Circulation 97 576 (1998), Zhang e Hintze.
El enantiómero R(+) causa
- (a)
- un aumento dependiente de la concentración de la producción de nitrito hasta aproximadamente 65 pmol/mg a una concentración de enantiómero de 10^{-9} M; y
- (b)
- una reducción dependiente de la concentración en el consumo de oxígeno (baja aproximadamente 30% a una concentración de enantiómero de 10^{-5} M);
ambos efectos fueron bloqueados completamente o
en parte por el inhibidor de la óxido nítrico sintasa,
L-NAME.
En un estudio idéntico, el enantiómero S(-) no
dio evidencia de producción de nitrito y, aunque se observó una
reducción en el consumo de oxígeno, no fue bloqueado por el
L-NAME.
Como se ha indicado, la máxima liberación de NO
medida mediante la producción de nitrito se observó a una
concentración libre de enantiómero R(+) de 10^{-9} M o 0,4 ng/ml;
esta cifra corresponde a una concentración de unión mediante
proteínas del plasma de aproximadamente 30ng/ml, es decir, unas 5
veces la concentración plasmática óptima para el enantiómero S(-)
(Amer J Cardiol 73 A10-A17 (1994), D N
Abernethy et al).
De lo cual se deduce que el racemato de
amlodipina administrado para un efecto antihipertensor óptimo del
enantiómero S(-) falla en proporcionar suficiente enantiómero R(+)
para una liberación óptima de NO.
En una serie adicional de experimentos basados
en la conocida capacidad del NO de regular la absorción de glucosa
miocárdica (Circ Res 86 270 (2000), H Tada et al), se estudió
la capacidad del enantiómero R(+) para liberar NO vascular en
condiciones de hipoxia midiendo
- (a)
- la reducción de la absorción de la glucosa miocárdica (MGU, por sus siglas en inglés); y
- (b)
- el aumento en el tiempo para el cese del latido (TCB, por sus siglas en inglés) de corazones de ratón Langendorff perfundidos con una disolución 10^{-7}M del enantiómero.
El enantiómero R(+) produjo
- (a)
- una reducción en la absorción de glucosa miocárdica de 0,57 \mug/min.mg a 0,27 \mug/min.mg, una reducción por encima de 50%; y
- (b)
- un aumento en el tiempo para el cese del latido cardíaco de 9 minutos a aproximadamente 33 minutos.
La MGU se compara favorablemente con la de un
corazón normóxico (0,36 \mug/min.mg) e indica que el enantiómero
R(+) se dirige de alguna forma hacia la protección del corazón
hipóxico mediante la modulación de la absorción de la glucosa
miocárdica. Esto se reflejó en un aumento en el TCB de 9 minutos a
aproximadamente 33 minutos, un aumento de tres veces en el tiempo
de supervivencia.
De lo cual se deduce que la dosis de racemato de
amlodipina administrada para un efecto antihipertensivo óptimo del
enantiómero S(-) limita la cantidad del enantiómero R(+) disponible
para la protección adicional del corazón del daño por hipoxia.
Según la presente invención, por lo tanto, se
proporcionan composiciones de amlodipina en las que la cantidad
presente de enantiómero S(-) está en el intervalo de 1,25 mg a 5 mg
y la relación de enantiómero R(+): enantiómero
S(-) supera la relación 1:1 encontrada en el racemato. Para conseguir la combinación deseada de efectos antihipertensivos y cardiovasculares inducidos por NO, las composiciones de la invención contienen por regla general una relación de enantiómero R(+): enantiómero S(-) en el intervalo de 2:1 a 8:1, de forma ideal aproximadamente 5:1.
S(-) supera la relación 1:1 encontrada en el racemato. Para conseguir la combinación deseada de efectos antihipertensivos y cardiovasculares inducidos por NO, las composiciones de la invención contienen por regla general una relación de enantiómero R(+): enantiómero S(-) en el intervalo de 2:1 a 8:1, de forma ideal aproximadamente 5:1.
También está dentro del alcance de la presente
invención que dichas composiciones pueden comprender exclusivamente
el enantiómero R(+) cuando sólo se requieren aquellos efectos
cardiovasculares asociados con niveles elevados de NO vascular, por
ejemplo, en el tratamiento de la disfunción endotelial que surgen de
la isquemia y la revascularización del corazón.
