JP2002531407A - マラリアの治療並びにアフリカトリパノソーマ感染症及びアメリカトリパノソーマ感染症の治療における１７−ケトステロイド化合物及びその誘導体、代謝物及び前駆体の使用 - Google Patents
マラリアの治療並びにアフリカトリパノソーマ感染症及びアメリカトリパノソーマ感染症の治療における１７−ケトステロイド化合物及びその誘導体、代謝物及び前駆体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、17-ケトステロイド化合物及びその誘導体，代謝産物及び前駆体，並びに医薬品用途に使用し得るこれら化合物の塩（一括して「本発明の化合物」と定義する）を、マラリア並びにアフリカトリパノソーマ感染症及びアメリカトリパノソーマ感染症を治療し、或いはプラスモジウム又はトリパノソーマの感染による１種類又は２種類以上の症状を軽減又は低下させる目的で使用する方法を提供するものである。さらに本発明は、１種類又は２種類以上の原虫或いは当該原虫に起因する１種類又は２種類以上の病気もしくはこれら両者の治療又は予防に、１種類又は２種類以上のマイコプラズマ或いは当該マイコプラズマに起因する１種類又は２種類以上の病気に対して、もしくは１種類又は２種類以上の下記症状又は下記感染症に対して、このような化合物を使用することを指向するものである：（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カンジダ症,（ｃ）口腔潰瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）,（ｄ）真菌性カンジダ症,（ｅ）ヒト乳頭腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ）カポージ肉腫口腔外傷,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯状疱疹, 及び（ｌ）ロタウィルス、並びにその他全ての症状及び感染症。本発明の化合物は、本明細書に開示したその他感染又は状態に関連する１種類又は２種類以上の症状を軽減又は低下させる目的にもこれを使用することができる。
Description
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、マラリア，アフリカトリパノソーマ感染症及びアメリカトリパノソ
ーマ感染症の治療において、17-ケトステロイド化合物並びに当該化合物の誘導
体、代謝産物及び前駆体、並びに医薬品用途の使用に許容し得るこれら化合物の
塩（本明細書においては一括して「本発明の化合物」と定義する）を、１種類又
は２種類以上の薬剤（下記に詳述）を任意に併用投与し又はこれらを併用して使
用することを指向するものである。本発明は、１種類又は２種類以上の寄生虫感
染症、及び／又はかかる寄生虫に起因する１種類又は２種類以上の病気の治療に
おいて、１種類又は２種類以上のマイコプラズマ感染症及び／又は当該マイコプ
ラズマに起因する１種類又は２種類以上の病気、及び／又は１種類又は２種類以
上の下記適応症又は感染症に対して、さらにかかる化合物（及びそれらの組み合
わせ）の使用を指向するものである：（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カンジダ症,
（ｃ）口腔潰瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）,（ｄ）真菌性カンジダ症,（
ｅ）ヒト乳頭腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ）カポー
ジ肉腫口腔病変,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯状疱疹,
及び（ｌ）ロタウィルス、並びにその他米国特許第5,292,725号に開示された全
ての適応症及び感染症であり、その完全開示内容をここに参考資料として引用し
た（特に、第１欄の第13行から第４欄の第25行まで）。
ーマ感染症の治療において、17-ケトステロイド化合物並びに当該化合物の誘導
体、代謝産物及び前駆体、並びに医薬品用途の使用に許容し得るこれら化合物の
塩（本明細書においては一括して「本発明の化合物」と定義する）を、１種類又
は２種類以上の薬剤（下記に詳述）を任意に併用投与し又はこれらを併用して使
用することを指向するものである。本発明は、１種類又は２種類以上の寄生虫感
染症、及び／又はかかる寄生虫に起因する１種類又は２種類以上の病気の治療に
おいて、１種類又は２種類以上のマイコプラズマ感染症及び／又は当該マイコプ
ラズマに起因する１種類又は２種類以上の病気、及び／又は１種類又は２種類以
上の下記適応症又は感染症に対して、さらにかかる化合物（及びそれらの組み合
わせ）の使用を指向するものである：（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カンジダ症,
（ｃ）口腔潰瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）,（ｄ）真菌性カンジダ症,（
ｅ）ヒト乳頭腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ）カポー
ジ肉腫口腔病変,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯状疱疹,
及び（ｌ）ロタウィルス、並びにその他米国特許第5,292,725号に開示された全
ての適応症及び感染症であり、その完全開示内容をここに参考資料として引用し
た（特に、第１欄の第13行から第４欄の第25行まで）。
【０００２】 マラリアの場合、ヒトへの感染は蚊に噛まれることにより起こる。噛まれてい
る間に「スポロゾイト」がヒトの血流中へ導入される。スポロゾイトは血流を通
じて動き回り、最終的には肝臓の実質細胞に到達し、その中へ侵入する（スポロ
ゾイトは血液中に最高１時間まで残存している可能性がある）。
る間に「スポロゾイト」がヒトの血流中へ導入される。スポロゾイトは血流を通
じて動き回り、最終的には肝臓の実質細胞に到達し、その中へ侵入する（スポロ
ゾイトは血液中に最高１時間まで残存している可能性がある）。
【０００３】 前赤血球サイクル（成長及び生殖の第一サイクル）は肝臓の中で約１週間持続
する。当該前赤血球サイクルは、５−６千個のメロゾイトを遊離し、これが血液
中へ移行する。
する。当該前赤血球サイクルは、５−６千個のメロゾイトを遊離し、これが血液
中へ移行する。
【０００４】 当該メロゾイトは赤血球に寄生する。その成長及び生殖が赤血球中で行われ、
血液中で寄生虫の数が増加するにつれて周期的な発熱発作及びその他症状が発症
する。赤血球の成長サイクル過程において寄生虫が赤血球の中に入ると、中心に
空胞を有する環状形態に変化する。約６時間後、寄生虫のサイズが大きくなり赤
血球をほぼ完全に満たす程になると、当該空胞は次第に消失する。当該成長サイ
クルにおける最後の12時間に核分裂が起こり、これから平均約16個のメロゾイト
が生成する。成長を続ける寄生虫はトロフォゾイト（栄養型）と呼ばれるが、核
分裂を開始した寄生虫はシゾント（分裂体）と呼ばれるようになる。
血液中で寄生虫の数が増加するにつれて周期的な発熱発作及びその他症状が発症
する。赤血球の成長サイクル過程において寄生虫が赤血球の中に入ると、中心に
空胞を有する環状形態に変化する。約６時間後、寄生虫のサイズが大きくなり赤
血球をほぼ完全に満たす程になると、当該空胞は次第に消失する。当該成長サイ
クルにおける最後の12時間に核分裂が起こり、これから平均約16個のメロゾイト
が生成する。成長を続ける寄生虫はトロフォゾイト（栄養型）と呼ばれるが、核
分裂を開始した寄生虫はシゾント（分裂体）と呼ばれるようになる。
【０００５】 マラリア寄生虫はヘモグロビンを食し、当該分子のタンパク質部分を利用して
ヘム部分を後に残す。これが蓄積してマラリア色素を形成する。ＥＭにより、当
該寄生虫がファゴサイトーシスにより餌を摂取し、赤血球の細胞質を飲み込むこ
とが示されている。消化は食物胞の中で行われ、ここに色素が蓄積され、宿主細
胞が破裂して当該色素が血漿中へ放出され、メロゾイトが逃散する。当該寄生虫
が血液中で増殖を開始した直後に、赤血球の中に雌雄形態即ち生殖母細胞が現れ
始める。生殖母細胞は哺乳類宿主の体内で５−６日間生存できるが、宿主に適し
た種類の蚊がこれを摂取しない限り、それ以上生育することはできない。生殖母
細胞に単核の存在が認められることにより、完全に成長を遂げた無性型細胞とこ
れを識別することができる。
ヘム部分を後に残す。これが蓄積してマラリア色素を形成する。ＥＭにより、当
該寄生虫がファゴサイトーシスにより餌を摂取し、赤血球の細胞質を飲み込むこ
とが示されている。消化は食物胞の中で行われ、ここに色素が蓄積され、宿主細
胞が破裂して当該色素が血漿中へ放出され、メロゾイトが逃散する。当該寄生虫
が血液中で増殖を開始した直後に、赤血球の中に雌雄形態即ち生殖母細胞が現れ
始める。生殖母細胞は哺乳類宿主の体内で５−６日間生存できるが、宿主に適し
た種類の蚊がこれを摂取しない限り、それ以上生育することはできない。生殖母
細胞に単核の存在が認められることにより、完全に成長を遂げた無性型細胞とこ
れを識別することができる。
【０００６】 睡眠病は、ガンビアトリパノソーマ及びローデシアトリパノソーマが原因で発
病し、ツェツェバエ（別名：グラサイナ）により人から人へ、又は動物から人へ
と移される。哺乳類宿主の体内において、当該微生物は血液中に棲息するのが普
通であるが、細胞間に隙間さえあれば、その他の器官の中にも入り込むことがで
きる。当該トリパノソーマは、１滴の血液の中でうごめく微小な物体として観察
される。
病し、ツェツェバエ（別名：グラサイナ）により人から人へ、又は動物から人へ
と移される。哺乳類宿主の体内において、当該微生物は血液中に棲息するのが普
通であるが、細胞間に隙間さえあれば、その他の器官の中にも入り込むことがで
きる。当該トリパノソーマは、１滴の血液の中でうごめく微小な物体として観察
される。
【０００７】 ツェツェバエが餌を摂取するとき、歯が生えたその口先で皮膚を引き裂き、小
さな出血が起こる。もしトリパノソーマが当該出血中に存在すれば、トリパノソ
ーマを含む血液が吸い上げられ、これがハエの消化管の中に吸い込まれる。ハエ
が感染原因となる食餌を取ってから最初の数日間は、トリパノソーマは中腸の中
に棲息する。それから少し動いて前胃に移る。巧く生育を遂げるには、その中何
匹かは唾液管の出口がある吻の先端近くまで前進しなければならない。トリパノ
ソーマは次に唾液管をよじ登って唾液腺に至り、ここで哺乳類に対して感染力を
有する形状に変化する。この形状のトリパノソーマはその生育サイクルの末期に
現れるので、メタサイクル トリパノソーマと呼ばれている。ハエの体内では、
至る所でトリパノソーマの増殖が行われている。このサイクルに必要な時間は２
−３週間であり、それ以上かかる場合もある。トリパノソーマは当該昆虫宿主の
体内で形態変化を起こすだけでなく、当該昆虫宿主の体内においては、生理学的
にも血流中における形態とは異なっている。
さな出血が起こる。もしトリパノソーマが当該出血中に存在すれば、トリパノソ
ーマを含む血液が吸い上げられ、これがハエの消化管の中に吸い込まれる。ハエ
が感染原因となる食餌を取ってから最初の数日間は、トリパノソーマは中腸の中
に棲息する。それから少し動いて前胃に移る。巧く生育を遂げるには、その中何
匹かは唾液管の出口がある吻の先端近くまで前進しなければならない。トリパノ
ソーマは次に唾液管をよじ登って唾液腺に至り、ここで哺乳類に対して感染力を
有する形状に変化する。この形状のトリパノソーマはその生育サイクルの末期に
現れるので、メタサイクル トリパノソーマと呼ばれている。ハエの体内では、
至る所でトリパノソーマの増殖が行われている。このサイクルに必要な時間は２
−３週間であり、それ以上かかる場合もある。トリパノソーマは当該昆虫宿主の
体内で形態変化を起こすだけでなく、当該昆虫宿主の体内においては、生理学的
にも血流中における形態とは異なっている。
【０００８】 感染力を宿した成熟したツェツェバエが人を噛むと、メタサイクル トリパノ
ソーマが唾液とともに人の体内に注入される。感染の初期段階においては、当該
寄生虫は血液中に棲息するものと考えられる。トリパノソーマはその数がピーク
に達するまで蓄積され、それから減少に転じる。このサイクルが繰り返されるの
がトリパノソーマの特徴である。当該トリパノソーマは宿主を刺激して抗体を生
成させ、これが当該微生物を凝集させ、溶解させる。当該トリパノソーマの一部
は抗体に対する抵抗力を身に着け、かくして異なるタイプの抗原の新しい集団が
発現する。特定の抗体が再び形成されてこれらの新しい抗原を破壊するまで、こ
れらの抗原が繁栄を続ける。感染の後期段階において、血液中のトリパノソーマ
の数は減少し或いは消滅するが、その中のあるものは中枢神経系統に侵入して、
睡眠病を引き起こす。
ソーマが唾液とともに人の体内に注入される。感染の初期段階においては、当該
寄生虫は血液中に棲息するものと考えられる。トリパノソーマはその数がピーク
に達するまで蓄積され、それから減少に転じる。このサイクルが繰り返されるの
がトリパノソーマの特徴である。当該トリパノソーマは宿主を刺激して抗体を生
成させ、これが当該微生物を凝集させ、溶解させる。当該トリパノソーマの一部
は抗体に対する抵抗力を身に着け、かくして異なるタイプの抗原の新しい集団が
発現する。特定の抗体が再び形成されてこれらの新しい抗原を破壊するまで、こ
れらの抗原が繁栄を続ける。感染の後期段階において、血液中のトリパノソーマ
の数は減少し或いは消滅するが、その中のあるものは中枢神経系統に侵入して、
睡眠病を引き起こす。
【０００９】 トリパノソーマは、広範囲の哺乳類の体内に根づいて生育することができ、ア
フリカに棲息する数多くの狩猟動物種から単離されている。これら宿主に対して
トリパノソーマは無害であり、当該哺乳類の健康は良好な状態に維持されている
。しかし、同じトリパノソーマがヒト又は家畜において病原性が高い。アフリカ
にはツェツェバエや狩猟動物が居るために家畜の飼育ができず、トリパノソーマ
症の克服が緊急を要する課題となっている。
フリカに棲息する数多くの狩猟動物種から単離されている。これら宿主に対して
トリパノソーマは無害であり、当該哺乳類の健康は良好な状態に維持されている
。しかし、同じトリパノソーマがヒト又は家畜において病原性が高い。アフリカ
にはツェツェバエや狩猟動物が居るために家畜の飼育ができず、トリパノソーマ
症の克服が緊急を要する課題となっている。
【００１０】 チャガス病（アメリカトリパノソーマ症）は、クルーズトリパノソーマにより
引き起こされる。この病気は、サシガメ亜科の吸血昆虫により媒介される。
引き起こされる。この病気は、サシガメ亜科の吸血昆虫により媒介される。
【００１１】 ヒトに感染した後は、当該寄生虫はやがて血液を去り、組織の中に定住するよ
うになる。最も頻繁に定住場所となるのは心臓の横紋筋及び平滑筋である。ここ
で、当該寄生虫は鞭毛を失って丸い形に変化する。次に当該寄生虫は増殖し、５
−６百個の細胞が房状になり、これが筋肉線維に取って代わる。少し経ってから
、当該コロニーが分散を開始する。細胞が伸び、その各々が鞭毛を延ばし、新し
いトリパノソーマが循環系に入って行く。当該トリパノソーマは５−６日間循環
系の中に留まり、次に再び増殖サイクルを繰り返すために組織の中へと消えて行
く。慢性感染症においては当該血液形の寄生虫は検出されず、従って組織形の寄
生虫が支配的な存在形態となる。
うになる。最も頻繁に定住場所となるのは心臓の横紋筋及び平滑筋である。ここ
で、当該寄生虫は鞭毛を失って丸い形に変化する。次に当該寄生虫は増殖し、５
−６百個の細胞が房状になり、これが筋肉線維に取って代わる。少し経ってから
、当該コロニーが分散を開始する。細胞が伸び、その各々が鞭毛を延ばし、新し
いトリパノソーマが循環系に入って行く。当該トリパノソーマは５−６日間循環
系の中に留まり、次に再び増殖サイクルを繰り返すために組織の中へと消えて行
く。慢性感染症においては当該血液形の寄生虫は検出されず、従って組織形の寄
生虫が支配的な存在形態となる。
【００１２】 昆虫がトリパノソーマを含む血液を吸うと、これらのトリパノソーマは先ず中
腸の中に根を下ろす。中腸の中で当該トリパノソーマは急速に増殖し、数日の間
に、その一部が後腸に移行し、糞便中に感染形のトリパノソーマが現れるように
なる。アフリカトリパノソーマの場合には当該感染形は媒介動物の腹側に位置し
、これがヒトに接種されてその体内に導入される。しかし、クルーズトリパノソ
ーマの感染形は媒介動物の消化管の背側に位置し、感染は汚染により行われる。
サシガメ亜科の昆虫は自らの体重に比べて大量の血液を摂取し、血液を摂取して
いる間に摂取した血液を液体排泄により濃縮する。このようにして、感染性トリ
パノソーマが宿主の皮膚に沈積される。当該トリパノソーマは、傷の無い皮膚の
中へ侵入することはできない。しかし、刺切創があれば、そこから中へ侵入する
。当該昆虫は夜行性であり且つ表面域で血液を摂取するので、当該トリパノソー
マは先ず眼、口又は鼻の中へ潜入し、そこから粘膜を通して潜入するのが普通で
ある。
腸の中に根を下ろす。中腸の中で当該トリパノソーマは急速に増殖し、数日の間
に、その一部が後腸に移行し、糞便中に感染形のトリパノソーマが現れるように
なる。アフリカトリパノソーマの場合には当該感染形は媒介動物の腹側に位置し
、これがヒトに接種されてその体内に導入される。しかし、クルーズトリパノソ
ーマの感染形は媒介動物の消化管の背側に位置し、感染は汚染により行われる。
サシガメ亜科の昆虫は自らの体重に比べて大量の血液を摂取し、血液を摂取して
いる間に摂取した血液を液体排泄により濃縮する。このようにして、感染性トリ
パノソーマが宿主の皮膚に沈積される。当該トリパノソーマは、傷の無い皮膚の
中へ侵入することはできない。しかし、刺切創があれば、そこから中へ侵入する
。当該昆虫は夜行性であり且つ表面域で血液を摂取するので、当該トリパノソー
マは先ず眼、口又は鼻の中へ潜入し、そこから粘膜を通して潜入するのが普通で
ある。
【００１３】 クルーズトリパノソーマには幾つかの昆虫種で発育し、これら全ての昆虫種が
宿主として機能する。10匹の昆虫がクルーズトリパノソーマに感染したヒトの血
液を吸った場合、恐らくこれら10匹の昆虫全てがクルーズトリパノソーマに感染
する。従って、診断には試験室で生育させた「クリーン」な昆虫が使用される場
合が多い。
宿主として機能する。10匹の昆虫がクルーズトリパノソーマに感染したヒトの血
液を吸った場合、恐らくこれら10匹の昆虫全てがクルーズトリパノソーマに感染
する。従って、診断には試験室で生育させた「クリーン」な昆虫が使用される場
合が多い。
【００１４】 クルーズトリパノソーマは、米国南部における一部の州及び中南米諸国におい
て、多くの野性動物種及びサシガメ亜科昆虫の体内で見いだされている。米国に
おいてヒトが感染する例は稀である。しかし、中南米の一部においては、ヒトの
感染例が20%にも達している。約3500万人が感染の危険に曝されていることも明
らかになっている。当該感染は、ヒトからヒトへ或いは動物からヒトへと拡大さ
れる可能性がある。都市部においては、飼い犬や飼い猫が当該寄生虫の貯蔵庫に
なっている。アフリカトリパノソーマに対して効果のある薬剤は、ヒトのクルー
ズトリパノソーマによる感染に対しては何の効果も示さない。当該寄生虫と戦う
有効な治療薬は、まだ何も発見されていないのである。
て、多くの野性動物種及びサシガメ亜科昆虫の体内で見いだされている。米国に
おいてヒトが感染する例は稀である。しかし、中南米の一部においては、ヒトの
感染例が20%にも達している。約3500万人が感染の危険に曝されていることも明
らかになっている。当該感染は、ヒトからヒトへ或いは動物からヒトへと拡大さ
れる可能性がある。都市部においては、飼い犬や飼い猫が当該寄生虫の貯蔵庫に
なっている。アフリカトリパノソーマに対して効果のある薬剤は、ヒトのクルー
ズトリパノソーマによる感染に対しては何の効果も示さない。当該寄生虫と戦う
有効な治療薬は、まだ何も発見されていないのである。
【００１５】 下記特許の中には、数多くのステロイド化合物及びその使用に関して述べられ
ている。 を参照されたい。これらの特許は、参考文献として本明細書にこれを引用した。
ている。 を参照されたい。これらの特許は、参考文献として本明細書にこれを引用した。
【００１６】 数多くのフラボノイド、これらの調製方法及びその使用についても報告されて
いる。例えば、J.A. Manthey及びB.S. Buslig編,「生体系におけるフラボノイド
−実験医学及び生物学の進歩」第439巻，Plenum Press (ニューヨーク), 1998,
第15章（pp.191-225）; 第16章（pp.227-235）; 第17章（pp.237-247）を参照さ
れたい。当該文献も、参考として本明細書に引用した。
いる。例えば、J.A. Manthey及びB.S. Buslig編,「生体系におけるフラボノイド
−実験医学及び生物学の進歩」第439巻，Plenum Press (ニューヨーク), 1998,
第15章（pp.191-225）; 第16章（pp.227-235）; 第17章（pp.237-247）を参照さ
れたい。当該文献も、参考として本明細書に引用した。
【００１７】 （発明の要約） 本発明の態様の１つの通り、驚くべきことに、トリパノソーマ寄生虫例えばマ
ラリア寄生虫による感染症が、下記式１の構造を有する化合物（又は医薬品とし
て使用が認められるその塩）及びその塩、立体異性体、位置異性体、代謝物、類
似体、前駆体、水和物、互変異性体、イオン化形及び溶媒和物により治療し得る
ことが見いだされた。 ここに、Q1は-C(R1)2-又は-C(O)-であり、 Q2は-C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, -C(Y)-又は-CH2-CH2-であり、 Q3は-H又は-C(R1)3-であり、 Q4は-C(R1)2-, -C(O)-, ヒドロキシビニリデン（-CH(CH=CHOH)-）又は
メチルメチレン（-CH(CH)3-）であり、 Q5は-C(R1)2-又は-C(O)-であり、 Ｘ及びＹは独立に-OH, -H, 低級アルキル基 (例えばC1-6のアルキル基)
, -O-C(O)-R5, ハロゲン（即ち-F, -Cl, -Br又は-I) 又は=Ｏであり、 各R1は独立に-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-6のアルコキシ基又はC1- 6 のアルキル基であり、 R2は-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6 のアルキル基, C1-6のアルコキ
シ基, -OR3, エステル基 (例えば-O-C(O)-R4又は-C(O)-O-R4), チオエステル基
(例えば-O-C(S)-R4又は-C(S)-O-R4), チオアセタール基 (例えば-S-C(O)-O-R4又
は-C(O)-S-R4), 硫酸エステル基 (例えば-O-S(O)(O)-O-R4), スルホン酸エステ
ル基 (例えば-O-S(O)-O-R4) 又はカルバミン酸エステル基 (例えば-O-C(O)-NH-R 4 又は-NH-C(O)-O-R4)であり、或いはR1が同じ炭素原子に結合している場合にはR 2 は=Oであり、 R3は-S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 構造Ａのグルクルニド基であ
り、 或いはR3はC1-18のアルキル基, C2-18のアルケニル基, C2-18のアルキ
ニル基, C1-18のエステル基又はC1-18のチオエステル基であり、ここに前記C1-1 8 又はC2-18の構造部分は、一つ又は二つ以上の水素原子の位置において一つ又は
二つ以上の独立且つ任意に選択された-ORPR, （-OHを含む）, -NHRPR, （-NH2を
含む）又は-SRPR基（-SHを含む）であり、或いはR3はC1-18の脂肪酸, C2-10のア
ルキニル基, (J)n-フェニル-C1-5-アルキル基, (J)n-フェニル-C2-5-アルケニル
基であり、 R4は-H, 保護基, 任意置換C1-18アルキル基, 任意置換C1-18アルケニル
基, 任意置換C1-18アルキニル基, 任意置換アリール基, 任意置換アリール-C1-6 アルキル基, 任意置換アリール-C2-6アルケニル基, 任意置換アリール-C2-6アル
キニル基, 任意置換ヘテロ環状-C1-6アルキル基, 任意置換ヘテロ環状-C2-6アル
ケニル基, 任意置換ヘテロ環状-C2-6アルキニル基或いは上記構造部分が１, ２,
３, ４, ５個又はそれ以上の炭素又は水素原子の位置で一つ又は二つ以上の独
立に選択された-O-, -S-, -NRPR (-NH-を含む), -NH-C(O)-, -ORPR (-OHを含む)
, -NHRPR (-NH2を含む), -SRPR (-SHを含む), =O, =S, =N-OH, -CN, -NO2, -F,
-Cl, -Br又は-I基又は原子で任意に置換された任意置換ヘテロ環状基であり； 各R5は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基であり； 各R6は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基であり； 各R7は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基又は構造（Ａ）のグルクロ
ニド基であり； 各RPRは独立に-H又は独立に選択された保護基であり； ｎは０，１，２又は３であり； 各Ｊは独立に-F, -Cl, -Br, -I, C1-4のアルキル基、C1-4のアルケニル
基、C1-4のアルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、硫酸基、スルホニル基、 C 1-6 のカルボキシルエステル基又はC1-6の硫酸エステル基であり； Ｍは水素、ナトリウム、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6 , -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7又は構造（Ａ）のグルクロニド
基であり； ４−５及び５−６の両方の位置に二重結合が存在しない場合には式１の
点線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合には０又は１個のR1基が
１，２，４，５，６又は17の位置の炭素原子に結合してこれらの炭素原子が４価
となる。 本明細書においては、式１の化合物を一括して、「発明の化合物」又は
「本発明の化合物」と呼ぶこととする。
ラリア寄生虫による感染症が、下記式１の構造を有する化合物（又は医薬品とし
て使用が認められるその塩）及びその塩、立体異性体、位置異性体、代謝物、類
似体、前駆体、水和物、互変異性体、イオン化形及び溶媒和物により治療し得る
ことが見いだされた。 ここに、Q1は-C(R1)2-又は-C(O)-であり、 Q2は-C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, -C(Y)-又は-CH2-CH2-であり、 Q3は-H又は-C(R1)3-であり、 Q4は-C(R1)2-, -C(O)-, ヒドロキシビニリデン（-CH(CH=CHOH)-）又は
メチルメチレン（-CH(CH)3-）であり、 Q5は-C(R1)2-又は-C(O)-であり、 Ｘ及びＹは独立に-OH, -H, 低級アルキル基 (例えばC1-6のアルキル基)
, -O-C(O)-R5, ハロゲン（即ち-F, -Cl, -Br又は-I) 又は=Ｏであり、 各R1は独立に-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-6のアルコキシ基又はC1- 6 のアルキル基であり、 R2は-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6 のアルキル基, C1-6のアルコキ
シ基, -OR3, エステル基 (例えば-O-C(O)-R4又は-C(O)-O-R4), チオエステル基
(例えば-O-C(S)-R4又は-C(S)-O-R4), チオアセタール基 (例えば-S-C(O)-O-R4又
は-C(O)-S-R4), 硫酸エステル基 (例えば-O-S(O)(O)-O-R4), スルホン酸エステ
ル基 (例えば-O-S(O)-O-R4) 又はカルバミン酸エステル基 (例えば-O-C(O)-NH-R 4 又は-NH-C(O)-O-R4)であり、或いはR1が同じ炭素原子に結合している場合にはR 2 は=Oであり、 R3は-S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 構造Ａのグルクルニド基であ
り、 或いはR3はC1-18のアルキル基, C2-18のアルケニル基, C2-18のアルキ
ニル基, C1-18のエステル基又はC1-18のチオエステル基であり、ここに前記C1-1 8 又はC2-18の構造部分は、一つ又は二つ以上の水素原子の位置において一つ又は
二つ以上の独立且つ任意に選択された-ORPR, （-OHを含む）, -NHRPR, （-NH2を
含む）又は-SRPR基（-SHを含む）であり、或いはR3はC1-18の脂肪酸, C2-10のア
ルキニル基, (J)n-フェニル-C1-5-アルキル基, (J)n-フェニル-C2-5-アルケニル
基であり、 R4は-H, 保護基, 任意置換C1-18アルキル基, 任意置換C1-18アルケニル
基, 任意置換C1-18アルキニル基, 任意置換アリール基, 任意置換アリール-C1-6 アルキル基, 任意置換アリール-C2-6アルケニル基, 任意置換アリール-C2-6アル
キニル基, 任意置換ヘテロ環状-C1-6アルキル基, 任意置換ヘテロ環状-C2-6アル
ケニル基, 任意置換ヘテロ環状-C2-6アルキニル基或いは上記構造部分が１, ２,
３, ４, ５個又はそれ以上の炭素又は水素原子の位置で一つ又は二つ以上の独
立に選択された-O-, -S-, -NRPR (-NH-を含む), -NH-C(O)-, -ORPR (-OHを含む)
, -NHRPR (-NH2を含む), -SRPR (-SHを含む), =O, =S, =N-OH, -CN, -NO2, -F,
-Cl, -Br又は-I基又は原子で任意に置換された任意置換ヘテロ環状基であり； 各R5は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基であり； 各R6は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基であり； 各R7は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基又は構造（Ａ）のグルクロ
ニド基であり； 各RPRは独立に-H又は独立に選択された保護基であり； ｎは０，１，２又は３であり； 各Ｊは独立に-F, -Cl, -Br, -I, C1-4のアルキル基、C1-4のアルケニル
基、C1-4のアルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、硫酸基、スルホニル基、 C 1-6 のカルボキシルエステル基又はC1-6の硫酸エステル基であり； Ｍは水素、ナトリウム、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6 , -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7又は構造（Ａ）のグルクロニド
基であり； ４−５及び５−６の両方の位置に二重結合が存在しない場合には式１の
点線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合には０又は１個のR1基が
１，２，４，５，６又は17の位置の炭素原子に結合してこれらの炭素原子が４価
となる。 本明細書においては、式１の化合物を一括して、「発明の化合物」又は
「本発明の化合物」と呼ぶこととする。
【００１８】 さらに前記のとおり、本発明は、本発明の化合物を１種類又は２種類以上投与
することにより、睡眠病及びチャガス病を治療することを指向するものである。
又本発明は、１種類又は２種類以上の寄生虫及び／又は当該寄生虫が引き起こす
１種類又は２種類以上の病気の治療において、１種類又は２種類以上のマイコプ
ラズマ及び／又は当該マイコプラズマが引き起こす１種類又は２種類以上の病気
に対して、及び／又は１種類又は２種類以上の下記適応症又は感染症に対して、
本発明の化合物の使用に関するものである：（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カン
ジダ症,（ｃ）口腔潰瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）, （ｄ）真菌性カン
ジダ症,（ｅ）ヒト乳頭腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ
）カポージ肉腫口腔病変,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯
状疱疹, 及び（ｌ）ロタウィルス、並びにその他米国特許第5,292,725号に開示
された全ての適応症及び感染症であり、当該開示内容をここに参考資料として引
用した。
することにより、睡眠病及びチャガス病を治療することを指向するものである。
又本発明は、１種類又は２種類以上の寄生虫及び／又は当該寄生虫が引き起こす
１種類又は２種類以上の病気の治療において、１種類又は２種類以上のマイコプ
ラズマ及び／又は当該マイコプラズマが引き起こす１種類又は２種類以上の病気
に対して、及び／又は１種類又は２種類以上の下記適応症又は感染症に対して、
本発明の化合物の使用に関するものである：（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カン
ジダ症,（ｃ）口腔潰瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）, （ｄ）真菌性カン
ジダ症,（ｅ）ヒト乳頭腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ
）カポージ肉腫口腔病変,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯
状疱疹, 及び（ｌ）ロタウィルス、並びにその他米国特許第5,292,725号に開示
された全ての適応症及び感染症であり、当該開示内容をここに参考資料として引
用した。
【００１９】 従って本発明は、当該感染症に悩まされている宿主に、式１（上記参照）の構
造を有する治療有効量の化合物（又は医薬品に使用が認められているその塩）並
びに本明細書で定義されたその誘導体、代謝産物及び前駆体を投与することより
なる、これらの寄生虫感染症を治療する方法を提供するものである。
造を有する治療有効量の化合物（又は医薬品に使用が認められているその塩）並
びに本明細書で定義されたその誘導体、代謝産物及び前駆体を投与することより
なる、これらの寄生虫感染症を治療する方法を提供するものである。
【００２０】 本発明は、さらに、グルコース-6- ホスフェート デヒドロジェナーゼに対し
て抑制作用を有する化合物を投与することにより、本明細書に記述した症状を治
療する方法を指向するものである。
て抑制作用を有する化合物を投与することにより、本明細書に記述した症状を治
療する方法を指向するものである。
【００２１】 さらに他の態様は、式２Ａ又は２Ｂの構造を有する化合物及びその塩、立体異
性体、位置異性体、代謝物、類似体、前駆体、水和物、互変異性体、イオン化形
及び溶媒和物と同時に又はこれに引き続いて本発明の化合物を験体に投与するこ
とを特徴とする、トリパノソーマ感染症又はプラスモジウム感染症を治療又は予
防する方法から成る。 ここに、点線の場所には二重結合又は一重結合が存在し、二重結合が存在する場
合、（ｉ）２又は３の位置に任意置換フェニル環が存在し、当該炭素に結合した
R8が存在せず、且つ（ii）隣接する２又は３の位置のR8１個が存在せず； X1は-O-又は-C(R8)2-であり； X2は-C(O)-又は-C(R11)2であり； 各R8は独立に-H, -OH, ハロゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキ
シ基、グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, 式２Ａ又は２Ｂの化合物から水素原
子１個が除去されて式２Ａ又は２Ｂの化合物のラジカルを形成した残基、-CH2CH
=C(CH3)2, グルコシド, 構造（Ｂ）又は（Ｃ）を有する基であり； R10はC1-6のアルキル基, C1-6のアルコキシ基, ネオヘスペリドシド,
アピオグルコシド, ルチノシド, グルコシド, ガラクトシド, ラムノシド, アラ
ビノシド、又はこれら構造部分の立体異性体、水和物、類似体、誘導体又は代謝
物であり、これらのいずれもが１個又は２個以上の水素原子の位置で-OH, ハロ
ゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基又はC1-25の脂
肪酸基で任意且つ独立に置換されたものあり、或いはR10は-H, -OH又はハロゲン
であり； 各R11は独立に-H, -OH, ハロゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキ
シ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, 或いは両方のR11がともに=Oである。 （発明の詳細な説明）
性体、位置異性体、代謝物、類似体、前駆体、水和物、互変異性体、イオン化形
及び溶媒和物と同時に又はこれに引き続いて本発明の化合物を験体に投与するこ
とを特徴とする、トリパノソーマ感染症又はプラスモジウム感染症を治療又は予
防する方法から成る。 ここに、点線の場所には二重結合又は一重結合が存在し、二重結合が存在する場
合、（ｉ）２又は３の位置に任意置換フェニル環が存在し、当該炭素に結合した
R8が存在せず、且つ（ii）隣接する２又は３の位置のR8１個が存在せず； X1は-O-又は-C(R8)2-であり； X2は-C(O)-又は-C(R11)2であり； 各R8は独立に-H, -OH, ハロゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキ
シ基、グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, 式２Ａ又は２Ｂの化合物から水素原
