KR20010101073A - 17-케토스테로이드 화합물 및 그의 유도체, 대사산물 및전구체의 아프리카 및 아메리카 크리파노소마증 치료 및말라리아 치료용 용도 - Google Patents

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프렌더가스트패트릭티.
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Abstract

본 발명은 말라리아, 아프리카 트리파노소마 및 아메리카 트리파노소마를 치료하거나, 트리파노소마 및 형질포체 감염증에 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 경감시키기 위한, 17-케토스테로이드 화합물, 이와 더불어 이러한 화합물의 유도체, 대사산물 및 전구체, 및 이러한 화합물 중 어떠한 것의 의약적으로 허용가능한 염, 총체적으로 본문에서 "본 발명 화합물"이라 하는 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 한 가지 이상의 기생충 및/또는 이러한 기생충으로부터 야기되는 한 가지 이상의 질병, 한 가지 이상의 미코플라즈마 및/또는 이러한 미코플라즈마로부터 야기되는 한 가지 이상의 질병, 및/또는 다음과 같은 증상 또는 감염증: (a) 모백반증, (b) 경구 칸디다증, (c) 아프타성/헤르페성/박테리아성 구강 궤양, (d) 진균성 칸디다, (e) 인체 유두종 바이러스, (f) 전염성 연속종, (g) 편평 경구 암종, (h) 카포시 육종 경구 병변, (i) 치주염, (j) 괴사성 치은염, (k) 경구안면대상포진, 및 (l) 로타바이러스, 이와 더불어 기타 모든 증상 및 감염증의 한 가지 이상을 치료 또는 예방하는 데 있어서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 또한, 본문에 기재한 바와 같은 이상질환 또는 감염증 중의 어떠한 것과 관련된 한 가지 이상의 증상을 감소시키거나 경감시키는 데 사용될 수도 있다.

Description

17-케토스테로이드 화합물 및 그의 유도체, 대사산물 및 전구체의 아프리카 및 아메리카 크리파노소마증 치료 및 말라리아 치료용 용도{USE OF 17-KETOSTEROID COMPOUNDS AND DERIVATIVES, METABOLITES AND PRECURSORS THEREOF IN THE TREATMENT OF MALARIA AND THE TREATMENT OF AFRICAN AND AMERICAN TRYPANOSOMIASIS}
말라리아의 경우, 인간의 감염이 모기 물림에 의해 발생되어, 그 동안에 "스포로조이트"가 인체 혈류에 도입되어 이루어진다. 스포로조이트는 혈류를 경유하여, 최종적으로 간의 실질세포에 이르게 되어 관통하게 된다(스포로조이트는 혈액내에 1 시간까지 남아있을 수 있음).
이 전적혈구(preerythrocytic) 사이클, 생장 및 재생의 제 1 사이클은 약 1 주일동안 지속되어 간에서 발생된다. 이 전전혈구 사이클은 수 천개의 메로조이트를 유리시키고, 이후에 혈액으로 바뀐다.
이 메로조이트는 적혈구를 기생충 감염시킨다. 생장 및 재생이 적혈구내에서 일어나서, 율동성 발열 발작을 야기시키고, 혈액내 기생충의 수에 따라 그외의 증상들이 증가된다. 적혈구 생장 사이클의 경로 중에서, 적혈구에 들어갈 때, 기생충은 중심 공포(vacuole)를 갖는 고리 형태라고 여겨진다. 약 6 시간 정도 경과하면, 기생층의 크기가 적혈구를 거의 채울 때까지 증가되어서 이 공포는 서서히 사라지게 된다. 이 생장 사이클의 마지막 12 시간 동안에, 핵분열이 일어나 평균적으로 약 16 개의 메로조이트가 형성된다. 이 생장 기생충은 영양형이라고 하며, 핵분열이 시작한 후에, 분열체라고 불리운다.
말라리아 기생충은 헤모글로불린을 먹이로 하는데, 이 분자의 단백질 부분을이용하고 헴 부분을 남기며, 축적을 통해 말라리아 색소를 형성한다. 기생충이 식작용으로 먹이를 섭취하고, 적혈구 세포질을 빨아드리며, 소화가 식품 공포내에서 일어나고, 호스트 세포가 붕괴되는 경우에 혈장내로 방출되어 메로조이트가 빠져나오게 될 때까지 이 안료가 축적된다는 것이 EM에 의해 알려져 있다. 기생충이 혈액 공포내에서 재생을 시작한 직후에, 성적인 형태 또는 생식세포가 적혈구내에 나타나기 시작한다. 생식세포들은 며칠동안 포유동물 호스트내에서 생족할 수 있으나, 이들이 적절한 모기 호스트에게 섭취되지 않는다면 더 이상 발달되지 못한다. 이 생식세포의 단일 핵이 완전하게-생장한 무성 형태와 구별지어주는 것이다.
수면병은 트리파소마 감비엔스(T. gambiense) 및 트리파소마 로데시엔스(T. rhodesiense)에 의해 야기되고, 사람과 사람 사이로 또는 동물과 사람 사이로 체체 파리(tsetse flies: Glossina)를 통해 전염된다. 포유동물 호스트에서, 이 유기체는 혈액에 상주하나, 세포간 공간내에서 발생되는 다른 기관들을 관통할 수도 있다. 혈액 한 방울에서, 트리파노솜(trypanosomes)은 미세하게 나타나, 물체들을 움직이게 한다.
체체 파리가 먹이를 먹는 경우, 그의 이가 달린 주둥이가 피부를 찢게 되고, 소량의 출혈을 형성시킨다. 트라파노솜이 존재하는 경우, 이러한 출혈부로부터 빨아들여지는 혈액으로 파리의 소화관으로 흡입된다. 감염성 섭취 후 처음 며칠 동안, 트리파노솜은 중간 창자에서 발견된다. 그 후에, 일부가 전실(proventriculus)을 향해 이동하게 된다. 성공스런 발달을 위해, 일부는 타액관의 입구가 있는 주등이 끝 근처의 바로 전까지 이동해야만 한다. 그후에, 이들은 상기 관을 통해 타액선으로 이동하여 다른 포유동물을 감염시키도록 발달이 이루어진다. 이들이 바달 사이클의 말기에 나타나기 때문에, 이를 발육종말기의 트리파노솜이라 한다. 재생은 상기 파리의 모든 부위에서 일어난다. 이 사이클에 필요한 시간은 2-3 주 또는 그 이상이다. 이 트리파노솜이 곤충 호스트내에서 형태학적으로 변형될 뿐만 아니라, 이들은 혈류 형태와는 생리학적으로 상이하게 된다.
숙성 감염체를 지닌 체체 파리가 사람을 물 경우, 발육종말기의 트리파노솜이 타액고 함께 주입될 수 있다. 감염 초기 단계에서는, 기생충은 혈액내에서 발견될 수도 잇다. 다수의 트리파노솜이 피크를 형성한 후에 소멸하는 것이 특징적인 양상이며, 이 사이클은 반복된다. 트리파노솜은 호스트르 자극하여 항체를 생성시키고, 이 유기체를 응집시키고 용해시킨다. 이 트리파노솜의 일부가 항체에 저항성을 갖게 되고, 그리하여 새로운 개체군이 다양한 항원 타입을 발달시키고; 이들은 특정 항체가 다시 형성되어 이들을 파괴할 때까지 번창하게 된다. 이 감염의마지막 단계들에서는, 이 트리파노솜은 혈액으로부터 거의 또는 전혀 없어지게 되고, 중추신경계를 침범하여 수면병을 야기시킨다.
트리파노솜은 광범위한 포유동물종에서 형성되어 발달될 수 있으며, 다수종의 아프리카의 야생 동물로부터 분리해내었다. 이들 호스트들에서, 이러한 결합이 양성인 것으로 보이며 이 포유동물들은 건강하게 지낸다. 그러나, 인간이나 인간의 가축 동물들내에서 동일한 트리파노솜은 매우 높은 발병률을 나타낸다. 가축 동물들의 트리파노소마증은 아프리카의 많은 영역에서 긴급을 요하는 문제로서 체체 파리 및 야생 동물들이 존재하기 때문에 가축을 기를 수가 없다.
샤갸 병(Chagas disease: 아메리카 트리파노소마증)은 트리파노소마 크루지(T. cruzi)로부터 야기된다. 이는 트리아토미드류(Triatomidae) 과의 흡혈 곤충들에 의해 감염된다.
사람에게 감염 후에, 이 기생충은 바로 혈액을 벗어나 조직, 가장 흔하게는 심장, 횡문근 또는 민무늬근에 정착한다. 여기서 이들은 편모 복수를 잃고 둥글게 된다. 그 후에, 이들은 증식하여 수백의 세포들의 군집을 형성하여 근섬유를 바꾸게 된다. 시간이 경과한 후에, 이 군체가 흩어지기 시작하고, 세포들이 생장하며 각각 편모를 발달시키고, 새로운 트리파노솜이 순환에 들어간다. 이 트리파노솜은 수일 동안 이 순환내에 존재한 후에, 다시 조직내로 흩어져 또다른 재생 사이클을 진행한다. 만성 감염에서는, 혈액 형태가 거의 검측되지 않을 수 있어 이 조직 상태가 우세하다.
곤충이 트리파노솜이 포함된 혈액을 먹은 경우, 이들 트리파노솜들은 일차도 중간 창자에 형성된다. 이 중간 창자에서, 트리파노솜은 급속하게 증식되고, 수일내로 일부가 뒤창자를 경유하여 배설물로 감염 형태가 나타나기 시작한다. 감염 형태가 그 인자의 전방부에 위치하고 접종을 통해 사람에게 주입되는 아프리카 트리파노솜과는 달리, 트리파노소마 크로지의 감염 형태는 그 인자의 소화관 후방부 끝에 위치하고 오염에 의해 감염된다. 트리아토미드(triatomid) 곤충들은그들의 체중에 비해 다량의 혈액을 섭취하고, 섭취된 혈액은 상기 곤충이 먹는 동안 유체를 분비시킴으로써 농축시킨다. 이 방법을 통해 감염성의 트리파노솜이 상기 호스트의 피부에 축적된다. 이 트리파노솜은 깨지지 않는 피부를 투과할 수는 없지만, 균열상처를 통해 출구를 얻을 수도 있다. 이 곤충들이 야행성이며 배설문 영역에서 먹이를 먹기 때문에, 이 트리파노솜은 대개 눈이나, 입 또는 코로 오염되어 점막을 관통한다.
트리파노소마 크루지는 몇몇 종의 곤충들에서 발달되어 있는데, 이들 모두가 호스트로서 작용한다. 열 마리의 곤충들이 감염된 사람이 먹게 된다면, 아마도 이들 열명 모두가 감염될 것이다. 대개 진단상에서는 실험실에서 사육하거나 "청정의" 곤충들이 사용된다.
트리파노소마 크루지는 중앙 아메리카 및 남아메리카와 USA의 일부 남부 지역에서의 침노린재과 흡혈충(reduviid inbsects) 및 다수종의 야생 동물들에서 발견된다. USA내에서 인체 감염은 거의 드물지만, 중앙 아메리카 및 남아메리카 지역에서는 인간에서의 감염 발병률이 20 퍼센트 정도로 높아질 수 있다. 일부의 35 백만 인구가 감염 위기에 놓여 있다. 감염은 인간과 인간 사이에서 또는 동물로부터 사람으로 퍼질 수 있다. 시골지역의 가축용 개와 고양이는 보균원이 된다. 아프리카 트리파노솜에 효과적인 개들은 트리파노소마 크루지에 의한 인간의 감염에 대해 아무런 작용을 하지 않으며, 아직까지는 이 기생충을 박멸하는 치료 약물이 발견되어지지 않았다.
다수의 스테로이드 화합물 및 그의 용도가 개시되어 있다. 예컨대, 미국특허 공보 4956355, 5859000, 4268441, 4666898, 5837269, 5827841, 5811418, 5824313, 5686438, 5635496, 5587369, 5583126, 5562910, 5532230, 5518725, 5736537, 5843932, 5837700, 5824671, 5807849, 5798347, 5780460, 5776923, 5728688,5610150, 5593981, 5372996, 5110810, 5807848, 5707983, 5641766, 5585371, 5506223, 5424463, 5296481, 5292730, 5776921, 5641768, 5559107, 5478566, 5471042, 5407684, 5387583, 5277907, 5206008, 5077284, 5162198, 5660835, 5527789, 5756482, 5709878, 5804576, 5744462, 5714481, 5700793, 5696106, 5656621, 5175154, 5157031, 5028631, 5001119, 4898694, 5824668, 5710143, 5795880, 5527788, 5591736, 5861390 및 PCT 특허공보 WO 98/05338, WO 95/21617, WO 98/50040, WO 98/50041 및 WO 97/48367를 참조할 수 있으며, 이들은 모두가 본문의 참조문헌이 된다.
다수의 플라보노이드류, 이를 얻는 방법 및 그의 용도가 개시되어 있다. 예컨대, J.A. Manthey and B.S.Buslig, editors, Flavonoids in the living system, Advances in experimental medicine and biology, volume 439, Plenum Press, New York, 1998, 제 15 장(191-225 쪽), 제 16 장(227-235 쪽) 및 제 17 장(237-247 쪽)을 참조할수 있으며, 이들 모두가 본문의 참조문헌이 된다.
<발명의 요약>
본 발명의 일측면 양상에 따라, 이제 트리파노솜 기생충, 예컨대, 말라리아 기생충이 다음 화학식 1의 화합물(또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염), 및 그의 염, 입체이성질체, 위치이성질체, 대사산물, 동족체, 전구체, 하이드레이트, 토토머(tautomer), 이온화된 형태 및 용매화합물에 의해 치료될 수 있다는 것이 발견되었다.
식 중,
Q1은 -C(R1)2- 또는 -C(O)-이고;
Q2는 -C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, -C(Y)- 또는 -CH2-CH2-이고;
Q3는 -H 또는 -C(R1)3-이고;
Q4는 -C(R1)2-, -C(O)-, 히드록시비닐리덴(-CH(CH=CHOH)-) 또는 메틸 메틸렌 (-CH(CH3)-)이고;
Q5는 -C(R1)2- 또는 -C(O)-이고;
X 및 Y는 각각 -OH, -H, 저급 알킬(예컨대, C1-6알킬), -O-C(O)-R5, -C(O)-OR5, 할로겐(즉, -F, -Cl, -Br 또는 -I) 또는 =O이고;
각각의 R1은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬이고;
R2는 독립적으로 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6알킬, C1-6알콕시, -OR3, 에스테르(예컨대, -O-C(O)-R4또는 -C(O)-O-R4), 티오에스테르(예컨대, -O-C(S)-R4또는 -C(S)-O-R4), 티오아세탈(예컨대, -S-C(O)-R4또는 -C(O)-S-R4), 설페이트 에스테르(예컨대, -O-S(O)(O)-O-R4), 설포네이트 에스테르(예컨대, -O-S(O)-OR4) 또는 카바메이트(예컨대, -O-C(O)-NH-R4또는 -NH-C(O)-O-R4)이거나, R2는 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 R1과 함께 =O이고;
R3는 -S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 또는 다음 화학식 A를 갖는 글루쿠로나이드기이거나:
R3는 C1-18알킬, C2-18알켄닐, C2-18알킨닐, C1-18에스테르, 또는 C1-18티오에스테르이며, 상기 C1-18또는 C2-18치환기 중 어떠한 것이라도 수소 원자 하나 이상이 -ORPR(-OH 포함), -NHRPR(-NH2포함) 또는 -SRPR(-SH 포함) 중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 또는 R3는 C1-18지방산, C2-10알킨닐, (J)n-페닐-C1-5-알킨닐 또는 (J)n-페닐-C2-5-알켄닐이고;
R4는 H, 보호기, 임의로 치환된 C1-18알킬, 임의로 치환된 C1-18알켄닐, 임의로 치환된 C1-18알킨닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-6알킬, 임의로 치환된 아릴-C2-6알켄닐, 임의로 치환된 아릴-C2-6알킨닐, 임의로 치환된 헤테로사이클-C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄닐-헤테로 사이클, 임의로 치환된 C2-6알킨닐-헤테로사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 상기 치환기 중에서 어떠한 것도 임의로 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 이상의 탄소 또는 수소 원자가 -O-, -S-, NRPR-(-NH- 포함), -NH-C(O)-, -ORPR(-OH 포함), -NHRPR(-NH2포함), -SRPR(-SH 포함), =O, =S, =N-OH, -CN, -NO, -F, -Cl, -Br 또는 -I 치환기 또는 원자 중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며;
각각의 R5는 독립적으로 직쇄 또는 분지상의 C1-14알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 직쇄 또는 분지상의 C1-14알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 직쇄 또는 분지상의 C1-14알킬 또는 상기 화학식 A의 글루쿠로나이드기이고;
각각의 RPR은 독립적으로 -H 또는 각각 선택된 보호기이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 J는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, C1-4알킬, C1-4알켄닐, C1-4알콕시, 카르복시, 니트로, 설페이트, 설포닐, C1-6카르복시 에스테르 또는 C1-6설페이트 에스테르이고;
M은 수소, 나트륨, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7또는 상기 화학식 A의 글루쿠로나이드기이고;
상기 화학식 1에서 점선은 임의의 이중 결합을 나타내며, 단, 4-5 및 5-6 번 위치 모두에서 이중 결합이 있지 않으며, 이중결합이 존재하는 경우에는 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 17 번 위치에서 탄소 원자에 결합된 R1기가 하나이거나 없게 되어 이들 탄소원자들이 3가가 된다. 이하, 상기 화학식 1 화합물을 총체적으로 "발명 화합물" 또는 "본 발명 화합물"이라 칭한다.
추가적으로, 전술한 바와 같이, 본 발명은 상기 본 발명 화합물 한 가지 이상을 투여함으로써 수면병을 치료하고 샤가병을 치료하는 것에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 한 가지 이상의 기생충들 및/또는 이같은 기생충으로부터 야기되는 한 가지 이상의 질환들의 치료, 한 가지 이상의 미코플라즈마 및/또는 이같은 미코플라즈마로부터 야기되는 한 가지 이상의 질환들에 대한 치료, 및/또는 다음과 같은 한 가지 이상의 증상 또는 감염증에 대한 치료에 있어서, 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이기도 하다: (a) 모백반증, (b) 경구 칸디다증, (c) 아프타성/헤르페성/박테리아성 구강 궤양, (d) 진균성 칸디다, (e) 인체 유두종 바이러스, (f) 전염성연속종, (g) 편평 경구 암종, (h) 카포시 육종 경구 병변, (i) 치주염, (j) 괴사성 치은염, (k) 경구안면대상포진, 및 (l) 로타바이러스, 이와 더불어, 그의 전문이 본 발명의 참고문헌이 되는 미국 특허 제 5,292,725 호에 개시된 바와 같은(특히, 컬럼 1, 라인 13 내지 컬럼 4, 라인 25의 개시 내용) 그외의 모든 증상 및 감염증.
따라서, 본 발명은 본문에 기재한 바와 같이, 상기 화학식 1의 구조(전술한 바와 같음)를 갖는 화합물(또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염) 및, 그의 유도체, 대사산물 및 전구체의 치료 유효량을 감염된 숙주에게 투여하는 것으로 이루어지는, 이 기생충 감염들의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 글루코스-6포스페이트 데하이드로겐나제를 억제하는 화합물을 투여함으로써 본문에 기재된 바와 같은 어떠한 이상 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 본 발명의 일례는 치료 대상에게 본 발명 화합물을 다음 화학식 2A 또는 2B의 화합물 및, 그의 염, 입체이성질체, 위치이성질체, 대사산물, 동족체, 하이드레이트, 토토머, 이온화된 형태, 및 용매화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것으로 이루어지는, 트리파노솜 또는 형질포체(Plasmodium) 감염증을 치료 또는 억제하는 방법을 포함한다:
식 중, 이중결합 또는 단일 결합이 상기 점선에 존재하고, 이중결합이 존재하는 경우, (i) 2- 또는 3-위치에 임의로 치환된 페닐 고리가 존재하고 이 탄소 원자에 결합된 R8은 존재하지 않고, (ii) 인접한 2- 또는 3- 위치에서의 R8하나가 존재하지 않으며;
X1은 -O- 또는 -C(R8)2-이고;
X2는 -CO- 또는 -C(R11)2-이고;
각각의 R8은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 글로쿠로나이드, C1-25지방산, 상기 화학식 2A 또는 2B 화합물의 치환기를 형성할 수 있도록 수소 원자가 제거된 화학식 2A 또는 2B 화합물의 잔기, -CH2CH=C(CH3)2, 글루코사이드, 다음 화학식 B 또는 C의 구조를 갖는 치환기이고:
R10은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 네오헤스페리도사이드, 아피오글루코사이드, 루티노사이드, 글루코사이드, 갈락토사이드, 람노사이드, 아라비노사이드, 또는 어떠한 이 치환기부의 입체이성질체, 하이드레이트, 동족체, 유도체, 또는 대사산물이며, 이 중 어떠한 것도 임의로 각각 하나 이상의 수소 원자를 -OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 글루쿠로나이드 또는 C1-25지방산으로 치환될 수 있으며, 또는 R10은 -H, -OH 또는 할로겐이고;
각각의 R11은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 글루쿠로나이드, C1-25지방산이며, 또는 양쪽 R11이 함께 =O를 형성한다.
본 발명은 아프리카 및 아메리카 크리파노소마증 치료 및 말라리아 치료에서, 임의로 하나 이상의 추가 투여 및/또는 치료(하기한 바와 같음)와 함께, 17-케토스테로이드 화합물, 및 그의 유도체, 대사산물과 이러한 화합물들의 전구체 및, 이들 화합물들 중 어떠한 것의 의약적으로 허용 가능한 염(이하, 총체적으로 "본 발명의 화합물"이라 칭함)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 한 가지 이상의 기생충 및/또는 이러한 기생충으로부터 야기되는 한 가지 이상의 질병의 치료, 한 가지 이상의 미코플라즈마 및/또는 이러한 미코플라즈마로부터 야기되는 한 가지 이상의 질병에 대한 치료, 및/또는 다음과 같은 증상 또는 감염증의 한 가지 이상에 대한 치료에서의 이러한 화합물(및 배합물)의 용도에 관한 것이다: (a) 모백반증, (b) 경구 칸디다증, (c) 아프타성/헤르페성/박테리아성 구강 궤양, (d) 진균성 칸디다, (e) 인체 유두종 바이러스, (f) 전염성 연속종, (g) 편평 경구 암종, (h) 카포시 육종 경구 병변, (i) 치주염, (j) 괴사성 치은염, (k) 경구안면대상포진, 및 (l) 로타바이러스, 이와 더불어, 그의 전문이 본 발명의 참고문헌이 되는 미국 특허 제 5,292,725 호에 개시된 바와 같은(특히, 컬럼 1, 라인 13 내지 컬럼 4, 라인 25의 개시 내용) 그외의 모든 증상 및 감염증.
본문에 사용된 바와 같이 문맥에 포함되거가 달리 명시된 바가 없으면, 다음 용어들은 여기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
"환자" 또는 "치료 대상"은 인간이나 동물을 의미한다. 대개 동물은 영장류, 설치류, 가축 또는 야생 동물과 같은 척추동물이다. 영장류에는 침펜지 시노모로구스 원숭이, 스파이더 원숭이, 및 짧은꼬리원숭이, 예컨대 붉은털원숭이를 포함한다. 설치류에는 마우스, 래트, 마못, 흰족제비, 래빗 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 야생동물들에는 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 물소, 사육 고양이 등의 고양이과 동물, 개 등의 개과 동물, 닭, 에뮤, 타조 등의 조류, 송어, 메기 및 연어와 같은 어류가 포함된다. 환자 또는 치료 대상에는 이상의 모두와 같이 전술한 바의 어떠한 서브셋을 포함하지만, 인간, 영장류 또는 설치류와 같은 종 또는 군 하나 이상을 제외한다.