También puede ser útil combinar el enantiómero
R(+) con un fármaco cardiovascular de mecanismo alternativo, por
ejemplo, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina
(ACE, por sus siglas en inglés), tal como ramaprilat o quinapril,
para proporcionar un efecto aditivo o sinérgico. A este respecto, se
ha informado de que el racemato de amlodipina y el inhibidor de la
ACE ramaprilat parecen ser sinérgicos para potenciar la producción
de NO en microvasos coronarios caninos (J Cardiovasc Pharmacol 35
195-202 (2000), Zhang et al) y para regular
el consumo miocárdico de oxígeno (Am J Cardiol 83
92H-98H (1999), Mital et al). En la medida
en la que concierne a la amlodipina, se supone que ambos efectos se
manifiestan a través del enantiómero R(+).
Una sinergia similar en el efecto del NO se
podría esperar para el enantiómero R(+) de la amlodipina junto con
un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5, por sus siglas en
inglés), combinación que es probable que potencie las respuestas
para el NO liberado. Un inhibidor de la PDE5 especialmente preferido
para uso en tal combinación podría ser el sildenafilo.
Los enantiómeros R(+) y S(-) usados para
preparar las composiciones de la invención se pueden preparar por
síntesis quiral a partir de un precursor puro ópticamente apropiado
u obtenerse a partir del racemato de amlodipina mediante cualquier
técnica convencional, por ejemplo, mediante resolución
cromatográfica usando una columna "quiral" o mediante la
preparación de diastereoisómeros, separación de los mismos y
regeneración del enantiómero deseado.
Específicamente, los diastereoisómeros se pueden
obtener por reacción del racemato con un ácido o base ópticamente
activo adecuado. Los diastereoisómeros se separan entonces, por
ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada, y el
enantiómero deseado se regenera por tratamiento con una base o ácido
apropiado. El otro enantiómero se puede obtener a partir del
racemato de una forma similar o procesar a partir de las aguas
madres de la primera separación.
Los enantiómeros usados en la preparación de las
composiciones de la invención se preparan de forma conveniente a
partir de la base libre del racemato por medio de diastereoisómeros
de tartrato usando la metodología descrita en la patente de los
EE.UU. nº 5.750.707.
Cada uno de los enantiómeros resultantes se
puede usar en forma de su base libre o se puede convertir en una
sal adecuada usando técnicas convencionales, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido apropiado. Sales preferidas para el
propósito de preparar las composiciones de la invención incluyen el
acetato, besilato, citrato, L-lactato, maleato,
malonato, mesilato, fosfato, succinato, D-tartrato y
L-tartrato (hemi- o completo cuando sea
pertinente).
Las mezclas enriquecidas de enantiómeros de la
presente invención se pueden preparar (i) combinando cantidades
apropiadas de los dos enantiómeros, (ii) añadiendo una cantidad
apropiada de "exceso" del enantiómero R(+) al racemato de
amlodipina, o (iii) preparando cristales "mixtos" que contienen
cada uno la relación de enantiómeros R(+) y S(-) requerida. Cuando
se preparan mezclas enriquecidas según estos métodos, está dentro
del alcance de la invención combinar dos bases libres, una base
libre y una sal, o dos sales. Además, cuando se combinan dos sales,
la sal de un enantiómero se puede combinar con el enantiómero o el
racemato de la misma sal o de una sal diferente.
Composiciones según la invención se pueden
administrar solas, pero generalmente se administrarán en mezcla
conjunta con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente
adecuado, seleccionado con relación a la ruta pretendida de
administración y según la práctica farmacéutica convencional. Por
ejemplo, las composiciones de la invención se pueden administrar
por vía oral, a través de la mucosa de la mejilla, o sublingual en
forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o
suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o
colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, tardía o
controlada.
Tales comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes
tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o
tapioca), glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio y
ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales
como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, por sus
siglas en inglés), hidroxipropilcelulosa (HPC, por sus siglas en
inglés), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, se pueden
incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido
esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar como carga en cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, leche, azúcar o polietilenglicoles de elevado peso
molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, las
composiciones de la invención se pueden combinar con varios agentes
edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o colorantes
solubles, con agentes emulsionantes y/o favorecedores de la
suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol
y glicerina, y sus combinaciones.
Las composiciones de la invención se pueden
administrar también por vía parenteral, por ejemplo, de forma
intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal,
intraventricular, intraesternal, intracraneal, intramuscular, o
subcutánea, o se pueden administrar mediante técnicas de infusión.