子１個が除去されて式２Ａ又は２Ｂの化合物のラジカルを形成した残基、-CH2CH
=C(CH3)2, グルコシド, 構造（Ｂ）又は（Ｃ）を有する基であり； R10はC1-6のアルキル基, C1-6のアルコキシ基, ネオヘスペリドシド,
アピオグルコシド, ルチノシド, グルコシド, ガラクトシド, ラムノシド, アラ
ビノシド、又はこれら構造部分の立体異性体、水和物、類似体、誘導体又は代謝
物であり、これらのいずれもが１個又は２個以上の水素原子の位置で-OH, ハロ
ゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基又はC1-25の脂
肪酸基で任意且つ独立に置換されたものあり、或いはR10は-H, -OH又はハロゲン
であり； 各R11は独立に-H, -OH, ハロゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキ
シ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, 或いは両方のR11がともに=Oである。 （発明の詳細な説明）
【００２２】 本明細書において用いられているように、特に記述がない限り又は文脈上の意
味が無い限り、下記の語はここに定義する意味を有するものとする。
味が無い限り、下記の語はここに定義する意味を有するものとする。
【００２３】 「患者」又は「験体」という語は、ヒト又は動物を意味するものとする。通常
、「動物」とは霊長類、齧歯類、家畜又は狩猟動物などの脊椎動物である。霊長
類には、チンパンジー、ヒヒザル（cynomologous monkeys）、クモザル及びマカ
ク（例えばアカゲザル）が含まれる。齧歯類にはマウス、ラット、ウッドチャッ
ク、フェレット、ウサギ及びハムスターが含まれる。家畜及び狩猟動物には、ウ
シ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー；ネコ科の動物（例えば家畜の
ネコ）；イヌ類（例えばイヌ）；鳥類（例えばニワトリ、エミュー、ダチョー；
並びに魚類（例えばマス、ナマズ及びサケ）が含まれる。患者又は験体には、上
記のサブセット（例えば上記全ての動物）が含まれるが、ヒト、霊長類又は齧歯
類など、１種類又は２種類以上の群又は種についてはこれを除くものとする。
、「動物」とは霊長類、齧歯類、家畜又は狩猟動物などの脊椎動物である。霊長
類には、チンパンジー、ヒヒザル（cynomologous monkeys）、クモザル及びマカ
ク（例えばアカゲザル）が含まれる。齧歯類にはマウス、ラット、ウッドチャッ
ク、フェレット、ウサギ及びハムスターが含まれる。家畜及び狩猟動物には、ウ
シ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー；ネコ科の動物（例えば家畜の
ネコ）；イヌ類（例えばイヌ）；鳥類（例えばニワトリ、エミュー、ダチョー；
並びに魚類（例えばマス、ナマズ及びサケ）が含まれる。患者又は験体には、上
記のサブセット（例えば上記全ての動物）が含まれるが、ヒト、霊長類又は齧歯
類など、１種類又は２種類以上の群又は種についてはこれを除くものとする。
【００２４】 本明細書で使用される「アルキル基」という語は、特にこれと異なる記述が無
い限り、第１級、第２級、第３級、環状又は混合構造の１個，２個，３個，４個
，５個，６個，７個，８個，９個，10個, 11個, 12個, 13個, 14個, 15個, 16個
, 17個又は18個の炭素原子を含むC1-C18の炭化水素基を意味するものとする。そ
の例として、下記を挙げることができる。即ち： , シクロプロピル, シクロブチル, シクロプロピルメチル, シクロペンチル, シ
クロブチルメチル, 1-シクロプロピル-1-エチル, 2-シクロプロピル-1-エチル,
シクロヘキシル, シクロペンチルメチル, 1-シクロブチル-1-エチル, 2-シクロ
ブチル-1-エチル, 1-シクロプロピル-1-プロピル, 2-シクロプロピル-1-プロピ
ル, 3-シクロプロピル-1-プロピル, 2-シクロプロピル-2-プロピル, 及び1-シク
ロプロピル-2-プロピルなどである。
い限り、第１級、第２級、第３級、環状又は混合構造の１個，２個，３個，４個
，５個，６個，７個，８個，９個，10個, 11個, 12個, 13個, 14個, 15個, 16個
, 17個又は18個の炭素原子を含むC1-C18の炭化水素基を意味するものとする。そ
の例として、下記を挙げることができる。即ち： , シクロプロピル, シクロブチル, シクロプロピルメチル, シクロペンチル, シ
クロブチルメチル, 1-シクロプロピル-1-エチル, 2-シクロプロピル-1-エチル,
シクロヘキシル, シクロペンチルメチル, 1-シクロブチル-1-エチル, 2-シクロ
ブチル-1-エチル, 1-シクロプロピル-1-プロピル, 2-シクロプロピル-1-プロピ
ル, 3-シクロプロピル-1-プロピル, 2-シクロプロピル-2-プロピル, 及び1-シク
ロプロピル-2-プロピルなどである。
【００２５】 本明細書で使用される「アルケニル基」という語は、特にこれと異なる記述が
無い限り、第１級、第２級、第３級、環状又は混合構造の１個，２個，３個，４
個，５個，６個，７個，８個，９個，10個, 11個, 12個, 13個, 14個, 15個, 16
個, 17個又は18個の炭素原子で構成され、且つ隣接炭素原子間に１個，２個，３
個又はそれ以上の二重結合を有するC2-C18の炭化水素基を意味するものとする。
その例として、下記を挙げることができる。即ち： , 1-シクロペント-1-エニル基, 1-シクロペント-2-エニル基, 1-シクロペント-3
-エニル基, 1-シクロヘックス-1-エニル基, 1-シクロヘックス-2-エニル基, 及
び1-シクロヘックス-3-エニル基などである。
無い限り、第１級、第２級、第３級、環状又は混合構造の１個，２個，３個，４
個，５個，６個，７個，８個，９個，10個, 11個, 12個, 13個, 14個, 15個, 16
個, 17個又は18個の炭素原子で構成され、且つ隣接炭素原子間に１個，２個，３
個又はそれ以上の二重結合を有するC2-C18の炭化水素基を意味するものとする。
その例として、下記を挙げることができる。即ち： , 1-シクロペント-1-エニル基, 1-シクロペント-2-エニル基, 1-シクロペント-3
-エニル基, 1-シクロヘックス-1-エニル基, 1-シクロヘックス-2-エニル基, 及
び1-シクロヘックス-3-エニル基などである。
【００２６】 本明細書で使用される「アルキニル基」という語は、特にこれと異なる記述が
無い限り、第１級、第２級、第３級、環状又は混合構造の１個，２個，３個，４
個，５個，６個，７個，８個，９個，10個, 11個, 12個, 13個, 14個, 15個, 16
個, 17個又は18個の炭素原子で構成され、且つ隣接炭素原子間に１個，２個，３
個又はそれ以上の三重結合を有するC2-C18の炭化水素基を意味するものとする。
その例として、下記を挙げることができる。即ち： などである。
無い限り、第１級、第２級、第３級、環状又は混合構造の１個，２個，３個，４
個，５個，６個，７個，８個，９個，10個, 11個, 12個, 13個, 14個, 15個, 16
個, 17個又は18個の炭素原子で構成され、且つ隣接炭素原子間に１個，２個，３
個又はそれ以上の三重結合を有するC2-C18の炭化水素基を意味するものとする。
その例として、下記を挙げることができる。即ち： などである。
【００２７】 「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素 (-F), 塩素 (-Cl), 臭素 (-Br)又はヨ
ウ素 (-I)を意味し、２個以上のハロゲンが関係する場合（例えば２個又はそれ
以上の可変基がハロゲンである場合）には、各ハロゲンを独立に選択される。
ウ素 (-I)を意味し、２個以上のハロゲンが関係する場合（例えば２個又はそれ
以上の可変基がハロゲンである場合）には、各ハロゲンを独立に選択される。
【００２８】 「ステロイド核」とは、４個の環が融合してできた、式１の構造を有する構造
を意味するものとする。
を意味するものとする。
【００２９】 「ＰＥＧ」とは、約20個−約2,000,000個の結合モノマー、典型的には約50個
−約1000個の結合モノマー、通常は約100個−約300個の結合モノマーを含むエチ
レングリコールのポリマーを意味するものとする。ポリエチレングリコールには
、種々の数の結合モノマーを含むＰＥＧが含まれる。即ち： 及びこれらの混合物などである。
−約1000個の結合モノマー、通常は約100個−約300個の結合モノマーを含むエチ
レングリコールのポリマーを意味するものとする。ポリエチレングリコールには
、種々の数の結合モノマーを含むＰＥＧが含まれる。即ち： 及びこれらの混合物などである。
【００３０】 「賦形剤」又は「担体」とは、「本発明における組成物又は処方を構成する他
の成分と親和性を有し、当該処方を投与される患者又は験体に対して、過度に有
害ではない成分である」という意味で、使用可能な構成部分又は成分を意味する
ものである。ここに使用されているように、賦形剤及び担体には、安息香酸ベン
ジル、綿実油、N,N-ジメチルアセトアミド、C2-12のアルコール（例えばエタノ
ール）、グリセリン、落花生油、ＰＥＧ、ビタミンＥ、ケシの実油、プロピレン
グリコール、紅花油、ゴマ油、大豆油及び植物油などの液体が含まれる。ここに
使用される賦形剤からは、クロロホルム、ジオキサン又はＤＭＳＯなどの溶剤は
除外される。賦形剤は、通常医薬品処方技術で使用される１種類又は２種類以上
の成分、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤で構成される。
の成分と親和性を有し、当該処方を投与される患者又は験体に対して、過度に有
害ではない成分である」という意味で、使用可能な構成部分又は成分を意味する
ものである。ここに使用されているように、賦形剤及び担体には、安息香酸ベン
ジル、綿実油、N,N-ジメチルアセトアミド、C2-12のアルコール（例えばエタノ
ール）、グリセリン、落花生油、ＰＥＧ、ビタミンＥ、ケシの実油、プロピレン
グリコール、紅花油、ゴマ油、大豆油及び植物油などの液体が含まれる。ここに
使用される賦形剤からは、クロロホルム、ジオキサン又はＤＭＳＯなどの溶剤は
除外される。賦形剤は、通常医薬品処方技術で使用される１種類又は２種類以上
の成分、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤で構成される。
【００３１】 特に他の規定が無い限り、「式１の化合物」、「本発明の化合物」、「式２Ａ
又は式２Ｂの化合物」、「血漿濃度増加化合物」などの表現は、１種類又は２種
類以上の式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物が存在する組成物又は方法例えば
本明細書で開示するトリパノソーマ感染症の治療方法を意味するものとする。こ
こに、化合物の種類は典型的な場合においては１種類、２種類、３種類又は４種
類であり、通常は１種類である。
又は式２Ｂの化合物」、「血漿濃度増加化合物」などの表現は、１種類又は２種
類以上の式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物が存在する組成物又は方法例えば
本明細書で開示するトリパノソーマ感染症の治療方法を意味するものとする。こ
こに、化合物の種類は典型的な場合においては１種類、２種類、３種類又は４種
類であり、通常は１種類である。
【００３２】 本明細書で使用される「アルコール」には賦形剤が含まれるが、これらは、１
つ又は２つ以上の水素原子の位置において１個又は２個以上、通常は１個、２個
又は３個のヒドロキシル基で置換された、C1-12のアルキル基部分で構成される
アルコールを意味するものとする。アルコールには、例えばエタノール、n-プロ
パノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブ
タノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノ
ール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール、n-デカノール及びベン
ジルアルコールが含まれる。アルコールの中の炭素原子は、直鎖状、分枝状又は
環状であっても良い。アルコールには、前記アルコール類のサブセット、例えば
C2-4のアルコール（２個、３個又は４個の炭素原子を有するアルコール）も含ま
れる。
つ又は２つ以上の水素原子の位置において１個又は２個以上、通常は１個、２個
又は３個のヒドロキシル基で置換された、C1-12のアルキル基部分で構成される
アルコールを意味するものとする。アルコールには、例えばエタノール、n-プロ
パノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、s-ブタノール、t-ブ
タノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、n-ヘキサノール、シクロヘキサノ
ール、n-ヘプタノール、n-オクタノール、n-ノナノール、n-デカノール及びベン
ジルアルコールが含まれる。アルコールの中の炭素原子は、直鎖状、分枝状又は
環状であっても良い。アルコールには、前記アルコール類のサブセット、例えば
C2-4のアルコール（２個、３個又は４個の炭素原子を有するアルコール）も含ま
れる。
【００３３】 「エステル基」は-C(O)-O-構造で構成される部分を意味するものとする。通常
、本発明で使用されるエステル基は、約１個−50個の炭素原子（例えば約２個−
12個の炭素原子）及び０個−約10個の独立に選ばれたヘテロ原子（例えばＯ，Ｓ
，Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機部分は-C(O)-O-
構造を介してR2の位置で式１のステロイド核に結合している（例えば有機部分-C
(O)-O-ステロイド又は有機部分-O-C(O)-ステロイド）。当該有機部分は、通常、
１種類又は２種類以上の上記有機基（例えばC1-20のアルキル基部分、C2-10のア
ルケニル基部分、C2-20のアルキニル基部分、アリール基部分、C2-9のヘテロ環
状基部分、或いは例えば１個、２個、３個、４個又はそれ以上の置換基で構成さ
れるこれらの置換誘導体で構成される。ここに各置換基は独立に選ばれる。これ
ら有機基中における水素原子又は炭素原子の代表的な置換基には、１個、２個、
３個、４個又はそれ以上、通常は１個、２個又は３個の-O-, -S-, -NRPR- (-NH-
を含む), -C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2 (-NH2を含む), -C(O)ORPR (-C(O)OHを含む
), -OC(O)RPR (-O-C(O)-Hを含む), -ORPR (-OHを含む), -SRPR (-SHを含む), -N
O2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -
OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2又はハロゲン部
分又は原子などが含まれる。ここに、各RPRは-H, 独立に選ばれた保護基又は両R PR はともに保護基からなり、A8はC1-8のアルキル基、C2-8のアルケニル基、C2-8 のアルキニル基、C1-4のアルキルアリール基（例えばベンジル基）、アリール基
（例えばフェニル基）又はC0-4アルキル-C2-9ヘテロ環状基である。置換基はそ
れぞれ独立に選ばれる。当該有機部分にはR4可変基により定義される化合物が含
まれる。明らかに不安定な構造部分例えば-O-O-は、当該有機部分からこれを除
外するものとする。但し、当該不安定構造部分が、本明細書に記載されている１
回又は２回以上の使用に対して化学的に充分安定な化合物の調製に使用し得る中
間体である場合は、その限りではない。上記置換基は、通常、１個又は２個以上
の炭素原子を置換するのに使用し得る置換基例えば-0-又は-C(O)-, 或いは１個
又は２個以上の水素原子を置換し得る置換基例えばハロゲン, -NH2又は-OHであ
る。
、本発明で使用されるエステル基は、約１個−50個の炭素原子（例えば約２個−
12個の炭素原子）及び０個−約10個の独立に選ばれたヘテロ原子（例えばＯ，Ｓ
，Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機部分は-C(O)-O-
構造を介してR2の位置で式１のステロイド核に結合している（例えば有機部分-C
(O)-O-ステロイド又は有機部分-O-C(O)-ステロイド）。当該有機部分は、通常、
１種類又は２種類以上の上記有機基（例えばC1-20のアルキル基部分、C2-10のア
ルケニル基部分、C2-20のアルキニル基部分、アリール基部分、C2-9のヘテロ環
状基部分、或いは例えば１個、２個、３個、４個又はそれ以上の置換基で構成さ
れるこれらの置換誘導体で構成される。ここに各置換基は独立に選ばれる。これ
ら有機基中における水素原子又は炭素原子の代表的な置換基には、１個、２個、
３個、４個又はそれ以上、通常は１個、２個又は３個の-O-, -S-, -NRPR- (-NH-
を含む), -C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2 (-NH2を含む), -C(O)ORPR (-C(O)OHを含む
), -OC(O)RPR (-O-C(O)-Hを含む), -ORPR (-OHを含む), -SRPR (-SHを含む), -N
O2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -
OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2又はハロゲン部
分又は原子などが含まれる。ここに、各RPRは-H, 独立に選ばれた保護基又は両R PR はともに保護基からなり、A8はC1-8のアルキル基、C2-8のアルケニル基、C2-8 のアルキニル基、C1-4のアルキルアリール基（例えばベンジル基）、アリール基
（例えばフェニル基）又はC0-4アルキル-C2-9ヘテロ環状基である。置換基はそ
れぞれ独立に選ばれる。当該有機部分にはR4可変基により定義される化合物が含
まれる。明らかに不安定な構造部分例えば-O-O-は、当該有機部分からこれを除
外するものとする。但し、当該不安定構造部分が、本明細書に記載されている１
回又は２回以上の使用に対して化学的に充分安定な化合物の調製に使用し得る中
間体である場合は、その限りではない。上記置換基は、通常、１個又は２個以上
の炭素原子を置換するのに使用し得る置換基例えば-0-又は-C(O)-, 或いは１個
又は２個以上の水素原子を置換し得る置換基例えばハロゲン, -NH2又は-OHであ
る。
【００３４】 「チオエステル基」は、-C(S)-O-で構成される構造部分を意味するものとする
。本発明で使用されるチオエステル基は、通常、約１個−50個の炭素原子（例え
ば２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子（例えば０，Ｓ，Ｎ，
Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに当該有機部分は式１のステロイド
核に-C(S)-O-構造を介してR2で結合している（例えば有機部分-C(S)-O-ステロイ
ド又は有機部分-O-C(S)-ステロイド）。当該有機部分は、通常、１種類又は２種
類以上の上記有機基、例えばC1-20のアルキル部分、C2-20のアルケニル部分、C2 -10 のアルキニル部分、アリール部分、C2-9のヘテロ環状部分又はこれらいずれ
かの置換誘導体、例えば１個、２個、３個、４個又はそれ以上の置換基を含む置
換誘導体で構成される。ここに、各置換基はそれぞれ独立に選ばれる。
。本発明で使用されるチオエステル基は、通常、約１個−50個の炭素原子（例え
ば２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子（例えば０，Ｓ，Ｎ，
Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに当該有機部分は式１のステロイド
核に-C(S)-O-構造を介してR2で結合している（例えば有機部分-C(S)-O-ステロイ
ド又は有機部分-O-C(S)-ステロイド）。当該有機部分は、通常、１種類又は２種
類以上の上記有機基、例えばC1-20のアルキル部分、C2-20のアルケニル部分、C2 -10 のアルキニル部分、アリール部分、C2-9のヘテロ環状部分又はこれらいずれ
かの置換誘導体、例えば１個、２個、３個、４個又はそれ以上の置換基を含む置
換誘導体で構成される。ここに、各置換基はそれぞれ独立に選ばれる。
【００３５】 これら有機基中における水素原子又は炭素原子を置換する代表的な置換基には
、１個、２個、３個、４個又はそれ以上、通常は１個、２個又は３個の-O-, -S-
, -NRPR (-NH-を含む), -C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2 (-NH2を含む), -C(O)ORPR (
-C(O)OHを含む), -OC(O)RPR (-O-C(O)-Hを含む), -ORPR (-OHを含む), -SRPR (-
SHを含む), -NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8
, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2
又はハロゲン部分又は原子などが含まれる。ここに、各RPRは-H, 独立に選ばれ
た保護基又は両RPRはともに保護基からなり、A8はC1-8のアルキル基、C2-8のア
ルケニル基、C2-8のアルキニル基、C1-4のアルキルアリール基（例えばベンジル
基）、アリール基（例えばフェニル基）又はC0-4アルキル-C2-9ヘテロ環状基で
ある。置換基はそれぞれ独立に選ばれる。当該有機部分にはR4可変基により定義
される化合物が含まれる。明らかに不安定な構造部分例えば-O-O-は、当該有機
部分からこれを除外するものとする。但し、当該不安定構造部分が、本明細書に
記載されている１回又は２回以上の使用に対して化学的に充分安定な化合物の調
製に使用し得る中間体である場合は、その限りではない。上記置換基は、通常、
１個又は２個以上の炭素原子の置換に使用できる置換基例えば-0-又は-C(O)-、
或いは１個又は２個以上の水素原子の置換に使用できる置換基例えばハロゲン,
-NH2又は-OHである。
、１個、２個、３個、４個又はそれ以上、通常は１個、２個又は３個の-O-, -S-
, -NRPR (-NH-を含む), -C(O)-, =O, =S, -N(RPR)2 (-NH2を含む), -C(O)ORPR (
-C(O)OHを含む), -OC(O)RPR (-O-C(O)-Hを含む), -ORPR (-OHを含む), -SRPR (-
SHを含む), -NO2, -CN, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)O-, -O-A8, -S-A8
, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2
又はハロゲン部分又は原子などが含まれる。ここに、各RPRは-H, 独立に選ばれ
た保護基又は両RPRはともに保護基からなり、A8はC1-8のアルキル基、C2-8のア
ルケニル基、C2-8のアルキニル基、C1-4のアルキルアリール基（例えばベンジル
基）、アリール基（例えばフェニル基）又はC0-4アルキル-C2-9ヘテロ環状基で
ある。置換基はそれぞれ独立に選ばれる。当該有機部分にはR4可変基により定義
される化合物が含まれる。明らかに不安定な構造部分例えば-O-O-は、当該有機
部分からこれを除外するものとする。但し、当該不安定構造部分が、本明細書に
記載されている１回又は２回以上の使用に対して化学的に充分安定な化合物の調
製に使用し得る中間体である場合は、その限りではない。上記置換基は、通常、
１個又は２個以上の炭素原子の置換に使用できる置換基例えば-0-又は-C(O)-、
或いは１個又は２個以上の水素原子の置換に使用できる置換基例えばハロゲン,
-NH2又は-OHである。
【００３６】 「チオアセタール基」は、-C(O)-S-で構成される構造部分を意味するものとす
る。本発明で使用されるチオアセタール基は、通常、約１個−50個の炭素原子（
例えば約２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子（例えばＯ，Ｓ
，Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機部分は、R2にお
いて-C(O)-S-構造を介して式１のステロイド核に結合している（例えば有機部分
-C(O)-S-ステロイド又は有機部分-S-C(O)-ステロイド）。当該有機部分は、上記
チオエーテル基の項に記載したものと同じである。
る。本発明で使用されるチオアセタール基は、通常、約１個−50個の炭素原子（
例えば約２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子（例えばＯ，Ｓ
，Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機部分は、R2にお
いて-C(O)-S-構造を介して式１のステロイド核に結合している（例えば有機部分
-C(O)-S-ステロイド又は有機部分-S-C(O)-ステロイド）。当該有機部分は、上記
チオエーテル基の項に記載したものと同じである。
【００３７】 「カルバミン酸エステル基」は、エステル基の項に記載したものと同じ有機部
分を意味するものとし、１個、２個、３個、４個又はそれ以上の-O-C(O)-NRPR構
造で構成される。ここに、RPRは-H, 保護基又はエステル基の項に記載した有機
部分である。本発明で使用されるカルバミン酸エステル基は、通常、約１個−50
個の炭素原子（例えば約２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子
（例えばＯ，Ｓ，Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機
部分はR2において-O-C(O)-NRPR 構造を介して式１のステロイド核に結合してい
る（例えば有機部分-NRPR-C(O)-O-ステロイド又は有機部分-O-C(O)-NRPR-ステロ
イド）。当該有機部分は、上記チオエステル基の項に記載した有機部分と同じで
ある。
分を意味するものとし、１個、２個、３個、４個又はそれ以上の-O-C(O)-NRPR構
造で構成される。ここに、RPRは-H, 保護基又はエステル基の項に記載した有機
部分である。本発明で使用されるカルバミン酸エステル基は、通常、約１個−50
個の炭素原子（例えば約２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子
（例えばＯ，Ｓ，Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機
部分はR2において-O-C(O)-NRPR 構造を介して式１のステロイド核に結合してい
る（例えば有機部分-NRPR-C(O)-O-ステロイド又は有機部分-O-C(O)-NRPR-ステロ
イド）。当該有機部分は、上記チオエステル基の項に記載した有機部分と同じで
ある。
【００３８】 「硫酸エステル基」は、-O-S(O)(O)-O-構造で構成される部分を意味するもの
である。本発明で使用する硫酸エステル基は、通常、約１個−50個の炭素原子（
例えば約２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子（例えばＯ，Ｓ
，Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機部分は、-O-S(O
)(O)-O-構造を介して、R2において式１のステロイド核に結合している（例えば
有機部分-0-S(O)(O)-O-ステロイド）。当該有機部分は、チオエステル基の項に
記載したものと同じである。
である。本発明で使用する硫酸エステル基は、通常、約１個−50個の炭素原子（
例えば約２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子（例えばＯ，Ｓ
，Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機部分は、-O-S(O
)(O)-O-構造を介して、R2において式１のステロイド核に結合している（例えば
有機部分-0-S(O)(O)-O-ステロイド）。当該有機部分は、チオエステル基の項に
記載したものと同じである。
【００３９】 「亜硫酸エステル基」は、-O-S(O)-O-構造で構成される部分を意味するものと
する。本発明で使用する硫酸エステル基は、通常、約１個−50個の炭素原子（例
えば約２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子（例えばＯ，Ｓ，
Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機部分は、-O-S(O)-
O-構造を介して、R2で式１のステロイド核に結合している（例えば有機部分-0-S
(O)-O-ステロイド）。当該有機部分は、チオエステル基の項に記載したものと同
じである。
する。本発明で使用する硫酸エステル基は、通常、約１個−50個の炭素原子（例
えば約２個−12個の炭素原子）及び０個−約10個のヘテロ原子（例えばＯ，Ｓ，
Ｎ，Ｐ，Si）を含む有機部分で構成される。ここに、当該有機部分は、-O-S(O)-
O-構造を介して、R2で式１のステロイド核に結合している（例えば有機部分-0-S
(O)-O-ステロイド）。当該有機部分は、チオエステル基の項に記載したものと同
じである。
【００４０】 本発明において開示する組成物は、イオン化可能部分又は極性部分からなる式
１及び式２の化合物の塩で任意に構成される。本発明で使用されるように、「塩
」には反対の電荷を有する構造部分で構成される錯体が含まれる。イオン化可能
部分には-O-S(O)(O)-OH又はR2の位置の−NH2基が含まれ、極性部分には-OHが含
まれる。塩には、例えば無電荷部分又は１価アニオン部分又は１価カチオン部分
で構成される医薬品として許容される塩が含まれる。塩には、無機酸などの適切
なアニオンが結合することにより誘導される化合物も含まれる。適切な酸には、
安定な塩を形成するのに充分な酸性度を有する酸、好ましくは毒性の低い酸が含
まれる。例えば、特定の無機酸、例えばHF, HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4を塩基
中心、通常は式１，式２Ａ又は式２Ｂの化合物の中に存在するアミンに付加する
ことにより、本発明の塩を形成させることができる。或いは、特定の有機酸、例
えば有機スルホン酸、有機カルボン酸を同じように使用することもできる。有機
スルホン酸の例として、C6-16のアリールスルホン酸、C6-16のヘテロアリールス
ルホン酸及びC1-16のアルキルスルホン酸、例えばフェニル、αナフチル、βナ
フチル、(S)ショウノウ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル
、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルスルホン酸を挙げるこ
とができる。有機カルボン酸の例としては、C1-16のアルキル、C6-16のアリール
カルボン酸及びC4-16のヘテロアリール カルボン酸、例えば酢酸、グリコール酸
、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタール酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、
コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸及び2-フェノキシ安息香酸を挙
げることができる。塩には、本発明による化合物と１個又は２個以上のアミノ酸
とで形成される塩も含まれる。多くのアミノ酸、特にタンパク質の構成部分とし
て存在する天然産のアミノ酸が本用途に適しているが、一般には、アミノ酸は塩
基性基又は酸性基の側鎖を有するアミノ酸、例えばリシン、アルギニン又はグル
タミン酸、或いはグリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又は
ロイシンなどの中性基を有するアミノ酸である。塩は、通常、特に哺乳類の細胞
に対して生物学的に適合性を有し、医薬品として許容でき又は無毒であるものと
する。生物学的に有毒な塩は、通常、本発明のその他化合物を調製する合成中間
体として使用される。
１及び式２の化合物の塩で任意に構成される。本発明で使用されるように、「塩
」には反対の電荷を有する構造部分で構成される錯体が含まれる。イオン化可能
部分には-O-S(O)(O)-OH又はR2の位置の−NH2基が含まれ、極性部分には-OHが含
まれる。塩には、例えば無電荷部分又は１価アニオン部分又は１価カチオン部分
で構成される医薬品として許容される塩が含まれる。塩には、無機酸などの適切
なアニオンが結合することにより誘導される化合物も含まれる。適切な酸には、
安定な塩を形成するのに充分な酸性度を有する酸、好ましくは毒性の低い酸が含
まれる。例えば、特定の無機酸、例えばHF, HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4を塩基
中心、通常は式１，式２Ａ又は式２Ｂの化合物の中に存在するアミンに付加する
ことにより、本発明の塩を形成させることができる。或いは、特定の有機酸、例
えば有機スルホン酸、有機カルボン酸を同じように使用することもできる。有機
スルホン酸の例として、C6-16のアリールスルホン酸、C6-16のヘテロアリールス
ルホン酸及びC1-16のアルキルスルホン酸、例えばフェニル、αナフチル、βナ
フチル、(S)ショウノウ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル
、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルスルホン酸を挙げるこ
とができる。有機カルボン酸の例としては、C1-16のアルキル、C6-16のアリール
カルボン酸及びC4-16のヘテロアリール カルボン酸、例えば酢酸、グリコール酸
、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタール酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、
コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸及び2-フェノキシ安息香酸を挙
げることができる。塩には、本発明による化合物と１個又は２個以上のアミノ酸
とで形成される塩も含まれる。多くのアミノ酸、特にタンパク質の構成部分とし
て存在する天然産のアミノ酸が本用途に適しているが、一般には、アミノ酸は塩
基性基又は酸性基の側鎖を有するアミノ酸、例えばリシン、アルギニン又はグル
タミン酸、或いはグリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン又は
ロイシンなどの中性基を有するアミノ酸である。塩は、通常、特に哺乳類の細胞
に対して生物学的に適合性を有し、医薬品として許容でき又は無毒であるものと
する。生物学的に有毒な塩は、通常、本発明のその他化合物を調製する合成中間
体として使用される。
【００４１】 ネオヘスペリドシド基、ルチノシド基及びグルコシド基は、下記の構造を有し
ている。 ここに、１個又は２個以上の水素原子は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲ
ン基、C1-6のアルキル基、C1-6のアルコキシ基、グルクロニド基又はC1-25の脂
肪酸基により任意に置換される。
ている。 ここに、１個又は２個以上の水素原子は、それぞれ独立にヒドロキシ基、ハロゲ
ン基、C1-6のアルキル基、C1-6のアルコキシ基、グルクロニド基又はC1-25の脂
肪酸基により任意に置換される。
【００４２】 ヘテロ環基 「ヘテロ環基」又は「ヘテロ環状基」には、その一例として（これには限定さ
れない）、Paquette, Leo A.「近代におけるヘテロ環化学の原理」（W.A. Benja
min社 ニューヨーク, 1968）, 特に第１章, 第３章, 第４章, 第６章, 第７章及
び第９章;「ヘテロ環状化合物の化学−一連の研究論文について−1950年から現
在に至るまで」, John Wiley & Sons (ニューヨーク), 特に第13巻, 第14巻, 第
16巻, 第19巻及び第28巻; J. Am. Chem. Soc. 82, 5566, 1960; 及び米国特許第
5763483号に記載されているヘテロ環が含まれる。これらの文献は、全て本明細
書の中に参考文献として引用した。
れない）、Paquette, Leo A.「近代におけるヘテロ環化学の原理」（W.A. Benja
min社 ニューヨーク, 1968）, 特に第１章, 第３章, 第４章, 第６章, 第７章及
び第９章;「ヘテロ環状化合物の化学−一連の研究論文について−1950年から現
在に至るまで」, John Wiley & Sons (ニューヨーク), 特に第13巻, 第14巻, 第
16巻, 第19巻及び第28巻; J. Am. Chem. Soc. 82, 5566, 1960; 及び米国特許第
5763483号に記載されているヘテロ環が含まれる。これらの文献は、全て本明細
書の中に参考文献として引用した。
【００４３】 ヘテロ環基の例として、下記を挙げることができる（但しこれらには限定され
ない）。即ち： ピリジル基、チアゾリル基、テトラヒドロチオフェニル基、硫黄酸化テトラヒド
ロチオフェニル基、ピリミジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピ
ラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、チアナフタ
レニル基、インドリル基、インドレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、