본문에서 "알킬"이라 함은, 특별한 명시가 없는 한, CH2일차, 이차, 삼차, 시클릭 또는 혼합 구조의 형태로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개의 탄소 원자를 함유하는 C1-C18탄화수소이다. 그이 예로서는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸,시클로펜틸, 시클로부틸메틸, 1-시클로프로필-1-에틸, 2-시클로프로필-1-에틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 1-시클로부틸-1-에틸, 2-시클로부틸-1-에틸, 1-시크로프로필-1-프로필, 2-시클로프로필-1-프로필, 3-시크로프로필-1-프로필, 2-시클로프로필-2-프로필, 및 1-시클로프로필-2-프로필을 들 수 있다.
본문에서 "알켄닐"이라 함은, 별도의 명시 사항이 없는 한, 일차, 이차, 삼차, 시클릭 또는 혼합 구조의 형태로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개의 탄소 원자를 함유하고 인접 탄소 원자 사이에 1, 2, 3 개 이상의 이중결합를 함유하는 C2-C18탄화수소이다. 그의 예로는 -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -C(=CH2)(CH3), -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -CH2C(=CH2)(CH3), -C(=CH2)CH2CH3, -C(CH3)=CHCH3, -CH(CH3)CH=CH2, -C=CHCH2CH2CH3, -CHCH=CHCH2CH3, -CHCH2CH=CHCH3, -CHCH2CH2CH=CH2, -C(=CH2)CH2CH2CH3, -C(CH3)=CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH=CHCH3, -CH(CH3)CH2CH=CH2, -CH2CH=C(CH3)2, 1-시클로프로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 및 1-시클로헥스-3-에닐을 들 수 있다.
본문에서 "알킨닐"이라 함은, 별도의 명시 사항이 없는 한, 일차, 이차, 삼차, 시클릭 또는 혼합 구조의 형태로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개의 탄소 원자를 함유하고 인접 탄소 원자 사이에 1, 2, 3 개 이상의 삼중결합를 함유하는 C2-C18탄화수소이다. 그의 예로는 -CCH, -CCCH3,-CH2CCH, -CCCH2CH3, -CH2CCCH3, -CH2CH2CCH, -CH(CH3)CCH, -CCCH2CH2CH3, -CH2CCCH2CH3, -CH2CH2CCCH3, 및 -CH2CH2CH2CCH를 들 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소(-F), 염소(-Cl), 브롬(-Br) 또는 요오드(-I)를 의미하고, 하나 이상의 할로겐이 언급된 경우(예컨대, 둘 이상의 다양한 치환기가 할로겐이 될 수 있음), 각각의 할로겐은 독립적으로 선택된다.
"스테로이드 핵"은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 4 개의 퓨즈드된(fused) 고리를 의미한다.
"PEG"는 약 20 내지 약 2000000 연결된 모노머, 전형적으로 약 50-1000, 대개 약 100-300 연결된 모노머를 함유하는 에틸렌 글리콜 폴리머를 의미한다. 폴리에틸렌 글리콜은 다양한 수의 연결된 모노머를 함유하는 PEG류, 예컨대, PEG20, PEG30, PEG40, PEG60, PEG80, PEG100, PEG115, PEG200, PEG300, PEG400, PEG500, PEG600, PEG1000, PEG1500, PEG2000, PEG3350, PEG4000, PEG4600, PEG5000, PEG6000, PEG8000, PEG11000, PEG12000, PEG2000000, 및 그의 어떠한 혼합물을 포함한다.
"부형제" 또는 "담체"는 본문에 기재한 바와 같은 기타 조성물 또는 배합물에 적합한지의 관점에서 허용 가능하고, 이 배합물이 투여되는 환자 또는 동물에 대해 심각한 유해성이 없는 성분이나 요소를 의미한다. 본문에서 부형제 및 담체로는 벤질 벤조에이트, 면실유, N,N-디메틸아세트아미드, C1-12알콜(예컨대, 에탄올), 글리세롤, 땅콩 오일, PEG, 비타민 E, 양귀비씨 오일, 프로필렌 글리콜, 홍화씨 오일, 참기름, 대두유, 및 식물성 오일를 포함하는 액체를 들 수 있다. 본문에서 부형제로서 클로로포름, 디옥산 또는 DMSO와 같은 용매를 제외할 수도 있다. 부형제에는 전형적으로 의약 배합물 분야에서 사용되는 하나 이상의 성분들, 예컨대, 충진제, 바인더, 붕괴제 및 윤활제를 포함한다.
특별한 명시가 없는 한, "화학식 1의 화합물(들)", "본 발명 화합물", "화학식 2A 또는 2B 화합물", "혈장 농도 증가 화합물" 등을 거론하는 표현들은, 하나 또는 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물이 존재하는, 전형적으로 1, 2, 3, 또는 4, 대개 1인 조성물 또는 방법, 예컨대, 본문에 기재한 바와 같은 트리파노솜 감염증을 치료하는 방법을 의미한다.
본문에서 "알콜"이라 함은, 부형제를 포함하고, 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 수산기로, 대개 1, 2 또는 3 개 치환된 C1-12알킬기를 함유하는 알콜을 의미한다. 알콜류로는 예컨대, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, i-펜탄올, n-헥산올, 시클로헥산올, n-헵탄올, n-옥탄올, n-노난올, n-데칸올, 및 벤질 알콜을 들 수 있다. 알콜류내의 탄소 원자는 직쇄, 분지상 또는 시클릭이 될 수 있다. 알콜에는 전술한 바와 같은 바의 드 어떠한 서브세트, 예컨대, C2-4알콜류(2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 함유함)이 포함된다.
"에스테르"는 -C(O)-O- 구조를 포함하는 치환기를 의미한다. 전형적으로, 본문에서 에스테르라 함은 약 1-50 개의 탄소 원자(예컨대, 약 2-12 개의 탄소원자)를 함유하는 유기 치환기 및 0 내지 약 10 개의 각각 선택된 이종원자(예컨대, O, S, N, P, Si)를 포함하며, 상기 유기 치환기는 -C(O)-O- 구조를 통해 상기 화학식 1의 스테로이드 핵의 R2에, 예컨대, 유기 치환기 -C(O)-O- 스테로이드 또는 유기 치환기 -O-C(O)- 스테로이드와 같이 결합된다. 이 유기 치환기로는 대개 상기한 바와 같은 어떠한 유기 작용기 하나 이상, 예컨대, C1-20알킬기, C2-20알켄닐기, C2-20알킨닐기, 아릴기, C2-9헤테로사이클 또는, 예컨대, 1, 2, 3, 4 개 이상의 치환기를 포함하는 이들 중 어떠한 것의 치환된 유도체을 포함하고, 각 치환기들은 독립적으로 선택된다. 이 유기 작용기내의 수소 또는 탄소 원자에 대한 전형적인 치환기에는 1, 2, 3, 4 개 이상, 대개 1, 2 또는 3 개의 -O-, -S-, -NRPR-(-NH- 포함), -C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2(-NH2포함), C(O)ORPR(-C(O)OH 포함), -OC(O)RPR(-O-C(O)-H 포함), -ORPR(-OH 포함), -SRPR(-SH 포함), -NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2또는 할로겐 치환기 또는 원자들이 포함되고, 여기서, 각각의 RPR은 -H, 각각 선택된 보호기이거나, 두 개의 RPR이 함께 보호기를 형성하고, A8은 C1-8알킬, C2-8알켄닐, C2-8알킨닐, C1-4알킬-아릴(예컨대, 벤질), 아릴(예컨대, 페닐) 또는 C0-4알킬-C2-9헤테로사이클이다. 치환기들은 각각 독립적으로 선택된다.유기 치환기는 R4변수에 의해 정의된다. 유기 치환기는 명확하게 불안정한 치환기, 예컨대, -O-O-를 배제하는데, 이같은 불안정한 치환기들이 본문에서와 같은 하나 이상의 용도에 대하여 충분한 화학적 안정성을 갖는 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 체류 단계의 종류인 것을 제외하고 이같이 불안정한 치환기를 배제한다. 전술한 바와 같은 치환기들은 전형적으로 하나 이상의 탄소 원자를 대체하는 데 사용될수 있는 치환기, 예컨대, -O- 또는 -C(O)-, 또는 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 데 사용될 수 있는 치환기, 예컨대, 할로겐, -NH2또는 -OH 등이다.
"티오에스테르"는 -C(S)-O-구조를 포함하는 치환기를 의미한다. 전형적으로, 본문에서 티오에스테르라 함은 약 1-50 개의 탄소 원자(예컨대, 약 2-12 개의 탄소원자)를 함유하는 유기 치환기 및 0 내지 약 10 개의 각각 선택된 이종원자(예컨대, O, S, N, P, Si)를 포함하며, 상기 유기 치환기는 -C(S)-O- 구조를 통해 상기 화학식 1의 스테로이드 핵의 R2에, 예컨대, 유기 치환기 -C(S)-O- 스테로이드 또는 유기 치환기 -O-C(S)- 스테로이드와 같이 결합된다. 이 유기 치환기로는 대개 상기한 바와 같은 어떠한 유기 작용기 하나 이상, 예컨대, C1-20알킬기, C2-20알켄닐기, C2-20알킨닐기, 아릴기, C2-9헤테로사이클 또는, 예컨대, 1, 2, 3, 4 개 이상의 치환기를 포함하는 이들 중 어떠한 것의 치환된 유도체를 포함하고, 각 치환기들은 독립적으로 선택된다. 이 유기 작용기내의 수소 또는 탄소 원자에 대한 전형적인 치환기에는 1, 2, 3, 4 개 이상, 대개 1, 2 또는 3 개의 -O-, -S-, -NRPR-(-NH- 포함), -C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2(-NH2포함), C(O)ORPR(-C(O)OH 포함), -OC(O)RPR(-O-C(O)-H 포함), -ORPR(-OH 포함), -SRPR(-SH 포함), -NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2또는 할로겐 치환기 또는 원자들이 포함되고, 여기서, 각각의 RPR은 -H, 각각 선택된 보호기이거나, 두 개의 RPR이 함께 보호기를 형성하고, A8은 C1-8알킬, C2-8알켄닐, C2-8알킨닐, C1-4알킬-아릴(예컨대, 벤질), 아릴(예컨대, 페닐) 또는 C0-4알킬-C2-9헤테로사이클이다. 치환기들은 각각 독립적으로 선택된다. 유기 치환기는 R4변수에 의해 정의된다. 유기 치환기는 명확하게 불안정한 치환기, 예컨대, -O-O-를 배제하는데, 이같은 불안정한 치환기들이 본문에서와 같은 하나 이상의 용도에 대한 충분한 화학적 안정성을 갖는 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 체류 단계의 종류인 것을 제외하고 이같이 불안정한 치환기를 배제한다. 전술한 바와 같은 치환기들은 전형적으로 하나 이상의 탄소 원자를 대체하는 데 사용될 수 있는 치환기, 예컨대, -O- 또는 -C(O)-, 또는 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 데 사용될 수 있는 치환기, 예컨대, 할로겐, -NH2또는 -OH 등이다.
"티오아세탈"은 -C(O)-S- 구조를 포함하는 치환기를 의미한다. 전형적으로, 본문에서 티오아세탈이라 함은 약 1-50 개의 탄소 원자(예컨대, 약 2-12 개의 탄소원자)를 함유하는 유기 치환기 및 0 내지 약 10 개의 각각 선택된 이종원자(예컨대, O, S, N, P, Si)를 포함하며, 상기 유기 치환기는 -C(O)-S 구조를 통해 상기 화학식 1의 스테로이드 핵의 R2에 예컨대, 유기 치환기 -C(O)-S 스테로이드 또는 유기 치환기 -S-C(O)-스테로이드와 같이 결합된다. 이 유기 치환기는 티오에스테르에 관한 부분에서 기재한 바와 같다.
"카바메이트"는 -C(O)-NR- 구조(여기서, 각각의 RPR은 -H, 각각 선택된 보호기 또는 에스테르에 관한 부분에서 기재한 바와 같은 유기 치환기임)를 포함하는, 에스테르에 관한 부분에서 기재한 바와 같은 유기 치환기를 의미한다. 전형적으로, 본문에서 카바메이트라고 함은 약 1-50 개의 탄소 원자(예컨대, 약 2-12 개의 탄소원자)를 함유하는 유기 치환기 및 0 내지 약 10 개의 각각 선택된 이종원자(예컨대, O, S, N, P, Si)를 포함하며, 상기 유기 치환기는 -O-C(O)-NRPR- 구조를 통해 상기 화학식 1의 스테로이드 핵의 R2에, 예컨대, 유기 치환기 -NRPR-C(O)-O- 스테로이드 또는 유기 치환기 -O-C(O)-NRPR- 스테로이드와 같이 결합된다. 이 유기 치환기는 티오에스테르에 관한 부분에서 기재한 바와 같다.
"설페이트 에스테르"는 -O-S(O)(O)-O- 구조를 포함하는 치환기를 의미한다. 전형적으로, 본문에서 설페이트 에스테르라고 함은 약 1-50 개의 탄소 원자(예컨대, 약 2-12 개의 탄소원자)를 함유하는 유기 치환기 및 0 내지 약 10 개의 각각 선택된 이종원자(예컨대, O, S, N, P, Si)를 포함하며, 상기 유기 치환기는 -O-S(O)(O)-O- 구조를 통해 상기 화학식 1의 스테로이드 핵의 R2에, 예컨대, 유기 치환기 -O-S(O)(O)-O- 스테로이드와 같이 결합된다. 이 유기 치환기는 티오에스테르에 관한 부분에서 기재한 바와 같다.
"설파이트 에스테르"는 -O-S(O)-O- 구조를 포함하는 치환기를 의미한다. 전형적으로, 본문에서 설파이트 에스테르라고 함은 약 1-50 개의 탄소 원자(예컨대, 약 2-12 개의 탄소원자)를 함유하는 유기 치환기 및 0 내지 약 10 개의 각각 선택된 이종원자(예컨대, O, S, N, P, Si)를 포함하며, 상기 유기 치환기는 -O-S(O)-O- 구조를 통해 상기 화학식 1의 스테로이드 핵의 R2에, 예컨대, 유기 치환기 -O-S(O)-O- 스테로이드와 같이 결합된다. 이 유기 치환기는 티오에스테르에 관한 부분에서 기재한 바와 같다.
본문에서의 조성물은 임의로 이온화가 불가능한 치환기 또는 극성 치환기를포함하는 상기 화학식 1 및 2의 화합물의 염을 포함한다. 본문에서 "염"이라 함은 상대 전하의 치환기를 포함한 착화합물을 포함한다. 이온화 가능한 치환기에는 r에서 NH2및 -O-S(O)(O)-OH 치환기가 포함되고, 극성 치환기에는 -OH가 포함된다. 염에는 예컨대, 비하전된 치환기 또는 일가 양이온 치환기 또는 일가 음이온 치환기를 포함하는 의약적으로 허용 가능한 염이 포함된다. 염에는 무기산과 같이 적절한 음이온의 조합에 의해 유도된 화합물이 포함된다. 적절한 산으로는 안정한 염을 형성하기에 충분한 산성도를 갖는 것, 바람직하게는 독성이 낮은 산들을 들 수 있다. 예로서는, 상기 화학식 1, 2A 또는 2B 화합물에 존재할 수 있는 염기성 센터, 전형적으로 아민류에 소정의 무기산, 예컨대, HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4를 첨가하는 산부가 반응으로부터 본 발명의 염을 형성시킬 수도 있다. 또는, 동일한 방식으로 소정의 유기산, 예컨대, 유기 설폰산, 유기 카르복실산을 사용할 수도 있다. 유기 설폰산의 예로는 C6-16아릴 설폰산, C6-16헤테로아릴 설폰산 및 C1-16알킬 설폰산, 예컨대, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, (S)-캠퍼, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실 설폰산 등을 들 수 있다. 유기 카르복실산의 예로는 C1-16알킬, C6-16아릴 카르복실산 및 C4-16헤테로아릴 카르복실산, 예컨대, 아세트산, 글리콜산, 락트산피루브산 말론산, 글르타르산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산 및 페녹시벤조산 등을 들 수 있다. 염들은 또한 하나 이상의 아미노산과 본 발명 화합물의 염을 포함한다. 아미노산이 전형적으로 리신, 아르긴, 또는 글루탐산 등과 같은 염기성이나 산성기, 또는 글리신, 세린, 쓰레오닌, 알라닌, 이소로이신, 또는 로이신과 같은 중성기를 갖는 부사슬을 포함하는 것이긴 하지만, 다수의 아미노산이 적절하고, 특히, 단백질 성분과 같이 발견되는 천연 아미노산이 바람직하다. 염은 대개 생물학적으로 적합하거나 의약적으로 허용 가능하고, 비독성이며, 특히 포유동물 세포에 대해 이러한 특성을 갖는 것이다. 생물학적으로 독성인 염은 일반적으로 다른 본 발명 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체로서 사용된다.
네오헤스페리도사이드, 루틴노사이드 및 글루코사이드기는 각각 다음과 같은구조를 갖는다:
식 중, 하나 이상의 수소 원자가 임의로 각각 히드록시기, 할로겐, C1-6알킬 C1-6알콕시, 글루쿠로나이드 또는 C1-25지방산으로 치환된다.
헤테로사이클. "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"이라 함은 Paquette, Leo A.에서 개시된 바와 같은 헤테로사이클을 예로 들 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다: "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 제 1, 3, 4, 6, 7 및 9 장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및J. Am. Chem. Soc.1960, 82:5566; 및 미국특허 5763483, 이 모든 문헌들이 본 발명의 참고문헌이 된다.
헤테로사이클의 예로는 피리딜, 티아조일, 테트라하이드로티오페닐, 설퍼 산소 치환된 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이니다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티아안드레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌리, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, b-카르볼리닐, 펜안드리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 펜아드롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사아지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 및 이사티노일을 들 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 번 위치에, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 번 위치에, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 번 위치에, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤, 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5 번 위치에, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 번 위치에, 이소옥사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 번 위치에, 아지리딘의 2 또는 3 번 위치에, 아제티딘의 2, 3 또는 4 번 위치에, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 번 위치에, 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 번 위치에 결합된 것을 예로 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
질소 결하보디 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤리딘, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 번 위치에, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 번 위치에, 모르폴린의 4 번 위치에 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9 번 위치에 결합된 것을 예로 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클로는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이라 함은 1, 2, 3 개 이상의 이종원자, 대개 산소(-O-), 질소(-NX-) 또는 황(-S-)(여기서, X는 -H, 보호기 또는 C1-6알킬이며, 대개 -H임)를 포함하는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 방향족 고리 또는 둘 이상의 퓨즈드된 고리를 의미한다. 예로는 헤테로사이클에 관한 부분에 기재한 바를 들 수 있다.
보호기. 상기 화학식 1, 2A 또는 2B 화합물이 포함할 수 있는 다양한 치환기로는, 예컨대, 치환된 알킬기, 치환된 알케닐기, 에스테르 또는 치환된 헤테로사이클 등을 들 수 있고, 이들은 히드록시기 또는 티올과 같은 하나 이상의 반응기를 포함할 수 있다. 상기 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B의 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체는 이 기술 분야에서 잘 알려진 바에 따라 보호기 치환될 수 있다. 비시크릭 및 시클릭 보호기 및 해당 탈보호기 반응이 "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene(Jphn Wiley & Sons, Inc., New York, 191, ISBM 0-471-62301-6)(이하 "Greene"라고 칭함)에 개시되어 있다. 본 발명의 명세서 중에서 이 보호기들은 본 발명 분자의 나머지의 산화/환원 지수 또는 공유결합 구조를 비가열적으로 변화시키지 않으면서 본 발명의 분자로부터 제거될 수 있는 치환기이다. 예컨대, -OX 또는 -NHX기에 결합된 보호기, -X는 분자내의 다른 공유결합에 영향을 미치지 않으며 탈락되어 각각 -OH 또는 -NH2를 형성시킬 수 있다. 이 때, 필요에 따라, 하나 이상의 보호기를 동시에 제거하거나, 연속적으로 제거할 수 있다. 하나 이상의 보호기를 포함하는 본 발명 화합물에서, 보호기는 동일하거나 상이할 수 있다.
보호기 치환된 중간체 또한 본 발명의 범주에 포함되는 것이라 할지라도 보호기는 공지 방법에 의해 제거하고자 하는 것이다. 보호기의 제거는 수반된느 저화 특성 및 경제적인 측면에 따라 수월하거나 험난할 수 있다. 일반적으로, 상기 화학식 1의 합성 중에는 고리밖 아미기 또는 카르복실기로 보호기를 이용할 것이다. 대부분의 치료적 용도로 적용시에, 아민기는 탈보호기되어야만 한다. 보호기는 통상적으로 알킬화 반응이나 아실화 반응과 같은 반응에 민감한 작용기의 공유 변형에 대한 저지에 이용된다. 일반적을, 보호기는 예컨대, 가수분해, 제거반응 또는 가아민분해반응에 의해 제거된다. 따라서, 간단한 기능적인 고려가 본 발명 화합물상의 주어진 위치에서 가역적 또는 비가역적인 보호기를 선택하는 데 지침으로서 충분할 것이다. 적절한 보호기 및 이를 선택하는 기준은 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Eds. "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, Wiley Press의 pps. 10-142, 143-174, 175-223, 224-276, 277-308, 309-405 및 406-454에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본문에 참고문헌이 된다.
작용기가 보호기인지에 대한 결정은 통상적인 방법으로, 예컨대, Kocienski, Philip J.; "Portecting Groups"(Georg thieme Verlag Shuttgart, New York, 1994)(이하, "Kocienski"라 칭함), 1.1 섹션, 2 쪽 및 Greene 제 1 장, 1-9 쪽; 및 미국특허공보 5763483에 예시된 바와 같이 이루어지며, 이 문헌들은 본 발명의 참고문헌이 된다. 특히, 몰비를 기준으로 탈보호기화 반응에서 보호기의 90%가 제거되고, 보호기의 제거에 의해 생성되는 것 이외의 공유결합 구조 또는 산화/환원 상태에 수행된 변화가 본 발명의 탈보호기화된 생성 분자의 50%, 바람직하게는 25%, 좀더 바람직하게는 10% 이하인 경우라면 작용기는 보호기가 된다. 동일한 타입의 다중 보호기가 분자내에 존재하는 경우, 그 타입의 작용기 모두가 제거되는 경우의 몰비를 계산한다. 상이한 타입들의 다중 보호기가 분자내에 존재하는 경우, 각 타입의 보호기는 한 타입에 관한 탈보호기화 반응 조건이 함유되어 있는 다른 타입과도 연관성을 갖는 것인에 따라, 각각 또는 다른 것들과 함께 처리된다(몰비를 측정하여). 본 발명의 일례에서, 통상적인 기법에 의해 측정된 몰비를 기준으로 하여, 보호기의 90%가 통상적인 탈보호기화 반응에 의해 제거되고, 보호기의 제거에 의해 생성된 것 이외의 공유결합 구조 또는 산화/환원 상태에 대한 비가역적인 변화가 본 발명의 탈보호기화 생성 분자의 50%, 바람직하게는 25%, 좀더 바람직하게는 10% 이하로 수행된 경우에 작용기가 보호기가 된다. 비가역적인 변화는 본 발명의 탈보호기화된 분자의 공유결합 구조 또는 산화/환원 상태를 재생시키는데 화학적 반응(수용성 가수분해, 산/염기 중화반응 또는 종래의 분리, 동정 또는 정제 방법으로부터 야기된 것 이외의)을 필요로 한다.