El mejor uso es en forma de una disolución acuosa estéril que
pueden contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa
suficientes para hacer la disolución isotónica con la sangre. Si
fuera necesario, las disoluciones acuosas deberían estar tamponadas
adecuadamente, preferentemente a un pH de 3 a 9. La preparación de
formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se
realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los expertos en la técnica.
Para administración por vía oral y parenteral a
pacientes humanos, el nivel diario de dosificación de la composición
de la invención estará normalmente en el intervalo de 2,5 mg a 55
mg en dosis unitarias o divididas.
De esta forma, los comprimidos o cápsulas de la
composición de la invención pueden contener de 2,5 mg a 55 mg de
producto activo y se pueden administrar uno a uno o dos o más a la
vez según sea apropiado. El médico determinará la dosificación
concreta que será más adecuada para cualquier paciente individual y
variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente
particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso típico.
Puede haber, por supuesto, casos particulares en los que sean
necesarios intervalos de dosificación mayores o menores y tales
casos están también dentro del alcance de esta invención.
Las composiciones de la invención se pueden
administrar también por vía intranasal o por inhalación y se
suministrará convenientemente en forma de un inhalador de polvo
seco o una presentación de pulverizador de aerosol a partir de un
contenedor, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado con el uso
de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano,
tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A®) o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA®),
dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol
presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El
contenedor, bomba, pulverizador, o nebulizador presurizado puede
contener una disolución o suspensión del compuesto activo, por
ejemplo usando una mezcla de etanol y el propelente como
disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por
ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos,
por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se
pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de una
composición de la invención y una base en polvo adecuada, tal como
lactosa o almidón.
Las formulaciones en aerosol o en polvo seco se
distribuyen preferentemente para que cada dosis medida o "descarga
instantánea" contiene de 2 mg a 10 mg de la composición para
administrar al paciente. La dosis diaria total con un aerosol
estará en el intervalo de 2,5 mg a 55 mg, que se pueden administrar
en una dosis unitaria o, más normalmente, en dosis divididas a lo
largo del día.
Alternativamente, las composiciones de la
invención se pueden administrar en forma de un supositorio u óvulo
vaginal, o se pueden aplicar de forma tópica en forma de una loción,
disolución, crema, pomada, o polvo para espolvorear. Las
composiciones se pueden administrar también por vía transdérmica,
por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. Se pueden
administrar también por ruta ocular, especialmente para el
tratamiento del ojo.
Para uso oftálmico, las composiciones de la
invención se pueden formular como suspensiones micronizadas en
solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril, o,
preferentemente, como disoluciones en solución salina isotónica, de
pH ajustado, estéril, opcionalmente en combinación con un
conservante, tal como un cloruro de benzalconio. Alternativamente,
se pueden formular en una pomada, tal como vaselina.
Para administración tópica sobre la piel, la
composición de la invención se puede formular como una pomada
adecuada que contiene el producto activo suspendido o disuelto en,
por ejemplo, una mezcla que comprende uno o más de los siguientes:
aceite mineral, aceite de vaselina, vaselina blanca, propilenglicol,
compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y
agua. Alternativamente, se pueden formular como una loción o crema
adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla que
comprende uno o más de los siguientes: aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida,
polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Finalmente, las composiciones de la invención se
pueden administrar mediante una inyección por vía
intracavernosa.
La preparación de una mezcla enriquecida de
enantiómeros conforme a la presente invención y sus composiciones
farmacéuticas se ilustra mediante los ejemplos siguientes:
A una suspensión ligera de besilato de
amlodipina racémica (100,37 g, 0,177 moles) [preparado por el método
descrito en la patente europea nº 0244944] en cloruro de metileno
(250 mL, 2,5 mL/g) y agua (250 mL, 2,5 mL/g) se le añadió hidróxido
de sodio 11 M (24 mL) para conseguir un pH de 13-14.
Se agitó la mezcla durante diez minutos tiempo durante el cual se
convirtió en una disolución. Se separaron las capas y la capa
orgánica se lavó con agua (1 x 250 mL) y se filtró por gravedad a
través de un lecho de sulfato de magnesio (25 g). Se lavó el
sulfato de magnesio con cloruro de metileno (40 mL) y a los
filtrados combinados se les añadió dimetilsulfóxido (360 mL). Se
eliminó el cloruro de metileno en un evaporador rotatorio (45
minutos en una trompa de agua seguidos de 15 minutos a alto
vacío).