ベンズイミダゾリル基、ピペリジニル基、4-ピペリドニル基、ピロリジニル基、
2-ピロリドニル基、ピロリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロキノ
リニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、オクタヒ
ドロイソキノリニル基、アゾシニル基、トリアジニル基、6H-1,2,5- チアジアジ
ニル基、2H,6H-1,5-ジチアジニル基、チエニル基、チアントレニル基、ピラニル
基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニ
ル基、2H-ピロリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、
ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、3H-インドリル基、1H-
インダゾリル基、プリニル基、4H-キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリ
ジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、プテリジニル基
、4aH-カルバゾリル基、カルバゾリル基、β-カルボリニル基、フェナントリジ
ニル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニ
ル基、フェノチアジニル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、イソクロマニ
ル基、クロマニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル
基、ピラゾリニル基、ピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、
キヌクリジニル基、モルフォリニル基、オキサゾリジニル基、ベンゾトリアゾリ
ル基、ベンジソキサゾリル基、オキシンドリル基、ベンゾキサゾリニル基、及び
イサチノイル基である。
ない）。即ち： ピリジル基、チアゾリル基、テトラヒドロチオフェニル基、硫黄酸化テトラヒド
ロチオフェニル基、ピリミジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピ
ラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、チアナフタ
レニル基、インドリル基、インドレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、
ベンズイミダゾリル基、ピペリジニル基、4-ピペリドニル基、ピロリジニル基、
2-ピロリドニル基、ピロリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロキノ
リニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、オクタヒ
ドロイソキノリニル基、アゾシニル基、トリアジニル基、6H-1,2,5- チアジアジ
ニル基、2H,6H-1,5-ジチアジニル基、チエニル基、チアントレニル基、ピラニル
基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニ
ル基、2H-ピロリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラジニル基、
ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、3H-インドリル基、1H-
インダゾリル基、プリニル基、4H-キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリ
ジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、プテリジニル基
、4aH-カルバゾリル基、カルバゾリル基、β-カルボリニル基、フェナントリジ
ニル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニ
ル基、フェノチアジニル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、イソクロマニ
ル基、クロマニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル
基、ピラゾリニル基、ピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、
キヌクリジニル基、モルフォリニル基、オキサゾリジニル基、ベンゾトリアゾリ
ル基、ベンジソキサゾリル基、オキシンドリル基、ベンゾキサゾリニル基、及び
イサチノイル基である。
【００４４】 炭素結合ヘテロ環基の例として、ピリジンの２，３，４，５又は６の位置；ピ
リザジンの３，４，５又は６の位置；ピリミジンの２，４，５又は６の位置；ピ
ラジンの２，３，５又は６の位置；フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、
チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２，３，４又は５の位置；オ
キサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２，４又は５の位置；イソキサゾー
ル、ピラゾール又はイソチアゾールの３，４又は５の位置；アジリジンの２又は
３の位置；アゼチジンの２，３又は４の位置；キノリンの２，３，４，５，６，
７又は８の位置；或いはイソキノリンの１，３，４，５，６，７又は８の位置で
結合した例を挙げることができる（但しこれらには限定されない）。さらに典型
的な炭素結合ヘテロ環の例として、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基
、5-ピリジル基、6-ピリジル基、3-ピリダジニル基、4-ピリダジニル基、5-ピリ
ダジニル基、6-ピリダジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ピリ
ミジニル基、6-ピリミジニル基、2-ピラジニル基、3-ピラジニル基、5-ピラジニ
ル基、6-ピラジニル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基又は5-チアゾリル基の
例を挙げることができる。
リザジンの３，４，５又は６の位置；ピリミジンの２，４，５又は６の位置；ピ
ラジンの２，３，５又は６の位置；フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、
チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２，３，４又は５の位置；オ
キサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２，４又は５の位置；イソキサゾー
ル、ピラゾール又はイソチアゾールの３，４又は５の位置；アジリジンの２又は
３の位置；アゼチジンの２，３又は４の位置；キノリンの２，３，４，５，６，
７又は８の位置；或いはイソキノリンの１，３，４，５，６，７又は８の位置で
結合した例を挙げることができる（但しこれらには限定されない）。さらに典型
的な炭素結合ヘテロ環の例として、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基
、5-ピリジル基、6-ピリジル基、3-ピリダジニル基、4-ピリダジニル基、5-ピリ
ダジニル基、6-ピリダジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ピリ
ミジニル基、6-ピリミジニル基、2-ピラジニル基、3-ピラジニル基、5-ピラジニ
ル基、6-ピラジニル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基又は5-チアゾリル基の
例を挙げることができる。
【００４５】 窒素結合ヘテロ環基の例として、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリ
ジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリ
ン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、
ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの１の位
置；イソインドール又はイソインドリンの２の位置；モルホリンの４の位置；及
びカルバゾール又はβカルボリンの９の位置で結合した例を挙げることができる
（但しこれらには限定されない）。典型的な窒素結合ヘテロ環の例として、1-ア
ジリジル基、1-アゼテジル基、1-ピロリル基、1-イミダゾリル基、1-ピラゾリル
基及び1-ピペリジニル基の例を挙げることができる。
ジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリ
ン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、
ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの１の位
置；イソインドール又はイソインドリンの２の位置；モルホリンの４の位置；及
びカルバゾール又はβカルボリンの９の位置で結合した例を挙げることができる
（但しこれらには限定されない）。典型的な窒素結合ヘテロ環の例として、1-ア
ジリジル基、1-アゼテジル基、1-ピロリル基、1-イミダゾリル基、1-ピラゾリル
基及び1-ピペリジニル基の例を挙げることができる。
【００４６】 「ヘテロアリール基」は、１個又は２個以上の芳香族環を含む芳香族環或いは
２個又は３個以上の融合環であり、当該環又は融合環が１個，２個，３個又はそ
れ以上のヘテロ原子、通常は酸素 (-O-)、窒素 (-NX-)又は硫黄 (-S-)で構成さ
れる環又は融合環を意味するものとする。ここに、Ｘは-H、保護基又はC1-6のア
ルキル基であり、通常は-Hである。これらの例についてはヘテロ環に関する記述
と同じである。
２個又は３個以上の融合環であり、当該環又は融合環が１個，２個，３個又はそ
れ以上のヘテロ原子、通常は酸素 (-O-)、窒素 (-NX-)又は硫黄 (-S-)で構成さ
れる環又は融合環を意味するものとする。ここに、Ｘは-H、保護基又はC1-6のア
ルキル基であり、通常は-Hである。これらの例についてはヘテロ環に関する記述
と同じである。
【００４７】 保護基：式１、式２Ａ又は式２Ｂの化合物が含む種々の基には、例えば、置換
アルキル基、置換アルケニル基、エステル基又は置換ヘテロ環状基が含まれる。
これらの基は、ヒドロキシル又はチオールなど、１種類又は２種類以上の反応部
分を含むことができる。式１，式２Ａ又は式２Ｂの化合物の調製に使用される中
間体は、当該技術分野で知られている方法によりこれを保護することができる。
非環状及び環状の保護基及びこれに対応する開裂反応については、Theodora W.
Greene著「有機化学で使用される保護基」〔John Wiley & Sons社 (ニューヨー
ク), 1991, ISBN 0-471-62301-6；以後 "Greene"〕の中に記載されている。本発
明において、これらの保護基は、共有結合構造又は当該分子のその他部分の酸化
還元状態を非可逆的に変化させることなく、本発明の分子から外すことができる
ような基を指すものとする。例えば、-OX又は-NHX基に結合した保護基Ｘは、当
該分子中における他の共有結合に対して影響を与えることなくこれを外して、そ
れぞれ-OH又は-NH2の形に変えることができる。時々必要な場合、２個以上の保
護基を一度に外すことができ、又はこれらを順次外すこともできる。２個以上の
保護基を含む本発明の化合物において、当該保護基は同じものであっても又は異
なるものであっても良い。
アルキル基、置換アルケニル基、エステル基又は置換ヘテロ環状基が含まれる。
これらの基は、ヒドロキシル又はチオールなど、１種類又は２種類以上の反応部
分を含むことができる。式１，式２Ａ又は式２Ｂの化合物の調製に使用される中
間体は、当該技術分野で知られている方法によりこれを保護することができる。
非環状及び環状の保護基及びこれに対応する開裂反応については、Theodora W.
Greene著「有機化学で使用される保護基」〔John Wiley & Sons社 (ニューヨー
ク), 1991, ISBN 0-471-62301-6；以後 "Greene"〕の中に記載されている。本発
明において、これらの保護基は、共有結合構造又は当該分子のその他部分の酸化
還元状態を非可逆的に変化させることなく、本発明の分子から外すことができる
ような基を指すものとする。例えば、-OX又は-NHX基に結合した保護基Ｘは、当
該分子中における他の共有結合に対して影響を与えることなくこれを外して、そ
れぞれ-OH又は-NH2の形に変えることができる。時々必要な場合、２個以上の保
護基を一度に外すことができ、又はこれらを順次外すこともできる。２個以上の
保護基を含む本発明の化合物において、当該保護基は同じものであっても又は異
なるものであっても良い。
【００４８】 保護基は、公知の方法でこれを外すものとする。但し、当該保護中間体も本発
明の範囲内にあることは理解されるであろう。当該保護基の除去が、経済的な理
由及び関係する反応の性格によって簡単に行える場合もあれば、そうでない場合
もある。一般に、式１の化合物を合成する場合、環外アミン又はカルボキシル基
を有する保護基を使用する。多くの治療用途においては、アミン保護基はこれを
外しておくことが望ましい。保護基は、一般にアルキル化又はアシル化などの反
応において、反応性に富む基の共有結合を保護する目的で使用される。通常、保
護基は例えば加水分解、脱離反応又はアミノリシスにより除去される。このよう
にして簡単な機能的考察を行うことにより、可逆的又は不可逆的な保護基を選択
し、本発明の化合物上の所定位置にこれを付加することができる。適切な保護基
及びその選択基準については、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts編「有機合成におけ
る保護基」第２版 (Wiley Press社), pp. 10-142, 143-174, 175-223, 224-276,
277-308, 309-405及び406-454に記載されている。本文献は、参考として本明細
書の中にこれを引用した。
明の範囲内にあることは理解されるであろう。当該保護基の除去が、経済的な理
由及び関係する反応の性格によって簡単に行える場合もあれば、そうでない場合
もある。一般に、式１の化合物を合成する場合、環外アミン又はカルボキシル基
を有する保護基を使用する。多くの治療用途においては、アミン保護基はこれを
外しておくことが望ましい。保護基は、一般にアルキル化又はアシル化などの反
応において、反応性に富む基の共有結合を保護する目的で使用される。通常、保
護基は例えば加水分解、脱離反応又はアミノリシスにより除去される。このよう
にして簡単な機能的考察を行うことにより、可逆的又は不可逆的な保護基を選択
し、本発明の化合物上の所定位置にこれを付加することができる。適切な保護基
及びその選択基準については、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts編「有機合成におけ
る保護基」第２版 (Wiley Press社), pp. 10-142, 143-174, 175-223, 224-276,
277-308, 309-405及び406-454に記載されている。本文献は、参考として本明細
書の中にこれを引用した。
【００４９】 ある基が保護基になり得るかどうかの判定は、従来の方法、例えばKocienski,
Philip J.著「保護基」, Georg Thieme Verlag Stuttgart社 (ニューヨーク),
1994 (以後"Kocienski"), 第1.1節, pp.2; Greene, 第１章, pp.1-9; 及び米国
特許第5763483号記載の方法により、これを行うことができる。これら全ての文
献は、本明細書の中にこれを引用した。特に、当該保護基の90モル%が脱保護反
応により除去することが可能であり、且つ本発明における生成分子の共有結合構
造又は当該保護基の除去により引き起こされる酸化還元状態以外の酸化還元状態
が当該脱保護反応により受ける変化が50%以下、好ましくは25%以下、さらに好ま
しくは10%以下である場合、当該基を保護基と呼ぶものとする。
Philip J.著「保護基」, Georg Thieme Verlag Stuttgart社 (ニューヨーク),
1994 (以後"Kocienski"), 第1.1節, pp.2; Greene, 第１章, pp.1-9; 及び米国
特許第5763483号記載の方法により、これを行うことができる。これら全ての文
献は、本明細書の中にこれを引用した。特に、当該保護基の90モル%が脱保護反
応により除去することが可能であり、且つ本発明における生成分子の共有結合構
造又は当該保護基の除去により引き起こされる酸化還元状態以外の酸化還元状態
が当該脱保護反応により受ける変化が50%以下、好ましくは25%以下、さらに好ま
しくは10%以下である場合、当該基を保護基と呼ぶものとする。
【００５０】 同種類の保護基が当該分子中に複数個存在する場合、当該モル比は、当該種類
の全ての基が除去された状態で定量される。異なる種類の保護基が当該分子中に
複数個存在する場合には、各種類の保護基を独立に処理し（独立に当該モル比を
定量し）、又は１種類の保護基に対する脱保護反応条件が共存する他の種類の保
護基の脱保護にも共通する場合には、これらの保護基を同時に処理（定量）する
ものとする。本発明の一つの態様において、従来の脱保護反応によりある保護基
が従来法により測定したモル比で90%が除去され、これにより共有結合構造又は
保護基の除去に起因する以外の酸化還元状態が不可逆変化を起こした本発明の脱
保護生成物分子の割合が50%以下、好ましくは25%以下、さらに好ましくは10%以
下であった場合、当該基はこれを保護基と呼称するものとする。当該不可逆変化
は、（水溶液中における加水分解反応、酸塩基中和反応又は従来の分離、単離又
は精製に起因する化学反応以上の）化学反応を起こさせて、本発明における脱保
護分子の共有結合構造又は酸化還元状態を回復できるようなものであることが要
求される。
の全ての基が除去された状態で定量される。異なる種類の保護基が当該分子中に
複数個存在する場合には、各種類の保護基を独立に処理し（独立に当該モル比を
定量し）、又は１種類の保護基に対する脱保護反応条件が共存する他の種類の保
護基の脱保護にも共通する場合には、これらの保護基を同時に処理（定量）する
ものとする。本発明の一つの態様において、従来の脱保護反応によりある保護基
が従来法により測定したモル比で90%が除去され、これにより共有結合構造又は
保護基の除去に起因する以外の酸化還元状態が不可逆変化を起こした本発明の脱
保護生成物分子の割合が50%以下、好ましくは25%以下、さらに好ましくは10%以
下であった場合、当該基はこれを保護基と呼称するものとする。当該不可逆変化
は、（水溶液中における加水分解反応、酸塩基中和反応又は従来の分離、単離又
は精製に起因する化学反応以上の）化学反応を起こさせて、本発明における脱保
護分子の共有結合構造又は酸化還元状態を回復できるようなものであることが要
求される。
【００５１】 保護基については、その一般的な概念及びこれを用いる明確な戦略とともに、
Kocienski, Philip J.,「保護基」(Georg Thieme Verlag Stuttgart社, ニュー
ヨーク, 1994)の中にも詳細な記載がある。本文献は、参考としてその部分を完
全な形でここに引用する。特に、第１章,「保護基：その概観」, pp.1-20; 第２
章,「ヒドロキシル保護基」,pp.21-94; 第３章,「ジオール保護基」, pp.95-117
; 第４章,「カルボキシル保護基」, pp.118-154; 第５章,「カルボニル保護基」
, pp.155-184; 第６章,「アミノ保護基」, pp.185-243; 第７章,「終章」, pp.2
44-252; 及び索引, pp.253-260は、全てその必要な部分を詳細に引用した。特に
、第2.3節,「シリル エーテル」、第2.4節,「アルキル エーテル」、第2.5節,「
アルコキシアルキル エーテル（アセタール）」、第2.6節、「総括（ヒドロキシ
及びチオール保護基）」、第3.2節,「アセタール」、第3.3節、「シリレン誘導
体」、第3.4節,「1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体」、第
3.5節,「総括（ジオール保護基）」、第4.2節,「エステル」、第4.3節,「2,6,7-
トリオキサビシクロ[2,2,2]オクタン[OBO]及びその他のオルト エステル」、第4
.4節,「オキサゾリン」、第4.5節,「総括（カルボキシル保護基）」、第5.2節,
「O,O-アセタール」、第5.3節,「S,S-アセタール」、第5.4節,「O,S-アセタール
」、第5.5節,「総括（カルボニル保護基）」、第6.2節,「N-アシル誘導体」、第
6.3節,「N-スルホニル誘導体」、第6.4節,「N-スルフェニル誘導体」、第6.5節,
「N-アルキル誘導体」、第6.6節,「N-シリル誘導体」、第6.7節,「イミン誘導体
」、及び第6.8節,「総括（アミノ保護基）」を、必要な機能性の保護及び脱保護
について記述した箇所に、それぞれ詳細に引用した。さらに、表紙の裏側及びそ
の反対ページ記載の「主要保護基に関する索引」の表、第xivページ記載の「省
略記号」、第xvページ記載の「試薬及び溶剤」をそれぞれ本明細書のこの箇所に
完全引用した。
Kocienski, Philip J.,「保護基」(Georg Thieme Verlag Stuttgart社, ニュー
ヨーク, 1994)の中にも詳細な記載がある。本文献は、参考としてその部分を完
全な形でここに引用する。特に、第１章,「保護基：その概観」, pp.1-20; 第２
章,「ヒドロキシル保護基」,pp.21-94; 第３章,「ジオール保護基」, pp.95-117
; 第４章,「カルボキシル保護基」, pp.118-154; 第５章,「カルボニル保護基」
, pp.155-184; 第６章,「アミノ保護基」, pp.185-243; 第７章,「終章」, pp.2
44-252; 及び索引, pp.253-260は、全てその必要な部分を詳細に引用した。特に
、第2.3節,「シリル エーテル」、第2.4節,「アルキル エーテル」、第2.5節,「
アルコキシアルキル エーテル（アセタール）」、第2.6節、「総括（ヒドロキシ
及びチオール保護基）」、第3.2節,「アセタール」、第3.3節、「シリレン誘導
体」、第3.4節,「1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体」、第
3.5節,「総括（ジオール保護基）」、第4.2節,「エステル」、第4.3節,「2,6,7-
トリオキサビシクロ[2,2,2]オクタン[OBO]及びその他のオルト エステル」、第4
.4節,「オキサゾリン」、第4.5節,「総括（カルボキシル保護基）」、第5.2節,
「O,O-アセタール」、第5.3節,「S,S-アセタール」、第5.4節,「O,S-アセタール
」、第5.5節,「総括（カルボニル保護基）」、第6.2節,「N-アシル誘導体」、第
6.3節,「N-スルホニル誘導体」、第6.4節,「N-スルフェニル誘導体」、第6.5節,
「N-アルキル誘導体」、第6.6節,「N-シリル誘導体」、第6.7節,「イミン誘導体
」、及び第6.8節,「総括（アミノ保護基）」を、必要な機能性の保護及び脱保護
について記述した箇所に、それぞれ詳細に引用した。さらに、表紙の裏側及びそ
の反対ページ記載の「主要保護基に関する索引」の表、第xivページ記載の「省
略記号」、第xvページ記載の「試薬及び溶剤」をそれぞれ本明細書のこの箇所に
完全引用した。
【００５２】 代表的なヒドロキシ保護基については、Greene, pp.14-118に記載され、その
中には下記が含まれている。即ち： エーテル：〔メチル〕； 置換メチルエーテル：〔メトキシメチル、メチルチオメチル、t-ブチルチオメチ
ル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メト
キシベンジルオキシメチル、(4-メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコルメチ
ル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メトキ
シエトキシメチル、2,2,2-トリクロルエトキシメチル、ビス(2-クロルエトキシ)
メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3-ブロ
ムテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシ
ル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、
4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、S,S-ジオキシド、1-[(2-クロル-4-メチ
ル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ
-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル〕； 置換エチルエーテル：〔1-エトキシエチル、1-(2-クロルエトキシ)エチル、1-
メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベ
ンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロルエチル、2-トリメチルシリ
ルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロルフェニル
、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル〕； 置換ベンジルエーテル：〔p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-
ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロルベンジル、
p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-及び4-ピコリル、3-メチル-2-ピコ
リルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンツヒドリル、5-ジベン
ゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシ
フェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-
メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロムフェナシルオキシ)フェニルジフェニル
メチル、4,4',4"-トリス(4,5-ジクロルフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4"-
トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4"-トリス(ベンゾイルオキ
シフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イルメチル)ビス(4',4"-ジメトキシフ
ェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アント
リル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,
3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンツイソチアゾリル、S,S-ジオキシド〕； シリルエーテル：〔トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピル
シリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチル
テキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベ
ンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチ
ルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル〕； エステル：〔蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロル
酢酸エステル、ジクロル酢酸エステル、トリクロル酢酸エステル、トリフルオロ
酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フ
ェノキシ酢酸エステル、p-クロルフェノキシ酢酸エステル、p-ポリ-フェニル酢
酸エステル、3-フェニルプロピオン酸エステル、4-オキソペンタン酸エステル（
レブリン酸エステル）、4,4-(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバル酸エ
ステル、アダマント酸エステル、クロトン酸エステル、4-メトキシクロトン酸エ
ステル、安息香酸エステル、p-フェニル安息香酸エステル、2,4,6-トリメチル安
息香酸エステル（メシト酸エステル）〕； 炭酸エステル：〔メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロル
エチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、2-(ト
リフェニルホスフォニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p-ニトロフェ
ニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベン
ジル、p-ニトロベンジル、チオ炭酸S-ベンジル、4-エトキシ-1-ナフチル、ジチ
オ炭酸メチル〕； 被支援開裂基：〔2-ヨード安息香酸エステル、4-アジド酪酸エステル、4-ニト
ロ-4-メチルペンタン酸エステル、o-(ジブロムメチル)安息香酸エステル、2-ホ
ルミルベンゼンスルホン酸エステル、炭酸2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(
メチルチオメトキシ)酪酸エステル、2-(メチルチオメトキシメチル)安息香酸エ
ステル〕； 種々のエステル：〔2,6-ジクロル-4-メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6-ジ
クロル-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4-ビス(1,
1-ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロルジフェニル酢酸エステル
、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、(E)-2-メチル-2-ブテン酸エステ
ル（チグロン酸エステル）、o-(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p-ポリ
-安息香酸エステル、α-ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、N,N,N',N'-テトラ
メチルホスフォロジアミド酸アルキル、N-フェニルカルバミン酸エステル、硼酸
エステル、2,4-ジニトロフェニルスルフェン酸ジメチルホスフィノチオイル〕；
並びに スルホン酸エステル：〔硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸
エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、トシル酸エステル〕。
中には下記が含まれている。即ち： エーテル：〔メチル〕； 置換メチルエーテル：〔メトキシメチル、メチルチオメチル、t-ブチルチオメチ
ル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メト
キシベンジルオキシメチル、(4-メトキシフェノキシ)メチル、グアイアコルメチ
ル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メトキ
シエトキシメチル、2,2,2-トリクロルエトキシメチル、ビス(2-クロルエトキシ)
メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3-ブロ
ムテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシ
ル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、
4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、S,S-ジオキシド、1-[(2-クロル-4-メチ
ル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ
-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル〕； 置換エチルエーテル：〔1-エトキシエチル、1-(2-クロルエトキシ)エチル、1-
メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベ
ンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロルエチル、2-トリメチルシリ
ルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロルフェニル
、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル〕； 置換ベンジルエーテル：〔p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-
ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロルベンジル、
p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-及び4-ピコリル、3-メチル-2-ピコ
リルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンツヒドリル、5-ジベン
ゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシ
フェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-
メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロムフェナシルオキシ)フェニルジフェニル
メチル、4,4',4"-トリス(4,5-ジクロルフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4"-
トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4"-トリス(ベンゾイルオキ
シフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イルメチル)ビス(4',4"-ジメトキシフ
ェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アント
リル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,
3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンツイソチアゾリル、S,S-ジオキシド〕； シリルエーテル：〔トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピル
シリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチル
テキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベ
ンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチ
ルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル〕； エステル：〔蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロル
酢酸エステル、ジクロル酢酸エステル、トリクロル酢酸エステル、トリフルオロ
酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フ
ェノキシ酢酸エステル、p-クロルフェノキシ酢酸エステル、p-ポリ-フェニル酢
酸エステル、3-フェニルプロピオン酸エステル、4-オキソペンタン酸エステル（
レブリン酸エステル）、4,4-(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバル酸エ
ステル、アダマント酸エステル、クロトン酸エステル、4-メトキシクロトン酸エ
ステル、安息香酸エステル、p-フェニル安息香酸エステル、2,4,6-トリメチル安
息香酸エステル（メシト酸エステル）〕； 炭酸エステル：〔メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロル
エチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、2-(ト
リフェニルホスフォニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p-ニトロフェ
ニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベン
ジル、p-ニトロベンジル、チオ炭酸S-ベンジル、4-エトキシ-1-ナフチル、ジチ
オ炭酸メチル〕； 被支援開裂基：〔2-ヨード安息香酸エステル、4-アジド酪酸エステル、4-ニト
ロ-4-メチルペンタン酸エステル、o-(ジブロムメチル)安息香酸エステル、2-ホ
ルミルベンゼンスルホン酸エステル、炭酸2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(
メチルチオメトキシ)酪酸エステル、2-(メチルチオメトキシメチル)安息香酸エ
ステル〕； 種々のエステル：〔2,6-ジクロル-4-メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6-ジ
クロル-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4-ビス(1,
1-ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロルジフェニル酢酸エステル
、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、(E)-2-メチル-2-ブテン酸エステ
ル（チグロン酸エステル）、o-(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p-ポリ
-安息香酸エステル、α-ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、N,N,N',N'-テトラ
メチルホスフォロジアミド酸アルキル、N-フェニルカルバミン酸エステル、硼酸
エステル、2,4-ジニトロフェニルスルフェン酸ジメチルホスフィノチオイル〕；
並びに スルホン酸エステル：〔硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸
エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、トシル酸エステル〕。
【００５３】 さらに代表的なヒドロキシ保護基の例として、置換メチルエーテル、置換ベン
ジルエーテル、シリルエーテル、及びスルホン酸エステルなどのエステルを挙げ
ることができる。さらに代表的な例としてトリアルキルシリルエーテル、トシル
酸エステル及び酢酸エステルを挙げることができる。
ジルエーテル、シリルエーテル、及びスルホン酸エステルなどのエステルを挙げ
ることができる。さらに代表的な例としてトリアルキルシリルエーテル、トシル
酸エステル及び酢酸エステルを挙げることができる。
【００５４】 代表的な1,2-ジオール及び1,3-ジオールの保護基については、Greene, pp.118
-142にその記載があり、これには下記が含まれる： 環状アセタール及びケタール：〔メチレン、エチリデン、1-t-ブチルエチリデ
ン、1-フェニルエチリデン、(4-メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2-トリクロ
ルエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロ
ヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキシベンジリデン、
2,4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデン、2-ニトロベンジリ
デン〕； 環状オルトエステル：〔メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメ
チレン、1-メトキシエチリデン、1-エトキシエチリデン、1,2-ジメトキシエチリ
デン、α-メトキシベンジリデン、1-(N,N-ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、
α-(N,N-ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2-オキサシクロペンチリデン〕
；並びに シリル誘導体：〔ジ-t-ブチルシリレン基、1,3-(1,1,3,3-テトライソプロピル
ジシロキサニリデン)誘導体、テトラ-t-ブトキシジシロキサン-1,3-ジイリデン
誘導体、環状炭酸エステル、環状硼酸エステル、硼酸エチル、硼酸フェニル〕。
-142にその記載があり、これには下記が含まれる： 環状アセタール及びケタール：〔メチレン、エチリデン、1-t-ブチルエチリデ
ン、1-フェニルエチリデン、(4-メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2-トリクロ
ルエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロ
ヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキシベンジリデン、
2,4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデン、2-ニトロベンジリ
デン〕； 環状オルトエステル：〔メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメ
チレン、1-メトキシエチリデン、1-エトキシエチリデン、1,2-ジメトキシエチリ
デン、α-メトキシベンジリデン、1-(N,N-ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、
α-(N,N-ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2-オキサシクロペンチリデン〕
；並びに シリル誘導体：〔ジ-t-ブチルシリレン基、1,3-(1,1,3,3-テトライソプロピル
ジシロキサニリデン)誘導体、テトラ-t-ブトキシジシロキサン-1,3-ジイリデン
誘導体、環状炭酸エステル、環状硼酸エステル、硼酸エチル、硼酸フェニル〕。
【００５５】 さらに代表的な例として1,2-ジオール及び1,3-ジオールの保護基を挙げること
ができる。これにはエポキシド及びアセトニドが含まれる。
ができる。これにはエポキシド及びアセトニドが含まれる。
【００５６】 代表的なアミノ保護基については、Greene, pp.315-385にその記載がある。ア
ミノ保護基には下記が含まれる： カルバミン酸エステル：〔メチル及びエチル、9-フルオレニルメチル、9-(2-
スルホ)フルオレニルメチル、9-(2,7-ジブロム)フルオレニルメチル、2,7-ジ-t-
ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]-メチ
ル、4-メトキシフェナシル； 置換エチル：〔2,2,2-トリクロルエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェ
ニルエチル、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル、1,1-ジメチル-2-ハロエチル
、1,1-ジメチル-2,2-ジブロムエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロルエチル、
1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチル、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチル
エチル、2-(2'-及び4'-ピリジル)エチル、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキシ
アミド)エチル、t-ブチル、1-アダマンチル、ビニル、アリル、1-イソプロピル
アリル、シナミル、4-ニトロシナミル、8-キノリル、N-ヒドロキシピペリジニル
、アルキルジチオベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、p-ブロム
ベンジル、p-クロルベンジル、2,4-ジクロルベンジル、4-メチルスルフィニルベ
ンジル、9-アントリルメチル、ジフェニルメチル〕； 被支援開裂基：〔2-メチルチオエチル、2-メチルスルホニルエチル、2-(pトル
エンスルホニル)エチル、[2-(1,3-ジチアニル)]メチル、4-メチルチオフェニル
、2,4-ジメチルチオフェニル、2-ホスフォニオエチル、2-トリフェニルホスフォ
ニオイソプロピル、1,1-ジメチル-2-シアノエチル、m-クロル-p-アシルオキシベ
ンジル、p-(ジヒドロオキシボリル)ベンジル、5-ベンズイソキサゾリルメチル、
2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチル〕； 光分解開裂能を有する基：〔m-ニトロフェニル、3,5-ジメトキシベンジル、o-
ニトロベンジル、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、フェニル(o-ニトロフェニ
ル)メチル〕； 尿素型誘導体：〔フェノチアジニル-10-カルボニル誘導体、N'-p-トルエンス
ルホニルアミノカルボニル、N'-フェニルアミノチオカルボニル〕； 種々のカルバミン酸エステル：〔t-アミル、チオカルバミン酸S-ベンジル、p-
シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロ
ピルメチル、p-デシクロキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2-ジメトキシ
カルボニルビニル、o-(N,N-ジメチルカルボキシアミド)ベンジル、1,1-ジメチル
-3-(N,N-ジメチルカルボキシアミド)プロピル、1,1-ジメチルプロピニル、ジ(2-
ピリジル)メチル、2-フラニルメチル、2-ヨードエチル、イソボルニル、イソブ
チル、イソニコチニル、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1-メチルシク
ロブチル、1-メチルシクロヘキシル、1-メチル-1-シクロプロピルメチル、1-メ
チル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニ
ル)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチル、フ
ェニル、p-(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニル、4-(トリメ
チルアンモニウム)ベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル〕； アミド：〔N-ホルミル、N-アセチル、N-クロルアセチル、N-トリクロルアセチ
ル、N-トリフルオロアセチル、N-フェニルアセチル、N-3-フェニルプロピオニル
、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキシアミド、N-ベンゾイルフェニルアラ
ニル誘導体、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイル〕； 被支援開裂アミド：〔N-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキシア
セチル、N-アセトアセチル、(N'-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、N-3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N-3-(o-ニトロフェニル)プロ
ピオニル、N-2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロピオニル、N-2-メチル-2-(o
-フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N-4-クロルブチリル、N-3-メチル-3-
ニトロブチリル、N-o-ニトロシナモイル、N-アセチルメチオニン誘導体、N-o-ニ
トロベンゾイル、N-o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、4,5-ジフェニル-3
-オキサゾリン-2-オン〕； 環状イミド誘導体：〔N-フタルイミド、N-ジチアスクシノイル、N-2,3-ジフェ
ニルマレオイル、N-2,5-ジメチルピロリル、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルア
ザシクロペンタン付加物、5-置換-1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン
-2-オン、5-置換-1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置
換-3,5-ジニトロ-4-ピリドニル〕； N-アルキルアミン及びN-アリールアミン：〔N-メチル、N-アリル、N-[2-(トリ
メチルシリル)エトキシ]メチル、N-3-アセトキシプロピル、N-(1-イソプロピル-
4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)、第４級アンモニウム塩、N-ベンジル、
N-ジ(4-メトキシフェニル)メチル、N-5-ジベンゾスベリル、N-トリフェニルメチ
ル、N-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N-9-フェニルフルオレニル、N-
2,7-ジクロル-9-フルオレニルメチレン、N-フェロセニルメチル、N-2-ピコリル
アミン-N'-オキシド〕； イミン誘導体：〔N-1,1-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキ
シベンジリデン、N-ジフェニルメチレン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレン、
N(N',N'-ジメチルアミノメチレン、N,N'-イソプロピリデン、N-p-ニトロベンジ
リデン、N-サリチリデン、N-5-クロルサリチリデン、N-(5-クロル-2-ヒドロキシ
フェニル)フェニルメチレン、N-シクロヘキシリデン〕； エナミン誘導体：〔N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキシル)〕； N-金属誘導体：〔N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニ
ル(ペンタカルボニルクロム-又は-タングステン)]カルベニル、N-銅又はN-亜鉛
キレート〕； N-N 誘導体：〔N-ニトロ、N-ニトロソ、N-オキシド〕； N-P 誘導体：〔N-ジフェニルホスフィニル、N-ジメチルチオホスフィニル、N-
ジフェニルチオホスフィニル、N-ジアルキル ホスフォリル、N-ジベンジル ホス
フォリル、N-ジフェニル ホスフォリル〕； N-Si 誘導体；N-S 誘導体；N-スルフェニル誘導体：〔N-ベンゼンスルフェニ
ル、N-o-ニトロベンゼンスルフェニル、N-2,4-ジニトロベンゼンスルフェニル、
N-ペンタクロルベンゼンスルフェニル、N-2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフ
ェニル、N-トリフェニルメチルスルフェニル、N-3-ニトロピリジンスルフェニル
〕；並びに N-スルホニル誘導体：〔N-p-トルエンスルホニル、N-ベンゼンスルホニル、N-
2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-2,4,6-トリメトキシベン
ゼンスルホニル、N-2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-ペンタメ
チルベンゼンスルホニル、N-2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホ
ニル、N-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニ
ル、N-2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホニル、N-2,2,5,7,8-ペンタメチ
ルクロマン-6-スルホニル、N-メタンスルホニル、N-β-トリメチルシリルエタン
スルホニル、N-9-アントラセンスルホニル、N-4-(4',8'-ジメトキシナフチルメ
チル)ベンゼンスルホニル、N-ベンジルスルホニル、N-トリフルオロメチルスル
ホニル、N-フェナシルスルホニル〕。
ミノ保護基には下記が含まれる： カルバミン酸エステル：〔メチル及びエチル、9-フルオレニルメチル、9-(2-
スルホ)フルオレニルメチル、9-(2,7-ジブロム)フルオレニルメチル、2,7-ジ-t-
ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]-メチ
ル、4-メトキシフェナシル； 置換エチル：〔2,2,2-トリクロルエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェ
ニルエチル、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル、1,1-ジメチル-2-ハロエチル
、1,1-ジメチル-2,2-ジブロムエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロルエチル、
1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチル、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチル
エチル、2-(2'-及び4'-ピリジル)エチル、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキシ
アミド)エチル、t-ブチル、1-アダマンチル、ビニル、アリル、1-イソプロピル
アリル、シナミル、4-ニトロシナミル、8-キノリル、N-ヒドロキシピペリジニル
、アルキルジチオベンジル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、p-ブロム
ベンジル、p-クロルベンジル、2,4-ジクロルベンジル、4-メチルスルフィニルベ
ンジル、9-アントリルメチル、ジフェニルメチル〕； 被支援開裂基：〔2-メチルチオエチル、2-メチルスルホニルエチル、2-(pトル
エンスルホニル)エチル、[2-(1,3-ジチアニル)]メチル、4-メチルチオフェニル
、2,4-ジメチルチオフェニル、2-ホスフォニオエチル、2-トリフェニルホスフォ
ニオイソプロピル、1,1-ジメチル-2-シアノエチル、m-クロル-p-アシルオキシベ
ンジル、p-(ジヒドロオキシボリル)ベンジル、5-ベンズイソキサゾリルメチル、
2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチル〕； 光分解開裂能を有する基：〔m-ニトロフェニル、3,5-ジメトキシベンジル、o-
ニトロベンジル、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、フェニル(o-ニトロフェニ
ル)メチル〕； 尿素型誘導体：〔フェノチアジニル-10-カルボニル誘導体、N'-p-トルエンス
ルホニルアミノカルボニル、N'-フェニルアミノチオカルボニル〕； 種々のカルバミン酸エステル：〔t-アミル、チオカルバミン酸S-ベンジル、p-
シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロ
ピルメチル、p-デシクロキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2-ジメトキシ
カルボニルビニル、o-(N,N-ジメチルカルボキシアミド)ベンジル、1,1-ジメチル
-3-(N,N-ジメチルカルボキシアミド)プロピル、1,1-ジメチルプロピニル、ジ(2-
ピリジル)メチル、2-フラニルメチル、2-ヨードエチル、イソボルニル、イソブ
チル、イソニコチニル、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1-メチルシク
ロブチル、1-メチルシクロヘキシル、1-メチル-1-シクロプロピルメチル、1-メ
チル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニ
ル)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチル、フ
ェニル、p-(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニル、4-(トリメ
チルアンモニウム)ベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル〕； アミド：〔N-ホルミル、N-アセチル、N-クロルアセチル、N-トリクロルアセチ
ル、N-トリフルオロアセチル、N-フェニルアセチル、N-3-フェニルプロピオニル
、N-ピコリノイル、N-3-ピリジルカルボキシアミド、N-ベンゾイルフェニルアラ
ニル誘導体、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイル〕； 被支援開裂アミド：〔N-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキシア
セチル、N-アセトアセチル、(N'-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、N-3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N-3-(o-ニトロフェニル)プロ
ピオニル、N-2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロピオニル、N-2-メチル-2-(o
-フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N-4-クロルブチリル、N-3-メチル-3-
ニトロブチリル、N-o-ニトロシナモイル、N-アセチルメチオニン誘導体、N-o-ニ
トロベンゾイル、N-o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、4,5-ジフェニル-3
-オキサゾリン-2-オン〕； 環状イミド誘導体：〔N-フタルイミド、N-ジチアスクシノイル、N-2,3-ジフェ
ニルマレオイル、N-2,5-ジメチルピロリル、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルア
ザシクロペンタン付加物、5-置換-1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン
-2-オン、5-置換-1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置
換-3,5-ジニトロ-4-ピリドニル〕； N-アルキルアミン及びN-アリールアミン：〔N-メチル、N-アリル、N-[2-(トリ
メチルシリル)エトキシ]メチル、N-3-アセトキシプロピル、N-(1-イソプロピル-
4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)、第４級アンモニウム塩、N-ベンジル、
N-ジ(4-メトキシフェニル)メチル、N-5-ジベンゾスベリル、N-トリフェニルメチ
ル、N-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N-9-フェニルフルオレニル、N-
2,7-ジクロル-9-フルオレニルメチレン、N-フェロセニルメチル、N-2-ピコリル
アミン-N'-オキシド〕； イミン誘導体：〔N-1,1-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキ
シベンジリデン、N-ジフェニルメチレン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレン、
N(N',N'-ジメチルアミノメチレン、N,N'-イソプロピリデン、N-p-ニトロベンジ
リデン、N-サリチリデン、N-5-クロルサリチリデン、N-(5-クロル-2-ヒドロキシ
フェニル)フェニルメチレン、N-シクロヘキシリデン〕； エナミン誘導体：〔N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキシル)〕； N-金属誘導体：〔N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニ
ル(ペンタカルボニルクロム-又は-タングステン)]カルベニル、N-銅又はN-亜鉛
キレート〕； N-N 誘導体：〔N-ニトロ、N-ニトロソ、N-オキシド〕； N-P 誘導体：〔N-ジフェニルホスフィニル、N-ジメチルチオホスフィニル、N-
ジフェニルチオホスフィニル、N-ジアルキル ホスフォリル、N-ジベンジル ホス
フォリル、N-ジフェニル ホスフォリル〕； N-Si 誘導体；N-S 誘導体；N-スルフェニル誘導体：〔N-ベンゼンスルフェニ
ル、N-o-ニトロベンゼンスルフェニル、N-2,4-ジニトロベンゼンスルフェニル、
N-ペンタクロルベンゼンスルフェニル、N-2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフ
ェニル、N-トリフェニルメチルスルフェニル、N-3-ニトロピリジンスルフェニル
〕；並びに N-スルホニル誘導体：〔N-p-トルエンスルホニル、N-ベンゼンスルホニル、N-
2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-2,4,6-トリメトキシベン
ゼンスルホニル、N-2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-ペンタメ
チルベンゼンスルホニル、N-2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホ
ニル、N-4-メトキシベンゼンスルホニル、N-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニ
ル、N-2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホニル、N-2,2,5,7,8-ペンタメチ
ルクロマン-6-スルホニル、N-メタンスルホニル、N-β-トリメチルシリルエタン
スルホニル、N-9-アントラセンスルホニル、N-4-(4',8'-ジメトキシナフチルメ
チル)ベンゼンスルホニル、N-ベンジルスルホニル、N-トリフルオロメチルスル
ホニル、N-フェナシルスルホニル〕。
【００５７】 さらに代表的なアミノ保護基にはカルバミン酸エステル及びアミドが、さらに
代表的なアミノ保護基にはN-アセチル基が含まれる。
代表的なアミノ保護基にはN-アセチル基が含まれる。
【００５８】 立体異性体：式１及び式２Ａ又は式２Ｂの化合物には、濃縮又は分割光学異性
体が含まれている。その構造表現から明らかなように、当該光学異性体は、その
構造に不斉原子が含まれている。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、並
びに個々の光学異性体は、合成後にこれを分離するか、或いは実質的に鏡像体又
はジアステレオマーの片割れを含まないように合成することもできる。これらの
異性体も、全て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物において、例えばR1 , R2又はR4においてキラル中心の存在が明らかである。
体が含まれている。その構造表現から明らかなように、当該光学異性体は、その
構造に不斉原子が含まれている。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物、並
びに個々の光学異性体は、合成後にこれを分離するか、或いは実質的に鏡像体又
はジアステレオマーの片割れを含まないように合成することもできる。これらの
異性体も、全て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物において、例えばR1 , R2又はR4においてキラル中心の存在が明らかである。
【００５９】 本発明における鏡像異性体に富む異性体混合物又は純粋な異性体は、一つ又は
二つ以上の下記に列挙する方法により調製される。当該方法のリストは、ほぼ優
先順位の高い方法から順に並べられている。即ち合成方法として、キラル前駆体
から立体特異的に先ず対象化合物を合成し、次にこれらをクロマトグラフ法によ
り分離する方法の方が、自然結晶化法より通常は優先されるべきである。
二つ以上の下記に列挙する方法により調製される。当該方法のリストは、ほぼ優
先順位の高い方法から順に並べられている。即ち合成方法として、キラル前駆体
から立体特異的に先ず対象化合物を合成し、次にこれらをクロマトグラフ法によ
り分離する方法の方が、自然結晶化法より通常は優先されるべきである。
【００６０】 立体特異合成法に関しては、例の中でこれを説明することとする。適切な出発
キラル原料が使用でき且つキラル中心において予定外のラセミ化が起こらないよ
うな反応ステップが選ばれる場合、立体特異的合成法は便利に使用できる合成方
法である。立体特異合成法の利点の一つは、不必要な鏡像異性体を生成しないこ
とにある。不必要な鏡像異性体が生成すると、これを最終製品から除去しなけれ
ばならず、これにより、合成収率が全体として低下してしまうからである。一般
に当該技術分野に精通した者であれば、どんな出発原料を用い、どんな反応条件
を選べば、立体特異合成法により目的とする鏡像異性体に富む生成物、即ち純粋
な異性体が得られるかは、容易に理解できるところであろう。
キラル原料が使用でき且つキラル中心において予定外のラセミ化が起こらないよ
うな反応ステップが選ばれる場合、立体特異的合成法は便利に使用できる合成方
法である。立体特異合成法の利点の一つは、不必要な鏡像異性体を生成しないこ
とにある。不必要な鏡像異性体が生成すると、これを最終製品から除去しなけれ
ばならず、これにより、合成収率が全体として低下してしまうからである。一般
に当該技術分野に精通した者であれば、どんな出発原料を用い、どんな反応条件
を選べば、立体特異合成法により目的とする鏡像異性体に富む生成物、即ち純粋
な異性体が得られるかは、容易に理解できるところであろう。
【００６１】 適切な立体特異合成法が経験的な設計又は日常的な実験で決定できない場合で
も、当技術分野に精通した者であれば、その他の方法を使用してこれを行うこと
ができるであろう。一般的に有用な方法の一つは、クロマトグラフ法により、キ
ラルクロマトグラフ用樹脂上で鏡像体を分離する方法である。これらの樹脂は、
一般にパークルカラムと呼ばれるカラムの中に詰められて市販されている。当該
カラムには、キラル分離用の固定相が含まれている。分離対象のラセミ化合物を
溶液中に溶解させ、当該溶液を当該カラムに注入し、HPLCにより分離する。例え
ば、クロマトグラフ学会(The Chromatographic Society)−キラル分離に関する
国際シンポジウム議事録（1987年９月３−４日）を参照されたい。本議事録の内
容は、参考として本明細書中に引用した。最適分離技術によるスクリーニングに
使用し得るキラル分離カラムの例として、Diacel Chriacel OD, Regis Pirkle C
ovalent D-phenylglycine, Regis Pirkle Type 1A, Astec Cyclobond II, Astec
Cyclobond III, Serva Chiral D-DL=Daltosil 100, Bakerbond DNBLeu, Sumipa
x OA-1000, Merck Cellulose Triacetate Column, Astec Cyclobond I-Beta, 又
はRegis Pirkle Covalent D-Naphthylalanineを挙げることができる。全てのラ
セミ混合物に対して、これら全てのカラムが有効であるとは限らない。しかし、
当技術分野に精通した者であれば、一寸した日常的スクリーニングを行うことに
より最も有効な固定相を選定できることは、容易に理解し得るであろう。かかる
カラムを使用する場合、本発明の化合物の態様を使用することが望ましい。この
場合、クロマトグラフへの注入サンプルは中和せず、例えばカルボキシル基など
の酸性基であっても、これをエステル化したりアミド化したりする必要は無い。
も、当技術分野に精通した者であれば、その他の方法を使用してこれを行うこと
ができるであろう。一般的に有用な方法の一つは、クロマトグラフ法により、キ
ラルクロマトグラフ用樹脂上で鏡像体を分離する方法である。これらの樹脂は、
一般にパークルカラムと呼ばれるカラムの中に詰められて市販されている。当該
カラムには、キラル分離用の固定相が含まれている。分離対象のラセミ化合物を
溶液中に溶解させ、当該溶液を当該カラムに注入し、HPLCにより分離する。例え
ば、クロマトグラフ学会(The Chromatographic Society)−キラル分離に関する
国際シンポジウム議事録（1987年９月３−４日）を参照されたい。本議事録の内
容は、参考として本明細書中に引用した。最適分離技術によるスクリーニングに
使用し得るキラル分離カラムの例として、Diacel Chriacel OD, Regis Pirkle C
ovalent D-phenylglycine, Regis Pirkle Type 1A, Astec Cyclobond II, Astec
Cyclobond III, Serva Chiral D-DL=Daltosil 100, Bakerbond DNBLeu, Sumipa
x OA-1000, Merck Cellulose Triacetate Column, Astec Cyclobond I-Beta, 又
はRegis Pirkle Covalent D-Naphthylalanineを挙げることができる。全てのラ
セミ混合物に対して、これら全てのカラムが有効であるとは限らない。しかし、
当技術分野に精通した者であれば、一寸した日常的スクリーニングを行うことに
より最も有効な固定相を選定できることは、容易に理解し得るであろう。かかる
カラムを使用する場合、本発明の化合物の態様を使用することが望ましい。この
場合、クロマトグラフへの注入サンプルは中和せず、例えばカルボキシル基など
の酸性基であっても、これをエステル化したりアミド化したりする必要は無い。
【００６２】 他の方法においては、混合物中の鏡像体を、キラル補助物質を含むジアステレ
オマーに変換し、次に通常のカラムクロマトグラフ法により当該共役物を分離す
る。この方法は特に本発明の態様が遊離ヒドロキシル基を含む場合、これがキラ
ル補助物質と塩又は共有結合を形成するので、本発明に非常に適した方法である
。キラルを含まない純粋なアミノ酸、有機酸又は有機スルホン酸は、全てキラル
補助物質として探索価値のある化合物であり、全て当技術分野で良く知られたキ
ラル補助物質である。かかる補助物質との塩を形成させることもでき、或いはこ
れらを官能基に共有結合させることもできる。
オマーに変換し、次に通常のカラムクロマトグラフ法により当該共役物を分離す
る。この方法は特に本発明の態様が遊離ヒドロキシル基を含む場合、これがキラ
ル補助物質と塩又は共有結合を形成するので、本発明に非常に適した方法である
。キラルを含まない純粋なアミノ酸、有機酸又は有機スルホン酸は、全てキラル
補助物質として探索価値のある化合物であり、全て当技術分野で良く知られたキ
ラル補助物質である。かかる補助物質との塩を形成させることもでき、或いはこ
れらを官能基に共有結合させることもできる。
【００６３】 使用可能なその他の方法として酵素分解法がある。この方法においては、ラセ
ミ混合物中の鏡像体の共有結合誘導体（一般に低級アルキルエステル）を調製し
、次に当該誘導体を酵素分解（通常は加水分解）する。この方法を成功させるた
めには、立体特異的な開裂能を有する酵素を選択しなければならない。従って、
日常的な方法で幾つかの酵素について検索を行っておくことが必要になる場合が
多い。エステルの開裂反応を行わせる場合、一群のエステラーゼ、ホスファター
ゼ及びリパーゼを選択し、対象誘導体に対するこれら酵素の活性を測定する。代
表的なエステラーゼとして、肝臓、膵臓、その他動物の臓器から採取したエステ
ラーゼを挙げることができ、その中にはブタの肝臓エステラーゼが含まれる。
ミ混合物中の鏡像体の共有結合誘導体（一般に低級アルキルエステル）を調製し
、次に当該誘導体を酵素分解（通常は加水分解）する。この方法を成功させるた
めには、立体特異的な開裂能を有する酵素を選択しなければならない。従って、
日常的な方法で幾つかの酵素について検索を行っておくことが必要になる場合が
多い。エステルの開裂反応を行わせる場合、一群のエステラーゼ、ホスファター
ゼ及びリパーゼを選択し、対象誘導体に対するこれら酵素の活性を測定する。代
表的なエステラーゼとして、肝臓、膵臓、その他動物の臓器から採取したエステ
ラーゼを挙げることができ、その中にはブタの肝臓エステラーゼが含まれる。
【００６４】 鏡像体混合物が溶液又は溶融物から集塊（即ち純粋な鏡像体結晶の混合物）と
して分離してくる場合には、当該結晶はこれを機械的に分離することができる。
この方法により、特定の鏡像体に富む製剤を調製することができる。しかし、こ
の方法は大規模調製には適しておらず、真のラセミ化合物に対してその価値は低
い。
して分離してくる場合には、当該結晶はこれを機械的に分離することができる。
この方法により、特定の鏡像体に富む製剤を調製することができる。しかし、こ
の方法は大規模調製には適しておらず、真のラセミ化合物に対してその価値は低
い。
【００６５】 不斉合成法によっても、特定の鏡像体に富む混合物を得ることができる。例え
ば、キラル保護基を被保護基と反応させ、当該反応混合物を平衡状態に到達させ
る。当該反応が鏡像異性体的に特異な反応であれば、得られる生成物は当該鏡像
異性体に富んだものとなる。
ば、キラル保護基を被保護基と反応させ、当該反応混合物を平衡状態に到達させ
る。当該反応が鏡像異性体的に特異な反応であれば、得られる生成物は当該鏡像
異性体に富んだものとなる。
【００６６】 鏡像体混合物の分離に関しては、Jean Jacques, Andre Collet及びSamuel H.