보호기는 또한 일반 개념적인 측면 및 각 용도에서 전략적인 측면에서 면에서, Kocienski, Phili J.; "Protecting Group"(Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)에 상세히 기대되어 있으며, 이 문헌은 본 발명의 참고문헌이 된다. 특히, 제 1장, 보호기; 개요, 1-20 쪽, 제 2장, 히드록시 보호기, 21-94 쪽, 제 3 장 디올 보호기, 95-117 쪽, 제 4 장, 카르복실기 보호기, 118-154 쪽, 제 5 장, 카르보닐 보호기, 155-184 쪽, 제 6 장 아미노 보호기, 185-243 쪽, 제 7 장, 에필로그, 244-252 쪽 및 인덱스, 253-260 쪽의 문헌 내용이 특정적으로 참고문헌이 된다. 좀더 구체적으로, 섹션 2.3 실릴 에테르, 2.4 알킬 에테르, 2.5 알콕시알킬 에테르(아세탈), 2.6 리뷰(히드록시 및 티올 보호기),3.2 아세탈, 3.3 실리렌 유도체, 3.4 1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산닐리덴 유도체, 3.5 리뷰(디올 보호기), 4.2 에스테르, 4.3 2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄[OBO] 및 기타 오르쏘 에스테르, 4.4 옥사졸린, 4.5 리뷰(카르복실 보호기), 5.2 O,O-아세탈, 5.3 S,S-아세탈, 5.4 O,S-아세탈, 5.5 리뷰(카르보닐 보호기), 6.2 N-아실 유도체, 6.3 N-설포닐 유도체, 6.4 N-설페닐 유도체, 6.5 N-알킬 유도체, 6.6 N-실릴 유도체, 6.7 이민 유도체, 및 6.8 리뷰(아미노 보호기)는 각각 필요한 작용기의 보호기 치환 반응/탈보호기 치환 반응이 논의되어 있는 상세가 본 발명의 참고문헌이 된다. 게다가 추가로, 전면 커버안쪽과 맞은편 쪽에 있는 "주요 보호기에 대한 인덱스"의 표, xiv 쪽에 있는 "약어", 및 xv 쪽에 있는 "시약 및 용매"은 각각 해당 위치의 그의 전문이 본 발명의 참고문헌이 된다.
전형적인 히드록시 보호기가 Greene의 14-118 쪽에 기재되어 있으며,에테르(메틸); 치환된 메틸 에테르(메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질록시메틸, p-메톡시벤질록시메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜텐닐록시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로프티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로프티오피라닐, S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메탄노벤조퓨란-2-일); 치환된 에틸 에테르(1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질록시에틸, 1-메틸-1-벤질록시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질); 치호나된 벤질 에테르(p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2- 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, 알파-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실록시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일록시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일록시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-릴메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-페닐메틸,9-안드릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-vslf-10-옥소)안드릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴, S,S-디옥시도); 실릴 에테르(트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실리, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-)크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴, t-부틸메톡시페닐실릴); 에스테르(포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, p-폴리-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트)); 카르보네이트(메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸,비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3.4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸, 메틸 디티오카보네이트); 보조 분해부(assisted cleavage)를 갖는 작용기(2-요오드벤조에이트, 4-아지도부틸레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카르보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트); 혼합성(miscellaneous) 에스테르(2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트하메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙신노에이트, (E)-2-메틸-2-부텐노에이트(티글로에이트), o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, p-폴리-벤조에이트, α-나프톨레이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트); 및 설포네이트(설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 토실레이트)를 포함한다.
좀더 전형적으로, 히드록시 보호기에는 치환된 메틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르 및, 설폰산 에스테르를 포함한 에스테르, 좀더 더욱 전형적으로, 트리알킬실릴 에테르, 토실레이트 및 아세테이트가 포함된다.
전형적인 1,2- 및 1,-디올 보호기는 Greene의 118-142 쪽에 기재되어 있으며, 시클릭 아세탈 및 케탈(메틸렌, 에틸렌, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토나이드(이소프로필리덴), 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴); 시클로 오르쏘 에스테르(메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리딘, 1,2-디메톡시에틸리덴, 알파-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, 알파-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사시클로펜틸리덴); 및 실릴 유도체(디-t-부틸실릴기, 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴) 유도체, 테트라-t-부톡시디실록산-1,3-디일리덴 유도체, 시클릭 카보네이트, 시클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트, 페닐 보로네이트)를 포함한다.
좀더 전형적으로, 1,2- 및 1,3-디올 보호기는 에폭사이드 및 아세토나이드를 포함한다.
전형적인 아민 보호기는 Greene의 315-385 쪽에 개시되어 있으며, 카바메이트(메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9(2-설포)플루오로에닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트하하이드로티오옥산틸)]-메틸, 4-메톡시펜아실); 치환된 에틸(2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 2-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디시클로헥실카복사미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신나밀, 4-니틀로신나밀, 8-퀴놀릴, N-히드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸); 보조 분해부를 갖는 작용기(2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실록시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질, 5-벤즈이소옥사졸릴메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸); 광분해성 분해가 가능한 작용기(m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, 페닐(o-니트로페닐)메틸); 우레아-타입유도체(페노티아지닐-(10)-카르보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐, N'-페닐아미노티오카르보닐); 혼합성 카바메이트(t-아밀, S-벤질 티오카바네이트, p-시아노벤질, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, p-데실록시벤질, 디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카바닐비닐, o-(N,N-디메틸카르복사미도)벤질, 1,-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-퓨라닐메틸, 2-요오드에틸, 이소보르닐, 이소부틸, 이소니코틸, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸시클로부틸, 1-메틸시클로헥실, 1-메틸-1-시크로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질, 2,4,6-트리메틸벤질); 아미드(N-포밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트로플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피코리노일, N-3-피리딜카르복사미드, N-qswhdlfvpslfdkffkslf 유도체, N-벤조일, N-p-페닐벤조일); 보조 분해부를 갖는 아미드(N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질록시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-히드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부틸리, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일록시메틸)벤조일, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온); 시클릭 이미드 유도체(N-프탈리믿, N-디티아숙신노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트하메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,35-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐); N-알킬 및 N-아릴 아민(N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4차 암모늄염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수벨리, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸, N-2-피코일아민 N'-옥사이드); 이민 유도체(N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌, N,(N',N'-디메틸아미노메틸렌, N,N'-이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌, N-시클로헥실리덴); 엔아민 유도체(N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥센닐); N-금속 유도체(N-보란 유도체, N-디페닐붕소산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크롬- 또는 -텅스텐)]카르베닐, N-구리 또는 N-아연 킬레이트); N-N 유도체(N-니트로, N-니트로소, N-옥사이드); N-P-유도체(N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디알킬 포스포릴, N-디벤질 포스포릴, N-디페닐 포스포릴); N-Si 유도체; N-S 유도체; N-설페닐 유도체(N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설펜닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐, N-트리페닐메틸설페닐, N-3-니트로피리딘설페닐); 및 N-설포닐 유도체(N-p-톨루엔설포닐, N-벤젠설포닐, N-2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메톡시벤젠설포닐, N-2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-펜탐에틸벤젠설포닐, N-2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설포닐, N-4-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설포닐, N-2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐, N-메탄설포닐, N-베타-트리메틸실릴에탄설포닐, N-9-안트라센설포닐, N-4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설포닐, N-벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, N-페아실설포닐)을 포함한다.
좀더 전형적으로, 아미노 보호기는 카바메이트 및 아미드를 포함하고, 더욱더 전형적으로는 n-아세틸기를 포함한다.
입체이성질체. 상기 화학식 1 및 화학식 2A 또는 2B 화합물에는 구조식으로부터 알 수 있는 바와 같이 어떠한 또는 모든 비대칭 원자들에서의 우세한 또는 정제된 광학 이성질체가 포함된다. 라세믹 및 다이아스테레오머릭 혼합물 모두, 및 개별적인 광학 이성질체는 실질적으로 에난티오머릭 또는 다이아스테레오머릭 짝화합물이 없도록 합성되거나 정제될 수 있으며, 이 모든 것이 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명 화합물에서는 예컨대, R1, R2또는 R4에서 키랄 센터가 발견될 수 있다.
본문에서는 다음의 방법 중 한 가지 이상을 이용하여 에난티오머가 우세한 또는 순수한 이성질체를 제조할 수 있다. 이 방법은 대략 그의 바람직한 순서에 따라 기재되어 있으며, 즉, 일반적으로 키랄 전구체로부터 입체 특정 합성법을 이용한 후에 크로마토그래피 분리법을 이용하고, 자발적인 결정법을 이용하여야 한다.
입체 특정 합성은 실시예에 기재한 바와 같다. 이 타입의 방법들은 적절한 키랄 출발 물질을 이용할 수 있고 반응 단계를 선택하여 키랄 부위에서 바람직하지 않은 라세미화 반응을 초래하지 않도록 하는 경우에 편리하게 이용된다. 입체 특정 합성의 한 가지 장점은 최종 생성물에서 제거되어야함으로써 전체 합성 수율을 저하시키는 바람직하지 못한 에난티오머를 생성시키지 않는다는 것이다. 일반적으로, 이 분야의 당업자라면 특정 합성법에 의해 바람직한 에나티오머가 우세한 또는 순수한 이성질체를 얻기 위해서 어떠한 출발물질과 반응 조건을 사용해야할지 알 수 있을 것이다.
적절한 입체 특정 합성법은 경험적으로 설계되거나 통상의 실험을 통해 결정되지 않는 경우에, 이 분야의 당업자라면 다른 방법으로 전환할 수 있을 것이다. 일반적으로 활용되는 방법 중의 하나가 키랄 크로마토그래피 수지상에서 에난티오머의 크로마토그래피적 분리 방법이다. 이 수지류를 통상적으로 Pirkle 컬럼이라고 하며 시판되는 컬럼에 패킹한다. 이 컬럼은 키랄 정류상을 포함한다. 라세믹체를 용액에 넣고 컬럼상에 로딩한 후에, HPLC로 분리하였다. 예컨대, Proceedings Chromatogrphic Society - International Symposium on Chiral Separations, Sept. 3-4, 1987을 참조할 수 있으며, 이 문헌은 본문에 참고문헌이 된다. 적절한 분리 기법에 대해 차단용으로 사용될 수 있는 키랄 컬럼의 예로는 Diacel Chriacel OD, Regis Pirkle Covalent D-phenylglycine, Regis Pirkle Type 1A, Astec Cyclobond II, Astec Cyclobond III, Serva Chiral D-DL=Daltosil 100, Bakerbond DNBLeu, Sumipax OA-1000, Merck 셀룰로오스 트리아세테이트 컬럼, Astec Cyclobond I-Beta, 또는 Regis Pirkle Covalent D-Naphthylalanine을 들 수 있다. 이들 컬럼 모두가 모든 라세믹 혼합물에 대해 효과가 있는 것은 아니다. 하지만, 이 분야의 당업자라면 가장 효과적인 정류상을 고르는 데 소정량의 통상적인 스크린닝이 필요할 수도 있음을 알 수 있을 것이다. 이러한 컬럼을 사용하는 경우, 전하가 중성화되지 않은, 예컨대, 카르복실기와 같은 산성 작용기성이 에스테르화나 아미드화되지않은 본 발명 화합물의 일례를 이용하는 것이 바람직하다.
또다른 방법으로는 혼합물 중 에난티오머를 키랄 보조체로 다이아스테레오머로 전환시킨 후에, 이 콘쥬게이트물을 일반 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하는 것을 들 수 있다. 이 방법은 특히 일례가 염을 형성하거나 키랄 보조체와 공유결합을 할 수 있는 유리 히드록시기를 포함하는 경우에 매우 적합하다. 키랄적으로 순수한 아미노산, 유기산 또는 유기 설폰산은 모두 키랄 보조체로서 조사할만한 가치가 있으며, 이 모두가 이 분야에서 잘 알려져 있다. 이러한 보조체를 갖는 염이 형성되거나, 이들은 작용기에 공유결합(비가역적으로)될 수 있다.
효소 분리법은 중요 가치를 갖는 또다른 방법이다. 이러한 방법들에서, 라세믹 혼합물에서 에난티오머의 공유결합 유도체, 일반적으로 저급알킬 에스테르를 제조한 후에, 이 유도체를 효소적 분해 반응, 일반적으로 가수분해반응시킨다. 이 방법이 성공하기 위해서는 효소가 입체 특정적인 분해 반응을 할 수 있도록 선별되어야 하며, 따라서, 대개 몇몇 효소들을 통상적으로 선별할 필요가 있다. 에스테르가 분해되어야 한다면, 에스테라제, 포스파타제, 및 리파제로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이 유도체에 대한 활성을 검측한다. 전형적인 에스테라제는 간, 췌장 또는기타 동물 기관들로부터 얻어지고, 돼지 간 에스테라제가 포함된다.
에난티오머 혼합물을 용융물 또는 용액으로부터 응집체, 즉, 에난티오머 순수 결정의 혼합물로서 분리해야 한다면, 이 결정은 물리적으로 분리할 수 있고, 이로써 에난티오머적으로 우세한 조제물을 제조할 수 있다. 그러나, 이 방법은 대량 조제시에 실제로 이용할 수 없으며, 순수한 라세믹 화합물에 대해 제한된 가치를 갖는다.
비대칭 합성법은 에난티오머의 우세성을 달성하는 또다른 기법이다. 예를 들어, 키랄 보호기는 보호기 치환될 작용기와 반응하고 이 반응 혼합물은 평형을 이루게 된다. 이 반응이 에난티오머적으로 특정적이라면, 생성물은 에탄티오머 우세하게 될 것이다.
에난티오머 혼합물의 분리에서 추가 지침은 예컨대, "Enatiomers, Racemates, and resilutions", Jean Jacques, Andre Collet, and Samuel H. Wilen (Krieger Publishing Company, Malabar, FL, 1991, ISBN 0-89464-618-4): 파트 2, 에난티오머 혼합물의 분리, 217-435 쪽; 좀더 구체적으로, 섹션 4, 직접 결정화법에 의한 분리, 217-251 쪽, 섹션 5, 다이아스테레오머의 형성 및 분리, 251-369 쪽, 섹션 6, 결정화-유도된 비대칭 벼형, 369-378 쪽, 및 섹션 7, 분리의 실험실적 측면 및 기술, 378-435 쪽, 더욱 구체적으로는, 섹션 5.1.4, 알콜의 분리, 알콜의 염-형성 유도체로의 전환, 263-266 쪽, 섹션 5.2.3, 알콜, 티올 및 페놀의 공유결합 유도체, 332-335 쪽, 섹션 5.1.1, 산 분리, 257-259 쪽, 섹션 5.1.2, 염기 분리 259-260 쪽, 섹션 5.1.3, 아미노산 분리 261-263 쪽, 섹션 5.2.1, 산의 공유결합유도체 329 쪽, 섹션 5.2.2, 아민의 공유결합 유도체 330-331 쪽, 섹션 5.2.4, 알데히드, 케톤 및 설폭사이드의 공유결합 유도체 335-339 쪽, 섹션 5.2.7, 공유결합 다이아스테레오머의 크로마토그래피적 양상 348-354 쪽에서 알 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니고, 이 모두가 본 발명의 참고문헌이 된다.
구체적인 일례에는 방법 단계 또는 조작을 수행할 때 일시적으로 생성된느 조성물이 포함된다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물을 부형제, 예컨대, 물, 시클로덱스트린, PEG, 알콜, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜 또는 벤질 벤조에이트와 접촉시키는 경우, 또다른 것을 갖는 한 성분을 첨가하기 전에 이 조성물은 비-균일 혼합물이다. 성분들을 접촉시킴에 따라, 이 혼합물의 균일성은 증가하고, 서로에 대한 성분들의 비율은 목적한 수치에 근접하게 된다. 따라서, 본문에 개시한 바와 같은 일부 조성물들은 임의로 약 3% w/w 미만의 물, 예컨대, 0.5% w/w 미만의 물을 함유하고, 16a-브로모에피안드로스테론 및 하나 이상의 부형제와 같은 상기 화학식 1의 화합물의 약 0.0001-99% w/w를 함유할 수 있다. 이 임시 조성물은 본 qkfaudd 조성물 또는 배합물을 제조하는 과정에 생길 수 있는 중간체이며, 이들은 특허받을 수 있는 범주까지로의 본 발명의 일례에 포함된다.
화학식 1 화합물. 상기 화학식 1 화합물 또는 "본 발명 화합물"은 하나 이상의 트리파노솜 기생충을 갖는 대상을 치료하거나, 이러한 감염을 방지하는 데 유용하다.
바람직한 화학식 1 화합물은 스테로이드 고리에 결합된 R2기가 일반적으로β-배열 구조를 갖고, 두 개의 R1이 Q2에 결합되고, X가 이중결합 산소기(=O)이다. 전형적으로, Q2에 결합된 한 개의 R1이 β-배열구조의 수소이고, Q2에 결합된 나머지 R1이 α-배열 구조의 수소 또는 할로겐, 대개 브롬이고, 이중결합은 5-6 번 위치에 존재한다. 이러한 바람직한 화합물에는 데하이드로에피안드로스테론("DHEA") 및 16α-브로모데하이드로에피안드로스테론("Br-DHEA")이 포함된다.
다른 바람직한 화학식 1 화합물에는 5-6번 위치에 이중결합이 존재하고, X가 =O이고, Q2가 -CH2- 또는 -CHBr-이고, R2는 -H-, -S(O)(O)-OH, -S(O)(O)-ONa, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6(여기서, R6는 각각 C1-14직쇄 또는 분지상의 알킬임), -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)R7)-CH2-O-C(O)-R7(여기서, R7는 각각 글루쿠로나이드기 또는 C1-14직쇄 또는 분지상의 알킬임)이며, 또는 R2가 글루쿠로나이드기인 화학식 1의 17-케토스테로이드가 포함된다. 다른 바람직한 화합물로는 다음과 같은 일반식 20-43을 갖는 화합물을 들 수 있다.
각각의 일반식 구조 20-43의 식 중,
Q3및 Q6는 각각 -C(R1)3-(여기서, 각각의 R1은 독립적으로 선택됨)이고;
X 및 Y는 각각 -OH, -H, 저급 알킬(예컨대, C1-6알킬), -O-C(O)-R5, -C(O)-OR5, 할로겐이고, 또는 X 및 Y이 동일한 위치의 R1과 함께 독립적으로 케톤(=O)을 형성하고;
각각의 R1은 독립적으로 선택되며 전술한 바와 같고;
R2및 R5는 전술한 바와 같다.
몇몇 일례에서, 화학식 1의 화합물은 상기 일반식 20-43의 구조를 갖고, 2, 3, 4, 5 또는 6의 R1기는 각각 -OH, 할로겐 또는 알콕시이고, 나머지 R1은 모두 수소이며; R2는 -OH, 에스테르, 티오에스테르 또는 카바메이트이며, 또는 R2는 3-위치의 R1과 함께 =O를 형성하고; Y는 -H, -OH, 할로겐 또는 -O-C(O)-R5이며, 또는 Y는 16-위치의 R1과 함께 =O를 형성하고; X는 -OH 또는 -O-C(O)-R5이며, 또는 X는 17-위치의 R1과 함께 =O를 형성하고, Q 및 Q는 각각 -CH3또는 -CH2OH이다. 이러한 일례로는 두 개의 OH가 3-위치, 16-위치 또는 17-의치에 존재하는 상기 일반식 20-43의 화합물이 포함된다.
바람직한 본 발명의 일례에는 다음 화학식 44를 갖는 화합물이 포함된다:
식 중, Y는 수소 또는 브롬이고, R44는 -H, -S(O)(O)-OH, -S(O)(O)-ONa, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 또는 상기 화학식 A의 글루쿠로나이드기이다. 다른 바람직한 일례에서, 상기 화학식 44에서 Y 및 R44는 모두 수소이다. 특히 바람직한 화합물은 데하이드로에피안드로스테론(화학식 44에서 Y 및 R44는 모두 수소이고 5-6 위치에 이중결합이 있음)이다. 다른 일례에서, 화합물은 에피안드로스테론(화학식 44에서 Y 및 R44는 수소이고 5-6 위치에 이중결합이 없음)이다. 16 위치에서 F, Cl, Br 또는 I를 갖는 16-할로에피안드로스테론, 예컨대, 16α-브로모에피안드로스테론은 항바이러스제로서 사용될 수도 있다. 다른 바람직한 화합물은 (i) 16a-브로모데하이드로에피안드로스테론, (ii) 데하이드로에피안드로스테론-3-설페이트(화학식 44에서 Y는 -H이고 R44는 -S(O)(O)-OM이고모두 수소이며 이중겨합이 5-6 위치에 존재함) (iii) 5β-안드로스탄-3β-올-17온이다. 화학식 44의 화합물과 연관성을 갖는 화합물들로 이루어지는 관련 일례들은 스테로이드 핵에 결합된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 수소 원자가 각각 선택된 -OH, -Br, -Cl, -F, -I, -OCH3또는 -OC2H5원자 또는 원자단으로 치환된 화학식 44의 화합물로 이루어진다.
다른 일례에서 상기 화학식 1의 17-케토스테로이드는 화학식 44에서 R44가 -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 또는 상기 화학식 A의 글루쿠로나이드 기이고, Y가 수소이며 5-6 이중 결합이 존재하는 데하이드로-에피안드로스테론이다. 다른 화학식 44 화합물에는 Y가 수소이고, 이중결합이 5-6에 존재하고 R44가 헥실 설페이트, 도데실 설페이트, 옥타데실설페이트, 옥타데실설페이트, O-디헥사데실글리세롤 설페이트, 헥사데칸 설포네이트 디옥타데칸노일글리세롤 포스페이트또는 O-헥사데실글리세롤 포스페이트인 데하이드로에피안드로스테론의 콘쥬게이트가 포함된다.
본 발명의 또다른 바람직한 일례에서, 상기 화학식 1의 스테로이드는 다음 화학식 45의 화합물이다.
식 중, R50은 -H, -OH 또는 =O이고; R51은 -Br, -Cl, -F 또는 -I이고; R52은 -OH 또는 =O이고; R49는 -H, -OH 또는 -OR53이고; R53은 C1-18알킬, C2-18알켄닐, C2-18알킨닐, C1-18에스테르, C1-18티오에스테르이고(여기서, 상기 C1-18또는 C2-18치환기 중 어떠한 것에서도 하나 이상의 수소 원자가 -O-, -S-, -OH, -NH2, -SH =O 기 중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있음), 또는 R53은 티오아세탈, 설페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 카바메이트 또는 티오에스테르이다. 바람직한 일례에서, R49는 -O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56이고, 여기서, R54는 -NH, -OH, -SH, -O-PO3, -SO3또는 -OSO3이고; R55는 -H, -NH2, -OH, -SH, -O-PO3, -SO3또는 -OSO3이고; R56은 C1-18알킬, C2-18알켄닐, C2-18알킨닐, C1-18에스테르, C1-18티오에스테르이고, 여기서, 상기 C1-18또는 C2-18치환기 중 어떠한 것에서도 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -NH2, 또는 -SH 기 중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 그의 전구체, 대사산물 및 동족체가 된다. 화학식 44와 관련된 화합물로 이루어진 관련 일례들은 스테로이드 핵에 결합된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 수소 원자가 각각 선택된 -OH, -Br, -Cl, -F, -I, -OCH3또는 -OC2H5원자 또는 원자단으로 치환된 화학식 45의 화합물로 이루어진다.