A la disolución de dimetilsulfóxido de la base
libre de amlodipina racémica obtenida en la Etapa (1) se le añadió
una disolución de ácido L-tartárico (6,62 g, 0,044
moles, 0,25 equiv.) en dimetilsulfóxido (360 mL). La disolución se
agitó a temperatura ambiente durante seis horas y el sólido
resultante se recogió filtrando con succión y se lavó con acetona
(200 mL). (Nota: es importante eliminar completamente el
dimetilsulfóxido del sólido antes de lavar el sólido con acetona.)
El sólido se secó a vacío a 50ºC durante toda la noche para dar el
solvato de DMSO del hemi-L-tartrato
de (R)-amlodipina (68,25 g) como un sólido pegajoso
de color amarillo pálido. El filtrado se reservó y se pudo usar en
el aislamiento de la base libre de
(S)-amlodipina.
A una disolución del solvato de DMSO del
hemi-L-tartrato de
(R)-amlodipina (68,25 g) obtenido en la Etapa (2)
en cloruro de metileno (345 mL, 5 mL/g) se le añadió una disolución
de hidróxido de sodio al 50% (73 mL) en agua (72 mL). Se agitó la
solución durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se separaron las
capas y la capa orgánica se extrajo con agua (1 x 150 mL) y se
filtró por gravedad a través de un lecho de sulfato de magnesio (25
g). El sulfato de magnesio se lavó con cloruro de metileno (40 mL) y
el cloruro de metileno se eliminó en un evaporador rotatorio usando
una trompa de agua. Se añadió heptano al matraz de evaporación
según permitió el volumen. Finalmente se eliminó todo el cloruro de
metileno y se añadieron 600 mL de heptano al matraz. Se recogió el
sólido resultante mediante filtración con succión, se lavó con
heptano y se secó a vacío a 50ºC durante toda la noche para dar la
base libre de la (R)-amlodipina (19,4 g, 53,4% de
rendimiento) como un sólido blanquecino.
Pureza química por HPLC: 99,95%
Pureza quiral por HPLC: 98,88%.
A una disolución de la base libre de
(R)-amlodipina (1,0 g, 2,45 mmoles) obtenida en la
Etapa (3) en etanol (15 mL) se le añadió ácido succínico (0,29 g,
2,45 mmoles) en etanol (8 mL). La mezcla se dejó estar a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se recogió el sólido resultante
mediante filtración con succión, se aclaró con etanol frío y se
secó a vacío a 40ºC durante toda la noche. 6 horas más a vacío a
60ºC dieron el succinato de (R)-amlodipina (1,11 g,
86,0% de rendimiento) como un sólido blanco.
La base libre de la
(R)-amlodipina (1,0 g, 2,45 mmoles) obtenida en la
Etapa (3) se disolvió en alcohol isopropílico (23 mL) después de
quince minutos de agitación a temperatura ambiente. Se añadió ácido
metanosulfónico (0,24 g, 2,45 mmoles) en alcohol isopropílico (2
mL) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de enfriar en la nevera durante toda la noche, se había
formado una pequeña cantidad de sólido, cantidad que aumentó
ligeramente después de otra noche en el congelador. Se recogió el
sólido resultante mediante filtración con succión, se aclaró con
alcohol isopropílico frío y se secó a vacío a 40ºC durante toda la
noche. El secado a vacío a 80ºC durante toda la noche dio el
mesilato de (R)-amlodipina (1,08 g, 87,4% de
rendimiento) como un sólido beige.
El succinato de S(-) amlodipina y el mesilato de
S(-) amlodipina se pueden preparar de una forma análoga usando, por
ejemplo, ácido D-tartárico en vez de ácido
L-tartárico en la Etapa (2) para preparar y aislar
el correspondiente diastereoisómero. Alternativamente, el
diastereoisómero L-tartárico se puede procesar a
partir de las aguas madres que quedan después del aislamiento del
diastereoisómero R(+).
- (1)
- A 0,5 moles de la base libre del enantiómero R(+) o una sal del mismo preparada mediante un método conforme al Ejemplo 1 se le añadieron 0,1 moles de la base libre del enantiómero S(-) o una sal del mismo preparada mediante un método conforme al Ejemplo 2 y se homogeneizó la mezcla resultante.
- (2)
- A 0,2 moles de besilato de amlodipina racémica se le añadieron 0,4 moles de la base libre del enantiómero R(+) o una sal del mismo preparada mediante un método conforme al Ejemplo 1 y se homogeneizó la mezcla resultante.