Wilen共著「鏡像異性体、ラセミ体及びそれらの分割」[Krieger Publishing Com
pany (フロリダ州マラバー)], 1991, ISBN 0-89464-618-4), 第２部「鏡像異性
体混合物の分割」, pp.217-435; 特に第４節「直接結晶化による分割」, pp.217
-251; 第５節「ジアステレオマーの生成及び分離」, pp.251-369; 第６節「結晶
化−不斉変換の誘導」, pp.369-378; 及び第７節「実験的側面及び分割技術」,
pp.378-435; その中でも特に第5.1.4項「アルコールの分割−アルコールの塩形
成誘導体への変換」, pp.263-266; 第5.2.3項「アルコール、チオール、及びフ
ェノールの共有結合誘導体」, pp.332-335; 第5.1.1項「酸の分割」pp.257-259;
第5.1.2項「塩基の分割」, pp.259-260; 第5.1.3項「アミノ酸の分割」, pp.26
1-263; 第5.2.1項「酸の共有結合誘導体」, pp.329; 第5.2.2項「アミンの共有
結合誘導体」,pp. 330-331; 第5.2.4項「アルデヒド、ケトン、及びスルホキシ
ドの共有結合誘導体」, pp.335-339；及び第5.2.7項「共有結合ジアステレオマ
ーのクロマトグラフ挙動」, pp.348-354の中にその記載がある。これらの文献は
ここに一例として挙げたものであり、これらに限定されるものではない。これら
全ての文献は、参考として本明細書の中にこれを引用した。
Wilen共著「鏡像異性体、ラセミ体及びそれらの分割」[Krieger Publishing Com
pany (フロリダ州マラバー)], 1991, ISBN 0-89464-618-4), 第２部「鏡像異性
体混合物の分割」, pp.217-435; 特に第４節「直接結晶化による分割」, pp.217
-251; 第５節「ジアステレオマーの生成及び分離」, pp.251-369; 第６節「結晶
化−不斉変換の誘導」, pp.369-378; 及び第７節「実験的側面及び分割技術」,
pp.378-435; その中でも特に第5.1.4項「アルコールの分割−アルコールの塩形
成誘導体への変換」, pp.263-266; 第5.2.3項「アルコール、チオール、及びフ
ェノールの共有結合誘導体」, pp.332-335; 第5.1.1項「酸の分割」pp.257-259;
第5.1.2項「塩基の分割」, pp.259-260; 第5.1.3項「アミノ酸の分割」, pp.26
1-263; 第5.2.1項「酸の共有結合誘導体」, pp.329; 第5.2.2項「アミンの共有
結合誘導体」,pp. 330-331; 第5.2.4項「アルデヒド、ケトン、及びスルホキシ
ドの共有結合誘導体」, pp.335-339；及び第5.2.7項「共有結合ジアステレオマ
ーのクロマトグラフ挙動」, pp.348-354の中にその記載がある。これらの文献は
ここに一例として挙げたものであり、これらに限定されるものではない。これら
全ての文献は、参考として本明細書の中にこれを引用した。
【００６７】 本発明の態様には、当該方法の一段階又は一操作を実施したときに過渡的に形
成される組成物が含まれている。例えば、式１の化合物を添加物、例えば水、シ
クロデキストリン、ＰＥＧ、アルコール、プロピレングリコール、ベンジルアル
コール又は安息香酸ベンジルに接触させた場合、ある１成分を添加する前におい
ては、当該組成物は他の成分と不均一な混合物である。当該成分を接触させると
、当該混合物の均一性が高まり、各成分相互間の比率が所定の比率に近づく。こ
のように、本明細書で開示する組成物においては、約３重量%未満の水、例えば0
.5重量%未満の水を任意にこれに含ませることができ、その組成物は、式１の化
合物（例えば16α-ブロムエピアンドロステロン）の約0.0001-99重量%及び１種
類又は２種類以上の添加物からなることもある。これらの過渡的な組成物は、本
発明の組成物又は処方を調製するときに必然的に生成する中間体であり、特許可
能な範囲まで本発明の態様の中に含まれるものとする。
成される組成物が含まれている。例えば、式１の化合物を添加物、例えば水、シ
クロデキストリン、ＰＥＧ、アルコール、プロピレングリコール、ベンジルアル
コール又は安息香酸ベンジルに接触させた場合、ある１成分を添加する前におい
ては、当該組成物は他の成分と不均一な混合物である。当該成分を接触させると
、当該混合物の均一性が高まり、各成分相互間の比率が所定の比率に近づく。こ
のように、本明細書で開示する組成物においては、約３重量%未満の水、例えば0
.5重量%未満の水を任意にこれに含ませることができ、その組成物は、式１の化
合物（例えば16α-ブロムエピアンドロステロン）の約0.0001-99重量%及び１種
類又は２種類以上の添加物からなることもある。これらの過渡的な組成物は、本
発明の組成物又は処方を調製するときに必然的に生成する中間体であり、特許可
能な範囲まで本発明の態様の中に含まれるものとする。
【００６８】 式１の化合物：式１の化合物又は「本発明の化合物」は、１種類又は２種類以
上のトリパノソーマ寄生虫を持つ験体の治療又は当該寄生虫による験体感染の予
防に有用である。
上のトリパノソーマ寄生虫を持つ験体の治療又は当該寄生虫による験体感染の予
防に有用である。
【００６９】 式１の好ましい化合物においては、ステロイド環に結合したR2部分は通常β配
置を有し、２個のR1はQ2に結合し、Ｘは二重結合した酸素部分（=O）である。通
常、Q2に結合したR1の一つはβ配置において水素であり、Q2に結合したもう一つ
のR1は水素又はハロゲンであり、α配置では通常臭素である。５−６の位置には
二重結合が存在する。このような好ましい化合物にはデヒドロエピアンドロステ
ロン(DHEA)及び16α-ブロムデヒドロエピアンドロステロン(Br-DHEA)が含まれる
。
置を有し、２個のR1はQ2に結合し、Ｘは二重結合した酸素部分（=O）である。通
常、Q2に結合したR1の一つはβ配置において水素であり、Q2に結合したもう一つ
のR1は水素又はハロゲンであり、α配置では通常臭素である。５−６の位置には
二重結合が存在する。このような好ましい化合物にはデヒドロエピアンドロステ
ロン(DHEA)及び16α-ブロムデヒドロエピアンドロステロン(Br-DHEA)が含まれる
。
【００７０】 式１の他の好ましい化合物には、式１の17-ケトステロイドが含まれる。ここ
に、５−６の位置には二重結合が存在し、Ｘは=Oであり、Q2は-CH2-又は-CHBr-
であり、R2は-H, -S(O)(O)-OH, -S(O)(O)-ONa, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-
CH2-O-C(O)-R6（ここにR6は独立にC1-14の直鎖又は分枝アルキル）、-P(O)(O)-O
-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7（ここにR7は独立にグルクロニド基又はC1-1 4 の直鎖又は分枝アルキル基）、或いはR2はグルクロニド基である。他の好まし
い化合物には、構造20−43を持つ化合物が含まれる。 ここに、構造20−43の各々について、 Q3及びQ6はそれぞれ-C(R1)3 であり、且つ各R1は独立に選ばれ； Ｘ及びＹは独立に-OH, -H, 低級アルキル基 (例えばC1-6のアルキル基)
, -C(O)-O-R5, -O-C(O)-R5, ハロゲンであり、或いはＸ及びＹは同じ位置に存在
するR1とともに、独立にケトン(=O)であり； 各R1は独立に選ばれ、且つ上記定義の通りであり； R2及びR5は上記定義の通りである。
に、５−６の位置には二重結合が存在し、Ｘは=Oであり、Q2は-CH2-又は-CHBr-
であり、R2は-H, -S(O)(O)-OH, -S(O)(O)-ONa, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-
CH2-O-C(O)-R6（ここにR6は独立にC1-14の直鎖又は分枝アルキル）、-P(O)(O)-O
-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7（ここにR7は独立にグルクロニド基又はC1-1 4 の直鎖又は分枝アルキル基）、或いはR2はグルクロニド基である。他の好まし
い化合物には、構造20−43を持つ化合物が含まれる。 ここに、構造20−43の各々について、 Q3及びQ6はそれぞれ-C(R1)3 であり、且つ各R1は独立に選ばれ； Ｘ及びＹは独立に-OH, -H, 低級アルキル基 (例えばC1-6のアルキル基)
, -C(O)-O-R5, -O-C(O)-R5, ハロゲンであり、或いはＸ及びＹは同じ位置に存在
するR1とともに、独立にケトン(=O)であり； 各R1は独立に選ばれ、且つ上記定義の通りであり； R2及びR5は上記定義の通りである。
【００７１】 幾つかの態様においては、式１の化合物は構造20−43を有し、構造２，３，４
，５又は６のR1基は、それぞれ独立に-OH, ハロゲン又はアルコキシ基であり、
その他のR1は全て水素であり；R2は-OH, エステル基，チオエステル基又はカル
バミン酸エステル基であり；或いはR2は３位のR1とともに=Oで構成され；Ｙは-H
, -OH, ハロゲン又は-O-C(O)-R5であり；或いはＹは16位のR1とともに=Oで構成
され；Ｘは-OH又は-O-C(O)-R5であり；或いはＸは17位のR1とともに=Oで構成さ
れ；Q3及びQ6はそれぞれ独立に-CH3又は-CH20Hである。当該態様には構造20−43
の化合物が含まれ、ここに３位、16位又は17位に２個の-OHが存在する。
，５又は６のR1基は、それぞれ独立に-OH, ハロゲン又はアルコキシ基であり、
その他のR1は全て水素であり；R2は-OH, エステル基，チオエステル基又はカル
バミン酸エステル基であり；或いはR2は３位のR1とともに=Oで構成され；Ｙは-H
, -OH, ハロゲン又は-O-C(O)-R5であり；或いはＹは16位のR1とともに=Oで構成
され；Ｘは-OH又は-O-C(O)-R5であり；或いはＸは17位のR1とともに=Oで構成さ
れ；Q3及びQ6はそれぞれ独立に-CH3又は-CH20Hである。当該態様には構造20−43
の化合物が含まれ、ここに３位、16位又は17位に２個の-OHが存在する。
【００７２】 本発明の好ましい態様には、式44で表される化合物が含まれる。 ここに、Ｙは水素又は臭素であり；R44は-H, -S(O)(O)-OH, -S(O)(O)-ONa, -S(O
)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6,-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-
O-C(O)-R7又は構造（Ａ）のグルクロニド基である。他の好ましい態様において
、式44のＹ及びR44はともに水素である。特に好ましい化合物はデヒドロエピア
ンドロステロンである（式44のＹ及びR44はともに水素であり、二重結合が５−
６位に存在する）。他の態様においては、当該化合物はエピアンドロステロン（
式44のＹ及びR44がともに水素であり、二重結合が５−６位に存在しない）であ
る。16位にF, Cl, Br又はIが存在する16-ハロエピアンデロステロン（例えば16
α-ブロムエピアンドロステロン）も、抗ウィルス剤として使用することができ
る。その他の好ましい化合物は、（ｉ）16α-ブロムデヒドロエピアンドロステ
ロン、（ii）デヒドロエピアンドロステロン-3-サルフェート（式44においてＹ
は-H、R44は-S(O)(O)-OMであり、５−６位には二重結合が存在する）、及び(iii
) 5β-アンドロスタン-3β-オール-17-オンである。式44の化合物に係わる化合
物で構成されるこれに関連する態様は、式44の化合物から成り、ここにステロイ
ド核に結合している１，２，３，４，５又は６位の水素原子は独立に選ばれた-O
H, -Br, -Cl, -F, -I, -OCH3又は-OC2H5の原子又は基で置換されている。
)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6,-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-
O-C(O)-R7又は構造（Ａ）のグルクロニド基である。他の好ましい態様において
、式44のＹ及びR44はともに水素である。特に好ましい化合物はデヒドロエピア
ンドロステロンである（式44のＹ及びR44はともに水素であり、二重結合が５−
６位に存在する）。他の態様においては、当該化合物はエピアンドロステロン（
式44のＹ及びR44がともに水素であり、二重結合が５−６位に存在しない）であ
る。16位にF, Cl, Br又はIが存在する16-ハロエピアンデロステロン（例えば16
α-ブロムエピアンドロステロン）も、抗ウィルス剤として使用することができ
る。その他の好ましい化合物は、（ｉ）16α-ブロムデヒドロエピアンドロステ
ロン、（ii）デヒドロエピアンドロステロン-3-サルフェート（式44においてＹ
は-H、R44は-S(O)(O)-OMであり、５−６位には二重結合が存在する）、及び(iii
) 5β-アンドロスタン-3β-オール-17-オンである。式44の化合物に係わる化合
物で構成されるこれに関連する態様は、式44の化合物から成り、ここにステロイ
ド核に結合している１，２，３，４，５又は６位の水素原子は独立に選ばれた-O
H, -Br, -Cl, -F, -I, -OCH3又は-OC2H5の原子又は基で置換されている。
【００７３】 他の態様においては、式１の17-ケトステロイドがデヒドロ-エピアンドロステ
ロンであり、式44のR44が-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R5, -P(O)
(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7又は構造（Ａ）のグルクロニド基であ
り；Ｙは水素であり；５−６位には重結合が存在する。式44のその他化合物には
、デヒドロエピアンドロステロンの共役物が含まれる。ここに、Ｙは水素であり
、二重結合が５−６位に存在し、R44は硫酸ヘキシル、硫酸ドデシル、硫酸オク
タデシル、硫酸オクタデカノイル、硫酸O-ジヘキサデシルグリセリン、スルホン
酸ヘキサデカン、燐酸ジオクタデカノイルグリセリン又は燐酸O-ヘキサデシルグ
リセリンである。
ロンであり、式44のR44が-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R5, -P(O)
(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7又は構造（Ａ）のグルクロニド基であ
り；Ｙは水素であり；５−６位には重結合が存在する。式44のその他化合物には
、デヒドロエピアンドロステロンの共役物が含まれる。ここに、Ｙは水素であり
、二重結合が５−６位に存在し、R44は硫酸ヘキシル、硫酸ドデシル、硫酸オク
タデシル、硫酸オクタデカノイル、硫酸O-ジヘキサデシルグリセリン、スルホン
酸ヘキサデカン、燐酸ジオクタデカノイルグリセリン又は燐酸O-ヘキサデシルグ
リセリンである。
【００７４】 本発明における他の好ましい態様において、式１のステロイドは式45の化合物
であり、 ここに、R50は-H, -OH又は=Oであり；R51はBr, -Cl, -F又は-Iであり；R52は-OH
又は=Oであり；R49は-H, -OH又は-OR53であり；R53はC1-18のアルキル基, C2-18 のアルケニル基, C2-18のアルキニル基, C1-18のエステル基, C1-18のチオエス
テル基であり、上記C1-18又はC2-18の基は１個又は２個以上の水素の位置で１個
又は２個以上の独立に選ばれた-O-, -S-, -OH, -NH2, -SH又は=O基で置換され；
或いはR53はチオアセタール基、硫酸エステル基、スルホン酸エステル基、カル
バミン酸エステル基又はチオエステル基である。好ましい態様の一つにおいて、
R49は-O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56であり、ここにR54は-NH2, -OH,
-SH, -O-PO3, -SO3又は-OSO3であり；R55は-H, -NH2, -OH, -SH, -O-PO3, -SO3 又は-OSO3であり；R56はC1-18のアルキル基，C2-18のアルケニル基，C2-18のア
ルキニル基，C1-18のエステル基，C1-18のチオエステル基であり、ここに上記C1 -18 又はC2-18の基は１個又は２個以上の水素原子が１個又は２個以上の独立に選
ばれた-OH, -NH2又は-SH基、並びにその前駆体、代謝産物及び類似体で置換され
ている。式44に関連する化合物で構成される関連態様は式45の化合物で構成され
、ここにステロイド核に結合する１，２，３，４，５又は６位の水素原子は、独
立に選ばれた-OH, -Br, -Cl, -F, -I, -0CH3又は-OC2H5の原子又は基で置換され
ている。
であり、 ここに、R50は-H, -OH又は=Oであり；R51はBr, -Cl, -F又は-Iであり；R52は-OH
又は=Oであり；R49は-H, -OH又は-OR53であり；R53はC1-18のアルキル基, C2-18 のアルケニル基, C2-18のアルキニル基, C1-18のエステル基, C1-18のチオエス
テル基であり、上記C1-18又はC2-18の基は１個又は２個以上の水素の位置で１個
又は２個以上の独立に選ばれた-O-, -S-, -OH, -NH2, -SH又は=O基で置換され；
或いはR53はチオアセタール基、硫酸エステル基、スルホン酸エステル基、カル
バミン酸エステル基又はチオエステル基である。好ましい態様の一つにおいて、
R49は-O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56であり、ここにR54は-NH2, -OH,
-SH, -O-PO3, -SO3又は-OSO3であり；R55は-H, -NH2, -OH, -SH, -O-PO3, -SO3 又は-OSO3であり；R56はC1-18のアルキル基，C2-18のアルケニル基，C2-18のア
ルキニル基，C1-18のエステル基，C1-18のチオエステル基であり、ここに上記C1 -18 又はC2-18の基は１個又は２個以上の水素原子が１個又は２個以上の独立に選
ばれた-OH, -NH2又は-SH基、並びにその前駆体、代謝産物及び類似体で置換され
ている。式44に関連する化合物で構成される関連態様は式45の化合物で構成され
、ここにステロイド核に結合する１，２，３，４，５又は６位の水素原子は、独
立に選ばれた-OH, -Br, -Cl, -F, -I, -0CH3又は-OC2H5の原子又は基で置換され
ている。
【００７５】 他の好ましい態様においては、式１の化合物は式１Ｂ又は式１Ｃの構造を持っ
ている。 ここに、各R1はそれぞれ独立に-H, -OH, ハロゲン, -CHCH2, -CHCHCH3, -CCH, -
CCCH3, 或いは同じ炭素原子に結合しているその他の構造部分が存在せず、R1が=
Oであり、R2が-H, -OH, ハロゲン, C1-8のアルコキシ, -S-C(O)-(CH2)m-R4, -C(
O)-S-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4, -O-C(O)-NH
-(CH2)m-R4, -NH-C(O)-0-(CH2)m-R4, -O-C(S)-(CH2)m-R4, -C(S)-O-(CH2)m-R4,
-O-C(O)-(CH2)m-R4 又は-C(O)-O-(CH2)m-R4であり；R4は-H, -CH3, -C2H5, -C3H 7 , -C2H40H, -C3H6OH, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-
CH20H, C3-6のアルケニル基, C3-6のアルキニル基, ベンジル基又はフェニル基
であり、ここに当該フェニル基又はベンジル基は１、２、又は３位で独立に選ば
れたハロゲン、C1-14のアルコキシ基, -OH, -SH, -O-又は-NH-で任意に置換され
；又Q3及びQ6はそれぞれ独立に-H, -CH3又は-CH2OHであり；Q2は-C(R1)2-又は-C
H2-CH2-である。これらの態様において、Q3およびQ6は通常ともにβ形状であり
、これらは代表的には-CH3である。Q2は、通常α配置のBr, I又はOH部分を有す
る-CH2, -C(O)-, -CH(Br)-, -CH(I)-, 又は-CH(OH)-で構成され、或いはQ2は=O
で構成され；７位のR1は-H, -OH又は=Oである。式44化合物に関連する化合物か
ら成る関連態様は式１Ａ又は式１Ｂの化合物で構成され、ここにステロイド核に
結合した１位，２位，３位，４位，５位又は６位の水素原子は、それぞれ独立に
選ばれた-OH, Br, -Cl, -F, -I, -OCH3又は-OC2H5の原子又は基で置換される。
ている。 ここに、各R1はそれぞれ独立に-H, -OH, ハロゲン, -CHCH2, -CHCHCH3, -CCH, -
CCCH3, 或いは同じ炭素原子に結合しているその他の構造部分が存在せず、R1が=
Oであり、R2が-H, -OH, ハロゲン, C1-8のアルコキシ, -S-C(O)-(CH2)m-R4, -C(
O)-S-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4, -O-C(O)-NH
-(CH2)m-R4, -NH-C(O)-0-(CH2)m-R4, -O-C(S)-(CH2)m-R4, -C(S)-O-(CH2)m-R4,
-O-C(O)-(CH2)m-R4 又は-C(O)-O-(CH2)m-R4であり；R4は-H, -CH3, -C2H5, -C3H 7 , -C2H40H, -C3H6OH, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-
CH20H, C3-6のアルケニル基, C3-6のアルキニル基, ベンジル基又はフェニル基
であり、ここに当該フェニル基又はベンジル基は１、２、又は３位で独立に選ば
れたハロゲン、C1-14のアルコキシ基, -OH, -SH, -O-又は-NH-で任意に置換され
；又Q3及びQ6はそれぞれ独立に-H, -CH3又は-CH2OHであり；Q2は-C(R1)2-又は-C
H2-CH2-である。これらの態様において、Q3およびQ6は通常ともにβ形状であり
、これらは代表的には-CH3である。Q2は、通常α配置のBr, I又はOH部分を有す
る-CH2, -C(O)-, -CH(Br)-, -CH(I)-, 又は-CH(OH)-で構成され、或いはQ2は=O
で構成され；７位のR1は-H, -OH又は=Oである。式44化合物に関連する化合物か
ら成る関連態様は式１Ａ又は式１Ｂの化合物で構成され、ここにステロイド核に
結合した１位，２位，３位，４位，５位又は６位の水素原子は、それぞれ独立に
選ばれた-OH, Br, -Cl, -F, -I, -OCH3又は-OC2H5の原子又は基で置換される。
【００７６】 式１の化合物は、結晶又は多形体の形で存在することができる。
【００７７】 代謝産物：本発明の化合物が生体内で代謝されて生成した化合物に関しても、
当該化合物が新規であり、これまでの技術では明らかにされていなかった場合、
これらも本発明の範囲内に入るものとする。このような代謝産物は、例えば式１
の化合物を投与した場合、これらの化合物が酵素反応過程又は化学反応過程によ
り、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの反応を行うことにより
生成する。従って本発明には、本発明の化合物を験体（例えばヒト、齧歯類又は
霊長類）に代謝産物の生成に充分な時間だけ接触させることにより生成する、新
規且つ不明確な化合物も含まれる。このような生成物は、通常、本発明の化合物
を放射性同位元素（例えばC14又はH3）で標識化し、その検出可能量（例えば0.5
mg/kgを越える量）をラット、マウス、モルモット、ブタ、霊長類、などの動物
又はヒトに非経口投与又は経口投与し、これらの化合物を充分な時間（通常約30
秒−約30時間）をかけて代謝させ、その変換生成物を尿、血液、その他生物学的
サンプルから単離することにより同定される。これらの生成物は標識されている
ので、これを単離することは容易である（その他の化合物は、当該代謝産物中に
残っているエピトープに対して結合能を有するような抗体を使用してこれを単離
する）。当該代謝産物の構造決定は、従来から行われている方法（例えばHPLC,
MS又はNMR分析）を使用して実施する。一般に代謝産物の分析は、当技術分野に
精通する者に良く知られた従来の医薬品代謝研究と同じ方法により実施できる。
当該変換生成物はこれら自体が治療活性を持っていなかったとしても、生体内で
当該変換生成物を発見し得る手段が他に存在しない限り、本発明の化合物に関し
てその治療投与量を求める場合に有用である。
当該化合物が新規であり、これまでの技術では明らかにされていなかった場合、
これらも本発明の範囲内に入るものとする。このような代謝産物は、例えば式１
の化合物を投与した場合、これらの化合物が酵素反応過程又は化学反応過程によ
り、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの反応を行うことにより
生成する。従って本発明には、本発明の化合物を験体（例えばヒト、齧歯類又は
霊長類）に代謝産物の生成に充分な時間だけ接触させることにより生成する、新
規且つ不明確な化合物も含まれる。このような生成物は、通常、本発明の化合物
を放射性同位元素（例えばC14又はH3）で標識化し、その検出可能量（例えば0.5
mg/kgを越える量）をラット、マウス、モルモット、ブタ、霊長類、などの動物
又はヒトに非経口投与又は経口投与し、これらの化合物を充分な時間（通常約30
秒−約30時間）をかけて代謝させ、その変換生成物を尿、血液、その他生物学的
サンプルから単離することにより同定される。これらの生成物は標識されている
ので、これを単離することは容易である（その他の化合物は、当該代謝産物中に
残っているエピトープに対して結合能を有するような抗体を使用してこれを単離
する）。当該代謝産物の構造決定は、従来から行われている方法（例えばHPLC,
MS又はNMR分析）を使用して実施する。一般に代謝産物の分析は、当技術分野に
精通する者に良く知られた従来の医薬品代謝研究と同じ方法により実施できる。
当該変換生成物はこれら自体が治療活性を持っていなかったとしても、生体内で
当該変換生成物を発見し得る手段が他に存在しない限り、本発明の化合物に関し
てその治療投与量を求める場合に有用である。
【００７８】 下記に、式１の化合物の態様につき、その例を用いて説明する。
【００７９】 グループ１：ここに例示する態様については、表Ａに定義した化合物の構造指
示に基づいて、表Ｂに示した式１の化合物を示す。表Ｂに番号を示した各化合物
の構造は、式４の化合物でこれを表すことができる。 ここに、Q3及びQ6はともに-CH3であり；Q4は-CH2-であり；R2, R1A, Ｙ及びＸの
構造は表Ａに示す通りである。表Ａ及び表Ｂに従って指定された化合物は、これ
を「グループ１」化合物と呼ぶものとする。
示に基づいて、表Ｂに示した式１の化合物を示す。表Ｂに番号を示した各化合物
の構造は、式４の化合物でこれを表すことができる。 ここに、Q3及びQ6はともに-CH3であり；Q4は-CH2-であり；R2, R1A, Ｙ及びＸの
構造は表Ａに示す通りである。表Ａ及び表Ｂに従って指定された化合物は、これ
を「グループ１」化合物と呼ぶものとする。
【００８０】 表Ｂで指定された化合物は、化合物命名における下記慣例に従い、R2, R1A,
Ｙ及びＸに割り当てた番号でこれを示すものとする。R2, R1A, Ｙ及びＸには、
表Ａに示した化学構造の番号を使用するものとする。式４に示したようにR2は3
β位にあり、その他の原子価は水素がこれを満たしている。R2は３位の炭素に二
重結合で結ばれ、7β位のR1AはR1基であり、或いはR1Aは７位の炭素に二重結合
で結ばれたR1基である。Ｙは16α位にあり、水素がその他原子価を満たしている
。或いはR2は16位の炭素に二重結合で結ばれ、Ｘは17β位にあり、水素がその他
の原子価を満たし、又はＸは17位の炭素に二重結合で結ばれている。R2, R1A,
Ｙ又はＸの原子価が２価（例えば=O）である場合、これに対応する位置に水素は
存在しない。このように、1.2.1.1の番号で呼ばれるグループ１の化合物は、３
位及び７位の炭素（それぞれ可変基R2及びR1A）にβ-ヒドロキシル基が結合し、
16位の炭素（可変基Ｙ）に臭素が結合し、17位の炭素（可変基Ｘ）に酸素が二重
結合で結合（=O）した式４の構造、即ち下記の構造を有するものとする。
Ｙ及びＸに割り当てた番号でこれを示すものとする。R2, R1A, Ｙ及びＸには、
表Ａに示した化学構造の番号を使用するものとする。式４に示したようにR2は3
β位にあり、その他の原子価は水素がこれを満たしている。R2は３位の炭素に二
重結合で結ばれ、7β位のR1AはR1基であり、或いはR1Aは７位の炭素に二重結合
で結ばれたR1基である。Ｙは16α位にあり、水素がその他原子価を満たしている
。或いはR2は16位の炭素に二重結合で結ばれ、Ｘは17β位にあり、水素がその他
の原子価を満たし、又はＸは17位の炭素に二重結合で結ばれている。R2, R1A,
Ｙ又はＸの原子価が２価（例えば=O）である場合、これに対応する位置に水素は
存在しない。このように、1.2.1.1の番号で呼ばれるグループ１の化合物は、３
位及び７位の炭素（それぞれ可変基R2及びR1A）にβ-ヒドロキシル基が結合し、
16位の炭素（可変基Ｙ）に臭素が結合し、17位の炭素（可変基Ｘ）に酸素が二重
結合で結合（=O）した式４の構造、即ち下記の構造を有するものとする。
【００８１】 式１で示されるその他化合物グループの例として、下記のグループを挙げるこ
とができる。
とができる。
【００８２】 グループ２：グループ２の化合物について、表２にその例を示す。即ち、R2,
R1A, Ｙ及びＸの置換基は、表Ａに定義した通りである。但しグループ２におい
て、これらの基は式５に示すステロイド核に結合している。当該ステロイド核は
、式４に示したステロイド核と同じものであるが、５−６位の二重結合が存在せ
ず、又５位にα配置の水素が存在する点が異なっている。 従って、化合物番号1.2.1.1を有するグループ２の化合物の構造は下記の通りで
ある。 化合物番号1.2.1.1を有するグループの２化合物
R1A, Ｙ及びＸの置換基は、表Ａに定義した通りである。但しグループ２におい
て、これらの基は式５に示すステロイド核に結合している。当該ステロイド核は
、式４に示したステロイド核と同じものであるが、５−６位の二重結合が存在せ
ず、又５位にα配置の水素が存在する点が異なっている。 従って、化合物番号1.2.1.1を有するグループ２の化合物の構造は下記の通りで
ある。 化合物番号1.2.1.1を有するグループの２化合物
【００８３】 グループ３：グループ３の化合物は、表Ｂに示した通りである。即ち、R2, R1 A, Ｙ及びＸ置換基は表Ａに示した通りである。但し、この場合、これらの基は
式６に示したステロイド核に結合している。当該ステロイド核は式４に示したス
テロイド核と同じであるが、５−６位の二重結合が存在せず、５位にβ配置の水
素が存在する点が異なっている。 従って、化合物番号1.2.1.1を有するグループ３の化合物の構造は下記の通りで
ある。 化合物番号1.2.1.1を有するグループの３化合物
式６に示したステロイド核に結合している。当該ステロイド核は式４に示したス
テロイド核と同じであるが、５−６位の二重結合が存在せず、５位にβ配置の水
素が存在する点が異なっている。 従って、化合物番号1.2.1.1を有するグループ３の化合物の構造は下記の通りで
ある。 化合物番号1.2.1.1を有するグループの３化合物
【００８４】 グループ４：グループ４の化合物は、表Ｂに示した通りである。即ち、R2, R1 A, Ｙ及びＸ置換基は表Ａに定義した通りである。但し、これらの置換基が式７
に示したステロイド核に結合している。当該ステロイド核は式４のステロイド核
と同じであるが、Q3が-CH2OHである点が異なっている。 従って、1.2.1.1の番号で呼称されるグループ４の化合物は、下記の構造を有し
ている。 化合物番号1.2.1.1を有するグループ４の化合物
に示したステロイド核に結合している。当該ステロイド核は式４のステロイド核
と同じであるが、Q3が-CH2OHである点が異なっている。 従って、1.2.1.1の番号で呼称されるグループ４の化合物は、下記の構造を有し
ている。 化合物番号1.2.1.1を有するグループ４の化合物
【００８５】 グループ５：グループ２の化合物は、表Ｂに示した通りである。即ち、R2, R1 A, Ｙ及びＸ置換基は表Ａに示した通りである。但し、これらの置換基は式８に
示したステロイド核に結合している。当該ステロイド核は式４のステロイド核と
同じものであるが、５−６位に二重結合が存在せず、５位にα配置の水素が存在
し、Q3は-CH2OHである。 従って、1.2.1.1の番号で呼ばれるグループ５の化合物は、下記の構造を有して
いる。
示したステロイド核に結合している。当該ステロイド核は式４のステロイド核と
同じものであるが、５−６位に二重結合が存在せず、５位にα配置の水素が存在
し、Q3は-CH2OHである。 従って、1.2.1.1の番号で呼ばれるグループ５の化合物は、下記の構造を有して
いる。
【００８６】 グループ６：グループ６の化合物はグループ１−５の化合物と同じであるが、
式４−８のQ6がメチル基ではなく-CH2OHである点が異なっている。グループ６の
化合物においては、５つの下位グループが存在する。第１の下位グループ（下位
グループ６−１）にはグループ１の化合物で定義した置換基を有する同じステロ
イド核が存在するが、第２の下位グループ（下位グループ６−２）には、グルー
プ２の化合物で定義した置換基を有する同じステロイド核が存在する。下位グル
ープ６−３から下位グループ６−５までには、グループ３−５で定義した置換基
を有するステロイド核がそれぞれ存在する。従って、例えば1.2.1.1の番号が付
いた下位グループ６−１の化合物の構造は下記の通りである。 また、1.2.1.1の番号が付いた下位グループ６−２の化合物の構造は下記の通り
である。
式４−８のQ6がメチル基ではなく-CH2OHである点が異なっている。グループ６の
化合物においては、５つの下位グループが存在する。第１の下位グループ（下位
グループ６−１）にはグループ１の化合物で定義した置換基を有する同じステロ
イド核が存在するが、第２の下位グループ（下位グループ６−２）には、グルー
プ２の化合物で定義した置換基を有する同じステロイド核が存在する。下位グル
ープ６−３から下位グループ６−５までには、グループ３−５で定義した置換基
を有するステロイド核がそれぞれ存在する。従って、例えば1.2.1.1の番号が付
いた下位グループ６−１の化合物の構造は下記の通りである。 また、1.2.1.1の番号が付いた下位グループ６−２の化合物の構造は下記の通り
である。
【００８７】 グループ７：グループ７の化合物は、グループ１−５で示した化合物と同じで
あるが、式４−８におけるＹの部分がα配置ではなくβ配置である点が異なって
いる。グループ７は５つの下位グループで構成されている。ここに、当該化合物
は特にグループ６の化合物で述べられたのと本質的に同じ方法で命名されている
。但し、Ｙ基はβ配置である。
あるが、式４−８におけるＹの部分がα配置ではなくβ配置である点が異なって
いる。グループ７は５つの下位グループで構成されている。ここに、当該化合物
は特にグループ６の化合物で述べられたのと本質的に同じ方法で命名されている
。但し、Ｙ基はβ配置である。
【００８８】 グループ８：グループ８の化合物は、グループ１−５における命名と同じであ
る。但し、式４−８におけるＸ部分はβ配置ではなくα配置である。グループ８
は５つの下位グループで構成されている。ここに当該化合物の命名法はグループ
６の化合物と本質的に同じである。但し、Ｘ基がα配置である点が異なっている
。
る。但し、式４−８におけるＸ部分はβ配置ではなくα配置である。グループ８
は５つの下位グループで構成されている。ここに当該化合物の命名法はグループ
６の化合物と本質的に同じである。但し、Ｘ基がα配置である点が異なっている
。
【００８９】 グループ９：グループ９の化合物は、グループ１−５の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、式４−８におけるR2部分はβ配置ではなくα配置である。
グループ９は５つの下位グループで構成されている。ここに当該化合物の命名法
はグループ６の化合物と本質的に同じである。但し、R2基がα配置である点が異
なっている。
名されている。但し、式４−８におけるR2部分はβ配置ではなくα配置である。
グループ９は５つの下位グループで構成されている。ここに当該化合物の命名法
はグループ６の化合物と本質的に同じである。但し、R2基がα配置である点が異
なっている。
【００９０】 グループ10：グループ10の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡにおけるR2部分１−10が、下記構造部分で置換されて
いる。 １ -S-C(O)-CH3 ２ -S-C(O)-CH2-C6H5 ３ -O-S(O)-O-CH3 ４ -O-S(O)-O-CH2-C6H5 ５ -O-S(O)(O)-O-CH3 ６ -O-S(O)(O)-O-CH2-C6H5 ７ -O-C(O)-NH-CH3 ８ -O-C(O)-NH-C6H5 ９ -O-C(S)-CH3 10 -O-C(S)-CH2-C6H5
名されている。但し、表ＡにおけるR2部分１−10が、下記構造部分で置換されて
いる。 １ -S-C(O)-CH3 ２ -S-C(O)-CH2-C6H5 ３ -O-S(O)-O-CH3 ４ -O-S(O)-O-CH2-C6H5 ５ -O-S(O)(O)-O-CH3 ６ -O-S(O)(O)-O-CH2-C6H5 ７ -O-C(O)-NH-CH3 ８ -O-C(O)-NH-C6H5 ９ -O-C(S)-CH3 10 -O-C(S)-CH2-C6H5
【００９１】 グループ10は、25の下位グループで構成されている。その第１下位グループ（
下位グループ10−１）には、グループ１で定義した置換基を有する同じステロイ
ド核が存在する。但し、上記表ＡのR2部分又は基が、下記に挙げたR2部分又は基