다른 바람직한 일례에서, 화학식 1 화합물은 다음 화학식 1B 또는 1C를 갖고:
식중 R1은 각각 -H, -OH, 할로겐, -CHCH2, -CHCHCH3, -CCH, -CCCH3이며, 또는 동일한 탄소원자에 결합된 다른 치환기가 없으며, R1은 =O이고; R2는 -H, -OH, 할로겐, C1-18알콕시, -S-C(O)-(CH2)m-R4, -C(O)-S-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4, -O-C(O)-NH-(CH2)m-R4, -NH-C(O)-O-(CH2)m-R4, -O-C(S)-(CH2)m-R4, -C(S)-O-(CH2)m-R4, -O-C(O)-(CH2)m-R4, 또는 -C(S)-O-(CH2)m-R4이고; R4는 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C2H4OH, -C3H5OH, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2OH, C3-6알케닐기, C3-6알킨닐기, 벤질 또는 페닐이고, 여기서, 페닐 또는 벤질기는 임의로 1, 2, 또는 4 개의 각각 선택된 할로겐, C1-4알콕시, -OH, -SH, -O- 또는 -NH-기로 치환될 수 있으며; Q3및 Q6는 각각 -H, -CH3또는 -CH2OH이고; Q2는 -C(R1)2- 또는 -CH2-CH2-이다. 이 일례에서, Q3및 Q6는 대개 모두 β-배열 구조를 갖고, 전형적으로 -CH3이며, Q2는 대개 a-배열 구조로 Br, I 또는 OH기를 갖는 -CH2-, -C(O)-, -CH(Br)-, -CH(I)-, 또는 -CH(OH)-로 이루어지고, 또는 Q2는 =O로 이루어지고, 7-위치에서 R1은 -H, -OH 또는 =O이다. 상기 화학식 44와 관련 화합물로 이루어진 관련 일례는 스테로이드 핵에 결합된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 수소 원자가 각각 선택된 -OH, -Br, -Cl, -F, -I, -OCH3또는 -OC2H5원자 또는 원자단으로 치환된 화학식 1A 또는 1B의 화합물로 이루어진다.
상기 화학식 1의 화합물은 결정질 또는 다형성 형태로 도출될 수 있다.
대사산물. 본 발명 화합물의 생체내 대사산물 또한, 이러한 생성물이 신규하고 종래 기술에 비해 자명한 것이 아닌 정도까지 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 생성물은 예컨대, 투여된 화학식 1의 화합물의 산화반응, 환원반응, 가수분해반응, 아미드화반응, 에스테르화반응 등으로부터 유도될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명 화합물을 치료대상, 예컨대, 인간, 설치류 또는 영장류와 그의 대산생성물을 생성하기에 충분한 기간 동안 접촉시키는 것으로 이루어지는 방법에 의해 생성되는 신규의 비자명성의 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로본 발명 화합물의 방사선 표지된(예컨대, C14또는 H3) 화합물을 제조함으로서 동정되는데, 래트, 마우스, 기니아 피그, 영장류 또는 사람에게 검측 가능한 투여량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 이상)으로 비경구 또는 경구 투여하여 신진대사가 일어나기에 충분한 시간들 두고(전형적으로 약 30 초 내지 약 30 시간) 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 그의 변환 생성물을 동정한다. 이들 생성물들은 표지되어있어 쉽게 동정된다(나머지는 대사물내에서 생종하는 에피토프와 결합할 수 있는 항체를 이용하여 동정됨). 이 대사산물 구조는 전환 방식으로 측정되며, HPLC, MS 또는 NMR 분석을 통해 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 이 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 통상적인 약물의 신진대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 변환 생성물은 생체내에서 달리 발견되는 것이 아닌 한, 그 자체로 치료 활성을 갖지 않는다하여도, 본 발명 화합물의 치료학적 투여를 진단 평가하는 데 유용하다.
상기 화학식 1 화합물의 구체적인 일례를 다음에 기술하였다.
그룹 1. 예시적인 일례로는 다음 표 A에서 정의된 바와 같은 화합물 구조의 지정에 기초한 표 B에서 지칭된 화학식 1의 화합물이 포함된다. 다음 표 B에서 지칭된 각 화합물은 다음 화학식 4의 화합물과 같이 묘사된다.
식 중, Q3및 Q6는 모두 -CH3이고, Q4는 -CH2-이며, R2, R1A, 및 Y 와 X는 다음 표 A에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는다. 표 A 및 B에 따라 정의된 화합물은 "그룹 1" 화합물이라 한다.
표 B에서 정의된 화합물은 표 A에 나타낸 바와 같은 숫자의 화학 구조식을 이용하여, 다음 화합물 명칭 약정, R2. R1A.Y.XR2.에 따라 R1A, 및 Y 와 X에 지정된 숫자로 표시되어 있다. 상기 화학식 4에 나타낸 바와 같이, R2는 3β-위치에 있고수소가 나머지 원자가를 채우며, 또는 R2가 16 탄소에 이중결합되고, R1A가 7b-위치의 R1기이며, 또는 R1A는 7 탄소에 이중결합된 R1기이고, Y가 16α-위치에 있고, 수소가 나머지 원자가를 채우며, 또는 R2는 16 탄소에 이중결합되고, X는 17β-위치에 있고, 수소가 나머지 원자가를 채우며, 또는 X가 17 탄소에 이중결합된다. R2, R1A, Y 또는 X가 이가 치환기, 예컨대, =O인 경우, 해당 위치에서 수소는 존재하지 않는다. 따라서, 1.2.1.1.로 정의된 그룹 1 화합물은 3- 및 7-위치의 탄소에 결합된 β-히드록시기를 갖고(각각, 변수 치환기 R2및 R1A), 탄소 16에 결합된 α-브롬(변수 치환기 y) 및 17 위치에 이중결합된 산소(=O)(변수 치환기 X)를 갖는 화학식 4의 구조를 나타내는 것으로, 다음과 같은 구조식을 갖는다.
화학식 1 화합물의 추가 일례에는 다음에 기재한 바와 같은 그룹들이 포함된다.
그룹 2.그룹 2 화합물은 상기 표 B에서 정의된 바와 같이, 즉, R2, R1A, Y 및 X 치환기가 상기 표 A에 정의된 바와 같지만, 5-6 이중결합이 없으며 5-위치에 α-배열 구조로 수소가 존재하는 것을 제외하고는 상기 화학식 4와 동일한, 다음 화학식 5에 나타낸 바와 같은 스테로이드 핵에 결합된다.
따라서, 1.2.1.1로 정의되는 그룹 2 화합물은 다음과 같은 구조식을 갖는다.
그룹 3.그룹 3 화합물은 상기 표 B에서 정의된 바와 같이, 즉, R2, R1A, Y 및 X 치환기가 상기 표 A에 정의된 바와 같지만, 5-6 이중결합이 없으며 5-위치에 β-배열 구조로 수소가 존재하는 것을 제외하고는 상기 화학식 4와 동일한, 다음 화학식 6에 나타낸 바와 같은 스테로이드 핵에 결합된다.
따라서, 1.2.1.1로 정의되는 그룹 3 화합물은 다음과 같은 구조식을 갖는다.
그룹 4.그룹 4 화합물은 상기 표 B에서 정의된 바와 같이, 즉, R2, R1A, Y 및 X 치환기가 상기 표 A에 정의된 바와 같지만, Q3가 -CH2OH인 것을 제외하고는 상기 화학식 4와 동일한, 다음 화학식 7에 나타낸 바와 같은 스테로이드 핵에 결합된다.
따라서, 1.2.1.1로 정의되는 그룹 4 화합물은 다음과 같은 구조식을 갖는다.
그룹 5.그룹 5 화합물은 상기 표 B에서 정의된 바와 같이, 즉, R2, R1A, Y 및 X 치환기가 상기 표 A에 정의된 바와 같지만, 5-6 이중결합이 없으며 5-위치에 α-배열 구조로 수소가 존재하고 Q3가 -CH2OH인 것을 제외하고는 상기 화학식 4와 동일한, 다음 화학식 8에 나타낸 바와 같은 스테로이드 핵에 결합된다.
따라서, 1.2.1.1로 정의되는 그룹 5 화합물은 다음과 같은 구조식을 갖는다.
그룹 6.그룹 6 화합물은 화학식 4-8에서 Q가 메틸 대신에 -CH2OH인 것을 제외하고는 상기 그룹 1-5에서 정의된 바와 같다. 그룹 6에서, 그룹 6 화합물의 5개의 서브그룹이 있다. 첫 번째 서브그룹, 서브그룹 6-1은 상기그룹 1 화합물에서 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 동일한 스테로이드 핵을 갖으며, 두 번째 서브그룹, 서브그룹 6-2는 상기 그룹 2 화합물에서 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 동일한 스테로이드 핵을 갖는다. 서브그룹 6-3 내지 6-5는 각각 상기 그룹 3 내지 5에서 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 동일한 스테로이드 핵을 갖는다. 따라서, 예컨대, 1.2.1.1.로 정의된 서브그룹 6-1 화합물은 다음과 같은 구조식을 갖고,
1.2.1.1.로 정의된 서브그룹 6-2의 화합물은 다음과 같은 구조식을 갖는다.
그룹 7.그룹 7 화합물은 상기 화학식 4-8의 Y기가 α-배열 구조 대신에 β-배열 구조를 갖는 것을 제외하고는 상기 그룹 1-5에 정의된 바와 같다. 그룹 7은 5 개의 서브그룹으로 이루어지며, 이 화합물들은 Y 기가 β-배열구조를 갖는 것을 제외하고는 기본적으로 상기 그룹 6 화합물에 대해 기재한 바와 같다.
그룹 8.그룹 8 화합물은 상기 화학식 4-8의 X기가 β-배열 구조 대신에 α-배열 구조를 갖는 것을 제외하고는 상기 그룹 1-5에 정의된 바와 같다. 그룹 7은 5 개의 서브그룹으로 이루어지며, 이 화합물들은 X기가 α-배열구조를 갖는 것을 제외하고는 기본적으로 상기 그룹 6 화합물에 대해 기재한 바와 같다.
그룹 9.그룹 9 화합물은 상기 화학식 4-8의 R2기가 β-배열 구조 대신에 α-배열 구조를 갖는 것을 제외하고는 상기 그룹 1-5에 정의된 바와 같다. 그룹 7은 5 개의 서브그룹으로 이루어지며, 이 화합물들은 R2기가 α-배열구조를 갖는 것을 제외하고는 기본적으로 상기 그룹 6 화합물에 대해 기재한 바와 같다.
그룹 10.그룹 10 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 10 은 25 서브그룹의 화합물들로 이루어진다. 첫 번째 서브그룹 10-1은 전술한 바와 같은 R2치환기 또는 원자단이 상기 표 A에서의 것들을 대체한 것을 제외하고는, 상기 그룹 1에서 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 동일한 스테로이드 핵을 갖는다. 1.2.1.1이라 정의되는 서브그룹 10-1 화합물은 다음과 같은 구조를 갖고,
1.2.1.1이라 정의되는 서브그룹 10-2 화합물은 다음과 같은 구조를 갖고,
1.2.1.1이라 정의되는 서브그룹 10-6-1 화합물은 다음과 같은 구조를 갖고,
1.2.1.1이라 정의되는 서브그룹 10-6-2 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는다.
그룹 11.그룹 11 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 12.그룹 12 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 13.그룹 13 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 14.그룹 14 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 15.그룹 15 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 16.그룹 16 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 17.그룹 17 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 18.그룹 18 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 19.그룹 19 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 20.그룹 20 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
그룹 21.그룹 21 화합물은 상기 표 A의 R2치환기 1 내지 10이 다음과 같은 치환기로 대체된 것을 제외하고는 상기 그룹 1-9에 정의된 바와 같다.
따라서, 1.2.1.1이라 정의되는 그룹 21-1 화합물은 다음과 같은 구조를 갖으며,
1.2.1.1이라 정의되는 그룹 21-2 화합물은 다음과 같은 구조를 갖고,
1.2.1.1이라 정의되는 그룹 21-3 화합물은 다음과 같은 구조를 갖고,
1.2.1.1이라 정의되는 서브그룹 21-4 화합물은 다음과 같은 구조를 갖고,
1.2.1.1이라 정의되는 그룹 21-6-1 화합물은 다음과 같은 구조를 갖고,
1.2.1.1이라 정의되는 그룹 21-6-2 화합물은 다음과 같은 구조를 갖고,
1.2.1.1이라 정의되는 서브그룹 21-6-3 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는다.
그룹 21에서 G12는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 함유하고, 각각 선택된 O, S, N, P 또는 Si 원자를 갖는 유기 치환기인데, 단, Si 또는 P 워자가 존재한다면 오직 하나의 Si 또는 P가 존재하며, 여기서, 상기 유기 치환기는 임의로 C1-12알킬, C2-12알켄닐, C2-12알킨닐, 아릴, C2-9헤테로사이클 또는 1, 2, 3, 4 이상의 치환기를 포함하는 이들 중 어떠한 것의 치환된 유도체이며, 여기서, 각 치환기들은 독립적으로 선택되고, -O-, -S-, NRPR-(-NH- 포함), -C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2(-NH2포함), -C(O)ORPR(-C(O)OH 포함), -OC(O)RPR(-O-C(O)-H 포함), -ORPR(-OH 포함), -SRPR(-SH 포함), -NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2및 할로겐 치환기 또는 원자들 중에서 선택되고, 각 RPR은 -H, 각각 선택된 보호기이며, 또는 두 개의 RPR이 함께 보호기를 형성하고, A8은 C1-8알킬, C2-8알켄닐, C2-8알킨닐, C1-4알킬-아릴(예컨대, 벤질), 아릴(예컨대, 페닐) 또는 C1-4알킬-C2-9헤테로사이클이다. G12 치환기에는 -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C6H13, -CH2-C6H6, -C2H4-C6H5, -C3H6-C6H5, -C6H5, -CH2-헤테로사이클, -CH2-CH2-헤테로사이클 및 헤테로사이클이 포함되고, 이들은 -O-, -S-, -F, -Cl, -Br, -I, -NH-, =O, -CN, -OCH3, -OC2H5, -OC4H9, -NO2, -NH2, -COOH 또는 -NH-C(O)- 기 중에서 각각 선택된 하나, 둘, 셋 이상으로 치환될 수 있다.
다른 일례에는 어떠한 치료학적 용도 또는 본문에 기재한 한 바와 같은 그 외의 용도로서의 상기 화학식 4 화합물의 어떠한 것, 또는 전술한 바와 같은 그룹 중 어떠한 것으로 정의되는 상기 화학식 4 화합물 부류의 용도가 포함된다. 여기에는 (i) R2은 α-배열구조를 갖으며, (ii) Q4는 -CH(할로겐)-이며, (iii) X는 α-배열구조를 갖고, 17 위치에서의 -H가 β-배열구조를 갖으며, (iv) Y가 β-배열구조를 갖고, 16-위치의 -H가 α-배열구조를 갖으며, 또는 (v) R1A가 α-배열구조를 갖고 7-위치의 -H가 β-배열구조를 갖는, 이같은 적용법 어떠한 것을 위한 어떠한 정의의 화학식 4 화합물이나 동류의 용도가 포함된다.
구체적인 일례에는 화학식 1 화합물(예컨대, 화학식 4 화합물)이 포함되는데, 여기서, R4는 임의로 치환된 C1-8알킬, 임의로 치환된 C2-8알켄닐, 임의로 치환된 C2-8알킨닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 C1-8알킬-아릴, 임의로 치환된 C1-8알킬-헤테로사이클 또는 임의로 치환된 -CH2-C1-8유기치환기(여기서, 유기 치환기는 에스테르에 대한 부분에서 기재한 바와 같음)이며, 상기한 바 중 어떠한 것이라도 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 이상의 -O-,-S-, -NH-, -NH-C(O)-(즉, -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH-), =O, =NOH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, 또는 -NH2로 치환될 수 있다. 이같은 R4치환기에는 -CH2-C1-6임의로 치환된 알킬, -CH2-C2-6임의로 치환된 알켄닐, -CH2-C1-6임의로 치환된 아릴 및 -CH2-C2-9임의로 치환된 페네로사이클이 포함된다.
혈장 농도-증가 화합물. 본 발명의 일측면은 유효량의 혈장 농도-증가 화합물, 예컨대, 상기 화학식 2A 또는 2B의 화합무을 화학식 1 화합물과 함께 투여하여, 치료 대상내의 하나 이상의 트리파노솜 감염증을 치료하거나 억제시키는 것으로 이루어진다. 상기 화학식 2A 또는 2B 화합물에 부가하여, 혈장 농도-증가 화합물로는 바바키닌 A, 디다이민(이소사쿠라네틴-7-루티노사이드 또는 네오폰시린), 플라바노마레인(이소오카닌-7-글루코사이드), 플라바논 아진, 플라바논 디아세틸하이드라존, 플라바논 하이드라존, 다음과 같은 구조를 갖는 실리빈,
다음과 같은 구조를 갖는 실릴크리스틴,
다음과 같은 구조를 갖는 이소실릴빈,
다음과 같은 구조를 갖는 실란드린, 및
다음 화학식 E를 갖는 화합물이 포함된다.
총체적으로 이 화합물들 및 상기 화학식 2A 및 2B 화합물들은 "혈장 노도-증가 화합물"들이라 칭한다.
상기 화학식 2A 및 2B 화합물로는 다수의 천연 및 합성 플라보노이드류를 들 수 있으며, 임의의 플라본류, 플라반류 및 그의 이소 동족체가 포함된다. 상기 화학식 1 화합물을 함유하는 조성물내에서 상기 화학식 2A 및 2B 화합물을 포함함으로써 화학식 1 화합물을 함유하는 배합물의 계통적 생체 적합성이 증진되는 것으로 알려져 있다. 상기 화학식 2A 또는 2b 화합물, 예컨대, 나린긴 또는 나린게닌을 함유함으로써 증가된 화학식 1 화합물의 증진된 혈장 농도를 얻을 수 있다. 상기 화학식 2A 또는 2B 화합물이 반드시 상기 화학식 1 화합물을 함유하는 배합물에 포함되어야만 하는 것은 아니다. 상기 화학식 2A 또는 2B는 또한 예컨대, 화학식 1 화합물이 투여되기 전후, 바람직하게는 이전으로 약 1-4 시간 전에 투여될 수도 있다. 이러한 일례들에서, 상기 화학식 1 화합물 및 화학식 2A 또는 2B 화합물을 함유하는 경구 또는 비경구 배합물을 투여될 것이다.
혈장 농도-증진 화합물로는 다음 일반식 50-65의 화합물이 포함되고,
식 중,
6-위치에서 R8은 각각 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 글루쿠로나이드, C1-25지방산, 글루코사이드, -CH2CH=C(CH3)2또는 상기 화학식 B를 갖는 치환기이며;
8-위치에서 R8은 각각 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 글루쿠로나이드, C1-25지방산, 글루코사이드, -CH2CH=C(CH3)2또는 수소를 제거하여 상기 일반식 50-65 치환기를 형성하는 상기 일반식 50-65 화합물의 잔기이며;
R8A는 각각 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 글루쿠로나이드, C1-25지방산, 글루코사이드, -CH2CH=C(CH3)2또는 상기 화학식 C를 갖는 치환기이며;
6-위치에서 R8은 각각 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 글루쿠로나이드, C1-25지방산, 글루코사이드, -CH2CH=C(CH3)2또는 상기 화학식 B를 갖는 치환기이며;
나머지 R8은 각각 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 글루쿠로나이드, C1-25지방산, 또는 -CH2CH=C(CH3)2이며;
R10은 (i) -OH 또는 -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 네오에스페리도사이드, 아피오글루코사이드, 루티노사이드, 글루코사이드, 갈락토사이드, 람노사이드, 아라비노사이드 또는 이러한 치환기들 중 어떠한 것의 입체이성질체, 하이드레이트, 동족체, 유도체 또는 대사산물이며, 이중 어떠한 것이라도 하나 이상의 수소 원자가 임의로 각각 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-6알킬, -C1-6알콕시, 글루쿠로나이드, C1-25지방산으로 치환될 수 있으며, (ii) R10은 바바키민 A, 디다민, 플바노마레인, 플라바논 아진, 플라바논 디아세틸하이드라존, 플바논 하이드라존, 실릴빈, 실릴크리스틴, 이소실릴빈, 실라드린, 상기 화학식 E의 화합물 또는 이들 치환기들 중 어떠한 것의 입체이성질체, 하이드레이트, 동족체, 유도체 또는 대사산물이다.
추가적인 치료학적인 일례.본 발명의 또다른 바람직한 측면에 따르면, 하나 이상의 매크로파지 자극 인자(임의로 추가의 공-투여하는 하나 이상의 혈장 농도 증가 화합물)와 동시에 또는 연속하여 하나 이상의 본 발명 화합물을 포함하는 복합 치료법을 투여하는 것으로 이루어지는, 전술한 바와 같은 한 가지 이상의 증상들 예컨대, 트리파노솜 감염증 등을 치료하는 방법이 제공된다. 매크로파지 자극 인자는 이 분야의 당업자에게는 잘 알려져 있으며, GM-CSF(참조, 예컨대, Callad등, the Cytokine Facts Book, Academic Press, 1994, p.139, 이 문헌은 본문에 참고문헌이 됨) 및 인터로이킨-4(Immunex에서 "Leukine"으로 및 Schering Plough에서 "Prokine"으로 시판됨)을 포함한 예를 들 수 있다.
어떠한 이론에 근거하고자 하는 것은 아니지만, 그루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제를 억제하는 화합물이 말라리아에 대한 놀라운 유효성을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 임의로 그 어떠한 다른 본 발명 화합물 또는 복합치료에 이용되기에 적합할 것이라는 본문에 기재한 바와 같은 어떠한 화합물에 의한 복합치료에서 본문에 기재한 바와 같은 어떠한 증상을 치료하는 데 있어서, 특히, 말라리아를 치료하는 데 있어서 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제 억제자의 투여와 관련이 있다. 이 기술 분야의 당업자라면, 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제의 억제자를 잘 알 것이며, 이러한 억제를 나타내는 다른 물질들을 쉽게 구별할 수 있을 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면에 있어서, 기생충 감염된 적혈구의 파괴를 증진시키기 위하여, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 산화제와 함께 투여하거나(임의로, 혈장 농도 증진 화합물 및/또는 매크로파지 자극 인자를 추가하여 함께), 환자에게 산소 공급을 하여 혈장내에서 산화성 스테로이드를 증가시킨다.
본문에서의 상기 복합 치료 중 어떠한 것의 성분들도 동시에(복합 배합물로), 실질적으로 동시에(에컨대, 각 화합물의 투여가 수 분 또는 수 시간의 간격을 두고)투여되거나 또는 연속적으로 예컨대, 수일의 간격을 두고 또는 일주일 이상의 간격을 두고 투여될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물과 혈장 농도 증진 화합물(및/또는 매크로파지 자극 인자)가 함께 투여되거나, 실질적으로 동시에, 예컨대, 각 화합물을 수 분 또는 수 시간 간격으로 투여할 수 있으며, 또는 연속적으로 예컨대, 수일간의 간격 또는 일주일 이상의 간격을 두고 투여될 수도 있다(임의로 산화제 투여 또는 산소 공급을 동시에 또는 연속하여 함께 할 수 있음). 복합 치료의 투여에서 이같은 변형 모두가 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명은 또한 이같이 본문에 기재된 바와 같은 그 어떠한 조합을 포함하는 의약적 배합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 말라리아, 아프리카 트리파노소마증, 아메리카 트리파노소마즈, 및 하나 이상의 기생충 및/또는 이같은 기생충에 의해 야기되는 하나 이상의 질환, 한 가지 이상의 미코플라즈마 및/또는 이러한 미코플라즈마로부터 야기되는 한 가지 이상의 질병에 대한 치료, 및/또는 다음과 같은 증상 또는 감염증의 한 가지 이상에 대한 치료 용도의 의약 제조에 있어서, 본문에 기재된 바와 같은 복합물의 용도를 포함한다: (a) 모백반증, (b) 경구 칸디다증, (c) 아프타성/헤르페성/박테리아성 구강 궤양, (d) 진균성 칸디다, (e) 인체 유두종 바이러스, (f) 전염성 연속종, (g) 편평 경구 암종, (h) 카포시 육종 경구 병변, (i) 치주염, (j) 괴사성 치은염, (k) 경구안면대상포진, 및 (l) 로타바이러스, 이와 더불어, 그의 전문이 본 발명의 참고문헌이 되는 미국 특허 제 5,292,725 호에 개시된 바와 같은 그외의 모든 증상 및 감염증.