- (3)
- Una disolución que comprendía 0,5 moles de la base libre del enantiómero R(+) o una sal del mismo preparada mediante un método conforme al Ejemplo 1 y 0,1 moles de la base libre del enantiómero S(-) o una sal del mismo preparada mediante un método conforme al Ejemplo 2 se dejó cristalizar y se separaron por filtración los cristales resultantes.
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con
los otros componentes. La mezcla resultante se comprime en
comprimidos usando una prensa tableteadora rotatoria (Manesty
Betapress) provista de troqueles cóncavos normales de 6 mm. Los
comprimidos resultantes pueden estar recubiertos con un producto de
recubrimiento apropiado.
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con
los otros componentes. La mezcla se usa para llenar cápsulas de
gelatina dura de tamaño nº 2 usando maquinaria adecuada. Se pueden
preparar otras dosis alterando el peso de relleno y, si fuera
necesario, cambiando el tamaño de la cápsula para adecuarse.
Claims (27)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad liberadora de NO del enantiómero R(+) de la amlodipina
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad
antihipertensora del enantiómero S(-) de la amlodipina o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, diluyente, o
vehículo adecuado, caracterizada porque dichos enantiómeros
están presentes en una relación en peso (basada en la base libre)
de enantiómero R(+): enantiómero S(-) mayor de 1:1.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que dicha relación es menor de 10:1.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que dicha relación está en el intervalo
de 2:1 a 8:1.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha relación es
aproximadamente 5:1.
5. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende una mezcla de
cristales simples del enantiómero R(+) o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y cristales simples del enantiómero S(-) o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la relación deseada.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que ambos enantiómeros están en forma de
sales farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que las sales de ambos enantiómeros tienen
el mismo contraión.
8. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende cristales simples del
enantiómero R(+) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
cristales mixtos que contienen tanto el enantiómero R(+) como el
enantiómero S(-) o sales farmacéuticamente aceptables de uno o ambos
de los mismos en la relación deseada.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que los cristales mixtos son racémicos.
10. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 8 y 9, en la que el enantiómero R(+) está en forma
de una sal farmacéuticamente aceptable y los enantiómeros en los
cristales mixtos están también en forma de sales farmacéuticamente
aceptables.
11. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la sal del
enantiómero R(+) y las sales de los enantiómeros en los cristales
mixtos tienen todos el mismo contraión.
12. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende cristales
mixtos que contienen tanto el enantiómero R(+) o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como el enantiómero S(-) o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la relación
deseada.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que ambos enantiómeros están en forma de
sales farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que las sales de ambos enantiómeros tienen
el mismo contraión.
15. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 7, 11 ó 14, en la que dicho
contraión es mesilato o succinato.
16. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que está en forma de un
comprimido o cápsula adecuados para administración por vía oral.
17. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que está en forma
farmacéutica líquida.
18. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que está en forma de una
disolución adecuada para administración intravenosa (iv).
19. Un procedimiento para la preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el
que cristales simples del enantiómero R(+) o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se mezclan en la relación deseada con cristales
simples del enantiómero S(-) o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
20. Un procedimiento para la preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el
que cristales simples del enantiómero R(+) o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se mezclan en la relación deseada con cristales
que contienen tanto el enantiómero R(+) como el enantiómero S(-) o
sales farmacéuticamente aceptables de uno o ambos de los
mismos.
21. Un procedimiento para la preparación de una
composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el
que cristales mixtos que contienen tanto el enantiómero R(+) como el
enantiómero S(-) o sales farmacéuticamente aceptables de uno o
ambos de los mismos en la relación deseada se forman por
cocristalización.
22. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para uso en el
tratamiento de una dolencia para la que está indicado un agente
liberador de NO vascular.
23. Una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para uso en el
tratamiento de una dolencia para la que están indicados tanto un
agente antihipertensor como liberador de NO vascular.
24. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad liberadora de NO del enantiómero R(+) de la amlodipina
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad
inductora de NO de un inhibidor de la enzima conversora de la
angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) y un excipiente,
diluyente o vehículo adecuado.
25. Una composición según la reivindicación 24,
en la que dicho inhibidor de la ACE es ramaprilat o quinapril.
26. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad liberadora de NO del enantiómero R(+) de la amlodipina
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad
potenciadora del NO de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5,
por sus siglas en inglés) y un excipiente, diluyente o vehículo
adecuado.
27. Una composición según la reivindicación 26,
en la que dicho inhibidor de la PDE5 es sildenafilo.
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