で置換されている。1.2.1.1の番号が付いた下位グループ10−１の化合物の構造
は、下記の通りである。 1.2.1.1の番号が付いた下位グループ10−2の化合物の構造は、下記の通りである
。 1.2.1.1の番号が付いた下位グループ10−６−1の化合物の構造は、下記の通りで
ある。 1.2.1.1の番号が付いた下位グループ10−６−２の化合物の構造は、下記の通り
である。
下位グループ10−１）には、グループ１で定義した置換基を有する同じステロイ
ド核が存在する。但し、上記表ＡのR2部分又は基が、下記に挙げたR2部分又は基
で置換されている。1.2.1.1の番号が付いた下位グループ10−１の化合物の構造
は、下記の通りである。 1.2.1.1の番号が付いた下位グループ10−2の化合物の構造は、下記の通りである
。 1.2.1.1の番号が付いた下位グループ10−６−1の化合物の構造は、下記の通りで
ある。 1.2.1.1の番号が付いた下位グループ10−６−２の化合物の構造は、下記の通り
である。
【００９２】 グループ11：グループ11の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記の構造部分で置換されている点
が異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記の構造部分で置換されている点
が異なっている。
【００９３】 グループ12：グループ12の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【００９４】 グループ13：グループ13の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【００９５】 グループ14：グループ14の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【００９６】 グループ15：グループ15の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【００９７】 グループ16：グループ16の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【００９８】 グループ17：グループ17の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【００９９】 グループ18：グループ18の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【０１００】 グループ19：グループ19の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【０１０１】 グループ20：グループ20の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。
【０１０２】 グループ21：グループ21の化合物は、グループ１−９の化合物と同じ方法で命
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。 従って、1.2.1.1の番号の付いたグループ21−１の化合物の構造は、下記の通り
である。 他方、1.2.1.1の番号の付いたグループ21−２の化合物の構造は、下記の通りで
ある。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−３の化合物の構造は、下記の通りである。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−４の化合物の構造は、下記の通りである。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−６−１の化合物の構造は、下記の通りであ
る。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−６−２の化合物の構造は、下記の通りであ
る。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−６−3 の化合物の構造は、下記の通りであ
る。
名されている。但し、表ＡのR2部分１−10が下記構造部分で置換されている点が
異なっている。 従って、1.2.1.1の番号の付いたグループ21−１の化合物の構造は、下記の通り
である。 他方、1.2.1.1の番号の付いたグループ21−２の化合物の構造は、下記の通りで
ある。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−３の化合物の構造は、下記の通りである。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−４の化合物の構造は、下記の通りである。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−６−１の化合物の構造は、下記の通りであ
る。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−６−２の化合物の構造は、下記の通りであ
る。 1.2.1.1の番号の付いたグループ21−６−3 の化合物の構造は、下記の通りであ
る。
【０１０３】 グループ21におけるG12は、１個，２個，３個，４個，５個，６個，７個，８
個，９個，10個, 11個又は12個の炭素原子及び０個，１個，２個，３個，４個，
５個，６個，７個又は８個の独立に選ばれたＯ，Ｓ，Ｎ，Ｐ又はSiの原子で構成
される有機部分であるが、Si又はＰの原子が存在する場合には、当該Si又はＰの
原子は１個だけである。ここに、当該有機部分はC1-12のアルキル基，C2-12のア
ルケニル基，C2-12のアルキニル基，アリール基，C2-9のヘテロ環状基又はこれ
らの置換誘導体から任意に選ばれ、且つ１個，２個，３個，４個又はそれ以上の
置換基で構成される。ここに、各置換基は-O-, -S-, -NRPR- (-NH-を含む), -C(
O)-, =O, =S, -N(RPR)2 (-NH2を含む), -C(O)ORPR (-C(O)OHを含む）、-OC(O)RP R (-O-C(O)-Hを含む), -ORPR (-OHを含む), -SRPR (-SHを含む), -NO2, CN, -NH
C(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -
C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2及びハロゲン部分又は原子
から独立に選ばれる。ここに、各RPRは-Hと独立に選ばれる保護基であり、又は
両方のRPRはともに保護基で構成され、そしてA8はC1-8のアルキル基, C2-8のア
ルケニル基, C2-8のアルキニル基, C1-4のアルキルアルール基 (例えばベンジル
基), アリール基 (例えばフェニル基)又はC1-4のアルキル-C2-9ヘテロ環状基で
ある。G12部分には、-CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C6H13, -CH2-C6H5, -C2H4-C 6 H5, -C3H6-C6H5, -C6H5, -CH2-ヘテロ環状基, -CH2-CH2-ヘテロ環状基及びヘテ
ロ環状基が含まれ、それらの中のあるものは、１個，２個，３個又はそれ以上の
独立に選ばれた-O-, -S-, -F, -Cl, -Br, -I, -NH-, =O, -CN, -OCH3, -OC2H5,
-OC4H9, -NO2, -NH2, -COOH又は-NH-C(O)-部分で置換される。
個，９個，10個, 11個又は12個の炭素原子及び０個，１個，２個，３個，４個，
５個，６個，７個又は８個の独立に選ばれたＯ，Ｓ，Ｎ，Ｐ又はSiの原子で構成
される有機部分であるが、Si又はＰの原子が存在する場合には、当該Si又はＰの
原子は１個だけである。ここに、当該有機部分はC1-12のアルキル基，C2-12のア
ルケニル基，C2-12のアルキニル基，アリール基，C2-9のヘテロ環状基又はこれ
らの置換誘導体から任意に選ばれ、且つ１個，２個，３個，４個又はそれ以上の
置換基で構成される。ここに、各置換基は-O-, -S-, -NRPR- (-NH-を含む), -C(
O)-, =O, =S, -N(RPR)2 (-NH2を含む), -C(O)ORPR (-C(O)OHを含む）、-OC(O)RP R (-O-C(O)-Hを含む), -ORPR (-OHを含む), -SRPR (-SHを含む), -NO2, CN, -NH
C(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -C(O)-O-, -O-A8, -S-A8, -C(O)-A8, -OC(O)-A8, -
C(O)O-A8, =N-, -N=, =N-OH, -OPO3(RPR)2, -OSO3H2及びハロゲン部分又は原子
から独立に選ばれる。ここに、各RPRは-Hと独立に選ばれる保護基であり、又は
両方のRPRはともに保護基で構成され、そしてA8はC1-8のアルキル基, C2-8のア
ルケニル基, C2-8のアルキニル基, C1-4のアルキルアルール基 (例えばベンジル
基), アリール基 (例えばフェニル基)又はC1-4のアルキル-C2-9ヘテロ環状基で
ある。G12部分には、-CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C6H13, -CH2-C6H5, -C2H4-C 6 H5, -C3H6-C6H5, -C6H5, -CH2-ヘテロ環状基, -CH2-CH2-ヘテロ環状基及びヘテ
ロ環状基が含まれ、それらの中のあるものは、１個，２個，３個又はそれ以上の
独立に選ばれた-O-, -S-, -F, -Cl, -Br, -I, -NH-, =O, -CN, -OCH3, -OC2H5,
-OC4H9, -NO2, -NH2, -COOH又は-NH-C(O)-部分で置換される。
【０１０４】 その他の態様には、式４の化合物又は式４の化合物の種類を使用する方法が含
まれる。これらの化合物は、前記グループにおける所属別に命名され、本明細書
記載の治療又はその他用途に使用される。当該態様には、これら用途のいずれか
を目的として、いずれかに命名された式４の化合物又はその種類の化合物を使用
することが含まれる。ここに、（ｉ）R2はα配置であり；（ii）Q4は-CH(ハロゲ
ン)-であり；(iii) Ｘはα配置、17位の-Hはβ配置であり；（iv）Ｙはβ配置、
16位の-Hはα配置であり；（ｖ）R1Aはα配置、７位の-Hはβ配置である。
まれる。これらの化合物は、前記グループにおける所属別に命名され、本明細書
記載の治療又はその他用途に使用される。当該態様には、これら用途のいずれか
を目的として、いずれかに命名された式４の化合物又はその種類の化合物を使用
することが含まれる。ここに、（ｉ）R2はα配置であり；（ii）Q4は-CH(ハロゲ
ン)-であり；(iii) Ｘはα配置、17位の-Hはβ配置であり；（iv）Ｙはβ配置、
16位の-Hはα配置であり；（ｖ）R1Aはα配置、７位の-Hはβ配置である。
【０１０５】 態様には、式１の化合物（例えば式４の化合物）も含まれる。ここに、R4は任
意に置換されたC1-8のアルキル基、任意に置換されたC2-8のアルケニル基、任意
に置換されたC2-8のアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換さ
れたヘテロ環状基、任意に置換されたC1-8のアルキルアリール基，任意に置換さ
れたC1-8のアルキルヘテロ環状基，又は任意に置換された-CH2-C1-8有機部分（
当該有機部分はエステル基における記述に同じ）である。ここに、前記置換基は
、１個，２個，３個，４個，５個，６個又はそれ以上の-O-, -S-, -NH-, -NH-C(
O)-(即ち-NH-C(O)-又は-C(O)-NH-), =O, =NOH, NO2, -CN, -F, -Cl, Br, -I, -O
H, -SH又は-NH2によりそれぞれ独立に置換される。当該R4部分には-CH2-C1-6の
任意に置換されたアルキル基，-CH2-C2-6の任意に置換されたアルケニル基, -CH 2 -C1-6の任意に置換されたアリール基及び-CH2-C2-9の任意に置換されたヘテロ
環状基が含まれる。
意に置換されたC1-8のアルキル基、任意に置換されたC2-8のアルケニル基、任意
に置換されたC2-8のアルキニル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換さ
れたヘテロ環状基、任意に置換されたC1-8のアルキルアリール基，任意に置換さ
れたC1-8のアルキルヘテロ環状基，又は任意に置換された-CH2-C1-8有機部分（
当該有機部分はエステル基における記述に同じ）である。ここに、前記置換基は
、１個，２個，３個，４個，５個，６個又はそれ以上の-O-, -S-, -NH-, -NH-C(
O)-(即ち-NH-C(O)-又は-C(O)-NH-), =O, =NOH, NO2, -CN, -F, -Cl, Br, -I, -O
H, -SH又は-NH2によりそれぞれ独立に置換される。当該R4部分には-CH2-C1-6の
任意に置換されたアルキル基，-CH2-C2-6の任意に置換されたアルケニル基, -CH 2 -C1-6の任意に置換されたアリール基及び-CH2-C2-9の任意に置換されたヘテロ
環状基が含まれる。
【０１０６】 血漿濃度増加化合物：本発明の態様の１つは、験体の１種類又は２種類以上の
トリパノソーマ感染を防止し又はこれを治療するために式１の化合物とともに、
有効量の血漿濃度増加化合物、例えば式２Ａ又は式２Ｂの化合物を投与すること
を含む。式２Ａ又は式２Ｂの化合物に加えて、当該血漿濃度増加化合物には、下
記構造のババキニンＡ，ジジミン（イソサクラネチン-7-ルチノシド又はネオポ
ンシリン），フラバノマレイン（イソオカニン-7-グルコシド），フラバノン ア
ジン，フラバノン ジアセチルヒドラゾン，フラバノン ヒドラゾン，シリビン：
下記構造のシリクリスチン： 下記構造のイソシリビン： 下記構造のシランドリン： 及び下記構造（Ｅ）の化合物などが含まれる。 これらの化合物並びに式２Ａ及び式２Ｂの化合物は、一括してこれらを「血漿濃
度増加化合物」と呼ぶものとする。
トリパノソーマ感染を防止し又はこれを治療するために式１の化合物とともに、
有効量の血漿濃度増加化合物、例えば式２Ａ又は式２Ｂの化合物を投与すること
を含む。式２Ａ又は式２Ｂの化合物に加えて、当該血漿濃度増加化合物には、下
記構造のババキニンＡ，ジジミン（イソサクラネチン-7-ルチノシド又はネオポ
ンシリン），フラバノマレイン（イソオカニン-7-グルコシド），フラバノン ア
ジン，フラバノン ジアセチルヒドラゾン，フラバノン ヒドラゾン，シリビン：
下記構造のシリクリスチン： 下記構造のイソシリビン： 下記構造のシランドリン： 及び下記構造（Ｅ）の化合物などが含まれる。 これらの化合物並びに式２Ａ及び式２Ｂの化合物は、一括してこれらを「血漿濃
度増加化合物」と呼ぶものとする。
【０１０７】 式２Ａ及び式２Ｂの化合物には、ある種のフラボン、フラバン、及びこれらの
イソ類似体を含む数多くの天然及び合成フラボノイドを含む。式１の化合物から
成る組成物中に式２Ａ又は式２Ｂの化合物が存在すると、式１の化合物から成る
処方の生物学的利用能が全身的に高められることが明らかになっている。式２Ａ
又は式２Ｂの化合物、例えばナリンギン又はナリンゲニンが存在すると、式１の
化合物の血漿濃度が高まるのである。式２Ａ又は式２Ｂの化合物は、式１の化合
物を含む処方中に必ずしも存在する必要は無い。式２Ａ又は式２Ｂの化合物は、
例えば式１の化合物を投与する約１−４時間前、又は後、好ましくは式１の化合
物の投与前にこれを投与することもできる。これらの態様においては、式１の化
合物及び式２Ａ又は式２Ｂの化合物を含む処方を経口投与又は非経口投与するも
のである。
イソ類似体を含む数多くの天然及び合成フラボノイドを含む。式１の化合物から
成る組成物中に式２Ａ又は式２Ｂの化合物が存在すると、式１の化合物から成る
処方の生物学的利用能が全身的に高められることが明らかになっている。式２Ａ
又は式２Ｂの化合物、例えばナリンギン又はナリンゲニンが存在すると、式１の
化合物の血漿濃度が高まるのである。式２Ａ又は式２Ｂの化合物は、式１の化合
物を含む処方中に必ずしも存在する必要は無い。式２Ａ又は式２Ｂの化合物は、
例えば式１の化合物を投与する約１−４時間前、又は後、好ましくは式１の化合
物の投与前にこれを投与することもできる。これらの態様においては、式１の化
合物及び式２Ａ又は式２Ｂの化合物を含む処方を経口投与又は非経口投与するも
のである。
【０１０８】 当該血漿濃度増加化合物には、式50−65の化合物が含まれる。 ここに、 ６位のR8は、それぞれ独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアル
キル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, グルコシド
基, -CH2CH=C(CH3)2又は構造（Ｂ）の基であり； ８位のR8は、それぞれ独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアル
キル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, グルコシド
基, -CH2CH=C(CH3)2又は式50−65の化合物の残基であり、１個の水素原子が式50
−65のラジカルを作るために除去されており； R8Aは、それぞれ独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアルキル基
, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, グルコシド基, -CH 2 CH=C(CH3)2又は構造（Ｃ）の基であり； その他のR8は、それぞれ独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のア
ルキル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基又は-CH2CH=
C(CH3)2であり； （ｉ）R10は-OH又は-F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアルキル基, C1-6のアル
コキシ基, ネオヘスペリドシド，アピオグルコシド，ルチノシド，グルコシド，
ガラクトシド，ラムノシド，アラビノシド，又はこれら構造部分の立体異性体、
水和物、類似体、誘導体又は代謝産物であり、これらはいずれも、１個又は２個
以上の水素原子の位置で任意且つ独立に-OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアルキ
ル基, C1-6のアルコキシ基, グルコニド基又はC1-25の脂肪酸基で置換され；或
いは（ii）R10はババキニンＡ，ジジミン，フラバノマレイン、フラバノン アジ
ン、フラバノン ジアセチルヒドラゾン、フラバノン ヒドラゾン、シリビン、シ
リクリスチン，イソシリビン，シランドリン，構造（Ｅ）の部分、或いはこれら
構造部分の立体異性体、水和物、類似体、誘導体又は代謝産物のラジカルである
。
キル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, グルコシド
基, -CH2CH=C(CH3)2又は構造（Ｂ）の基であり； ８位のR8は、それぞれ独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアル
キル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, グルコシド
基, -CH2CH=C(CH3)2又は式50−65の化合物の残基であり、１個の水素原子が式50
−65のラジカルを作るために除去されており； R8Aは、それぞれ独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアルキル基
, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, グルコシド基, -CH 2 CH=C(CH3)2又は構造（Ｃ）の基であり； その他のR8は、それぞれ独立に-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のア
ルキル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基又は-CH2CH=
C(CH3)2であり； （ｉ）R10は-OH又は-F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアルキル基, C1-6のアル
コキシ基, ネオヘスペリドシド，アピオグルコシド，ルチノシド，グルコシド，
ガラクトシド，ラムノシド，アラビノシド，又はこれら構造部分の立体異性体、
水和物、類似体、誘導体又は代謝産物であり、これらはいずれも、１個又は２個
以上の水素原子の位置で任意且つ独立に-OH, -F, -Cl, -Br, -I, C1-6のアルキ
ル基, C1-6のアルコキシ基, グルコニド基又はC1-25の脂肪酸基で置換され；或
いは（ii）R10はババキニンＡ，ジジミン，フラバノマレイン、フラバノン アジ
ン、フラバノン ジアセチルヒドラゾン、フラバノン ヒドラゾン、シリビン、シ
リクリスチン，イソシリビン，シランドリン，構造（Ｅ）の部分、或いはこれら
構造部分の立体異性体、水和物、類似体、誘導体又は代謝産物のラジカルである
。
【０１０９】 その他治療に関する態様：本発明のもう1つの好ましい態様は、１種類又は２
種類以上の本発明による化合物を含む複合治療薬を、１種類又は２種類以上のマ
クロファージ刺激因子と同時投与又は連続投与する（及びさらに１種類又は２種
類以上の血漿濃度増加化合物を任意に同時投与する）ことにより、１種類又は２
種類以上の上記症状、例えばトリパノソーマ感染症を治療する方法を提供するも
のである。マクロファージ刺激因子は、当技術分野に精通した者には良く知られ
ており、その例として、GM-CSF（例えばCallardら, The Cytokine Facts Book,
Academic Press社, 1994, p.139を参照のこと；本明細書に引用）及びインター
ロイキン-4（"Leukine"としてImmunex社が、"Prokine"としてSchering Plough社
が市販）を挙げることができる。
種類以上の本発明による化合物を含む複合治療薬を、１種類又は２種類以上のマ
クロファージ刺激因子と同時投与又は連続投与する（及びさらに１種類又は２種
類以上の血漿濃度増加化合物を任意に同時投与する）ことにより、１種類又は２
種類以上の上記症状、例えばトリパノソーマ感染症を治療する方法を提供するも
のである。マクロファージ刺激因子は、当技術分野に精通した者には良く知られ
ており、その例として、GM-CSF（例えばCallardら, The Cytokine Facts Book,
Academic Press社, 1994, p.139を参照のこと；本明細書に引用）及びインター
ロイキン-4（"Leukine"としてImmunex社が、"Prokine"としてSchering Plough社
が市販）を挙げることができる。
【０１１０】 本発明者らは、本発明が特定の理論に縛られることを希望するものではない。
しかし、本発明において、驚くべきことにグルコース-6-ホスフェート デヒドロ
ジェナーゼの作用を抑制する化合物がマラリアに対して有効に作用するものと考
えられた。従って本発明は、本明細書記載の症状特にマラリアの治療において、
本発明の他の化合物又は併用療法に使用するのに適切であると本明細書に記載の
化合物と任意に組み合わせて複合治療を行う場合、グルコース-6-ホスフェート
デヒドロジェナーゼ抑制剤を投与することに関するものでもある。グルコース-6
-ホスフェート デヒドロジェナーゼの抑制剤が如何なるものか、或いはこのよう
な抑制効果を示す物質にはこの他に如何なる物質が存在するかについては、当分
野に精通した者であれば即座にこれに思い至るであろう。
しかし、本発明において、驚くべきことにグルコース-6-ホスフェート デヒドロ
ジェナーゼの作用を抑制する化合物がマラリアに対して有効に作用するものと考
えられた。従って本発明は、本明細書記載の症状特にマラリアの治療において、
本発明の他の化合物又は併用療法に使用するのに適切であると本明細書に記載の
化合物と任意に組み合わせて複合治療を行う場合、グルコース-6-ホスフェート
デヒドロジェナーゼ抑制剤を投与することに関するものでもある。グルコース-6
-ホスフェート デヒドロジェナーゼの抑制剤が如何なるものか、或いはこのよう
な抑制効果を示す物質にはこの他に如何なる物質が存在するかについては、当分
野に精通した者であれば即座にこれに思い至るであろう。
【０１１１】 本発明のもう1つの好ましい態様において、寄生虫に感染した赤血球の破壊効
率を高める目的で、本発明の化合物を１種類又は２種類以上の酸化剤と（さらに
血漿濃度増加化合物及びマクロファージ刺激因子或いはそのいずれかと任意に組
み合わせて）同時に患者に投与することができる。或いは血漿中の酸化ステロー
ルの濃度を高める目的で、当該患者に酸素換気を行うこともできる。
率を高める目的で、本発明の化合物を１種類又は２種類以上の酸化剤と（さらに
血漿濃度増加化合物及びマクロファージ刺激因子或いはそのいずれかと任意に組
み合わせて）同時に患者に投与することができる。或いは血漿中の酸化ステロー
ルの濃度を高める目的で、当該患者に酸素換気を行うこともできる。
【０１１２】 ここに開示した複合治療の各成分は、患者にこれを同時に（複合処方として）
、事実上同時に（例えば各化合物を数分間隔又は数時間間隔で）、又は順次（例
えば数日間隔又は１週間以上の間隔を開けて）患者に投与することもできる。例
えば本発明の化合物及び血漿濃度増加化合物（又はマクロファージ刺激因子或い
はこれら両者）を一緒にあるいは事実上同時に、例えば各化合物の投与を数分あ
るいは数時間開けて投与することができる、あるいは順次に、例えば数日あるい
は１週間以上開けて投与することもできる（この場合、酸化剤投与又は酸素換気
を同時又は順次且つ任意に行うこともできる）。複合治療薬投与におけるこれら
のバリエーションは、全て本発明の範囲内に含まれる。
、事実上同時に（例えば各化合物を数分間隔又は数時間間隔で）、又は順次（例
えば数日間隔又は１週間以上の間隔を開けて）患者に投与することもできる。例
えば本発明の化合物及び血漿濃度増加化合物（又はマクロファージ刺激因子或い
はこれら両者）を一緒にあるいは事実上同時に、例えば各化合物の投与を数分あ
るいは数時間開けて投与することができる、あるいは順次に、例えば数日あるい
は１週間以上開けて投与することもできる（この場合、酸化剤投与又は酸素換気
を同時又は順次且つ任意に行うこともできる）。複合治療薬投与におけるこれら
のバリエーションは、全て本発明の範囲内に含まれる。
【０１１３】 本明細書に記載した化合物の組合せを含む処方も本発明の範囲内に含まれる。
【０１１４】 ここに開示した化合物の組み合わせを下記症状の治療に使用する医薬に使用す
ることも本発明の範囲内に含めるものとする。即ち当該症状とは、マラリア，ア
フリカトリパノソーマ感染症，アメリカトリパノソーマ感染症並びに１種類又は
２種類以上の寄生虫又は当該寄生虫が原因の１種類又は２種類以上の病気，１種
類又は２種類以上のマイコプラズマ，或いは当該マイコプラズマが原因の１種類
又は２種類以上の病気，或いは１種類又は２種類以上の下記適応症又は感染症で
あり、下記が含まれる：（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カンジダ症,（ｃ）口腔潰
瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）,（ｄ）真菌性カンジダ症,（ｅ）ヒト乳頭
腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ）カポージ肉腫口腔病
変,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯状疱疹, 及び（ｌ）ロ
タウィルス、並びにその他米国特許第5,292,725号に開示された全ての適応症及
び感染症。
ることも本発明の範囲内に含めるものとする。即ち当該症状とは、マラリア，ア
フリカトリパノソーマ感染症，アメリカトリパノソーマ感染症並びに１種類又は
２種類以上の寄生虫又は当該寄生虫が原因の１種類又は２種類以上の病気，１種
類又は２種類以上のマイコプラズマ，或いは当該マイコプラズマが原因の１種類
又は２種類以上の病気，或いは１種類又は２種類以上の下記適応症又は感染症で
あり、下記が含まれる：（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カンジダ症,（ｃ）口腔潰
瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）,（ｄ）真菌性カンジダ症,（ｅ）ヒト乳頭
腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ）カポージ肉腫口腔病
変,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯状疱疹, 及び（ｌ）ロ
タウィルス、並びにその他米国特許第5,292,725号に開示された全ての適応症及
び感染症。
【０１１５】 本発明は、本発明の化合物を本明細書記載の治療用薬剤の製造に使用すること
を指向するものでもある。
を指向するものでもある。
【０１１６】 本発明はまた、肝臓の寄生虫（例えばトリパノソーマ寄生虫）に対して患者を
予防治療する目的で、本発明の化合物を投与することを指向するものでもある。
予防治療する目的で、本発明の化合物を投与することを指向するものでもある。
【０１１７】 製造品：本発明はまた、例えば包装材料、少なくとも１単位投与量の本発明の
化合物（併用治療薬として投与できる化合物の１単位投与量又はそれ以上と任意
に併用）及び当該化合物がここに開示する方法で使用し得ることを示すラベル又
は添付文書で構成される製造品を提供するものでもある。
化合物（併用治療薬として投与できる化合物の１単位投与量又はそれ以上と任意
に併用）及び当該化合物がここに開示する方法で使用し得ることを示すラベル又
は添付文書で構成される製造品を提供するものでもある。
【０１１８】 一つの態様において、製造品の一つは包装材料、少なくとも１単位投与量の17
-ケトステロイド化合物（式１の化合物）、及び当該17-ケトステロイド化合物（
式１の化合物）が本明細書記載の方法で使用し得ることを示すラベル又は添付文
書で構成される。当該包装材料は、１種類又は２種類以上の一般的に知られてい
る材料、例えば発泡体、厚紙、繊維ボード、ポリスチレン及びポリプロピレンか
らこれを造ることができ、当該包装材料を使用する当該化合物の包装用として、
適した大きさのものでなければならない。ラベル又は添付文書には、包装材料に
固定した荷札又はラベル、包装材料に印刷したラベル、或いは包装材料の中に挿
入した差込みラベルなどを使用することができる。本明細書で開示した治療にお
いて、当該17-ケトステロイドが例えば血漿濃度増加化合物又はマクロファージ
刺激因子或いはこれら両化合物と組み合わせて使用し得ることを、当該ラベルに
表示するものとする。当該ラベルには、当該化合物が当局（例えば米国食品医薬
品局）から、当該方法に従って医用又は獣医用に使用する承認を得ていることを
表示することもできる。当該ラベルには、適切な投与ルート、用法用量等を表示
することもできる。もし希望するなら、当該製造品には、少なくとも１単位投与
量の血漿濃度増加化合物又はマクロファージ刺激因子などのその他成分を含むこ
ともできる。
-ケトステロイド化合物（式１の化合物）、及び当該17-ケトステロイド化合物（
式１の化合物）が本明細書記載の方法で使用し得ることを示すラベル又は添付文
書で構成される。当該包装材料は、１種類又は２種類以上の一般的に知られてい
る材料、例えば発泡体、厚紙、繊維ボード、ポリスチレン及びポリプロピレンか
らこれを造ることができ、当該包装材料を使用する当該化合物の包装用として、
適した大きさのものでなければならない。ラベル又は添付文書には、包装材料に
固定した荷札又はラベル、包装材料に印刷したラベル、或いは包装材料の中に挿
入した差込みラベルなどを使用することができる。本明細書で開示した治療にお
いて、当該17-ケトステロイドが例えば血漿濃度増加化合物又はマクロファージ
刺激因子或いはこれら両化合物と組み合わせて使用し得ることを、当該ラベルに
表示するものとする。当該ラベルには、当該化合物が当局（例えば米国食品医薬
品局）から、当該方法に従って医用又は獣医用に使用する承認を得ていることを
表示することもできる。当該ラベルには、適切な投与ルート、用法用量等を表示
することもできる。もし希望するなら、当該製造品には、少なくとも１単位投与
量の血漿濃度増加化合物又はマクロファージ刺激因子などのその他成分を含むこ
ともできる。
【０１１９】 投与及び処方の方法：特定患者に対する投与量は、当該患者の全体的な健康状
態、投与方法、投与ルート及び（各ルートにおける）投与量、並びに副作用が存
在する場合にはその程度などの要因により変化する。適切な投与量は、当分野で
知られているパラメーターを用い、臨床医がこれを判断する。その場合、投与量
は最適量よりやや少な目の投与量から始め、その後に希望効果又は最適効果が得
られるまで、投与量を少しずつ増やして行くのが一般的な方法である。本発明に
よる化合物の投与量は、個々の症例毎に験体の症状、年齢及び性別などを考慮し
て、適切にこれを決定する。治療継続期間の長さに関しては、当分野に精通した
臨床医が患者を監視し、当該抑制剤により何時治療効果が得られたかを判断し、
投与量をさらに増やすか又は減らすか、治療を中止するか又は再開するか、或い
は治療方法を変えるかどうかを決定するのが普通である。
態、投与方法、投与ルート及び（各ルートにおける）投与量、並びに副作用が存
在する場合にはその程度などの要因により変化する。適切な投与量は、当分野で
知られているパラメーターを用い、臨床医がこれを判断する。その場合、投与量
は最適量よりやや少な目の投与量から始め、その後に希望効果又は最適効果が得
られるまで、投与量を少しずつ増やして行くのが一般的な方法である。本発明に
よる化合物の投与量は、個々の症例毎に験体の症状、年齢及び性別などを考慮し
て、適切にこれを決定する。治療継続期間の長さに関しては、当分野に精通した
臨床医が患者を監視し、当該抑制剤により何時治療効果が得られたかを判断し、
投与量をさらに増やすか又は減らすか、治療を中止するか又は再開するか、或い
は治療方法を変えるかどうかを決定するのが普通である。
【０１２０】 特定化合物の治療有効投与量は、化合物毎及び患者毎にやや変化する。一般的
な提案として、約0.1 mg−約500 mg/kgの投与量が、治療効果を有する有効な投
与量であると言える。通常、約0.5 mg/kg−約500 mg/kgの範囲内の投与量が使用
される。式１の化合物について、その１日当たりの代表的な投与量は約10 mg−
約750 mg、通常の投与量は約20 mg−約400 mgであり、この量を１回に投与する
こともでき、又はこれを２回以上に分割して投与することもできる。当該１回又
は２回以上に渡る投与量は、１カ所又は２カ所以上の部位に、或いは１つ以上の
ルートでこれを投与することができる。治療期間は、患者に自覚症状が無くなる
まで又は症状が著しく和らぐまで、１日１回充分な期間をかけてこれを行うのが
普通である。個々の患者の感染の重症度により、当該治療期間が数日間、数週間
、又はそれ以上に及ぶこともある。
な提案として、約0.1 mg−約500 mg/kgの投与量が、治療効果を有する有効な投
与量であると言える。通常、約0.5 mg/kg−約500 mg/kgの範囲内の投与量が使用
される。式１の化合物について、その１日当たりの代表的な投与量は約10 mg−
約750 mg、通常の投与量は約20 mg−約400 mgであり、この量を１回に投与する
こともでき、又はこれを２回以上に分割して投与することもできる。当該１回又
は２回以上に渡る投与量は、１カ所又は２カ所以上の部位に、或いは１つ以上の
ルートでこれを投与することができる。治療期間は、患者に自覚症状が無くなる
まで又は症状が著しく和らぐまで、１日１回充分な期間をかけてこれを行うのが
普通である。個々の患者の感染の重症度により、当該治療期間が数日間、数週間
、又はそれ以上に及ぶこともある。
【０１２１】 治療の頻度及び期間に関して、患者の症状を監視し、治療の中止，中断及び再
開に関して適切な判断を下す仕事は医師の裁量範囲内にある。このことは一般に
良く理解されているところである。
開に関して適切な判断を下す仕事は医師の裁量範囲内にある。このことは一般に
良く理解されているところである。
【０１２２】 本発明に基づく投与量は、個々の症例により、験体の症状、年齢及び性別など
を考慮して適切に判断される。さらに、上記及びその他の要因に基いて適切な投
与量を判断するのは、通常は熟練医師の裁量範囲内にあることも良く知られると
ころである。
を考慮して適切に判断される。さらに、上記及びその他の要因に基いて適切な投
与量を判断するのは、通常は熟練医師の裁量範囲内にあることも良く知られると
ころである。
【０１２３】 本発明の方法によれば、本発明の化合物は、これを経口投与、筋肉内(IM)投与
、静脈内(IV)投与、又は皮下(SC)投与することができる。この中で特に好ましい
のは静脈内投与である。その他の投与ルートを使用することもできるが、静脈内
投与を行うことにより驚くべき効果が発揮されることが明らかになっている。経
口投与を行う場合は、血漿濃度増加化合物を使用することが非常に重要であると
考えられる。或いは、当該化合物又はその塩をリポソーム懸濁液として、これを
静脈内又は筋肉内に投与することもできる。当該投与は、シクロデキストリン処
方でこれを行う（経口投与、SC投与、IV投与又はIM投与）こともできる。本発明
の化合物、及び医薬的又は生理的に使用可能なその塩は、治療対象の症状に適し
た投与ルート、すなわち経口、直腸、鼻腔、局部（目、頬又は舌下を含む）、膣
、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮膚内、脊髄内、硬膜内、硬膜外を
含む）及び肺（アエロゾルによる）など種々のルートで投与される。本発明の化
合物は、これを非経口投与、経口投与又は局部投与するのが一般的である。ある