본 발명은 또한 본문에 기재한 바와 같은 치료용 의약 제조에 있어서의 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 또한 간 기생충, 예컨대, 트리파노솜 기생충의 예방학적 치료를 제공하기 위해 본 발명 화합물을 투여하는 것에 관한 것이기도 하다.
제조 물품. 본 발명은 또한 제조 물품, 예컨대, 패킹 물질, 본 발명 화합물의 적어도 하나 이상의 단위-투여체(임의로 복합 치료에서 투여될 수 있는 화합물의 하나 이상의 단위 -투여체와 함께) 및 이 화합물이 본문에 기재된 바와 같은 방법으로 사용될 수 있음을 나타내는 라벨이나 패키지 삽입물로 이루어지는 제조 물품을 제공한다.
일례에서, 제조 물품은 패킹 물질, 적어도 하나 이상의 단위 투여체의 17-케토스테로이드 화합물(화학식 1 화합물) 및 17-케토스테로이드 화합물(화학식 1 화합물)이 본문에 기재된 바와 같은 방법으로 사용될 수 있음을 나타내는 라벨 또는 패키지 삽입물로 이루어진다. 패킹 물질은 하나 이상의 일반적인 공지 물질, 예컨대 폼, 카드보드, 섬유보드, 폴리스티렌 및 폴리프로필렌으로부터 제조할 수 있으며, 패킹 물질에 수반되는 화합물을 포함하기에 적절한 크기를 갖는다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 패킹 물질에 고정된 태그나 라벨, 또는 패킹 물질에 프린팅된 라벨, 또는 이 패킹 물질내에 포함된 라벨이 될 수 있다. 이 라벨은 17-케토스테로이드가 본문에 기재된 바와 같은 치료법으로, 예컨대, 혈장 농도-증가 화합물 및/또는 매크로파지-자극 인자와 배합하여 사용될 수 있음을 명시하게 된다. 이라벨은 또한 이 화합물이 사무국, 예컨대, 미국 식품의약국(FDA)로부터 이 방법에 따라 의약 또는 수의약 용도로 승인받았음을 명시할 수도 있다. 이 라벨은 또한 적어도 하나 이상의 단위 투여량의 혈장 농도 증가 화합물 또는 매크로파지 자극 인자와같은추가 성분들을 포함할 수도 있다.
배합 및 투여 방법. 개별 환자에 대한 투여량은 환자의 전체 건장, 투여량 및 경로와 방법, 및 부작용의 심각성(있다면)와같은 인자들에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량은 이 분야에서 잘 알려진 바와 같은 인자들을 이용하여 임상의에 의해 결정된다. 일반적으로, 투여는 적절한 투여량보다 어는 정도 적은 양으로 시작하고 그 후에 바람직한 또는 적절한 효과가 달성될 때까지 조금씩 증가시킨다. 본 발명 화합물의 투여량은 증상 정도, 환자의 연령 및 성별 등을 고려하여 개별 경우에 따라 적절하게 결정된다. 치료 기간에 있어서, 투여량을 증가할지, 투여량을 감소할지, 치료를 중단할지, 치료를 개시할지 또는 치료를 변경할 지에 대한 결정, 및 치료 유익성을 제공하는 억제 시점을 결정하기 위하여 임상의가 환자를 관찰해야한다.
특정 화합물의 치료적으로 유효한 투여량은 화합물마다 및 환자마다 조금씩 달라질 것이다. 일반적인 제안으로서, 약 0.1 내지 500 mg/kg의 범위에서 투여량이 치료 유효성을 갖을 것이다. 전형적으로 약 0.5 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 범위으 투여량이 사용될 것이다. 화학식 1 화합물은 1일 투여량은 전형적으로, 약 10 내지 750 mg, 대개 약 20 내지 약 400 mg으로 이루어질 것이며, 단일 투여량으로 E는 2 회 이상의 서브투여량으로 투여될 수도 있다. 이러한 투여량 또는 서브투여량은 하나 이상의 부위에 또는 한 가지 이상의 투여 경로로 투여될 수도 있다. 치료 기간은 대개 환자가 증상을 느끼지 못하게 되거나, 증상이 현저히 감소되기에 충분한 시간 동안으로 하루에 한번씩이 된다. 개별 환자의 감염 심각성에 따라, 이는 며칠, 또는 몇 주 또는 그 이상으로 지속된다.
치료의 빈도 및 기간에 있어서, 보통의 의사라면 환자의 증상을 관찰하고, 치료의 중지, 일시중지 및 재개에 대한 적절한 결정을 충분히 할 수 있을 것이다.
본 발명에 딸 사용되는 투여량은 환자의 성별 및 연령, 증상 등을 고려하여 개별적인 경우에 따라 적절하게 결정된다. 부가적으로 이 분야의 임상의에게는 상기한 바 및 기타 인자들을 기초로 하여 적절한 투여량을 결정하는 것이 충분한 지식 범주에 속하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명 화합물은 경구투여, 근육주사(IM), 정맥주사(IV), 피하주사(SC)로 투여될 수 있으며, 정맥 주사 투여가 특히 바람지갛다. 다른 투여 경로가 사용될 수 있긴 하지만, 정맥 주사 투여가 놀라운 유효성을 제공함을 알 수 있었다. 경구 투여의 경우, 혈장 농도-증진 화합물의 용도가 매우 중요하게 될 수도 있다. 또한, 본 발명 화합물 또는 염이 리포좀 현탁액으로서 정맥주사 또는 근육주사로 투여될 수도 있다. 투여는 또한 시클로덱스트린 배합물로 이루어질 수도 있다(경구, SC, IN 또는 IM으로 제공됨). 따라서, 본 발명 화합물 및 그의 의약적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 염은 치료될 증상에 따라 적절한 경로 어떠한 것으로도, 예컨대, 경구투여, 직장투여, 비내투여, 국부투여(안약, 구강제, 설하제 포함), 질내투여, 비경구(피하, 근육, 정맥, 복강내, 경피, 수막강내, 경막외 주사 포함) 및 에어로졸에 의한 호흡기 계통으로 투여될 수 있다. 일반적으로 본 발명 화합물은 비경구투여, 경구 투여 또는 국부투여될 수 있다. 경구 투여로 생체효용성이 충분하지 않는 경우, 상기한 바와 같은 다른 경로로 투여될 수 있다.
구체적인 일례에는 화학식 1 화합물을 함유하는 리포좀 또는 리피드 착화합물로 이루어지는 배합물이 포함된다. 이러한 배합물은 공지 방법에 따라 예컨대, 미국특허 4427649, 5043165, 5714163, 5744158, 5783211, 5795589, 5795987, 5798348, 5811118, 5820848, 5834016 및 5882678에 따라 제조되며, 상기 문헌들 모두가 본 발명의 참고문헌이 된다. 리포좀은 임의로 추가 치료제 또는 기타 작용제(들), 예컨대, 화학식 2A 또는 2B의 화합물을 함유할 수 있다. 리포좀은 어떠한 표준 경로, 예컨대, 경구투여, 에어로졸 또는 비경구투여(예컨대, SC, IV, IM)를 통해 환자에게 전달될 수 있다.
가장 일반적으로, 본 발명에 유용한 의약 조성물은 어떠한 의약적으로 허용 가능한 담체에 화학식 1의 화합물, 그의 의약적으로 허용가능한 염을 함유할 것이다. 용액이 바람직한 경우, 수용성 화합물이나 염에 대해서는 물이 담체로서 선택된다. 다른 일례에서, 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, DMSO, DMSO2, 식물성 오일, 미네랄 오일류, 에탄올, 벤질 벤조에이트 또는 그의 혼합물과 같은 유기 부형제가 적절할 수도 있다. 일반적으로, 어떠한 경우의 용액이라도 적절한 방식으로 멸균처리되어야 하며, 바람직하게는 0.22 미크론 필터를 통한 여과법이 바람직하다. 본 발명을 실시하는 데 유용한 조성물은 바이알, 앰플 등의 형태로 제공될 수도 있다.
일부 일례에서, 조성물내에 존재하는 또는 본문에 기재한 바와 같은 방법으로 사용되는 화학식 1 화합물은 비수용성 부형제에서 완전하게 용해된다. 그러나,일부 일례에서는, 예컨대, 임시 조성물이나 일부 배합물에서는, 상기 화학식 1 화합물이 부분적으로 용해되고 나머지는 고체로서 존재하여, 콜로이드나 현탁액을 형성할 수 있다. 관련 일례에서, 상기 화학식 1 화합물은 불완전하게 용해되어 현탁액이나 겔로서 존재한다.
화학식 1의 화합물, 또는 그의 염에 더하여, 상기 의약적 조성물은 Ph 조절 첨가제와 같은 다른 첨가제, 특히, 소듐 락테이트, 소듄 아세테이트 및 소듐 글루코네이트를 포함하여 산, 염기, 완충제와 같은 작용제를 함유할 수도 있다. 추가로 이러한 조성물은 미생물학적 방부제, 예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜 및 벤질 벤조에이트를 함유할 수 있다. 다중 용도 바이알이 제공된다면, 의약 조성물은 역시 이같은 미생물 방부제를 포함해야만 한다. 물론, 이 배합물은 이 분야의 공지기술을 이용하여 동결건조될 수도 있다.
상기 화학식 1 화합물 또는 그의 의약적으로 허용가능한 염으로 말라리아를 치료하는 본 발명 방법의 실시에 있어서, 소정의 화합물의 다른 데 우수한 효과를 갖는 것을 발견하게 되었다.
이 배합물은 전술한 바와 같은 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 이 배합물은 단위 투여량 형태로 편리하게 제공되거나, 의약 분야에서 잘 알려진 어떠한 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법, 부형제 및 배합물은 일반적으로, 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 185, 17 edition, Nema et al., PDA J. Pharm. Sci. Tech. 197 51: 166-171에 개시되어 있으며, 이 두 문헌은 본 발명의 참고문헌이 된다. 본 발명 배합물을 제조하는 방법에는 화학식 1 화합물을 하나 이상의 부형제 또는 담체에 혼합하는 단계가 포함된다. 일반적으로 배합물은 화학식 1 화합물과 액상 부형제 또는 미세하게 분화된 고체 분형제를 균일하고 친밀하게 혼합한 후에, 경우에 따라 제품을 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 배합물은 소정량의 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B를 각각 함유하는 캡슐, 교갑, 또는 정제와 같은 분리된 형태로서, 분말 또는 과립으로서; 수용액 또는 비수용액의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수증의 오일상의 액상 에멀젼 또는 오일내 물층의 액상 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물은 또한 환약, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부형제와 함께 압착 또는 몰딩을 통해 제조될 수 있다. 압착 정제는 상기 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물을 분말 또는 과립과 같은 유동성이 없는 형태로 하여, 임의로 바인더, 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 적절한 기구내에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화된 상기 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기구내에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 눈금을 넣을 수 있으며, 함유된 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물의 방출을 조절하거나 지연시킬 수 있도록 배합할 수도 있다.
본 발명 에멀젼의 오일상은 공지기술에 의한 공지 성분들로부터 제조될 수 있다. 이 오일상이 단지 에멀젼화제(달리 유화제로서 알려짐)만을 함유할 수도 있지만, 적어도 하나 이상의 에멀젼화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 모두와의 혼합물을 함유하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 친수성 에멀젼화제가 소수성 에멀젼화제와 함께 포함되어, 안정화제로서 작용할 수 있다. 또한, 오일 및 지방 모두를 함유하는 것이 바람직하다. 더불어, 안정화제를 함유하거나 함유하지 않은 에멀젼화제(들)은 에멀젼화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 이 왁스는 크림 배합물의 오일상 분산된 상을 형성하는 에멀젼화 연고 기초 물질을 구성한다. 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물을 함유하는 배합물에서 용도에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는 Tweenⓡ60, Spanⓡ80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 들 수 있다.
구강 투여에 적합한 배합물은 방향성 기저물질에, 일반적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스에 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물을 함유하는 정제(마름모꼴:lozenges); 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 비활성 기저물질에 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물을 함유하는 정제(pastllers)를 포함한다.
직장 투여용 배합물은 적절한 기저물질, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트의 좌약으로서 제공될 수 있다.
호흡기내 또는 비내 투여용으로 적합한 배합물은 예컨대, 0.01 내지 200 미크론 정도의 입자 크기를 갖을 수 있으며(0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 5, 30미크론, 35 미크론 등과 같이 0.1 미크론 증가로 0.01 내지 500 미크론 사이 범위로 입자 크기를 포함), 비내 경로를 통한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입을 통해 다양한 기관지 또는 페포낭에 이르도록 투여된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에적합한 배합물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 지금까지 트리파노솜 감염증의 치료 또는 예방에 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수도 있다. 흡입 치료법은 계량된 투여량 흡입기로 용이하게 투여된다.
질내투여에 적합한 배합물은 화학식 1 화합물에 더하여 이 분야에서 적절한 것으로 잘 알려진 바아 같은 부형제 또는 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말, 스프레이 배합물로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 배합물은 멸균성이며, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 치료 대상의 혈액과 등장 배합물을 제공하는 용질 성분를 포함하는 수용성 및 비수용성 주사 용액을 포함하고; 현탁액화제 및 농도 증가제를 포함할 수도 있는 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액을 포함한다. 이 배합물은 단위 투여량 또는 다중 투여량 용기에, 예컨대, 고무 스탑퍼로 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수도 있으며, 사용하기 직전에 멸균 액상 담체, 예컨대 주사용수만이 필요한 냉동-건조(동결건조)된 상태로 보관할 수도 있다. 즉석 주사용수 및 현탁액을 전술한 바와 같이 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수도 있다. 단위 투여량 배합물은 전형적으로 전술한 바와 같이, 일일 투여량 또는 단위 일일 서브-투여량, 또는 그의 적적한 분획으로 상기 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물을 함유할 것이다.
몇몇 일례에서, 상기 화학식 1 화합물을 간헐적 기준에 따라 투여될 것이다.이 일례에서, 상기 화학식 1 화합물, 예컨대, 상기 화학식 1 화합물의 약 5-500 mg(전형적으로, 50-400 mg)을 함유하는 투여체가 적어도 하루 이상 동안 투여된 후에, 적어도 하루 이상(24 시간 이상) 동안 투여하지 않은 후에, 임의로 예컨대 약 50-500 mg의 매일 투여를 적어도 한 번 이상 투여할 수도 있다. 간헐적인 투여 방식은 주간 단위를 기준으로 하여 투여(매일 1, 2, 3 또는 4 투여)가 이루어질 수도 있으며, 예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 6, 8 주 이상 동안 월요일, 수요일 및 금요일, 또는 화요일, 목요일, 및 토요일에 투여한 후에, 약 2, 3, 4, 5, 30, 45, 60, 90 일 이상의 기간 동안 투여 없이 보내고, 그 후에 임의로 약 1, 2, 3, 4, 6, 8 주 이상 동안 월요일, 수요일 및 금요일에 투여할 수도 있다. 주간 투여 방법은 화학식 1 화합물을 환자에게 매주 1, 2, 3, 4 또는 5 회로 1, 2, 3, 4 주 이상 동안 투여하는 것으로 이루어진다. 관련 일례에서, 투여는 환자에게 매일 2, 3, 4, 5, 6, 7 일 이상 동안 투여하는 것으로 이루어지고, 이후에, 약 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 30, 45, 60, 90 일 이상 동안을 보낸 후에, 임의로 또다른 경로로 매일 투여할 수도 있다. 이 일례들은 추가로 화학식 2A 또는 2B 화합물에 의한 치료 또는 본문에 기재한 바와 같은 또다른 치료법을 포함할 수도 있다.
아직 표시되지 않은 정도까지라도, 이 분양의 당업자라면 본문에 기재되고 예시된 다양한 특정 일례들 중 어떠한 것이라도 본문에 기재된 다른 일례의 어떠한 것에 나타낸 특성을 병합할 수 있도록 추가로 변형할 수도 있음을 알 수 있을 것이다.
치료 용법. 치료적 용법에 있어서, 본문에 기재된 바와 같은 조성물은 전형적으로 한 가지 이상의 화학식 1 화합물을 함유하고, 본문에 기재된 바와 같은 방법으로 이러한 조성물을 이용할 것이며, 하나 또는 둘 이상의 이러한 화합물, 대개는 하나를 포함할 것이다. 본 발명 화합물이 순수 화합물로서 투여될 수 있긴 하지만, 의약 배합물로서 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명 배합물은 적어도 한 가지 이상의 화학식 1 화합물과 한 가지 이상의 허용가능한 담체 또는 부형제, 및 임의의 기타 치료제, 예컨대 화학식 2A 또는 2B 화합물(들), 클로로퀸, 클로로퀸 동족체, 매트로파지 자극 인자(들) 및/또는 산화제(들)을 함유한다. 한 가지 이상의 담체 또는 부형제는 환자에게 유해하지 않으며 다른 배합물 성분들에 적합한지의 관점에서 "허용가능한"이여야만 한다.
다른 일례에서, 상기 화학식 1 화합물의 투여 양상은 비교적 높은 도입 투여량, 예컨대, 일당 약 150-750 mg 또는 간헐적인 투여 주기를 이용한 일당 약 150-750 mg으로 이용한 후에, 좀더 낮은 유지 투여량, 예컨대, 일당 약 50-250 mg또는 간헐적인 투여 주기상에서 일당 약 50-250 mg으로 이용하는 것으로 이루어질 것이다. 이 일례들에서 추가로 화학식 2A 또는 2B 화합물에 의한 치료법 또는 본문에 기재한 바와 같은 또다른 치료법을 포함할 수도 있다.
비경구 배합물은 시클로덱스트린, 예컨대, α-시클로덱스트린, α,β-시클로덱스트린(예컨대, β-히드록시프로필시클로덱스트린) 또는 C1-6 -시클로덱스트린을 함유할 수 있으며, 전형적으로 수용성 배합물로 이용할 수 있고, 임의로 한 가지 이상의 완충제, 염(NaCl 등)이 포함되어, 예컨대 등장 용액을제공할 수 있으며, 세균발육저지제 또는 기타 이 분야에서 공지된 부형제를 포함할 수 있으며, 상기 화학식 1 화합물은 예컨대, 약 5-25 mg/mL, 전형적으로 약 10-20 mg/mL의 농도가 된다. 상기 화학식 1 화합물 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 비경구 배합물은, 예컨대, 멸균 식염수로 희석되어 환자에게 투여될 수도 있다. 비경구 배합물은 전형적으로 예컨대, 정맥주사, 국부투여 또는 경구투여 경로에 의해 인간 등의 환자에게 투여된다. 비수용성 배합물의 경우, 프로필렌 글리콜, PEG, 예컨대, PEG 300 또는 PEG 400, 에탄올 및 벤질 벤조에이트와 같은 한 가지 이상의 용매를 이용할 수도 있다. 전형적인 수용성 및 비수용성 배합물은 약 5 내지 400 mg/mL의 화학식 1 화합물, 대개 약 10 내지 200 mg/mL 함유할 것이다. 이러한 비경구 배합물은 경구투여로 또는 근육주사, 정맥주사 또는 피하주사를 통해 전달될 수도 있다.
상기 화학식 1 화합물을 함유하는 조성물을 제조함에 있어서, 상기 화학식 1 화합물을 한 가지 이상의 부형제와 접촉시키기 전후에 임의로 상기 화합물을 빻거나 아니면 과립화하여 목적하는 입자 크기로 생성시킬 수도 있다. 예컨대, 16α-브로모에피안드로스테론과 같은 화학식 1 화합물을 빻아, 약 0.5-25 uM 또는 약 1-10 uM(예컨대, 약 2,5 또는 10 uM 평균 입자 크기 또는 직경)의 평균 입자 크기(또는 직경)를 얻은 후에, 상기 빻인 화학식 1 화합물과 액상 또는 고체상 부형제와 접촉시킬 수 있다. 빻여진 상기 화학식 1 화합물은 이 화학식 1 화합물을 한 가지 이상의 액상 부형제(예컨대, PEG 300 등의 PEG, 프로필렌 글리콜 또는 벤질 벤조에이트)에 용해시키거나 현탁액화하거나, 빻여진 화합물을 한 가지 이상의 고체상 부형제(예컨대, 충진제, 바인더 또는 윤활제)와 접촉시키는 경우에 약용 물질을 균일하게 분산시키는 데 유용하다.
본문에서의 조성물 및 배합물은 본문에 기재된 바와 같은 증상 또는 감염증과 관련된 한 가지 이상의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 유용하다. 이 조성물 및 배합물들은 또한 인간의 HIV1 또는 HIV2 감염증과 같은 레트로바이러스성 감염증과 관련된 증상 한 가지 이상을 치료하는 데 이용할 수도 있다. 본문에 기재한 바와 같이, "한 가지 이상의 관련 증상의 경감"이라 함은 이러한 화합물 또는 배합물이 환잔에 존재하는 감염성 작용제의 수를 감소시키거나 감염성 작용제의 복사를 감소시키거나, 이 이상질환 또는 감염증(예컨대, 발열 감소, 통증의 기간 감소 또는 레벨 감소, 또는 무기력증이나 피로의 현저한 감소 또는 제거)에 의해 야기되거나 연관성을 갖는 증상 한 가지 이상을 완화시키는 데 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
앞서 구체적으로 언급된 성분들에 더하여, 본 발명 배합물은 이 배합물의 타입에 연관성을 갖는 이 기술 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수도 있으며, 예컨대, 경구 투여가 적합한 것은 향료 또는 안료를 포함할 수도 있다.
본 발명은 추가로 적어도 한 가지 이상의 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B 화합물 및 한 가지 이상의 수의학 담체를 함께 함유하는 수의학 조성물을 제공한다. 또한, 상기 화학식 1 화합물은 동물 사료 또는 용수에 포함될 수도 있다. 수의학적 용도의 부형제로는 예컨대 소량의 클로로포름과 같은 화합물들이 포함되는데, 이는 일반적으로 인체용으로는 적합하지 않다.
수의학적 담체는 고양이, 개, 말, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼 및 기타 동물들에게 이 조성물을 투여하기 위한 목적으로 유용한 물질들이며, 수의학적 분야에서 비활성이거나 허용 가능하고 상기 화학식 1 또는 화학식 2A 또는 2B에 적합한 고체, 액체 또는 기체상의 물질들이 될 수 있다. 이들 수의학적 조성물들은 경구투여, 비경구 투여 또는 그외의 어떠한 바람직한 경로, 예컨대 본문에 기재한 바와 같은 경로로 투여될 수 있다.
상기 화학식 1 화합물의 구체적인 일례에는 상기 화학식 1의 정의 내에서의 화합물의 서브세트를 포함하거나 배제하며, 단, 적어도 하나 이상의 화합물이 남는다. 예컨대, 일반적으로 바람직하고 대개 포함되는 화학식 1 화합물의 서브세트는 예컨대, 16α-브로모에피안드로스테론을 함유하는 수용성 또는 비수용성 배합물이다. 본문의 특허청구범위 또는 어떠한 구체적인 일례에서 화학식 1 화합물 또는 그의 용도로부터 선택적으로 제외되는 서브세트 화합물 또는 용법은, 예컨대, 하나 이상의 종래기술 참고문헌 또는 간행물에 기재된 한 가지 이상의 화합물의 용도롤 포함하는 것으로, 개시된 화합물 또는 용도가 신규성, 자명성 및/또는 진보성 단계 이유에 의해 특허받을 수 없는 청구항이나 일례를 제공하는 범위까지 포함한다.
다른 일례에서, 상기 화학식 1 화합물은 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 동족체와 결합되어 올리고뉴클레오티드 또는 동족체를 세포로 전달하는 데 이용할 수도 있다. 전형적으로 상기 화학식 1 화합물은 올리고뉴클레오티드의 5', 3' 또는 2' 위치에서 말단 히드록시기를 통해 스테로이드 핵과 결합할 것이다. 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드의 동족체는 공지된 바이며, 예컨대, 미국특허공보 4725677, 4973679, 4997927, 4415732, 4458066, 5047524, 4959463, 5212295, 5386023, 5489677, 5594121, 5614622, 5624621; 및 PCT 특허공보 WO92/07864, WO 96/29337, WO 97/14706, WO 97/14709. WO 97/31009. WO 98/04585 및 WO 98/04575에 개시되어 있으며, 이 문헌 모두가 본문의 참고문헌이 된다.
합성 방법. 일반적으로, 본 발명에 사용되는 화합물은 이 분야의 당업자에게 잘 알려진 방식으로 합성될 수 있다. 따라서, 이러한 화합물들 대부분의 합성에 사용된 방법을 아주 상세하게 설명할 필요는 없을 것이다.
R2(3-위치)에서 티오아세탈기, 설페이트 에스테르, 설파이트 에스테르, 카바메이트 또는 티오에스테르기를 함유한 화학식 1 화합물은 실질적으로 이 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 제조하였다. 적절한 보호기 치환된 중간체가 명시된 바와 같이 사용될 수 있다. 예컨대, 미국특허공보 5198432; 유럽특허공보 EP 576915; C. Chrostoana et al., J. Chem. Soc. Che. Coommun. 1991 vol 22, C. Christiana et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 199119: 1403-1405, h.N. Abramson et al., J. Pharm. Sci. 1977 66: 602-603, E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1996 118: 8765-8766, A.G.M. Barrett et al., J. Org. Chem. 1989 54: 227, D.H.R. Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1976 19: 2112-2116, D.H.R. Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975 16: 1574-1585, 및 W.T. Smith et al., Trans. Kentucky Acad. Sci. 1984 45: 76-77을 참고할 수 있으며, 이 문헌들 모두가 본 발명의 참고문헌이 된다.
열거된 일례들. 본 발명의 일측면에는 다음 열거된 일례들이 포함되며, 추가로 본 발명 및 그의 바람직한 측면 또는 관련 주제 대상을 예시한 한다.
1. 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 한 가지 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 치료가 필요한 환자에서 말라리아 또는 트리파노소마증의 치료 방법.
2. 제 1 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 혈장 농도-증진 화합물을 추가로 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
3. 제 2 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 본 발명 화합물 및 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물을 동시에 투여하는 방법.
4. 제 2 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 본 발명 화합물 및 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물을 연속적으로 투여하는 방법.
5. 제 2 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물이 나린긴 및/또는 나린게닌인 방법.
6. 제 1-5 중 어느 한 일례에서, 추가로 상기 환자에게 적어도 한 가지 이상의 매크로파지 자극 인자를 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
7. 제 1-6 중 어느 한 일례에서, 추가로 상기 환자에게 하나 이상의 산화제 투여 및/또는 산소 공급을 수행하는 것으로 이루어지는 방법.
8. 제 1-7 중 어느 한 일례에서, 상기 환자가 포유동물인 방법.
9. 제 8 일례에서, 상기 환자가 인간인 방법.
10. 제 1-9 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 주사를 통해 이루어지는 방법.
11. 제 1-9 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 주입을 통해 이루어지는 방법.
12. 제 1-9 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 정맥주사를 통해 이루어지는 방법.
13. 제 1 일례에서, 상기 적어도 하나 이상의 화합물이 화학식 1의 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되고, R17이 히드록시기가 아닌 방법.
14. 제 1 일례에서, 상기 적어도 하나 이상의 화합물이 화학식 1의 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되고, Q2가 CH2가 아닌 방법.
15. 제 1 일례에서, 상기 이중결합이 존재하지 않는 방법.
16. 제 1 일례에서, 상기 적어도 하나 이상의 화합물이 화학식 1의 화합물로 이루어지는 군 중에서 선택되고, Q2가 할로겐인 방법.
17. 제 1 일례에서, 상기 적어도 하나 이상의 화합물이 DHEA가 아닌 방법.
18. 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 치료가 필요한 환자의 수면병 치료 방법.
19. 제 18 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 혈장 농도-증진 화합물을 추가로 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
20. 제 19 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 본 발명 화합물 및 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물을 동시에 투여하는 방법.
21. 제 19 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 본 발명 화합물 및 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물을 연속적으로 투여하는 방법.
22. 제 19 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물이 나린긴 및/또는 나린게닌인 방법.
23. 제 18-22 중 어느 한 일례에서, 추가로 상기 환자에게 적어도 한 가지 이상의 매크로파지 자극 인자를 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
24. 제 18-23 중 어느 한 일례에서, 추가로 상기 환자에게 하나 이상의 산화제 투여 및/또는 산소 공급을 수행하는 것으로 이루어지는 방법.
25. 제 18-24 중 어느 한 일례에서, 상기 환자가 포유동물인 방법.
26. 제 25 일례에서, 상기 환자가 인간인 방법.
27. 제 18-26 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 주사를 통해 이루어지는 방법.
28. 제 18-26 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 주입을 통해 이루어지는 방법.
29. 제 18-26 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 정맥주사를 통해 이루어지는 방법.
30. 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 치료가 필요한 환자의 샤가병의 치료방법.
31. 제 30 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 혈장 농도-증진 화합물을 추가로 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
32. 제 31 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 본 발명 화합물 및 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물을 동시에 투여하는 방법.
33. 제 31 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 본 발명 화합물 및 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물을 연속적으로 투여하는 방법.
34. 제 31 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물이 나린긴 및/또는 나린게닌인 방법.
35. 제 30-34 중 어느 한 일례에서, 추가로 상기 환자에게 적어도 한 가지 이상의 매크로파지 자극 인자를 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
36. 제 30-35 중 어느 한 일례에서, 추가로 상기 환자에게 하나 이상의 산화제 투여 및/또는 산소 공급을 수행하는 것으로 이루어지는 방법.
37. 제 30-36 중 어느 한 일례에서, 상기 환자가 포유동물인 방법.
38. 제 37 일례에서, 상기 환자가 인간인 방법.
39. 제 30-38 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 주사를 통해 이루어지는 방법.
40. 제 30-38 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 주입을 통해 이루어지는 방법.
41. 제 30-38 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 정맥주사를 통해 이루어지는 방법.
42. 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 치료가 필요한 환자에게의 한 가지 이상의 기생충 및/또는 이러한 기생충으로부터 야기되는 한 가지 이상의 질병, 한 가지 이상의 미코플라즈마 및/또는 이러한 미코플라즈마로부터 야기되는 한 가지 이상의 질병, 및/또는 다음과 같은 증상 또는 감염증의 한 가지 이상을 치료하는 방법: (a) 모백반증, (b) 경구 칸디다증, (c) 아프타성/헤르페성/박테리아성 구강 궤양, (d) 진균성 칸디다, (e) 인체 유두종 바이러스, (f) 전염성 연속종, (g) 편평 경구 암종, (h) 카포시 육종 경구 병변, (i) 치주염, (j) 괴사성 치은염, (k) 경구안면대상포진, 및 (l) 로타바이러스.
43. 제 42 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 혈장 농도-증진 화합물을 추가로 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
44. 제 43 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 본 발명 화합물 및 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물을 동시에 투여하는 방법.
45. 제 43 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 본 발명 화합물 및 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물을 연속적으로 투여하는 방법.
46. 제 43 일례에서, 적어도 한 가지 이상의 상기 혈장 농도 증진 화합물이 나린긴 및/또는 나린게닌인 방법.
47. 제 42-46 중 어느 한 일례에서, 추가로 상기 환자에게 적어도 한 가지 이상의 매크로파지 자극 인자를 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
48. 제 42-47 중 어느 한 일례에서, 추가로 상기 환자에게 하나 이상의 산화제 투여 및/또는 산소 공급을 수행하는 것으로 이루어지는 방법.
49. 제 42-48 중 어느 한 일례에서, 상기 환자가 포유동물인 방법.
50. 제 49 일례에서, 상기 환자가 인간인 방법.
51. 제 42-50 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 주사를 통해 이루어지는 방법.
52. 제 42-50 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 주입을 통해 이루어지는 방법.
53. 제 42-50 중 어느 한 일례에서, 상기 투여가 정맥주사를 통해 이루어지는 방법.
54. 적어도 하나 이상의 본 발명 화합물 및 적어도 하나 이상의 혈장 농도-증진 화합물을 함유하는 조성물.
55. 제 54 일례에서, 추가로 적어도 한 가지 이상의 매크로파지 자극 인자를 함유하는 조성물.
56. 제 54 또는 55의 일례에서, 추가로 산화제를 함유하는 조성물.
57. 적어도 하나 이상의 본 발명 화합물 및 적어도 하나 이상의 매크로파지 자극 인자를 함유하는 조성물.
58. 제 57 일례에서, 추가로 적어도 하나 이상의 산화제를 함유하는 조성물.
59. 적어도 하나 이상의 본 발명 화합물 및 적어도 하나 이상의 산화제를 함유하는 조성물.
60. 적어도 하나 이상의 본 발명 화합물의 단위 투여체 및 적어도 하나 이상의 혈장 농도-증진 화합물의 단위 투여체로 이루어지는 키트.
61. 제 60 일례에서, 추가로 적어도 한 가지 이상의 매크로파지 자극 인자의 단위 투여체를 포함하는 키트.
62. 제 60 또는 61의 일례에서, 추가로 산화제의 단위 투여체를 포함하는 키트.
63. 적어도 하나 이상의 본 발명 화합물의 단위 투여체 및 적어도 하나 이상의 매크로파지 자극 인자의 단위 투여체로 이루어지는 키트.
64. 제 63 일례에서, 추가로 적어도 하나 이상의 산화제의 단위 투여체를 포함하는 키트.
65. 적어도 하나 이상의 본 발명 화합물의 단위 투여체 및 적어도 하나 이상의 산화제의 단위 투여체로 이루어지는 키트.
66. 제 1-64 중 어느 한 일례에서, 본 발명의 화합물이 화학식 1 화합물 또는 그의 대사산물인 방법, 조성물 또는 키트.
67. 제 66 일례에서, 상기 화학식 1 화합물이 화합물 그룹 1-21로 정의된 화합물, 또는 어떠한 화학식 1(예컨대, 화학식 4) 화합물 또는 본문에 기재되거나 지칭된 종류, 또는 그의 대사산물인 방법.
68. 16α-브로모에피안드로스테론 및, 폴리에틸렌 글리콜, 탈수 에탄올, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜, 및 프로필렌 글리콜 중에서 선택된 부형제 2, 3, 4 또는 5 개를 함유하는 조성물로서, 약 3% v/v 미만, 또는 약 1% v/v 미만, 또는 약 0.5% v/v 미만의 물 또는 약 0.1% v/v 미만의 물을 함유하는 조성물.
69. 제 68 일례에서, 상기 조성물이 (i) 약 45-55 mg/mL 농도의 16α-브로모에피안드로스테론, (ii) 20-30% v/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 및 400의 혼합물, (iii) 10-15% v/v 탈수 에틸 알콜, 2.5-7.5% v/v 벤질 벤조에이트, 및 (iv) 55-60% v/v 프로필렌 글리콜을 함유하는조성물.
70. 제 69 일례에서, 상기 조성물이 50 mg/mL 농도의 16α-브로모에피안드로스테론, 약 25% v/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 약 12.5% v/v 탈수 에틸 알콜, 약 5% v/v 벤질 벤조에이트, 약 57.5% v/v 프로필렌 글리콜 및 약 0.5% v/v 미만의 물을 함유하는 조성물.
71. 제 68 일례에서, 상기 조성물이 50-105 mg/mL 농도의 16α-브로모에피안드로스테론, 약 27-33% w/w 벤질 벤조에이트, 약 27-33% w/w 폴리에틸렌 글리콜 300, 약 25-30% w/w 프로필렌 글리콜 및 약 1-3% w/w 의 벤질알콜을 함유하는 조성물.
72. 제 71 일례에서, 상기 조성물이 100 mg/mL 농도의 16α-브로모에피안드로스테론, 약 30.4% w/w 벤질 벤조에이트, 약 30.7% w/w 폴리에틸렌 글리콜 300, 약 28% w/w 프로필렌 글리콜 및 약 1.9% w/w 의 벤질알콜을 함유하는 조성물.
73. 트리파노소마 크루지, 트리파노소마, 브루세이, 트리파노소마 감비엔스, 트리파노소마 로데시엔스, 프리파노소마 브루세이 로데시엔스, 열대열원충, 삼일열원충, 사일열원충, 난형열원충, 또는 플라스모듐 베르게이(Plasmodium berghei), 미코플라즈마 페르멘탄스, 미코플라즈마 게니탈륨 또는 미코플라즈마 뉴모니아 중한 가지 이상을 포함하여, 환자의 트리파소마 또는 형질포체 기생충 또는 미코플라즈마 박테리아 하나 이상에 의해 야기되는 감염증의 치료용 의약 제조용의 화학식 1 화합물의 용도.
74. 제 73 일례에서, 상기 화학식 1 화합물이 화합물 그룹 1-21로 정의된 화합물 또는 그의 대사산물인 용도.
75. 트리파노소마, 형질포체 또는 미코플라즈마 감염증을 갖는 또는 이에 감염되기 쉬운 환자에게 제 68-71 중 어느 한 일례에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지며, 상기 조성물이 임의로 16α-브로모에피안드로스테론 및 그의 의약적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 방법.
76. 화학식 1의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 환자의 트리파노소마, 형질포체 또는 미코플라즈마 감염증과 관련된 한 가지 이상의 증상을 경감시키거나 감소시키거나, 트리파노소마, 형질포체 또는 미코플라즈마에 감염된 환자에서의 트리파노소마, 형질포체 또는 미코플라즈마의 복제를 감소시키는 방법.
77. 제 76 일례에서, 상기 화학식 1 화합물이 최초 출원된 바와 같은 청구범위 또는 화합물 그룹 1-21로 정의된 화합물 또는 이 종류의 화합물과 같이 본문에기재된 바와 같은 화합물 또는 이 종류 범위내의 화합물이거나, 또는 화학식 1 화합물이 하나 이상의 의약 부형제를 함유하는 조성물, 예컨대, 본문에 기재하거나 개시한 바와 같은 어떠한 배합물내에 존재하는 것인 방법.
78. 화학식 1 화합물이 최초 출원된 바와 같은 청구범위 또는 화합물 그룹 1-21로 정의된 화합물 또는 이 종류의 화합물과 같이 본문에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이 종류 범위내의 화합물인, 상기 화학식 1 화합물 및 적어도 하나 이상의 부형제 및 국소 마취제를 함유하고, 상기 국소 마취제가 임의로 프로카인, 벤조카인 및 리도카인 중에서 선택된 것인 조성물.
79. 화학식 1 화합물, 예컨대, 화합물 그룹 1-21로 정의된 어떠한 화합물 및 제 1 부형제를 제 2 부형제와 접촉시키는 공정에 의해 생성되는 생성물로서, 상기 생성물이 임의로 추가로 국소 마취제를 함유하고, 상기 국소마취제가 임의로 프로카인, 벤조카인 및 리도카인 중에서 선택된 것인 생성물.
80. 화학식 1 화합물, 예컨대, 화합물 그룹 1-21로 정의된 어떠한 화합물 및 제 1 비수용성 액체 부형제를 제 2 비수용성 액체 부형제와 접촉시키는 공정에 의해 생성되는 생성물로서, 상기 생성물이 약 3% v/v 미만, 또는 약 1% v/v 미만, 또는 약 0.5% v/v 미만의 물 또는 약 0.1% v/v 미만의 물을 함유하고, 상기 제 1 또는 제 2 비수용성 액체 부형제가 임의로 하나 이상의 디메틸설폭사이드, 클로로포름, 디옥산, 식물성 오일 및 올리브 오일을 배제시킨 것이며, 상기 생성물이 임의로 추가로 국소 마취제를 함유하고, 상기 국소마취제가 임의로 프로카인, 벤조카인 및 리도카인 중에서 선택된 것인 생성물.
81. 본문에 기재된 바와 같은 이상질환이나 감염증, 예컨대, 말라리아, 아프리카 트리파노소마증 또는 샤갈병을 갖는 환자에게 제 78 일례의 조성물 또는 제 79 또는 80 일례의 생성물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지며, 이로써 상기 감염증 또는 이상질환, 또는 그의 증상을 경감시키거나 제거하거나 치료하거나 향상시키거나 또는 완화시키는 방법.
82. 제 81 일례에서, 상기 화학식 1 화합물이 16α-할로에피안드로스테론 또는 16α-할로데하이드로에피안드로스테론인 방법.
다음 실시예들은 본 발명을 추가로 예시하는 것이며, 본 반응이 이에 국한 되는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
실시예 1. 16 α-브로모에피안드로스테론 배합물 1.
비수용성 배합물 두 개를 다음과 같이 25% 폴리에틸렌 글리콜 300, 12.5% 탈수 에틸 알콜, 5% 벤질 벤조에이트, 및 57.5% 프로필렌 글리콜 중 16a-브로모에피안드로스테론("BrEA") 농도 50 mg/mL로 제조하였으며, 이하, "배합물 1"이라 칭한다. BrEA는 Procyte, Inc.로부터 구입하였다. 나머지 부형제들은 다음과 같다.
부형제 상세 공급자Lot No. 최종 제품농도
프로필렌 글리콜 USP Arco ChemicalHOC-61220-01104 57.5%(v:v)
폴리에틸렌 글리콜 300 NF Union Carbide695752 25%(v:v)
탈수 알콜(에탄올) USP McComickDistilling97K10 12.5%(v:v)
벤질 벤조에이트 USP Spectrum PharmaceuticalsMG025 5%(v:v)
폴리에틸렌 글리콜 300에 BrEA를 현탁시킨 후에, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트 및 탈수 알콜을 첨가하여 용액을 형성시켜 배합물을 제조하며, 이를 추가 프로필렌 글리콜로 최종 목적 부피까지 희석시킨다. 이 공정은 하기한 바와 같다.
소정량의 폴리에틸렌 글리콜 300을 배합 용기에 첨가하였다. 그 후에, 혼합하여주며, 소정량의 BrEA를 이 용기에 첨가하고 적어도 5 분 이상을 혼합하여 부드러운 크림상 액체를 형성시켰다. 포르필렌 글리콜을 이 용기에 첨가하고, 최소한 5 분 이상을 혼합하여 균일 현탁액을 생성시켰다. 소정량의 벤질 벤조에이트를 이 용기에 첨가하고, 대략 5 분 정도를 혼합하여 투명한 액체 현탁액을 형성시켰다. 탈수 알콜을 이 용기에 첨가하고, 대략 5 분 정도를 혼합하여 맑은 무색 용액을 생성시켰다. 그리고나서, 프로필렌 글리콜을 첨가하여, 목적하는 최종 배합물을 생성시키고, 약 5 분 정도를 혼합하였다. 상기 약물 용액을 희석하기 전에 연속하여 두 개의 0.2 ㎛ 폴리비닐리덴 플루오라이드 필터를 통해 농도-희석 장치에 옮겼다. 이 바이알(vial)들을 테프론(Teflon)-코팅된, 부틸-러버 스탑퍼로 캡핑한 후에 크림프 실링하였다(crimp sealed).
이 제품 물약병내에서 사용된 물질들은 다음과 같다.
물질 공급원 제품 코드 상세 기재
바이알(vial) Wheaton 2702-B51BA 튜빙 바이알, 2 mL/13 mm,글래스, 타입 1 갈색병
스탑퍼(stopper) omniflex V9239 FM257/2 13 mm, 테프론 코팅된,부틸 러버 스탑퍼
실링제(seal) West 4107 플립 실링제, 13 mmm,미스트 그레이 브릿지
실시예 2. BrEA 배합물 2.
벤질 벤조에이트(USP) 30.4$ w/w, 폴리에틸렌 그릴콜 300(NF) 30.7% w/w, 프로필렌 그리콜(USP), qs, 약 28% w/w 및 벤질 알콜 (NF) 1.9% w/w 중 BrEA 100 mg/mL, 10% w/w를 함유하는 배합물을 다음과 같이 제조하였으며, 이하 "배합물 2"라 칭한다. 소정량의 BrEA(1.0 kg)을 배합 용기에 PEG 300(약 3.0 L)로 현탁시키고 실온에서 약 5 분 이상 혼합하여 부드러운 크림상의 액체를 생성시켰다. 그 후에, 필요한 양의 프로필렌 글리콜(약 1.5 L)를 첨가하고 혼합을 적어도 5 분 이상 계속하여 균일 현탁액을 생성시켰다. 그 후에, 벤질 벤조에이트 (약 3.0 L)를 첨가하고 용기내 물질을 약 5 분 정도 혼합하여 투명한 현탁액을 제조하였다. 그 후에, 벤질 알콜(약 200 mL)를 첨가하고 약 5 분 동안 혼합을 계속하여 맑은 무색의 용액을 생성시켰다. 그 후에, 프로필렌 글리콜을 첨가하여 최종 목적 배합 부피(약 1.5 L)를 달성하고, 약 5 분 동안 계속하여 혼합하였다. 이 약물 용액을 농도-희석 장치에 옮겨, 바이알 당 1.2 mL씩 나눠 담았다(2 mL, 글래스, 타입 1 갈색 바이알). 이 배합물은 두 개의 0.2 ㎛ 폴리비닐리딘 플루오라이드 필터를 통해 연속하여 질소 가압 하에서(약 3 atm) 여과하였다. 이 바이알들은 테프론-코팅된 부틸 러버 스탑퍼를 이용하여 캡핑한 후에, 본질적으로 상기 실시예 1에서와 같이 크림프 실링하였다. 이 바이알을 저온의 암실에서 보관하였다(2-8 ℃).
실시예 3. 시험관 테스트 .
항말라리아 테스트를 위하여, 미세-적정(micro-titer) 플레이트를 사용하였다. 약물의 농도는 WHO 기준(WHO, 1990)에 따라 pMol/well로 준비되었다. 테스트화합물을 멸균 RPMI1640 내에서 15% DMSO에 용해시켰다. 클로로퀸 민감성(WS/97) 및 내성(MN/97) 분리주 모두를 실험 전반에 걸쳐 사용하였다.
A.분열체(Schizont) 억제 평가: 미세-적정 플레이트에 다양한 농도의 테
스트 화합물을 예비투여하였다. 멸균 RPMI-1640 중 기생충 처리된 적혈구 현탁액 50 ㎕(0.2 mL 적혈구 + 0.3 mL 혈청 + 4∼5 mL RPMI-1640)을 다양한 농도의 약물을 함유한 미세 적정 웰에 현탁시켰다. 각 농도에 대해 3 회 판독을 수행하였다.
B. 3 H-하이포크산틴 병합 평가: Desjardins 등, 1979의 방법에 따라 테스트를 수행하였다. 37 ℃에서 30 hr을 배양한 후에, 또다른 3중 웰들의 스키존트 억제평가로부터의 일부 미세 적정 플레이트를3H-하이포크산틴으로 밤새 펄스화시켰다. 세포 현탁액을 밀리포어 글래스 섬유 필터상에서 밀리포어 필터장치로 2 회 씻어주었다. Beckman LS6000 β-신틸레이션 카운터에 의해 DPM에 대해 필터 디스트를 산측하였다. 이 약물의 활성을 약물의 농도에 대한 DPM을 플롯팅함으로써 측정하였다.