態様において、経口投与によっては充分な生物学的利用能が得られない場合、上
記の他ルートで、当該化合物の投与を行うことができる。
、静脈内(IV)投与、又は皮下(SC)投与することができる。この中で特に好ましい
のは静脈内投与である。その他の投与ルートを使用することもできるが、静脈内
投与を行うことにより驚くべき効果が発揮されることが明らかになっている。経
口投与を行う場合は、血漿濃度増加化合物を使用することが非常に重要であると
考えられる。或いは、当該化合物又はその塩をリポソーム懸濁液として、これを
静脈内又は筋肉内に投与することもできる。当該投与は、シクロデキストリン処
方でこれを行う（経口投与、SC投与、IV投与又はIM投与）こともできる。本発明
の化合物、及び医薬的又は生理的に使用可能なその塩は、治療対象の症状に適し
た投与ルート、すなわち経口、直腸、鼻腔、局部（目、頬又は舌下を含む）、膣
、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮膚内、脊髄内、硬膜内、硬膜外を
含む）及び肺（アエロゾルによる）など種々のルートで投与される。本発明の化
合物は、これを非経口投与、経口投与又は局部投与するのが一般的である。ある
態様において、経口投与によっては充分な生物学的利用能が得られない場合、上
記の他ルートで、当該化合物の投与を行うことができる。
【０１２４】 本発明の態様には、式１の化合物を含むリポソーム又は脂質錯体で構成される
処方が含まれる。当該処方は、公知の方法、例えば米国特許第4427649号、第504
3165号、第5714163号、第5744158号、第5783211号、第5795589号、第5795987号
、第5798348号、第5811118号、第5820848号、第5834016号及び第5882678号の方
法により調製される。これらの特許は、全て参考文献として本明細書の中に引用
した。当該リポソームは、治療剤を追加又は他の薬剤（例えば式２Ａ又は式２Ｂ
の化合物）で任意構成されてもよい。当該リポソームは、標準的ルート〔例えば
経口、アエロゾル又は非経口（SC, IV, IMなど）〕ならどんなルートによっても
これを験体に投与することができる。
処方が含まれる。当該処方は、公知の方法、例えば米国特許第4427649号、第504
3165号、第5714163号、第5744158号、第5783211号、第5795589号、第5795987号
、第5798348号、第5811118号、第5820848号、第5834016号及び第5882678号の方
法により調製される。これらの特許は、全て参考文献として本明細書の中に引用
した。当該リポソームは、治療剤を追加又は他の薬剤（例えば式２Ａ又は式２Ｂ
の化合物）で任意構成されてもよい。当該リポソームは、標準的ルート〔例えば
経口、アエロゾル又は非経口（SC, IV, IMなど）〕ならどんなルートによっても
これを験体に投与することができる。
【０１２５】 本発明で有効な医薬品組成物は、式１の化合物又は医薬品として使用し得るそ
の塩を、医薬品として使用し得る担体とともに使用する場合が最も多い。溶液の
形が好ましい場合、水溶性の化合物又はその塩に対しては水を担体として使用す
る。他の態様においては、グルセリン，エタノール，プロピレングリコール，ポ
リエチレングリコール，DMSO，DMSO2，植物油，鉱物油，エタノール (訳者注：
重複), 安息香酸ベンジル，又はこれらの混合物などの有機媒介物が適している
。一般に如何なる場合においても、溶液はこれを適切な方法で滅菌すべきであり
、できれば0.22ミクロンフィルターでこれを濾過することが好ましい。本発明の
実施において有用な組成物は、バイアルびん，アンプルなどの容器に入れてこれ
を供給することができる。
の塩を、医薬品として使用し得る担体とともに使用する場合が最も多い。溶液の
形が好ましい場合、水溶性の化合物又はその塩に対しては水を担体として使用す
る。他の態様においては、グルセリン，エタノール，プロピレングリコール，ポ
リエチレングリコール，DMSO，DMSO2，植物油，鉱物油，エタノール (訳者注：
重複), 安息香酸ベンジル，又はこれらの混合物などの有機媒介物が適している
。一般に如何なる場合においても、溶液はこれを適切な方法で滅菌すべきであり
、できれば0.22ミクロンフィルターでこれを濾過することが好ましい。本発明の
実施において有用な組成物は、バイアルびん，アンプルなどの容器に入れてこれ
を供給することができる。
【０１２６】 幾つかの態様においては、本発明の組成物中に存在する式１の化合物又はここ
に開示する方法で使用する式１の化合物は、非水賦形剤中にこれを完全溶解して
使用する。しかし、他の幾つかの態様においては、例えば過渡的な組成物又は幾
つかの処方では、式１の化合物を部分的に溶解し、残りの部分は固体の状態で残
しておく。当該部分は懸濁状態又はコロイド状態であっても良い。これに関連す
る態様においては、式１の化合物を不完全溶解させ、懸濁又はゲルの状態にこれ
を保持する。
に開示する方法で使用する式１の化合物は、非水賦形剤中にこれを完全溶解して
使用する。しかし、他の幾つかの態様においては、例えば過渡的な組成物又は幾
つかの処方では、式１の化合物を部分的に溶解し、残りの部分は固体の状態で残
しておく。当該部分は懸濁状態又はコロイド状態であっても良い。これに関連す
る態様においては、式１の化合物を不完全溶解させ、懸濁又はゲルの状態にこれ
を保持する。
【０１２７】 式１の化合物又はそれらの塩の他にも、pH調節剤など、その他の添加剤、特に
酸，塩基，又は緩衝液を当該医薬品組成物に加えることができる。当該添加剤に
は乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及びグルコン酸ナトリウムなどがある。さ
らに当該組成物には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール
及び安息香酸ベンジルなどの耐微生物保存剤を加えることもできる。多目的バイ
アルびんが支給される場合には、同様にしてこのような耐微生物保存剤を当該医
薬品組成物に添加することもできる。当該処方は、当技術分野で公知の手段を使
用して、これを凍結乾燥できることは勿論である。
酸，塩基，又は緩衝液を当該医薬品組成物に加えることができる。当該添加剤に
は乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及びグルコン酸ナトリウムなどがある。さ
らに当該組成物には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール
及び安息香酸ベンジルなどの耐微生物保存剤を加えることもできる。多目的バイ
アルびんが支給される場合には、同様にしてこのような耐微生物保存剤を当該医
薬品組成物に添加することもできる。当該処方は、当技術分野で公知の手段を使
用して、これを凍結乾燥できることは勿論である。
【０１２８】 式１の化合物又は医薬品用途で使用が認められているその塩を使用して本発明
の方法でマラリアを治療する場合、ある種の化合物が特に優れた効力を発揮する
可能性が高いことが明らかになっている。
の方法でマラリアを治療する場合、ある種の化合物が特に優れた効力を発揮する
可能性が高いことが明らかになっている。
【０１２９】 当該処方には、前記投与ルートにそれぞれ適した処方が含まれる。当該処方は
、１回投与量の剤形として便利に提供され、且つ医薬品分野における公知の方法
でこれを調製することができる。これらの手法、使用する賦形剤の種類及び処方
については、例えば「レミントンの医薬品科学 (Remington's Pharmaceutical S
cience), Mack Publishing Co.」 (ペンシルバニア州イーストン), 1985, 第17
版; Nemaら, PDA J. Pharm. Sci. Tech. 51, 166-171, 1997の中に記載されてい
る。これらの文献は、いずれも参考として、本明細書の中にこれを引用した。本
発明の処方を調製する方法には、式１の化合物を１種類又は２種類以上の賦形剤
又は担体と混合する段階が含まれる。一般に当該処方は、液体賦形剤又は微粉砕
した固体賦形剤又はこれら両者と、均一且つ均質になるまで式１の化合物を混ぜ
合わせ、次に、必要なら当該製品を成形工程にかけることにより調製される。
、１回投与量の剤形として便利に提供され、且つ医薬品分野における公知の方法
でこれを調製することができる。これらの手法、使用する賦形剤の種類及び処方
については、例えば「レミントンの医薬品科学 (Remington's Pharmaceutical S
cience), Mack Publishing Co.」 (ペンシルバニア州イーストン), 1985, 第17
版; Nemaら, PDA J. Pharm. Sci. Tech. 51, 166-171, 1997の中に記載されてい
る。これらの文献は、いずれも参考として、本明細書の中にこれを引用した。本
発明の処方を調製する方法には、式１の化合物を１種類又は２種類以上の賦形剤
又は担体と混合する段階が含まれる。一般に当該処方は、液体賦形剤又は微粉砕
した固体賦形剤又はこれら両者と、均一且つ均質になるまで式１の化合物を混ぜ
合わせ、次に、必要なら当該製品を成形工程にかけることにより調製される。
【０１３０】 経口投与に適した本発明の処方は、カプセル、カシェ剤又は錠剤など、一個ず
つ分離された単位として、これを提供することができる。各単位には、予め決め
られた分量の式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物が粉体又は顆粒として；水性
又は非水性液体の溶液又は懸濁液として；又は水中油型の液体エマルション又は
油中水型の液体エマルションとして含まれている。式１或いは式２Ａ又は式２Ｂ
の化合物は、丸薬、舐薬又はペーストとしてこれを提供することもできる。
つ分離された単位として、これを提供することができる。各単位には、予め決め
られた分量の式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物が粉体又は顆粒として；水性
又は非水性液体の溶液又は懸濁液として；又は水中油型の液体エマルション又は
油中水型の液体エマルションとして含まれている。式１或いは式２Ａ又は式２Ｂ
の化合物は、丸薬、舐薬又はペーストとしてこれを提供することもできる。
【０１３１】 錠剤は、１種類又は２種類以上の賦形剤を併用し、圧縮又は湿性成形すること
によりこれを調製することができる。圧縮法による錠剤の場合、適切な機械を使
用し、任意に結合剤，潤滑剤，不活性希釈剤，保存剤，表面活性剤又は分散剤と
混合した粉体状又は顆粒状の自由流動性を有する式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの
化合物を圧縮することにより、これを調製することができる。湿製錠剤は、適切
な機械を使用し、不活性液体希釈剤で湿した粉体化合物の混合物を成形して調製
することができる。当該錠剤はこれを被覆し、又はこれに切り目を入れ、当該錠
剤内に存在する式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物を緩徐放出又は制御放出で
きるように、これを処方することもできる。
によりこれを調製することができる。圧縮法による錠剤の場合、適切な機械を使
用し、任意に結合剤，潤滑剤，不活性希釈剤，保存剤，表面活性剤又は分散剤と
混合した粉体状又は顆粒状の自由流動性を有する式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの
化合物を圧縮することにより、これを調製することができる。湿製錠剤は、適切
な機械を使用し、不活性液体希釈剤で湿した粉体化合物の混合物を成形して調製
することができる。当該錠剤はこれを被覆し、又はこれに切り目を入れ、当該錠
剤内に存在する式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物を緩徐放出又は制御放出で
きるように、これを処方することもできる。
【０１３２】 本発明におけるエマルション処方の油相は、公知の成分及び方法でこれを構成
することができる。当該油相は単に１種類の乳化剤（エマルジェントとも呼ばれ
る）で構成することもできるが、できれば１種類の脂肪又は油或いは脂肪及び油
の両方を含む少なくとも１種類の乳化剤で構成することが望ましい。できれば親
水性の乳化剤と親油性の乳化剤を併用することが好ましい。当該親油性乳化剤は
系の安定剤として機能する。油及び脂肪の両方を添加することも好ましい。また
、当該乳化剤を安定剤と併用し又は併用しないで使用した場合、当該乳化剤は乳
化ワックスを形成し、当該乳化ワックスと油及び脂肪が混ぜ合わされて乳化軟膏
ベースを形成する。当該軟膏ベースはクリーム処方の油状分散相を形成する。式
１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物で構成される処方に適したエマルジェント及
びエマルション安定剤には、TweenTM 60, SpanTM 80,セトステアリルアルコール
, ベンジルアルコール, ミリスチルアルコール, モノステアリン酸グリセリン及
びラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
することができる。当該油相は単に１種類の乳化剤（エマルジェントとも呼ばれ
る）で構成することもできるが、できれば１種類の脂肪又は油或いは脂肪及び油
の両方を含む少なくとも１種類の乳化剤で構成することが望ましい。できれば親
水性の乳化剤と親油性の乳化剤を併用することが好ましい。当該親油性乳化剤は
系の安定剤として機能する。油及び脂肪の両方を添加することも好ましい。また
、当該乳化剤を安定剤と併用し又は併用しないで使用した場合、当該乳化剤は乳
化ワックスを形成し、当該乳化ワックスと油及び脂肪が混ぜ合わされて乳化軟膏
ベースを形成する。当該軟膏ベースはクリーム処方の油状分散相を形成する。式
１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物で構成される処方に適したエマルジェント及
びエマルション安定剤には、TweenTM 60, SpanTM 80,セトステアリルアルコール
, ベンジルアルコール, ミリスチルアルコール, モノステアリン酸グリセリン及
びラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
【０１３３】 口腔投与に適した処方には、式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物で構成され
る味付きベースを使用したトローチが含まれる。当該味付きベースは、通常蔗糖
とアラビアガム又はトラガントガムからなる；またゼラチンとグリセリン或いは
蔗糖とアラビアガムなどの不活性ベース中に式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合
物を配合したパステル剤がある。
る味付きベースを使用したトローチが含まれる。当該味付きベースは、通常蔗糖
とアラビアガム又はトラガントガムからなる；またゼラチンとグリセリン或いは
蔗糖とアラビアガムなどの不活性ベース中に式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合
物を配合したパステル剤がある。
【０１３４】 直腸投与処方は、例えばココアバター又はサリチル酸エステルなどの適切な材
料をベースとする座薬として、これを提供することができる。
料をベースとする座薬として、これを提供することができる。
【０１３５】 肺内投与用又は鼻腔投与用の処方には、粒径が例えば0.01−200ミクロンの範
囲内にある粒子（例えば0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, １，２，５，30, 35ミクロ
ンなどのように、0.01−500ミクロンの範囲内で、0.1ミクロン刻みで粒径を変化
させた粒子など）などがある。このような粒子を鼻腔又は口腔を通して吸入投与
し、気管支又は肺胞に到達させる。アエロゾル投与又は粉末投与に適した処方は
、従来の方法に従ってこれを調製し、トリパノソーマ感染症の治療又は予防にこ
れまで使用されてきた化合物など他の治療剤とともにこれを投与することができ
る。吸入治療は、目盛り付きの吸入器を使用して、これを容易に投与することが
できる。
囲内にある粒子（例えば0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, １，２，５，30, 35ミクロ
ンなどのように、0.01−500ミクロンの範囲内で、0.1ミクロン刻みで粒径を変化
させた粒子など）などがある。このような粒子を鼻腔又は口腔を通して吸入投与
し、気管支又は肺胞に到達させる。アエロゾル投与又は粉末投与に適した処方は
、従来の方法に従ってこれを調製し、トリパノソーマ感染症の治療又は予防にこ
れまで使用されてきた化合物など他の治療剤とともにこれを投与することができ
る。吸入治療は、目盛り付きの吸入器を使用して、これを容易に投与することが
できる。
【０１３６】 膣投与処方は、式１の化合物の他に、当技術分野において公知の医薬用担体又
は賦形剤などを含むペッサリ，タンポン，クリーム，ゲル，ペースト，フォーム
又はスプレーの形で、これを提供することができる。
は賦形剤などを含むペッサリ，タンポン，クリーム，ゲル，ペースト，フォーム
又はスプレーの形で、これを提供することができる。
【０１３７】 非経口投与処方には、水性及び非水性の滅菌注射液などがある。当該注射液に
は、抗酸化剤，緩衝液，静菌薬，及び当該処方の浸透圧を験体の血液と揃えるた
めに使用する溶質などが含まれる；また水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び
粘稠化剤を添加することができる）も含まれる。当該処方は、１回の投与量又は
複数回の投与量を一つの容器に収め、これを提供することができる。当該容器に
は、例えば密閉したアンプル及びエラストマー製の栓が付いたバイアルを使用し
、凍結乾燥条件下でこれを保存することができる。これに滅菌液状担体（例えば
注射用水）を使用直前に添加するだけで使用することができる。即席の注射液及
び懸濁液は、既に述べた種類の滅菌した粉体，顆粒及び錠剤からこれを調製する
ことができる。単位投与量処方には、前述の通り、通常は式１或いは式２Ａ又は
式２Ｂの化合物の１日分の投与量、又はこれを幾つかに分割した投与量、又はこ
れをさらに適切に分割して得た分画が含まれる。
は、抗酸化剤，緩衝液，静菌薬，及び当該処方の浸透圧を験体の血液と揃えるた
めに使用する溶質などが含まれる；また水性及び非水性滅菌懸濁液（懸濁剤及び
粘稠化剤を添加することができる）も含まれる。当該処方は、１回の投与量又は
複数回の投与量を一つの容器に収め、これを提供することができる。当該容器に
は、例えば密閉したアンプル及びエラストマー製の栓が付いたバイアルを使用し
、凍結乾燥条件下でこれを保存することができる。これに滅菌液状担体（例えば
注射用水）を使用直前に添加するだけで使用することができる。即席の注射液及
び懸濁液は、既に述べた種類の滅菌した粉体，顆粒及び錠剤からこれを調製する
ことができる。単位投与量処方には、前述の通り、通常は式１或いは式２Ａ又は
式２Ｂの化合物の１日分の投与量、又はこれを幾つかに分割した投与量、又はこ
れをさらに適切に分割して得た分画が含まれる。
【０１３８】 幾つかの態様においては、式１の化合物を間欠的に投与する。これらの態様に
おいては、式１の化合物を験体に、少なくとも１日間、例えば約５−500 mg（一
般的には50−400 mg）投与する。次の少なくとも１日間（少なくとも24時間）は
、全く投与を行わない。さらに次の少なくとも１日間においては、例えば約50−
500 mgを投与しても、又は投与しなくても良い。間欠的投与法においては、１週
間のスケジュール（例えば１週間に１回，２回，３回又は４回）に基づいて投与
が行われる。例えば、月曜，水曜及び金曜；或いは火曜，木曜及び土曜に投与を
行い、これを約１週間，２週間，３週間，４週間，６週間，８週間，又はそれ以
上続け、その後約２，３，４，５，30, 45, 60, 90日又はそれ以上の期間投与を
行わず、その後再び月曜，水曜及び金曜に投与を行うことができる。投与を行う
場合は、１週間，２週間，３週間，４週間，６週間，８週間又はそれ以上の期間
これを続行する。週間投与法においては、１週間に１回，２回，３回，４回又は
５回、１週間，２週間，３週間，４週間又はそれ以上の期間に亘り、験体に対し
て式１の化合物を投与する。これに関連する態様においては、験体に対して毎日
投与を行い、これを２日，３日，４日，５日，６日，７日又はそれ以上の日数に
亘り続け；その後無投与期間が約１日，２日，３日，４日，５日，７日，14日,
30日, 45日, 60日, 90日又はそれ以上の日数続き；さらにその後、毎日投与を続
けることができる。これらの態様においては、さらに式２Ａ又は式２Ｂの化合物
による治療、或いは本明細書記載のその他治療を行うことができる。
おいては、式１の化合物を験体に、少なくとも１日間、例えば約５−500 mg（一
般的には50−400 mg）投与する。次の少なくとも１日間（少なくとも24時間）は
、全く投与を行わない。さらに次の少なくとも１日間においては、例えば約50−
500 mgを投与しても、又は投与しなくても良い。間欠的投与法においては、１週
間のスケジュール（例えば１週間に１回，２回，３回又は４回）に基づいて投与
が行われる。例えば、月曜，水曜及び金曜；或いは火曜，木曜及び土曜に投与を
行い、これを約１週間，２週間，３週間，４週間，６週間，８週間，又はそれ以
上続け、その後約２，３，４，５，30, 45, 60, 90日又はそれ以上の期間投与を
行わず、その後再び月曜，水曜及び金曜に投与を行うことができる。投与を行う
場合は、１週間，２週間，３週間，４週間，６週間，８週間又はそれ以上の期間
これを続行する。週間投与法においては、１週間に１回，２回，３回，４回又は
５回、１週間，２週間，３週間，４週間又はそれ以上の期間に亘り、験体に対し
て式１の化合物を投与する。これに関連する態様においては、験体に対して毎日
投与を行い、これを２日，３日，４日，５日，６日，７日又はそれ以上の日数に
亘り続け；その後無投与期間が約１日，２日，３日，４日，５日，７日，14日,
30日, 45日, 60日, 90日又はそれ以上の日数続き；さらにその後、毎日投与を続
けることができる。これらの態様においては、さらに式２Ａ又は式２Ｂの化合物
による治療、或いは本明細書記載のその他治療を行うことができる。
【０１３９】 当技術分野において通常の技量を有する者であれば、本明細書に記述され、説
明された個々の態様が持つ特徴を、本明細書に記載されたその他の態様を使用し
てさらに修飾し、本発明の範囲を越える改善を行うことも可能であり、このこと
は容易に理解されるところであろう。
明された個々の態様が持つ特徴を、本明細書に記載されたその他の態様を使用し
てさらに修飾し、本発明の範囲を越える改善を行うことも可能であり、このこと
は容易に理解されるところであろう。
【０１４０】 治療用途：治療用途においては、本発明の代表的な組成物は、１種類又は２種
類以上の式１の化合物で構成される。本発明の方法においては、１種類，２種類
又は３種類以上（通常は１種類）の当該化合物を含む組成物が使用される。本発
明の化合物を純品として投与することは可能であるが、これらの化合物を医薬品
処方の中に組み入れて使用すればさらに好ましい。本発明の処方においては、式
１の化合物の少なくとも１種類を、１種類又は２種類以上の医薬品用担体又は賦
形剤と組み合わせ、さらに他の治療剤、例えば式２Ａ又は式２Ｂの化合物，クロ
ロキン，クロロキン類似体，マクロファージ刺激因子及び酸化剤或いはこれらの
いずれかと任意に併用することもできる。１種類又は２種類以上の当該担体又は
賦形剤は、「他の処方成分と両立でき、且つ当該患者に対して無害である」とい
う意味で「使用可能な」ものでなければならない。
類以上の式１の化合物で構成される。本発明の方法においては、１種類，２種類
又は３種類以上（通常は１種類）の当該化合物を含む組成物が使用される。本発
明の化合物を純品として投与することは可能であるが、これらの化合物を医薬品
処方の中に組み入れて使用すればさらに好ましい。本発明の処方においては、式
１の化合物の少なくとも１種類を、１種類又は２種類以上の医薬品用担体又は賦
形剤と組み合わせ、さらに他の治療剤、例えば式２Ａ又は式２Ｂの化合物，クロ
ロキン，クロロキン類似体，マクロファージ刺激因子及び酸化剤或いはこれらの
いずれかと任意に併用することもできる。１種類又は２種類以上の当該担体又は
賦形剤は、「他の処方成分と両立でき、且つ当該患者に対して無害である」とい
う意味で「使用可能な」ものでなければならない。
【０１４１】 他の態様においては、式１の化合物についてその投与計画を作成し、これに従
って、比較的に高い投与量（例えば１日当たり約150−750 mg）を連続的又は（
本明細書で既に説明したように）間欠的に先ず投与（誘導投与）し；次にこれよ
り少ない投与量（例えば１日当たり約50−250 mgを連続的又は間欠的に投与する
）のメンテナンス投与を行う。これらの態様は、さらに式２Ａ又は式２Ｂの化合
物による治療或いは本明細書に記載したその他の治療から構成される。
って、比較的に高い投与量（例えば１日当たり約150−750 mg）を連続的又は（
本明細書で既に説明したように）間欠的に先ず投与（誘導投与）し；次にこれよ
り少ない投与量（例えば１日当たり約50−250 mgを連続的又は間欠的に投与する
）のメンテナンス投与を行う。これらの態様は、さらに式２Ａ又は式２Ｂの化合
物による治療或いは本明細書に記載したその他の治療から構成される。
【０１４２】 非経口処方には、シクロデキストリン、例えばαシクロデキストリン，βシク
ロデキストリン（例えばβヒドロキシプロピルシクロデキストリン）又はγシク
ロデキストリン（通常は水性処方で使用）が含まれ、１種類又は２種類以上の緩
衝液，塩（NaClなど；例えば当該溶液に等浸透圧性を付与するもの)，静菌剤，
あるいはその他当技術分野で知られる賦形剤，及び式１の化合物（濃度：例えば
約５−25 mg/mL, 一般的には約10−20 mg/mL）を添加することもできる。式１の
化合物及び１種類又は２種類以上の賦形剤で構成される非経口処方は、これを例
えば滅菌した生理的食塩水で希釈して験体に注射することができる。非経口処方
は、通常、静脈内，局部又は口腔ルートでこれをヒトなどの験体に投与する。非
水性処方では、プロピレングリコール，ＰＥＧ (例えばPEG 300又はPEG 400),
エタノール，及び安息香酸ベンジルなど、１種類又は２種類以上の溶媒を使用す
ることができる。代表的な水性処方及び非水性処方には、式１の化合物が約５−
約400 mg/mL、通常は約10−約200 mg/mL含まれる。かかる非経口処方は、口腔投
与、或いは筋肉内注射，静脈内注射，又は皮下注射によりこれを験体に投与する
ことができる。
ロデキストリン（例えばβヒドロキシプロピルシクロデキストリン）又はγシク
ロデキストリン（通常は水性処方で使用）が含まれ、１種類又は２種類以上の緩
衝液，塩（NaClなど；例えば当該溶液に等浸透圧性を付与するもの)，静菌剤，
あるいはその他当技術分野で知られる賦形剤，及び式１の化合物（濃度：例えば
約５−25 mg/mL, 一般的には約10−20 mg/mL）を添加することもできる。式１の
化合物及び１種類又は２種類以上の賦形剤で構成される非経口処方は、これを例
えば滅菌した生理的食塩水で希釈して験体に注射することができる。非経口処方
は、通常、静脈内，局部又は口腔ルートでこれをヒトなどの験体に投与する。非
水性処方では、プロピレングリコール，ＰＥＧ (例えばPEG 300又はPEG 400),
エタノール，及び安息香酸ベンジルなど、１種類又は２種類以上の溶媒を使用す
ることができる。代表的な水性処方及び非水性処方には、式１の化合物が約５−
約400 mg/mL、通常は約10−約200 mg/mL含まれる。かかる非経口処方は、口腔投
与、或いは筋肉内注射，静脈内注射，又は皮下注射によりこれを験体に投与する
ことができる。
【０１４３】 式１の化合物（１種類又は２種類以上の賦形剤をこれに添加することができる
）で構成される組成物の調製において、当該化合物を１種類又は２種類以上の賦
形剤と接触させる前又は後でこれを粉砕し、又はその他の方法でこれを顆粒化し
て所望の粒径とすることができる。例えば、式１の化合物（16α-ブロムエピア
ンドロステロンなど）を先ず粉砕し、平均粒子サイズ（即ち粒径）を約0.5−25
μM又は約１−10 μM（例えば約２，５又は10 μM）に調節し、その後で式１の
当該粉砕化合物を液体又は固体の賦形剤と接触させることができる。式１の化合
物を粉砕することにより、１種類又は２種類以上の液体賦形剤（例えばPEG 300
などのＰＥＧ，プロピレングリコール又は安息香酸ベンジルなど）の中に式１の
化合物を容易に溶解又は懸濁させることができ、或いは当該粉砕化合物を１種類
又は２種類以上の固体賦形剤（例えば充填剤，結合剤又は潤滑剤）と接触させる
場合には、当該薬物を容易にその中に均一分散させることができる。
）で構成される組成物の調製において、当該化合物を１種類又は２種類以上の賦
形剤と接触させる前又は後でこれを粉砕し、又はその他の方法でこれを顆粒化し
て所望の粒径とすることができる。例えば、式１の化合物（16α-ブロムエピア
ンドロステロンなど）を先ず粉砕し、平均粒子サイズ（即ち粒径）を約0.5−25
μM又は約１−10 μM（例えば約２，５又は10 μM）に調節し、その後で式１の
当該粉砕化合物を液体又は固体の賦形剤と接触させることができる。式１の化合
物を粉砕することにより、１種類又は２種類以上の液体賦形剤（例えばPEG 300
などのＰＥＧ，プロピレングリコール又は安息香酸ベンジルなど）の中に式１の
化合物を容易に溶解又は懸濁させることができ、或いは当該粉砕化合物を１種類
又は２種類以上の固体賦形剤（例えば充填剤，結合剤又は潤滑剤）と接触させる
場合には、当該薬物を容易にその中に均一分散させることができる。
【０１４４】 本明細書で開示した組成物及び処方は、本明細書で開示した症状、又は本明細
書で開示した感染に関連する１種類又は２種類以上の症状を治療し又は軽減させ
る目的で、これを使用することができる。これらの組成物及び処方は、ヒトにお
けるHIV1又はHIV2への感染など、レトロウィルスの感染に関連する１種類又は２
種類以上の症状を治療し又は軽減する目的でこれを使用することができる。本明
細書において、「１種類又は２種類以上の関連症状を軽減する」ということばづ
かいは、当該化合物又は処方が感染媒介物の複製を抑え、又は験体中に存在する
感染媒介物の数を減らし、或いは症状又は感染に関連し又は起因する１種類又は
２種類以上の症状を軽減させる（例えば熱を下げ；痛みの継続時間を短縮し、そ
の程度を下げ；或いは下痢又は疲労の程度を著しく低下させ又はこれらを完全に
除去する）ことを目的として使用し得ることを意味するものとする。
書で開示した感染に関連する１種類又は２種類以上の症状を治療し又は軽減させ
る目的で、これを使用することができる。これらの組成物及び処方は、ヒトにお
けるHIV1又はHIV2への感染など、レトロウィルスの感染に関連する１種類又は２
種類以上の症状を治療し又は軽減する目的でこれを使用することができる。本明
細書において、「１種類又は２種類以上の関連症状を軽減する」ということばづ
かいは、当該化合物又は処方が感染媒介物の複製を抑え、又は験体中に存在する
感染媒介物の数を減らし、或いは症状又は感染に関連し又は起因する１種類又は
２種類以上の症状を軽減させる（例えば熱を下げ；痛みの継続時間を短縮し、そ
の程度を下げ；或いは下痢又は疲労の程度を著しく低下させ又はこれらを完全に
除去する）ことを目的として使用し得ることを意味するものとする。
【０１４５】 上記の成分に加え、本発明の処方において、当該処方の種類によっては、当技
術分野で従来より知られている他の薬剤を特に添加することもできる。例えば経
口投与に適した処方には味付剤又は着色剤を添加することができる。
術分野で従来より知られている他の薬剤を特に添加することもできる。例えば経
口投与に適した処方には味付剤又は着色剤を添加することができる。
【０１４６】 本発明は、さらに、少なくとも１種類の式１或いは式２Ａ又は式２Ｂの化合物
、並びに獣医用途で使用し得る担体で構成される獣医用組成物を提供するもので
ある。また、式１の化合物は動物用飼料又は飲料水中にこれを添加しても良い。
獣医用途の賦形剤には、例えば少量のクロロホルムなど、通常ヒトの場合にはそ
の使用が適さないような化合物でも使用できる。
、並びに獣医用途で使用し得る担体で構成される獣医用組成物を提供するもので
ある。また、式１の化合物は動物用飼料又は飲料水中にこれを添加しても良い。
獣医用途の賦形剤には、例えば少量のクロロホルムなど、通常ヒトの場合にはそ
の使用が適さないような化合物でも使用できる。
【０１４７】 獣医用途で使用される担体は、当該組成物をネコ，イヌ，ウマ，マウス，ラッ
ト，ハムスター，ウサギ，及びその他の動物への投与目的に有用な物質であり、
その他の機能において不活性であり、又は獣医分野で使用し得る式１或いは式２
Ａ又は式２Ｂの化合物に対して親和性のある固体，液体又は気体物質であっても
よい。これら獣医用途の組成物は、これを経口，非経口又はその他所望のルート
（例えば本明細書記載のその他ルート）で、これを投与することができる。
ト，ハムスター，ウサギ，及びその他の動物への投与目的に有用な物質であり、
その他の機能において不活性であり、又は獣医分野で使用し得る式１或いは式２
Ａ又は式２Ｂの化合物に対して親和性のある固体，液体又は気体物質であっても
よい。これら獣医用途の組成物は、これを経口，非経口又はその他所望のルート
（例えば本明細書記載のその他ルート）で、これを投与することができる。
【０１４８】 式１の化合物の態様に、式１の定義範囲内に含まれる化合物の下位集団が、少
なくとも１種類の化合物が当該定義範囲に残る限り、これに包含されることもあ
り、又は除外されることもあり得る。例えば一般的に優先的に使用され且つ当該
処方に包含される式１の化合物のサブセットは、例えば16α-ブロムエピアンド
ロステロンからなる水性又は非水性処方である。例えば１件又は２件以上の従来
技術に関する参考文献又は出版物の中で既に開示されている１種類又は２種類以
上の化合物（及びその使用）に関しては、本発明の態様又は請求範囲において、
当該開示化合物又はその使用が、いずれかの請求項又は態様を新規性、明確性又
は発明水準が低いという理由で特許成立が危ぶまれる場合、これらを下位集団の
化合物として取り扱い、或いは式１の化合物例又はその使用例から、これを除外
する場合もあり得るものとした。
なくとも１種類の化合物が当該定義範囲に残る限り、これに包含されることもあ
り、又は除外されることもあり得る。例えば一般的に優先的に使用され且つ当該
処方に包含される式１の化合物のサブセットは、例えば16α-ブロムエピアンド
ロステロンからなる水性又は非水性処方である。例えば１件又は２件以上の従来
技術に関する参考文献又は出版物の中で既に開示されている１種類又は２種類以
上の化合物（及びその使用）に関しては、本発明の態様又は請求範囲において、
当該開示化合物又はその使用が、いずれかの請求項又は態様を新規性、明確性又
は発明水準が低いという理由で特許成立が危ぶまれる場合、これらを下位集団の
化合物として取り扱い、或いは式１の化合物例又はその使用例から、これを除外
する場合もあり得るものとした。
【０１４９】 他の態様として、オリゴヌクレオチド又はその類似体の細胞内送入を促進する
目的で、式１の化合物を当該オリゴヌクレオチド又はその類似体と結合させるこ
とができる。代表的な例として、オリゴヌクレオチドの5'位, 3'位又は2'位に付
いた末端ヒドロキシル基を介して、式１の化合物をステロイド核に結合させるこ
とができる。オリゴヌクレオチド及びその類似体に関しては既に公知であり、例
えば米国特許第4725677号, 第4973679号, 第4997927号, 第4415732号, 第445806
6号, 第5047524号, 第4959463号, 第5212295号, 第5386023号, 第5489677号, 第
5594121号, 第5614622号, 第5624621号; 及びPCT公開特許WO 92/07864号, WO 96
/29337号, WO 97/14706号, WO 97/14709号, WO 97/31009号, WO 98/04585号及び
WO 98/04575号の中に記載されている。これらの特許は、参考として本明細書の
中に引用した。
目的で、式１の化合物を当該オリゴヌクレオチド又はその類似体と結合させるこ
とができる。代表的な例として、オリゴヌクレオチドの5'位, 3'位又は2'位に付
いた末端ヒドロキシル基を介して、式１の化合物をステロイド核に結合させるこ
とができる。オリゴヌクレオチド及びその類似体に関しては既に公知であり、例
えば米国特許第4725677号, 第4973679号, 第4997927号, 第4415732号, 第445806
6号, 第5047524号, 第4959463号, 第5212295号, 第5386023号, 第5489677号, 第
5594121号, 第5614622号, 第5624621号; 及びPCT公開特許WO 92/07864号, WO 96
/29337号, WO 97/14706号, WO 97/14709号, WO 97/31009号, WO 98/04585号及び
WO 98/04575号の中に記載されている。これらの特許は、参考として本明細書の
中に引用した。
【０１５０】 合成方法：本発明で使用する化合物は、一般に公知の方法でこれを合成するこ
とができ、このことは当技術分野に精通した人達には容易に理解されるところで
あろう。従って、これら多くの化合物の合成に使用される方法を、ここで詳細に
説明する必要な無いものと考える。
とができ、このことは当技術分野に精通した人達には容易に理解されるところで
あろう。従って、これら多くの化合物の合成に使用される方法を、ここで詳細に
説明する必要な無いものと考える。
【０１５１】 R2（３位）におけるチオアセタール部分，硫酸エステル，亜硫酸エステル，カ
ルバミン酸エステル又はチオエステル部分で構成される式１の化合物は、必然的
に公知の方法に従って調製される。当然のことながら、中間体については、これ
を適切に保護した状態で使用する。例えば、米国特許第5198432号；欧州公開特
許EP576915号及びEP576914号；C. Christianaら, J. Chem. Soc. Chem. Commun.