클로로퀸 민감성 T996/86 열대열원충에 대한 화합물의 시험관내 활성
농도 (uM) DHEA (% 억제) 브롬-에피안드로스테론(% 억제) 에티엔산메틸 에스테르(% 억제) 에티안산메틸에스테르(% 억제)
30 65.5 98 60 61.5
15 44 60.1 45.7 47.4
7.5 38.3 50 40.9 45.3
3.25 37.2 43.7 46 41.4
1.875 23.2 40.9 41 43.4
0.938 37.2 31.8 43.3 47.1
IC50 19.0 uM 7.5 uM 19.5 uM 17.5 uM
농도 (nM)클로로퀸 % 억제클로로퀸
200 95.9
100 94.6
50 97.3
25 94.5
12.5 86.8
6.25 27.2
IC50 9.0 nM
클로로퀸 민감성 T996.86 및 클로로퀸 내성 KI 열대열원충(P. falciparum)에 대한 16-클로로-에피안드로스테론 및 DHEA-Br의 시험관내 활성은 다음과 같다.
T996.86 KI
16-클로로에피안드로스테론 IC50 -9.25 pgmL-1 ~9.25 ㎍mL-1
DHEA-Br IC50 -25.0 pgmL-1 ~25.0 ㎍mL-1
실시예 4. 플라스모듐 베르게이( P. berghei) 에 대한 4 일간의 생체내 테스트 프로토콜.
1주일간으로 수행될 수 있기 때문에 4-일간의 억제 테스트가 광범위하게 사용되었다. 이 테스트는 실험의 첫 번째 날에 기생충 처리된 적혈구의 접종으로 이루어지며, 이후에 테스트 화합물의 주사를 하였으며, D+1, D+2, D+3에 반복하여 투여하엿다. D+4(금요일)에, 혈액 필름을 취하여 기생충혈증을 산측하거나, 소정의 단위(예컨대, 1-5)상에서 기생충 숫자를 스코어링함으로써 평가하였다. 이 4 일간의 테스트를 사용한 기본 방법이 Peters(1970)에 의해 개시되어 있다.
<프로토콜>
1. 시험군단 5 마리의 암컷 TO 마우스
2. 30+% 기생충혈증을 갖는 공급자 마우스로부터 기생충(P. bergheiHP15 ANKA)를 헤파린 처리된 실린지내 심장 천자에 의해 모았다.
3. 혈액을 희석제에 0.2 mL 감염 현탁액 당 1% 기생충혈증 또는 1×107감염 적혈구의 최종 농도로 희석시켰다.
4. 각각의 마우스는 정맥 주사로 접종하여, 기생충의 복강내 투여보다 좀더 균일한 감염 비율을 형성시켰다.
5. 테스트 화합물들을 (16.7% DMSO + 83.3% 세포라콜) 내 100 mg/kg의 투여량으로 준비하였다.
6. 테스트 화합물들은 기생충 접종 2 시간 후에 복강내 투여하였다.
7. 이 화합물들을 D0일에 시작하여 D+1, D+2 및 D+3 일로 계속하여 하루에 한 번씩 투여하였다.
8. 혈액 필름을 D+4일에 꼬리 혈액으로 제조하여, 100% 메탄올로 정착시키고10% 김자(Giemsa)로 염색하였다.
9. 기생충혈증을 0-5 단위로 스코어링하였으며, 5는 대조군과 동등한 것이었다.
<실험 프로토콜>
5 마리의 암컷 마우스/군 (균주 TO)을 사용하여 1% 기생충혈증 또는 1×107기생충/mL로 이루어진 접종물, 0.2 mL/마우스를 정맥 주사를 통해 전달하였다. 약물 투여는 Day 1에서 접종하고 2 시간 경과한 후에 개시하여 3 일 동안 계속하였다. 20 마리의 마우스 모두로부터 Day 5에 혈액 필름을 제조하고 기생충혈증을 측정하였다. 결과는 다음과 같다.
화합물 처리 기생충혈증 스코어 (0-5)
브롬-에피안드로스테론 100mg/kg×4 days i.p.* 1
에티엔산 100mg/kg×4 days i.p. 2
DHEA 100mg/kg×4 days i.p. 1
클로로퀸 100mg/kg×4 days i.p. 1
대조군 N/A 5
*i.p. = 복강내 주사
실시예 5. 중간 생체내 말라리아 연구.
기본 프로토콜:
1. 마우스를 1×107적혈구/mL를 함유하는 용액을 이용하여 I.V. 주사를 통해 1% 기생충혈증으로 감염시켰다.
2. 2 시간 경과후에 약물을 바람직하게는 I.V. 주사를 통해 투여하였다.
3. 약물 브롬-에피안드로스테론(Epi-Br)을 하루에 한 번씩 4 일동안 투여하였다(0.2 mL I.V. 또는 S.C.).
4. 실험 후에 꼬리를 절제하여 혈액을 채취하였다.
실험 결과:
Day 0
T = 0 마우스를 형질포체 기생충(P. berghei)으로 감염시킴. 기생충을 심장
마우스 혈액으로부터 채취하고, 마우스를 0.2 mL 혈액을 사용하여 마
우스 당 14% 기생충혈증으로 감염시킴.
I.V.
T = 2 시간 일차 투여: 100 mg/kg I.V. 또는 S.C.
T = 4 days 100 mg/kg I.V. 또는 S.C. 투여량으로 매일 투여
T = 7 days 미치료 대조군 중 2/5 치사
S.C. 군 중 3/5 치사
T = 8 days 미치료 대조군 중 1/3 치사
day 30에 I.V. 약물이 투여된 군 중에서는 치사율이 나타나지 않았으나, 모든 대조군 동물들은 day 10에 죽었다. S.C. 전달 방법에 의해 치료된 모든 동물들은 Day 11에 죽었다.
실시예 6. 마우스 시험관내 및 생체내 연구.
시험관내 프로토콜에서 기생충(열대열원충, 클로로퀸 민감성 균주 WT 클로로퀸 내성 균주 Dd2) 레벨을 1%로 조정하고, 헤모크리트(hemocrit)를 배지로 7%로 조정하였다. 96 웰 플레이트르 사용하여, 배지에 혼합된 약물 100 ㎕ 및 기생충 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 이 공정을 3 회 반복하여 수행하였다. 이 플레이트를 생리학적인 가스 혼합물을 함유하는 챔버에 넣고 37 ℃에서 인큐베이팅하였다. 배지/약물 혼합물을 24, 48 및 72 시간에 바꿔주었다. day 5(96 hours)에 각 웰의 슬라이드를 제조하여, 김자로 염색하고 500 적혈구를 각 슬라이드에 대해 산측하였다. 3 회 반복하여 평균을 내고 데이타는 퍼센트 억제율로 나타내었다.
생체내 프로토콜에서, 80-85 g 체중의 루이스(Lewis) 래트에게 기생충(Plasmodium berghei)의 표준 IP 주사를 투여하였다. 그 후에, 래트에게 다음의 표에 기재된 바와 같은 처리 중 한가지로 2 시간 경과후에 정맥주사하고, 우리로 돌려보낸 다음 표준 실험실 사료를 주고 물을 자유롭게 먹도록 하였다. 일차 처리하고 24, 48 및 72 시간 경과한 후에, 동물들의 체중을 측정하여 다시 치료하고, 재차 우리로 되돌려 보낸 후에 사료와 물을 자유롭게 이용할 수 있도록 하였다. 접종후에 5, 11 및 28 일이 경과하여 동물들의 체중을 다시 측정한 후에 26-게이쥐 니들을 이용하여 혈액을 채취하였다. 헤모크리트를 측정하고, 혈액 도말표본을 각각의 래트에 대해 준비하였다. 그 후에, 혈액 도말표본을 겜시아(Gemsia)로 염색하고 기생충혈증의 레벨(기생충을 갖는 적혈구 퍼센트로서 정의됨)을 측정하였다. 동물들을 다시 그들의 우리로 보내어, 전체 2 8일 동안 원래 체중의 20%이 손실된 것으로 정의되며, 무기력증이나 약물 부작용 반응이라고 일컬어지는 질병 진행 정도 증후에 대해 매일 두번씩 관찰하였다. 질병의 진행 정도나 약물 반응이 나타나는 경우에, 동물들을 안락사시켰다.
PPB2 배합물은 45% β-시클로덱스트린 및 0.9% 생리식염수내에 16α-브로모에피안드로스테론 15 mg/mL를 함유하는 멸균 용액을 함유하였다.
그룹 1 그룹 2 그룹 3 그룹 4
대조군 0.9%생리식염수 클로로퀸 대조군40 mg/kg PPB2 저투여량(LD) 30 mg/kg PPB2 고투여량(HD) 60 mg/kg
day 0, 1, 2 및 3일에 정맥 주사를 투여하였으며, 결과는 다음과 같다. 이 결과들로부터 16α-브로모에피안드로스테론을 함유하는 배합물에 의한 생체내 처리가 클로로퀸("Clq") 대조군으로부터 보여지는 것에 비견되는 레벨로 기생충혈증을 감소시키는 것을 알 수 있었다.
실시예 7. 인체의 임상 연구.
약물 치료 반응을 세계보건기구 기준(WHO 1973)에 따라 등급화하였다. 치료반응의 평가를 기생충 및 열 제거 시간을 이용하여 측정하였다. 기생충 제거는 세가지 인덱스로서 나타내었다: 기생충 숫자가 예비-처리(기준) 지수의 50%에 이르는 시간(PC50), 기준 지수의 90%에 이르는 시간(PC90) 및 현미경 측정 레벨 이하에 시간(기생충 제거 시간: PCT -parasite clearance time)(White and Krishna 1989l White et al. 1992). 열 제거 시간은 약물을 투여로부터, 경구 또는 직장 온도가 37.2 ℃ 이하로 떨어져 48 h 이상 지속될 때까지의 시간을 지칭하였다.
환자 두 사람으로부터 치료 전, 및 치료 후에 4, 6, 8, 12, 18, 20, 24, 30 및 36 h이 경과하여, 또는 치료 후에 4 또는 6 시간 간격으로, 말초 기생충혈증의 완전한 소거가 있을 때까지 정맥혈(5 mL)를 채취하였다. 혈액을 무균적으로 모아 시험관내 배양을 위해 산 시트레이트 덱스트로스(ACD) 2 mL를 함유하는 10 mL 실린지에 옮겨 담았다. 인큐베이션 전에, 혈장과 적혈구를 분리하여 적혈구를 2 회 세척하였다. 기생충을 표준 시험관내 배양 기법(Trager and Jensen 1976; Oduola etal. 192)을 변형하여 배양하였다. 샘플들을 모은지 10 분 이내에 멸균 원심분리 튜브에 현탁시키고 회전시켰다. 상등액 혈장을 보관하고, 패킹된 세포들을 배양 배지로 2회 씻어주었다(세척 배지, RPMI 1640 배지, 25 mM HEPES 완충액 및 25 mmol/L NaOH). 백혈구연층을 진공 아스피레이션(vacuum aspiration)을 통해 제거하였다. 각가의 혈액 샘플에 대해 완전 세척 배지로 1:10 배 희석을 수행하였다[CMP(10% 인체혈장이 공급된 세척 배지 )]. 1 밀리리터의 각 샘플을 24 개의 웰 마이크로 배양 플레이트 중 2개의 웰에 옮겨담았다. 배양물을 5% CO2, 5%O2및 90% N2선혼합된 가스의 분위기 하에서 37 ℃로 인큐베이션하였다. 배양 배지를 매일 바꿔주고, 배양후 24 h 경과하여 얇은 혈액 도말표본을 현미경용으로 제조하고, 48 h 경과하여 배양을 종료하였다. 만약 기생충 처리된 적혈구의 비율이 2%를 초과하는 경우, 배양 샘플을 비-기생충 처리된 워시드 타입 A Rh-양성 적혈구로 희석시켰다.
현미경에 의한 검경. 생체내 연구중에서는, 얇은 및 두꺼운 혈액 필름을 각각 탈수 메탄올(100%) 및 열로 정착시키고, 10% 김자로 20 분 동안 염색하였다. 기생충혈증을 깨끗한 인접 필드내에서 2000 적혈구를 산측하고 기생충 처리된 비율을 측정함으로써 얇은 필름내에서 정량화하였다. 두꺼운 필름에서는, 백혈구에 대한 기생충을 산측함으로써 기생충혈증을 정량화하였다. 두꺼운 도말표본의 200 현미경 필의 검사 후에 기생충이 발견되지 않는 경우, 필름을 음성으로 판정하였다. 시험관내 및 생체외 연구중에서는, 얇은 및 두거운 도말표본의 예비 처리를 Li 등에 의해 변형된 바와 같이 Jiang의 방법(Jiang et al, 1982; Silanmut and White 1993; Li et al, 1994)에 의해 고리 상태들에 대해 등급화하였다. 대략 5000 적혈구를 깨끗한 인접 필드내에서 각 시점에서 얻어진 혈액을 배양한지 24 h 및 48 h 경과 후에 산측하고, 미세 고리, 작은 고리, 거대 고리, 염색된 영양형 및 분열체들로의 성숙도를 등급화하였다. 시험관내 배양 24-48 h 경과 후에 염색된 영양형 또는 분열체로 발달할 수 있는 무성 고리 형태의 퍼센트로서 기능성 생존력을 평가하였다(Qatkins et al. 1993).
인자들의 산측. 급성 증후성 중증 비-뇌성 순수 열대열원충 말라리아에 감염된 환자들은, 경구 유동식 거부증을 나타내고 체온이 39 ℃ 이상이되고, 마이크로 리터의 혈액 당 5000 이상의 기생충 수치를 갖으며, 무성 기생충혈증을 갖고, 항말라리아 약물에 대하여 음성 소변 테스트를 나타내었다. 이들에게 매 4 시간마다 생리식염수 중 45%의 베타 시클로덱스트린내에 현탁된 브롬 에피안드로스테론(16α-bromoepiandrosterone)을 25 mg/mL의 농도로 정맥주사하였다. 이러한 투여를 4 일 동안 계속하였다 기생충혈증 정량화 및 임상 검사를 매 6 시간마다 한 번씩 73 시간 동안 수행하였고, day 7까지 이 인자들의 측정을 매일 수행하였으며 이후에 day 14에 측정하였다.
혈액 필름을 김자 염색하고, 기생충혈증 정량화를 두꺼운 필름내에서 백혈구에 대한 2000 기생충을 산측함으로써 수행하고, 얇은 필름내에서는 감염된 적혈구 비율을 측정함으로써 수행하였다. WHO 기준에 다라 약물 치료의 반으을 등급화하였다. 치료 반응의 평가는 기생충 및 열의 제거 시간을 이용하여 수행하였다. 기생충 제거는 다음의 세 가지 인덱스로 나타내었다: 기생충 숫자가 예비-처리 지수(기준치)의 50%로 떨어지는 시간(PC50), 기준치의 90%로 떨어지는 시간(PC90) 및 현미경 검경 수준 이하로 떨어지는 시간(기생충 제거 시간: PCT).
열 제거 시간은 약물 투여로부터 경구/직장 온도가 37.2 ℃ 이하로 떨어져 48 시간 이상이 지속되는 시간이라 칭하였다.
I.V. 브롬 에피안드로스테론 말라리아 환자 시험
환자 A 환자 B
열 제거 시간 (H) 12 hrs 18 hrs
기생충 제거 시간 (H)
50% 제거 시간 18 hrs 24 hrs
90% 제거 시간 24 hrs 48 hrs
100% 제거 시간 48 hrs 64 hrs
결과. 반응은 두 환자내에서 기생충 제거로 이루어졌으며, 즉, day 14에서 제거율은 100%이었다.
실시예 8. 시험관내에서의 세포 연구.
정상 인체 RBC내 펜토스포스페이트 션트(PPS: pentosephosphate shunt) 활성에 대한 브롬 에피안드로스테론(EPI, 16α-브로모에피안드로스테론)의 효과를 전체 세포를 이용하여 검측하였다. 글루코스-6-포스페이트 탈소효소("G6PD")가 PPS의 제한 효소이기 때문에, PPS 유량(flux) 측정은 세포 용해질내에서의 G6PD 활성 측정에 비해 좀더 우수한 전체 세포내에서의 G6PD 활성을 반영하는 것으로 알려져 있다. 세포 용해질내에서 측정된 G6PD 활성은 전형적으로 전체 나머지 비자극화된 RBC내에서의 PPS 유량보다 약 1100-배 크다(세포 용해질내에서의 G6PD 활성: 165; PPS 유량 0.142 micormoles/hour/mL RBC). 전체 RBC내에서의 PPS 유량 및 G6PD 활성은 요소 인자들(NADPH, NAD 및 ATP의 농도, 및 세포내 pH)의 수에 따라 달라지며, 이 측정이 용해질에서 수행된다면 일정하게 유지되고 전체 RBC에서는 달라질 수도 있다. 세포내에서 G6PD 활성의 레벨은 상당히 상기 정상 기초 요건들이고, 정체 G6PD 활성의 억제는 전체 세포내에서의 PPS 유량에 대해 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다. 예컨대, 정산 개별체에 비해 약 1-3 퍼센트 잔류 활성을 갖는 지중해 G6PD 변종의 RBC는 기초 PPS 유량을 감소시키지 않지만, PPS를 경유하는 유량이메틸렌 블루 첨가물에 의해 자극화된 경우에는 감손된 유량이 나타난다. 다양한 양의 EPI를 이용하여 일련의 실험들을 수행하고, PPS 유량을 비자극화된 기초 RBC내에서, 및 메틸렌-블루(MB)-자극화된 RBC내에서 측정하였다.
다음의 데이타는 기초의, 비자극화된, 및 MB-자극화된 정상 RBC내에서의 PPS 유량(micromoles/hours/mL RBC)을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 EPI(0.3, 3.5 및 7 micormolar, 최종)을 10% 헤모크리트로 RPMI, pH 7.4에 현탁시킨 세정된 RBC의 현탁액에 공급함으로써 PPS 유량을 추가 인큐베이션 없이 및 추가 세정 단계 없이 즉시 측정하였다. MB-자극화된 PPS 유량의 최소 억제율이 7 uM의 EPI로 관찰되었다.
PPS 유량
대조군, 비자극화된 RBC 230
DMSO 대조군, 비자극화된 RBC 270
DMSO 대조군, MB 자극화된 RBC 5090
0.3 uM EPI, 비자극화됨 250
0.3 uM EPI, MB 자극화됨 5000
3.5 uM EPI, 비자극화됨 270
3.5 uM EPI, MB 자극화됨 4950
7 uM EPI, 비자극화됨 295
7 uM EPI, MB 자극화됨 4660
다음의 데이타는 기초의, 비자극화된 및 MB-자극화된 PPS(micromoles/hour/mL RBC)를 정상 RBC내에서 측정하는 3 가지 실험의 평균치를 나타낸 것이다. 이 실험들에서, 다양한 농도의 EPI(~0.8, 8 및 80 micromolar, 최종)을 10% 헤마토크리트로 pH 7.4의 RPMI에 현탁된 세척 RBC의 현탁액에 제공하였다. EPI 없이 37 ℃에서 90 분 인큐베이션 한 후에, PPS 유량을 측정하였다. 이 결과들은 MB-자극화된 PPS 유량이 투여량 종속적으로 억제되는 것을 나타내었다. 8 uM에서 10%가 억제되었으며(p=0.006 vs 대조군 + DMSO), 80 uM에서 25%가 억제되었다(p=0.002 vs 대조군 + DMSO).
PPS 유량
대조군, 비자극화된 RBC 430
대조군, MB 자극화된 RBC 5410
DMSO 대조군, 비자극화된 RBC 480
DMSO 대조군, MB 자극화된 RBC 4890
0.8 uM EPI, 비자극화됨 410
0.8 uM EPI, MB 자극화됨 4930
8 uM EPI, 비자극화됨 450
8 uM EPI, MB 자극화됨 4430
80 uM EPI, 비자극화됨 450
80 uM EPI, MB 자극화됨 3660
실시예 9. 기생충 생장의 억제.
기생충(열대열원충) 생장에 대한 EPI(16α-브로모-에피안드로스테론)의효과를 나타내었다. EPI는 1 uM의 농도에서 활성을 나타내었다.
치료후의 기생충혈증
시간
0 24 hrs 48 hrs 72 hrs
대조군+DMSO 5% 5.40% 3.10% 5.20%
Epi 1 uM 5% 5.70% 5.50% 1.60%
Epi 10 uM 5% 5.60% 0.90% 0
Epi 100 uM 5% 0 0 0
Epi 500 uM 5% 0 0 0
대조군+DMSO 2% 8.80% 11%
Epi 50 nM 2% 9.90% 9.20% 8.30%
Epi 1 uM 2% 5.80% 6.10% 2.10%
Epi 2.5 uM 2% 7.30% 5.80% 3.20%
Epi 5 uM 2% 5.40% 6% 1.80%
Epi 10 uM 2% 4.20% 3% 0
Epi 50 uM 2% 0 0 0
기생충혈증은 표준 방법(500 cells 이상의 현미경 정밀 검사, Diff-Quick™(Baxter)에 의한 염색)에 따라 측정되었다. 기생충은 헤페스(Hepes)/글루코스(10 mM), 글루타민(0.3 g/L) 및 10% 인간 혈장이 제공되는 RPMI-1640내의 표준 조건 하에서 배양되었다. 헤마토크리트는 1%이였다.
실시예 10. 식작용의 촉진.
형질포체 기생충 감염된 RBC의 식작용에 대한 EPI(16α-브로모-에피안드로스테론) 성능을 유착성 인체 단핵세포를 이용하여 검측하였다. 기생충혈증 레벨은 약 8-10%이고, 인체 단핵세포는 다음과 같이 혈액의 백혈구연층으로부터 얻었다. 말초혈 단핵구 세포를 건강한 성인 남녀 지원자의 혈액 샘플로부터 폐기된 바로 모은 혈소판-제거 백혈구연층과 분리시켰다. 분리된 세포들을 10 mM 글루코스가 공급되는 미온의 PBS(PSB-G)로 1 회 씻어주고, 23 mM NaHCO 및 25 mM Hepes가 공급되는 얼음-냉각의 RPMI 1640 배지, pH 7.4(RMBH)내에서 5 10 cells/mL로 재현탁시켰다. Dynabeads M450 Pan B 및 Pan T (Dynal)을 4 ℃에서 4:1 비율로 20 분 동안 세포에 첨가하였다. B-림프구 및 T-림프구를 제조원에서 명시한 바와 같이 제거하였다. 남은 단핵세포를 RMBH로 2 회 씻어주고, AIM V 세포 배양 배지(Gibco)에 1×106cell/mL로 재현탁시켰다. 단핵세포층을 모아, PBS-G로 37 ℃에서 씻어주고 AIM V 배지에 1×106cell/mL로 재현탁시켰다. CD14 발현에 의해 평가된 바에 따라 정제 세포가 >90%이었다.
식균된 식작용된 RBC의 식작용(PE)를 다음과 같이측정하였다. 신선한-혈정 식균화된 PE의 식작용은 10 PE/단핵세포를 혼합함으로써 개시된다. 현탁액은 간단한 원심분리를 통해(150×g 으로 5 초 동안 실온에서) PE 및 단핵세포 사이에 접촉을 향상시킨다. 원심분리 후에 단핵세포의 유착을 방지하기 위하여 전체 인큐베이션 기간 동안에 세포들을 37 ℃의 습윤화된 인큐베이터내의 6 cm 직경 테르폰 바닥 접시(Heraeus)내에서 5×10 cells/gmL AIM V 배지로 현탁액내에 보관하였다. 평균하여, 현미경 정밀검사에 따라 90% 이상의 단핵세포가 PE를 식작용화하였다. 대조군 세포들을 식작용 없이 동일 조건 하에서 두었다. 전술한 바와 같은 생체발광법에 의해 식작용의 정량 평가를 수행하였다(E. Schwarzer, et al., Br. J. Haematol. 199488: 740-745).
적혈구 처리 및 기생충 배양은 다음과 같다. 신선한 혈액(Rh+)를 이용하여 적혈구를 분리하였다(RBC). 세정된 RBC를 분열체/영양형 기생충 단계로 감염되었다(Palo Alto 균주, 미코플라즈마-없음). 단계 특정 기생충을 퍼콜(Percoll)-만니톨 방법에 의해 분리하였다. 간단히, 퍼콜-만니톨 그레디언트상에서 분리된(기생충혈증 > 955 SPE) 정상 분열체-단계 기생충처리된 E(SPE)를 생장 배지(25 mmol/L 헤페스, 20 mmol/L 그루코스, 2 mmol/L 글루타민, 24 mmol/L NaHCO3, 32 mg/L 젠타마이신 및 10% AB 또는 A 인체 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지, pH 7.30)내에 현탁된 E와 혼합하여 선택된 헤마토크리트 지수에서 동조 배양을 개시하였다. 접종물 기생충혈증을 고리 기생충 처리된 RBC(RPE)의 정제에 대해 20% 정상 SPE, 및 영양형-단계 기생충 처리된 E(TPE)의 정제에 대해 5% 정상 SPE로 조정하였다. 접종후 14-18 시간이 경과하여, 기생충은 첫 번째 사이클에서 고리-단계가 되고, 34-33 시간이 경과하여, 기생충들은 첫 번째 사이클 중 영양형-단계가 되고, 접종후 40-44 시간이 경과한 후에 기생충들은 첫 번재 사이클 중 분열체-단계가 되었다. RPE, TPE 및 SPE를 퍼콜-만니톨 그레디언트상에서 분리하였다. 기생충혈증은 대개 8-10% RPE이고, >95% TPE 이다. 비기생충화된 및 기생충화된 RBC를 전기적으로 산측하였다. RPE,. TPE 및 SPE의 상대 기여도 및 전체 기생충혈증을 평가하기 위하여, 지정 시간에 배양물로부터 슬라이드를 제조하여 Diff-Quick 기생충 염색제로 염색하고, 400-1000 세포들을 현미경적으로 검측하였다.
기생충화된 RBC내에 EPI 또는 그 효과를 다양한 농도의 EPI, 예컨대, 0.5 uM, 1 uM, 10 uM, 25 uM 및 50 uM를 이용하여 검측하였다. 영양형-기생충 처리된 RBC, 분열체-기생충 처리된 RBC 또는 고리-기생충 처리된 RBC를 상기한 바와 같이 검측하였다.
실시예 11. 인체 임상 시험.
약 15-20 명의 환자와 연계한 임상 시험 프로토콜이 수립되었다. 상태 I 또는 I/II에 대해, 환자들은 하나 이상의 열대열원충으로 심각하지 않은 정도로 감염되고, 이들은 약간의 증상을 나타내었다(약 8-10% 미만의 RBC 기생충혈증). 치료 전에, 환자들은 임의로 HIV, HCV, TB 및 크립토스포리디움 감염에 대해 테스트되었다. 한 가지 이상의 동시-감염 환자의 경우, 동시 감염에 대한 표준 처치법이 제공되었다. 환자들은 1 주일 동안 병원 치료를 받았다. 둘 이상의 투여군으로, 예컨대 25, 50 또는 100 mg/day로 16α-브로모에피안드로스테론(BrEA)또는 그의 에스테르를 비경구, 예컨데 근육 주사 또는 정맥 주사 등에 의해 환자에게 투여되는 그 주 중 3, 4 또는 5 일날에 투여하였다. 투여는 격일로 한 번씩 투여되는 양으로 2, 3 또는 4 회 투여되는 바와 같이 간헐적인 주기로 또는 매일의 연속적으로 이루어진다. BrEA를 함유하는 배합물은 본문에 기재한 바와 같으며, 예컨대, 실시예 1 또는 2의 배합물이다. 5-7 일째에, 기생충혈증이 약 50% 감소되었다면, 환자에게 말라리아의 표준 처리법(mefloquine)이 제공되었다. 치료하는 주 및 이후 1, 2 또는 3 주 이상 동안, 기생충혈증, 약물 동력학적, 혈장 시토킨류(예컨대, IL-2, IL-4, IL-10, IGF1, γIFN, GM-GSF), 및 세포내 시토킨류(예컨대, IL-2, IL-4, IL-10, IGF1, γIFN, GM-CSF)의 평가를 위해 주기적으로 혈액 샘플을 채취하였다. 환자들은 임의로, 투여 개시 후 약 2 내지 12 주쯤에 초기의 투여 프로토콜에서 사용된 것과 동일한 또는 유사한 프로토콜을 이용하여 재치료된다.
아직 기재하지 않는 범위라도, 이 기술분야의 당업자라면 본문에 기재되고 예시된 다양한 특정 일례 중 어느 한 가지라도 이 특정 일례 중 나머지에 나타낸 바와 같은 특징을 병합하여 추가로 변형이 가능함을 알 수 있을 것이다.
이상과 같은 상세한 설명은 본 발명을 좀더 잘 이해할 수 있도록 하기 위해서 제공된 것이며, 이 분야의 당업자라면 본 발명의 요지 및 특허청구범위에서 벗어나지 않는 범위에서 일부 변형이 가능하기 때문에, 본 발명을 이에 국한시키고자 하는 것은 아니다.

Claims (36)

  1. 다음 화학식 1을 갖는 화합물 및, 그의 염, 입체이성질체, 위치이성질체, 대사산물, 동족체, 전구체, 하이드레이트, 토토머, 이온화된 형태 및 용매화합물의 유효량을 치료 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 트리파노소마 또는 형질포체 감염증에 걸리기 쉬운 환자 또는 이를 앓고 있는 치료 대상에 있어서 트리파노소마 또는 형질포체 감염증과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 트리파노소마 또는 형질포체 감염증을 치료하거나 예방하는 방법:
    [화학식 1]
    식 중,
    Q1은 -C(R1)2- 또는 -C(O)-이고;
    Q2는 -C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, -C(Y)- 또는 -CH2-CH2-이고;
    Q3는 -H 또는 -C(R1)3-이고;
    Q4는 -C(R1)2-, -C(O)-, 히드록시비닐리덴 또는 메틸 메틸렌이고;
    Q5는 -C(R1)2- 또는 -C(O)-이고;
    X 및 Y는 각각 -OH, -H, 저급 알킬, -O-C(O)-R5, -C(O)-OR5, 할로겐 또는 =O이고;
    각각의 R1은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 독립적으로 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6알킬, C1-6알콕시, -OR3, 에스테르, 티오에스테르, 티오아세탈, 설페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르 또는 카바메이트이며, 또는 R2는 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 R1과 함께 =O를 형성하고;
    R3는 -S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 또는 다음 화학식 A를 갖는 글루쿠로나이드기이며:
    [화학식 A]
    또는, R3는 C1-18알킬, C2-18알켄닐, C2-18알킨닐, C1-18에스테르, 또는 C1-18티오에스테르이며, 상기 C1-18또는 C2-18치환기 중 어떠한 것이라도 수소 원자 하나이상이 -ORPR, -NHRPR또는 -SRPR중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 또는 R3는 C1-18지방산, C2-10알킨닐, (J)n-페닐-C1-5-알킨닐 또는 (J)n-페닐-C2-5-알켄닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 직쇄 또는 분지상의 C1-14알킬이고;
    각각의 R6는 독립적으로 C1-14의 직쇄 또는 분지상 알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-14의 직쇄 또는 분지상 알킬 또는 상기 화학식 A의 글루쿠로나이드기이고;
    각각의 RPR은 독립적으로 -H 또는 각각 선택된 보호기이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 J는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, C2-4알켄닐, C1-4알콕시, 카르복시, 니트로, 설페이트, 설포닐, C1-6카르복시 에스테르 또는 C1-6설페이트 에스테르이고;
    M은 수소, 나트륨, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7또는 상기 화학식 A의 글루쿠로나이드기이고;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 단, 4-5 및 5-6 번 위치 모두에서 이중 결합이 있지 않으며, 이중결합이 존재하는 경우에는 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 17 번 위치에서 탄소 원자에 결합된 R1기가 하나이거나 없게 되어 이들 탄소원자들이 3가가 됨.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 트리파노소마 또는 형질포체 감염증이 트리파노소마 크루지, 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 감비엔스, 트리파노소마 로데시엔스, 트리파노소마 브루세이 로데시엔스, 열대열원충, 삼일열원충, 사일열원충, 난형열원충, 또는 플라스모듐 베르게이 감염증인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물이 화합물 그룹 1-21 중에서 선택된 하나 이상의 화합물인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 트리파노소마 또는 형질포체 감염증이 트리파노소마 크루지 감염증인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물이 화합물 그룹 1-21 중에서 선택된 하나 이상의 화합물인 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 트리파노소마 또는 형질포체 감염증이 프라스모듐 베르게이 또는 열대열원충 감염증인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 치료 대상이 사람 또는 영장류인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물이 화합물 그룹 1-21 중에서 선택된 하나 이상의 화합물인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물이 16α-브로모-3β-히드록시-5α-안드로스탄-17-온 또는 16α-브로모데하이드로에피안드로스테론인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 치료 대상이 레트로바이러스에 동시-감염된 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 치료 대상이 인간이며, 상기 레트로바이러스가 HIV1 또는 HIV2인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물이 다음 화학식 1B 또는 1C를 갖는 방법:
    [화학식 1B]
    [화학식 1C]
    식 중, R1은 각각 -H, -OH, 할로겐, -CHCH2, -CHCHCH3, -CCH, -CCCH3이며, 또는 동일한 탄소원자에 결합된 다른 치환기가 없으며, R1은 =O이고;
    R2는 -0-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -O-S(O)(O)-R4, -O-S(O)(O)-O-R4, -O-C(O)-NHR4, 또는 -O-C(S)-R4이고;
    R4는 -H, 보호기, 임의로 치환된 C1-18알킬, 임의로 치환된 C1-18알켄닐, 임의로 치환된 C1-18알킨닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-6알킬, 임의로 치환된 아릴-C2-6알켄닐, 임의로 치환된 아릴-C2-6알킨닐, 임의로 치환된 헤테로사이클-C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄닐-헤테로사이클, 임의로 치환된 C2-6알킨닐-헤테로사이클, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 치환기들은 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 이상의 탄소 또는 수소 원자를 임의로 -O-, -S-, -NRPR-, -ORPR, -NHRPR, -SRPR, =O, =S, -CN, -NO2, -F, -Cl, -Br 또는 -I 기 또는 원자 중에서 각각 선택된 것으로 치환될 수 있으며;
    각각의 RPR은 독립적으로 -H 또는 독립적으로 선택된 보호기이고;
    Q2는 -C(R1)2-이고;
    Q3및 Q6는 각각 -H, -CH3또는 -CH2OH임.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 Q3및 Q6는 모두 β-배열구조의 -CH3이고;
    Q2는 α-배열 구조로 Br, I, OH를 갖는 -CH2-, -C(O)-, -CH(Br)-, CH(I)-, 또는 -CH(OH)-이며, 또는 Q2는 동일한 탄소 원자에 결합된 수소 원자와 함께 -C(O)- 또는 -CH2-CH2-를 형성하고;
    7-위치에서 R1은 -H 또는 -OH이며, 또는 동일한 탄소 원자에 결합된 수소 원자와 함께 취해지는 경우에, R1이 =O인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물이 다음 화학식 1A를 갖는 방법:
    [화학식 1A]
    식 중,
    R2는 -OH, 할로겐, C1-6알콕시, -OR3, C1-18지방산, C1-10알킨닐, (J)n-페닐-C1-5-알킬, (J)n-페닐-C1-5-알켄닐, 또는 -O-C(O)-(CH2)m-R4및 -C(O)-O-(CH2)m-R4) 중에서 임의로 선택된 에스테르이며, 또는 R2는 -S-C(O)-(CH2)m-R4또는 -C(O)-S-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4, -O-C(O)-NH-(CH2)m-R4, -NH-C(O)-O-(CH2)m-R4, -O-C(S)-(CH2)m-R4또는 -C(S)-O-(CH2)m-R4, -O-C(O)-(CH2)m-R4, 또는 -C(O)-O-(CH2)m-R4이며, 또는 R2는 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 R1과 함께 =O를 형성하고;
    R4는 H, 보호기, 임의로 치환된 C1-18알킬, 임의로 치환된 C2-18알켄닐, 임의로 치환된 C2-18알킨닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1-6알킬, 임의로 치환된 아릴-C2-6알켄닐, 임의로 치환된 아릴-C2-6알킨닐, 임의로 치환된 헤테로사이클-C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄닐-헤테로 사이클, 임의로 치환된 C2-6알킨닐-헤테로사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 상기 치환기 중에서 어떠한 것도 임의로 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 이상의 탄소 또는 수소 원자가 -O-, -S-, NRPR-, -ORPR, -NHRPR, -SRPR, =O, =S, -CN, -NO2, -F, -Cl, -Br 또는 -I 치환기 또는 원자 중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며;
    각각의 RPR은 독립적으로 -H 또는 각각 선택된 보호기이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    점선은 임의의 이중 결합임.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물이 다음 화학식 45를 갖는 방법:
    [화학식 45]
    식 중, R50은 -H, -OH 또는 =O이고;
    R51은 -Br, -Cl, -F 또는 -I이고;
    R52은 -OH이며, 또는 R52는 동일한 위치에 결합된 -H와 함께 =O를 형성하고;
    R49는 -H, -OH 또는 -OR53이고;
    R53은 C1-18알킬, C2-18알켄닐, C2-18알킨닐, C1-18에스테르, C1-18티오에스테르이고, 여기서, 상기 C1-18또는 C2-18치환기 중 어떠한 것에서도 하나 이상의 수소 원자가 -O-, -S-, -OH, -NH2, -SH =O 기 중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 또는 R53은 티오아세탈, 설페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르, 카바메이트 또는 티오에스테르이고;
    점선은 임의의 이중결합임.
  16. 제 15 항에 있어서, R49가 -O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56이고, 여기서, R54는 -NH, -OH, -SH, -O-PO3, -SO3또는 -OSO3이고; R55는 -H, -NH2, -OH, -SH, -O-PO3, -SO3또는 -OSO3이고; R56은 C1-18알킬, C2-18알켄닐, C2-18알킨닐, C1-18에스테르, C1-18티오에스테르이고, 여기서, 상기 C1-18또는 C2-18치환기 중 어떠한 것이라도 하나 이상의 수소 원자가 -OH, -NH2, 또는 -SH 기 중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물이 다음 화학식 44를 갖는 방법:
    [화학식 44]
    식 중, Y는 수소 또는 브롬이고,
    R44는 -H, -S(O)(O)-OH, -S(O)(O)-ONa, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 또는 상기 화학식 A의 글루쿠로나이드기이고;
    점선은 임의의 이중결합임.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 화학식 44 화합물이 데하이드로에피안드로스테론, 에피안드로스테론, 16α-브로모데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론-3-설페이트 또는 5β-안드로스테론-3β-올-17온인 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 방법이 추가로 베바키닌 A, 디다민, 플라바노마레이, 플라바논 아진, 플라바논 디아세틸하이드라존, 플라바논 하이드라존, 실란드린, 실리빈, 실리크리스틴, 이소실리빈, 다음 화학식 E의 화합물 및 다음 화학식 2A 또는 2B의 화합물 및, 그의 염, 입체이성질체, 위치이성질체, 대사산물, 동족체, 전구체, 하이드레이트, 토토머, 이온화된 형태 및 용매화합물로부터 선택된 혈장 농도-증진 화합물의 유효량을 동시에 또는 연속하여 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 E]
    [화학식 2A]
    [화학식 2B]
    식 중, 이중결합 또는 단일 결합이 상기 점선에 존재하고, 이중결합이 존재하는 경우 (i) 2- 또는 3-위치에 임의로 치환된 페닐 고리가 존재하고 이 탄소 원자에 결합된 R8은 존재하지 않으며, (ii) 인접한 2- 또는 3- 위치에서의 R8하나가 존재하지 않고;
    X1은 -O- 또는 -C(R8)2-이고;
    X2는 -CO- 또는 -C(R11)2-이고;
    각각의 R8은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 글로쿠로나이드, C1-25지방산, 상기 화학식 2A 또는 2B 화합물의 치환기를 형성할 수 있도록 수소 원자가 제거된 화학식 2A 또는 2B 화합물의 잔기, -CH2CH=C(CH3)2, 글루코사이드, 다음 화학식 B 또는 C의 구조를 갖는 치환기이고:
    [화학식 B]
    [화학식 C]
    R10은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 네오헤스페리도사이드, 아피오글루코사이드, 루티노사이드, 글루코사이드, 갈락토사이드, 람노사이드, 아라비노사이드, 또는 어떠한 이 치환기부의 입체이성질체, 하이드레이트, 동족체, 유도체, 또는 대사산물이며, 이 중 어떠한 것도 임의로 각각 하나 이상의 수소 원자를 -OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 글루쿠로나이드 또는 C1-25지방산으로 치환될 수 있으며, 또는 R10은 -H, -OH 또는 할로겐이고;
    각각의 R11은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 글루쿠로나이드, C1-25지방산이며, 또는 양쪽 R11이 함께 =O를 형성함.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 혈장 농도-증진 화합물이 나린긴 또는 나린레닌인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 치료 대상이 인간 또는 영장류인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 화학식 1 및 혈장 농도-증진 화합물을 동시에 투여하는 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, 추가로 리바비린, 알파 인터페론, 매크로파지 자극 인자, 산화제 및 산소 공급 중 하나 이상을 상기 치료 대상에게 투여하거나, 이로써 상기 치료 대상을 처리하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 혈장 농도-증진 화합물이 나린긴 또는 나린게닌인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 치료 대상이 인간 또는 영장류인 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 화학식 1 화합물 및 혈장 농도-증진 화합물을 동시에 투여하는 방법.
  27. 제 1 항에 있어서, 2, 3, 4, 5 또는 6의 R1이 수소가 아닌 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 수소가 아닌 2, 3, 4, 5 또는 6의 R1이 -OH, 할로겐 및 C2-4알콕시 중에서 각각 선택된 것인 방법.
  29. 16α-브로모에피안드로스테론 및 폴리에틸렌글리콜, 탈수 에탄올, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 조성물의 유효량을 치료 대상에게 투여하는 것으로 이루어지며, 여기서, 상기 조성물이 임의로 약 3% v/v 미만, 약 1% v/v 미만, 또는 약 0.5% v/v 미만의 물 또는 약 0.1% v/v 미만의 물을 함유하는 것으로 이루어지는, 트리파노소마, 형질포체 또는 미코플라즈마 감염증에 걸리기 쉬운 치료 대상이나 이를 앓고 있는 치료 대상에 있어서, 트리파노소마, 형질포체 또는 미코플라즈마 감염증과 관련된 증상 한 가지 이상을 경감시키거나, 트리파노소마, 형질포체 또는 미코플라즈마 감염증을 치료하거나 예방하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 조성물이 16α-브로모에피안드로스테론을 약 15-55 mg/mL의 농도로 함유하고, 20-30% v/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 및 400의 혼합물, 10-15% v/v 탈수 에틸 알콜, 2.5-7.5% v/v 벤질 벤조에이트, 및 55-60% v/v 프로필렌 글리콜을 함유하는 것으로 이루어지는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 조성물이 16α-브로모에피안드로스테론을 약 50 mg/mL의 농도로 함유하고, 25% v/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 폴리에틸렌 글리콜 300 및 400의 혼합물, 12.5% v/v 탈수 에틸 알콜, 5% v/v 벤질 벤조에이트, 및 57.5% v/v 프로필렌 글리콜 및 0.5% v/v 물을 함유하는 것으로 이루어지는 방법.
  32. 제 29 항에 있어서, 상기 조성물이 16α-브로모에피안드로스테론을 약 85-105 mg/mL의 농도로 함유하고, 약 27-33% w/w 벤질 벤조에이트, 약 27-33% w/w 폴리에틸렌 글리콜 300, 약 25-30% w/w 프로필렌 글리콜 및 1-3% w/w 벤질 알콜을 함유하는 것으로 이루어지는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 조성물이 16α-브로모에피안드로스테론을 약 100 mg/mL의 농도로 함유하고, 약 30.4% w/w 벤질 벤조에이트, 약 30.7% w/w 폴리에틸렌 글리콜 300, 약 28% w/w 프로필렌 글리콜 및 1.9% w/w 벤질 알콜을 함유하는 것으로 이루어지는 방법.
  34. 다음 화학식 1을 갖는 화합물 및, 그의 염, 입체이성질체, 위치이성질체, 대사산물, 동족체, 전구체, 하이드레이트, 토토머, 이온화된 형태 및 용매화합물의 유효량을 감염된 치료 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는, 감염된 치료 대상에서의 트리파노소마 또는 형질포체 감염된 세포의 식작용을 증진시키는 방법:
    [화학식 1]
    식 중,
    Q1은 -C(R1)2- 또는 -C(O)-이고;
    Q2는 -C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, -C(Y)- 또는 -CH2-CH2-이고;
    Q3는 -H 또는 -C(R1)3-이고;
    Q4는 -C(R1)2-, -C(O)-, 히드록시비닐리덴 또는 메틸 메틸렌이고;
    Q5는 -C(R1)2- 또는 -C(O)-이고;
    X 및 Y는 각각 -OH, -H, 저급 알킬, -O-C(O)-R5, -C(O)-OR5, 할로겐 또는 =O이고;
    각각의 R1은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 독립적으로 -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6알킬, C1-6알콕시, -OR3,에스테르, 티오에스테르, 티오아세탈, 설페이트 에스테르, 설포네이트 에스테르 또는 카바메이트이며, 또는 R2는 동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 R1과 함께 =O를 형성하고;
    R3는 -S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 또는 다음 화학식 A를 갖는 글루쿠로나이드기이며:
    [화학식 A]
    또는, R3는 C1-18알킬, C2-18알켄닐, C2-18알킨닐, C1-18에스테르, 또는 C1-18티오에스테르이며, 상기 C1-18또는 C2-18치환기 중 어떠한 것이라도 수소 원자 하나 이상이 -ORPR, -NHRPR또는 -SRPR중에서 각각 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 또는 R3는 C1-18지방산, C2-10알킨닐, (J)n-페닐-C1-5-알킨닐 또는 (J)n-페닐-C2-5-알켄닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 직쇄 또는 분지상의 C1-14알킬이고;
    각각의 R6는 독립적으로 C1-14의 직쇄 또는 분지상 알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-14의 직쇄 또는 분지상 알킬 또는 상기 화학식 A의글루쿠로나이드기이고;
    각각의 RPR은 독립적으로 -H 또는 각각 선택된 보호기이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 J는 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, C2-4알켄닐, C1-4알콕시, 카르복시, 니트로, 설페이트, 설포닐, C1-6카르복시 에스테르 또는 C1-6설페이트 에스테르이고;
    M은 수소, 나트륨, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7또는 상기 화학식 A의 글루쿠로나이드기이고;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 단, 4-5 및 5-6 번 위치 모두에서 이중 결합이 있지 않으며, 이중결합이 존재하는 경우에는 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 17 번 위치에서 탄소 원자에 결합된 R1기가 하나이거나 없게 되어 이들 탄소원자들이 3가가 됨.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 16-할로에피안드로스테론 또는 16-할로데하이드로안드로스테론인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 16-할로에피안드로스테론 또는 16-할로-데하이드로에피안드로스테론이 16α-에피안드로스테론 또는 16α-브로보-데하이드로에피안드로스테론인 방법.
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