22, 1991; C. Christianaら, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 19, 1403-1405, 1
991; H.N. Abramsonら, J. Pharm. Sci. 66, 602-603, 1977; E.J. Coreyら, J.
Am. Chem. Soc. 118, 8765-8766, 1966; A.G.M. Barrettら, J. Org. Chem. 54 , 227, 1989; D.H.R. Bartonら, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 19, 2112-2116
, 1976; D.H.R. Bartonら, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 16, 1574-1585, 197
5; 及びW.T. Smithら, Trans. Kentucky Acad. Sci. 45, 76-77, 1984を参照さ
れたい。これらの文献は、全て本明細書に中に参考として引用した。
ルバミン酸エステル又はチオエステル部分で構成される式１の化合物は、必然的
に公知の方法に従って調製される。当然のことながら、中間体については、これ
を適切に保護した状態で使用する。例えば、米国特許第5198432号；欧州公開特
許EP576915号及びEP576914号；C. Christianaら, J. Chem. Soc. Chem. Commun.
22, 1991; C. Christianaら, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 19, 1403-1405, 1
991; H.N. Abramsonら, J. Pharm. Sci. 66, 602-603, 1977; E.J. Coreyら, J.
Am. Chem. Soc. 118, 8765-8766, 1966; A.G.M. Barrettら, J. Org. Chem. 54 , 227, 1989; D.H.R. Bartonら, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 19, 2112-2116
, 1976; D.H.R. Bartonら, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 16, 1574-1585, 197
5; 及びW.T. Smithら, Trans. Kentucky Acad. Sci. 45, 76-77, 1984を参照さ
れたい。これらの文献は、全て本明細書に中に参考として引用した。
【０１５２】 態様の一覧：本発明の態様には、下記に列挙したものが含まれる。これらの態
様により、さらに本発明の詳細及びその好ましい態様、並びにその関連事項につ
いて説明する。
様により、さらに本発明の詳細及びその好ましい態様、並びにその関連事項につ
いて説明する。
【０１５３】 １．治療を必要とするマラリア又はトリパノソーマ感染症患者に、本発明の
化合物で構成されるグループから選ばれた有効量の化合物を少なくとも１種類投
与して、これを治療する方法。 ２．当該方法が、当該患者にさらに少なくとも１種類の血漿濃度増加化合物
を投与することから成る、態様１記載の方法。 ３．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の当該血漿濃
度増加化合物を同時に投与する、態様２記載の方法。 ４．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の当該血漿濃
度増加化合物を順次続けて投与する、態様２記載の方法。 ５．当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニン或いはこれらの
併用である、態様２記載の方法。 ６．当該患者に少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子をさらに投与す
る、態様１−５記載の方法。 ７．当該患者に１種類又は２種類以上の酸化剤をさらに投与し又はさらに酸
素換気を行い、或いはこれら両者を実施する、態様１−６記載の方法。 ８．当該患者が哺乳類である、態様１−７記載の方法。 ９．当該患者がヒトである、態様８記載の方法。 １０．当該投与を注射により行う、態様１−９記載の方法。 １１．当該投与を輸注により行う、態様１−９記載の方法。 １２．当該投与を静脈内注射により行う、態様１−９記載の方法。 １３．少なくとも１種類の当該化合物が、R17がヒドロキシ基ではない式１の
化合物群から選ばれる、態様１記載の方法。 １４．少なくとも１種類の当該化合物が、Q2がCH2ではない式１の化合物群か
ら選ばれる、態様１記載の方法。 １５．当該二重結合が存在しない、態様１の方法。 １６．少なくとも１種類の当該化合物が、Q2がハロゲンである式１の化合物群
から選ばれる、態様１の方法。 １７．少なくとも１種類の当該化合物がDHEAではない、態様１記載の方法。 １８．治療を必要とする睡眠病患者に、本発明の化合物を有効量投与する、当
該患者の治療方法。 １９．当該患者に、さらに少なくとも１種類の血漿濃度増加化合物を投与する
、態様１８記載の方法。 ２０．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を同時に投与する、態様１９記載の方法。 ２１．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を順次続けて投与する、態様１９記載の方法。 ２２．当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニン或いはこれら両
者の併用である、態様１９記載の方法。 ２３．当該患者に少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子をさらに投与す
る、態様１８−２２記載の方法。 ２４．当該患者に、１種類又は２種類以上の酸化剤をさらに投与し、又はさら
に酸素換気を行い、或いはこれら両者を併用する、態様１８−２３記載の方法。 ２５．当該患者が哺乳類である、態様１８−２４記載の方法。 ２６．当該患者がヒトである、態様２５記載の方法。 ２７．当該投与を注射により行う、態様１８−２６記載の方法。 ２８．当該投与を輸注により行う、態様１８−２６記載の方法。 ２９．当該投与を静脈内注射により行う、態様１８−２６記載の方法。 ３０．治療を必要とするシャガス病患者に有効量の本発明の化合物を投与する
ことにより、当該患者を治療する方法。 ３１．当該患者に少なくとも１種類の血漿濃度増加化合物をさらに投与する、
態様３０記載の方法。 ３２．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を同時に投与する、態様３１記載の方法。 ３３．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を順次続けて投与する、態様３１記載の方法。 ３４．当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニン或いはこれら両
者の併用である、態様３１記載の方法。 ３５．当該患者に少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子をさらに投与す
る、態様３０−３４記載の方法。 ３６．当該患者に１種類又は２種類以上の酸化剤をさらに投与し、又はさらに
酸素換気を行い、或いはこれら両手順を併用する、態様３０−３５記載の方法。 ３７．当該患者が哺乳類である、態様３０−３６記載の方法。 ３８．当該患者がヒトである、態様３７記載の方法。 ３９．当該投与を注射により行う、態様３０−３８記載の方法。 ４０．当該投与を点滴により行う、態様３０−３８記載の方法。 ４１．当該投与を静脈内注射により行う、態様３０−３８記載の方法。 ４２．下記症状又は感染症を治療する必要のある患者に、有効量の本発明の化
合物を投与して当該患者を治療する方法：１種類又は２種類以上の寄生虫或いは
かかる寄生虫に起因する１種類又は２種類以上の病気、１種類又は２種類以上の
マイコプラズマ、或いはかかるマイコプラズマに起因する１種類又は２種類以上
の病気、或いは１種類又は２種類以上の（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カンジダ
症,（ｃ）口腔潰瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）,（ｄ）真菌性カンジダ症
,（ｅ）ヒト乳頭腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ）カポ
ージ肉腫口腔外傷,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯状疱疹,
及び（ｌ）ロタウィルス。 ４３．当該患者にさらに少なくとも１種類の血漿濃度増加化合物を投与する、
態様４２記載の方法。 ４４．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を同時に投与する、態様４３記載の方法。 ４５．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を順次続けて投与する、態様４３記載の方法。 ４６．当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニン或いはこれら両
者の併用である、態様４３記載の方法。 ４７．当該患者にさらに少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子を投与す
る、態様４２−４６記載の方法。 ４８．当該患者にさらに１種類又は２種類以上の酸化剤を投与し、又はさらに
酸素換気を行い、或いはこれら両手順を併用する、態様４２−４７記載の方法。 ４９．当該患者が哺乳類である、態様４２−４８記載の方法。 ５０．当該患者がヒトである、態様４９記載の方法。 ５１．当該投与を注射により行う、態様４２−５０記載の方法。 ５２．当該投与を点滴により行う、態様４２−５０記載の方法。 ５３．当該投与を静脈内注射により行う、態様４２−５０記載の方法。 ５４．少なくとも１種類の本発明の化合物、及び少なくとも１種類の血漿濃度
増加化合物で構成される組成物。 ５５．少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子をさらに投与する、態様５
４記載の組成物。 ５６．さらに酸化剤を投与する、態様５４又は態様５５記載の組成物。 ５７．少なくとも１種類の本発明の化合物、及び少なくとも１種類のマクロフ
ァージ刺激因子で構成される組成物。 ５８．さらに少なくとも１種類の酸化剤で構成される、態様５７記載の組成物
。 ５９．少なくとも１種類の本発明の化合物、及び少なくとも１種類の酸化剤で
構成される組成物。 ６０．単位投与量の少なくとも１種類の本発明の化合物、及び少なくとも１種
類の血漿濃度増加化合物で構成されるキット。 ６１．さらに単位投与量の少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子で構成
される、態様６０記載のキット。 ６２．さらに単位投与量の酸化剤で構成される、態様６０又は６１記載のキッ
ト。 ６３．単位投与量の少なくとも１種類の本発明の化合物、及び単位投与量の少
なくとも１種類のマクロファージ刺激因子で構成されるキット。 ６４．さらに単位投与量の少なくとも１種類の酸化剤で構成される、態様６３
記載のキット。 ６５．単位投与量の少なくとも１種類の本発明の化合物、及び単位投与量の少
なくとも１種類の酸化剤で構成されるキット。 ６６．本発明の化合物が式１の化合物又はその代謝産物である、態様１−６５
記載の方法、組成物又はキット。 ６７．当該式１の化合物が化合物グループ１−２１の中、或いは式１のいずれ
かの形の化合物（例えば式４）又は本明細書中で開示又は指定される属の化合物
又はこれらの代謝産物である、態様６６記載の方法。 ６８．当該組成物が約３容積%未満、又は約１容積%未満で、又は約0.5容積%未
満、又は0.1容積%未満の水を含む、16α-ブロムエピアンドロステロン；及びポ
リエチレングリコール，脱水エタノール，安息香酸ベンジル，ベンジルアルコー
ル及びプロピレングリコールから選ばれた２種類，３種類，４種類又は５種類の
賦形剤で構成される組成物。 ６９．当該組成物が、（ｉ）濃度約45−55 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロ
ステロン；（ii）20−30容積%のポリエチレングリコール 300，ポリエチレング
リコール 400，又はポリエチレングリコール 300とポリエチレングリコール 400
の混合物；(iii) 10−15容積%の脱水エチルアルコール，2.5−7.5容積%の安息香
酸ベンジル；及び（iv）55−60容積%のプロピレングリコールで構成される、態
様６８記載の組成物。 ７０．当該組成物が濃度約50 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロステロン，約2
5容積%のポリエチレングリコール 300，約12.5容積%の脱水エチルアルコール，
約５容積%の安息香酸ベンジル，約57.5容積%のプロピレングリコール，及び約0.
5容積%未満の水で構成される、態様６９記載の組成物。 ７１．当該組成物が、濃度約50−105 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロステロ
ン，約27−33重量%の安息香酸ベンジル，約27−33重量%のポリエチレングリコー
ル 300，約25−30重量%のプロピレングリコール，及び約１−３重量%のベンジル
アルコールで構成される、態様６８記載の組成物。 ７２．当該組成物が、濃度約100 mg/mL（約10重量%）の16α-ブロムエピアン
ドロステロン，約30.4重量%の安息香酸ベンジル，約30.7重量%のポリエチレング
リコール 300，約28重量%のプロピレングリコール，及び約1.9重量%のベンジル
アルコールで構成される、態様７１記載の組成物。 ７３．験体中における１種類又は２種類以上のトリパノソーマ原虫又はプラス
モジウム原虫或いはマイコプラズマ菌に起因する下記感染症の治療用薬剤の製造
に、式１の化合物を使用する方法：クルーズトリパノソーマ、ブルセイトリパノ
ソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ローデシアトリパノソーマ、ブルセイローデ
シアトリパノソーマ、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリ
ア原虫、卵形マラリア原虫又はベルゲイプラスモジウム感染症、フェルメンタン
スマイコプラズマ、ゲニタリウムマイコプラズマ、又は肺炎マイコプラズマ。 ７４．式１の当該化合物が化合物グループ１−２１から指名される化合物又は
その代謝産物である、態様７３記載の使用方法。 ７５．当該組成物が態様６８−７１の組成物のいずれかで構成される、トリパ
ノソーマ，プラスモジウム又はマイコプラズマに既に感染し又はこれらに感染し
易い験体に、有効量の態様６８−７１記載の組成物を投与する方法。 ７６．験体に有効量の式１の化合物を投与する、トリパノソーマ，プラスモジ
ウム又はマイコプラズマに感染した験体の１種類又は２種類以上の症状を緩和又
は低下させ、或いはトリパノソーマ、プラスモジウム又はマイコプラズマに感染
した験体の体内で、トリパノソーマ、プラスモジウム又はマイコプラズマの複写
量を減少させる方法。 ７７．式１の化合物が本明細書記載の化合物又は属（例えば化合物グループ１
−２１又は原出願の請求範囲の中で指名された化合物又は属）であり、或いは式
１の化合物が１種類又は２種類以上の医薬用賦形剤で構成される組成物、例えば
本明細書中で開示又は記述された処方中に存在する、態様７６記載の方法。 ７８．式１の化合物が本明細書記載の化合物又は属，例えば化合物グループ１
−２１又は原出願の請求範囲の中で指名された化合物又は属；並びに少なくとも
１種類の賦形剤及び局部麻酔薬であり、当該局部麻酔薬がプロカイン，ベンゾカ
イン及びリドカインから任意に選ばれる、式１の化合物で構成される組成物。 ７９．当該製品がさらに局部麻酔薬で任意に構成され、当該局部麻酔薬がプロ
カイン，ベンゾカイン及びリドカインから任意に選ばれる、式１の化合物，例え
ば化合物グループ１−２１の中で指名される化合物及び第一賦形剤とを、第二賦
形剤に接触させて製造される製品。 ８０．当該製品が３重量%未満の水、又は0.5重量%未満の水、又は0.1重量%未
満の水で構成され、当該第一又は第二の非水性液体賦形剤が１種類又は２種類以
上のジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジオキサン，植物油及びオリーブ油
を任意に除外し、当該製品がさらに局部麻酔薬で任意に構成され、当該局部麻酔
薬がプロカイン，ベンゾカイン及びリドカインから任意に選ばれる、式１の化合
物，例えば化合物グループ１−２１の中で指名される化合物及び非水性の第一液
体賦形剤とを非水性の第二液体賦形剤に接触させて製造される製品。 ８１．当該感染又は症状或いはその兆候を除去，低下，改善又は緩和させる、
態様７８記載の有効量の組成物或いは態様７９又は態様８０記載の製品を、感染
した験体又は本明細書記載の症状，例えばマラリア、アフリカトリパノソーマ又
はシャガス病の症状を示している験体に投与する方法。 ８２．式１の化合物が16α-ハロエピアンドロステロン又は16α-ハロデヒドロ
エピアンドロステロンである、態様８１記載の方法。
化合物で構成されるグループから選ばれた有効量の化合物を少なくとも１種類投
与して、これを治療する方法。 ２．当該方法が、当該患者にさらに少なくとも１種類の血漿濃度増加化合物
を投与することから成る、態様１記載の方法。 ３．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の当該血漿濃
度増加化合物を同時に投与する、態様２記載の方法。 ４．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の当該血漿濃
度増加化合物を順次続けて投与する、態様２記載の方法。 ５．当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニン或いはこれらの
併用である、態様２記載の方法。 ６．当該患者に少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子をさらに投与す
る、態様１−５記載の方法。 ７．当該患者に１種類又は２種類以上の酸化剤をさらに投与し又はさらに酸
素換気を行い、或いはこれら両者を実施する、態様１−６記載の方法。 ８．当該患者が哺乳類である、態様１−７記載の方法。 ９．当該患者がヒトである、態様８記載の方法。 １０．当該投与を注射により行う、態様１−９記載の方法。 １１．当該投与を輸注により行う、態様１−９記載の方法。 １２．当該投与を静脈内注射により行う、態様１−９記載の方法。 １３．少なくとも１種類の当該化合物が、R17がヒドロキシ基ではない式１の
化合物群から選ばれる、態様１記載の方法。 １４．少なくとも１種類の当該化合物が、Q2がCH2ではない式１の化合物群か
ら選ばれる、態様１記載の方法。 １５．当該二重結合が存在しない、態様１の方法。 １６．少なくとも１種類の当該化合物が、Q2がハロゲンである式１の化合物群
から選ばれる、態様１の方法。 １７．少なくとも１種類の当該化合物がDHEAではない、態様１記載の方法。 １８．治療を必要とする睡眠病患者に、本発明の化合物を有効量投与する、当
該患者の治療方法。 １９．当該患者に、さらに少なくとも１種類の血漿濃度増加化合物を投与する
、態様１８記載の方法。 ２０．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を同時に投与する、態様１９記載の方法。 ２１．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を順次続けて投与する、態様１９記載の方法。 ２２．当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニン或いはこれら両
者の併用である、態様１９記載の方法。 ２３．当該患者に少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子をさらに投与す
る、態様１８−２２記載の方法。 ２４．当該患者に、１種類又は２種類以上の酸化剤をさらに投与し、又はさら
に酸素換気を行い、或いはこれら両者を併用する、態様１８−２３記載の方法。 ２５．当該患者が哺乳類である、態様１８−２４記載の方法。 ２６．当該患者がヒトである、態様２５記載の方法。 ２７．当該投与を注射により行う、態様１８−２６記載の方法。 ２８．当該投与を輸注により行う、態様１８−２６記載の方法。 ２９．当該投与を静脈内注射により行う、態様１８−２６記載の方法。 ３０．治療を必要とするシャガス病患者に有効量の本発明の化合物を投与する
ことにより、当該患者を治療する方法。 ３１．当該患者に少なくとも１種類の血漿濃度増加化合物をさらに投与する、
態様３０記載の方法。 ３２．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を同時に投与する、態様３１記載の方法。 ３３．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を順次続けて投与する、態様３１記載の方法。 ３４．当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニン或いはこれら両
者の併用である、態様３１記載の方法。 ３５．当該患者に少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子をさらに投与す
る、態様３０−３４記載の方法。 ３６．当該患者に１種類又は２種類以上の酸化剤をさらに投与し、又はさらに
酸素換気を行い、或いはこれら両手順を併用する、態様３０−３５記載の方法。 ３７．当該患者が哺乳類である、態様３０−３６記載の方法。 ３８．当該患者がヒトである、態様３７記載の方法。 ３９．当該投与を注射により行う、態様３０−３８記載の方法。 ４０．当該投与を点滴により行う、態様３０−３８記載の方法。 ４１．当該投与を静脈内注射により行う、態様３０−３８記載の方法。 ４２．下記症状又は感染症を治療する必要のある患者に、有効量の本発明の化
合物を投与して当該患者を治療する方法：１種類又は２種類以上の寄生虫或いは
かかる寄生虫に起因する１種類又は２種類以上の病気、１種類又は２種類以上の
マイコプラズマ、或いはかかるマイコプラズマに起因する１種類又は２種類以上
の病気、或いは１種類又は２種類以上の（ａ）毛状白斑症,（ｂ）口腔カンジダ
症,（ｃ）口腔潰瘍化（疱疹性又は細菌性のアフタ症）,（ｄ）真菌性カンジダ症
,（ｅ）ヒト乳頭腫ウィルス,（ｆ）伝染性軟属腫,（ｇ）鱗状口腔腫,（ｈ）カポ
ージ肉腫口腔外傷,（ｉ）歯周炎,（ｊ）壊死性歯肉炎,（ｋ）口腔表皮帯状疱疹,
及び（ｌ）ロタウィルス。 ４３．当該患者にさらに少なくとも１種類の血漿濃度増加化合物を投与する、
態様４２記載の方法。 ４４．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を同時に投与する、態様４３記載の方法。 ４５．少なくとも１種類の本発明の化合物及び少なくとも１種類の血漿濃度増
加化合物を順次続けて投与する、態様４３記載の方法。 ４６．当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニン或いはこれら両
者の併用である、態様４３記載の方法。 ４７．当該患者にさらに少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子を投与す
る、態様４２−４６記載の方法。 ４８．当該患者にさらに１種類又は２種類以上の酸化剤を投与し、又はさらに
酸素換気を行い、或いはこれら両手順を併用する、態様４２−４７記載の方法。 ４９．当該患者が哺乳類である、態様４２−４８記載の方法。 ５０．当該患者がヒトである、態様４９記載の方法。 ５１．当該投与を注射により行う、態様４２−５０記載の方法。 ５２．当該投与を点滴により行う、態様４２−５０記載の方法。 ５３．当該投与を静脈内注射により行う、態様４２−５０記載の方法。 ５４．少なくとも１種類の本発明の化合物、及び少なくとも１種類の血漿濃度
増加化合物で構成される組成物。 ５５．少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子をさらに投与する、態様５
４記載の組成物。 ５６．さらに酸化剤を投与する、態様５４又は態様５５記載の組成物。 ５７．少なくとも１種類の本発明の化合物、及び少なくとも１種類のマクロフ
ァージ刺激因子で構成される組成物。 ５８．さらに少なくとも１種類の酸化剤で構成される、態様５７記載の組成物
。 ５９．少なくとも１種類の本発明の化合物、及び少なくとも１種類の酸化剤で
構成される組成物。 ６０．単位投与量の少なくとも１種類の本発明の化合物、及び少なくとも１種
類の血漿濃度増加化合物で構成されるキット。 ６１．さらに単位投与量の少なくとも１種類のマクロファージ刺激因子で構成
される、態様６０記載のキット。 ６２．さらに単位投与量の酸化剤で構成される、態様６０又は６１記載のキッ
ト。 ６３．単位投与量の少なくとも１種類の本発明の化合物、及び単位投与量の少
なくとも１種類のマクロファージ刺激因子で構成されるキット。 ６４．さらに単位投与量の少なくとも１種類の酸化剤で構成される、態様６３
記載のキット。 ６５．単位投与量の少なくとも１種類の本発明の化合物、及び単位投与量の少
なくとも１種類の酸化剤で構成されるキット。 ６６．本発明の化合物が式１の化合物又はその代謝産物である、態様１−６５
記載の方法、組成物又はキット。 ６７．当該式１の化合物が化合物グループ１−２１の中、或いは式１のいずれ
かの形の化合物（例えば式４）又は本明細書中で開示又は指定される属の化合物
又はこれらの代謝産物である、態様６６記載の方法。 ６８．当該組成物が約３容積%未満、又は約１容積%未満で、又は約0.5容積%未
満、又は0.1容積%未満の水を含む、16α-ブロムエピアンドロステロン；及びポ
リエチレングリコール，脱水エタノール，安息香酸ベンジル，ベンジルアルコー
ル及びプロピレングリコールから選ばれた２種類，３種類，４種類又は５種類の
賦形剤で構成される組成物。 ６９．当該組成物が、（ｉ）濃度約45−55 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロ
ステロン；（ii）20−30容積%のポリエチレングリコール 300，ポリエチレング
リコール 400，又はポリエチレングリコール 300とポリエチレングリコール 400
の混合物；(iii) 10−15容積%の脱水エチルアルコール，2.5−7.5容積%の安息香
酸ベンジル；及び（iv）55−60容積%のプロピレングリコールで構成される、態
様６８記載の組成物。 ７０．当該組成物が濃度約50 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロステロン，約2
5容積%のポリエチレングリコール 300，約12.5容積%の脱水エチルアルコール，
約５容積%の安息香酸ベンジル，約57.5容積%のプロピレングリコール，及び約0.
5容積%未満の水で構成される、態様６９記載の組成物。 ７１．当該組成物が、濃度約50−105 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロステロ
ン，約27−33重量%の安息香酸ベンジル，約27−33重量%のポリエチレングリコー
ル 300，約25−30重量%のプロピレングリコール，及び約１−３重量%のベンジル
アルコールで構成される、態様６８記載の組成物。 ７２．当該組成物が、濃度約100 mg/mL（約10重量%）の16α-ブロムエピアン
ドロステロン，約30.4重量%の安息香酸ベンジル，約30.7重量%のポリエチレング
リコール 300，約28重量%のプロピレングリコール，及び約1.9重量%のベンジル
アルコールで構成される、態様７１記載の組成物。 ７３．験体中における１種類又は２種類以上のトリパノソーマ原虫又はプラス
モジウム原虫或いはマイコプラズマ菌に起因する下記感染症の治療用薬剤の製造
に、式１の化合物を使用する方法：クルーズトリパノソーマ、ブルセイトリパノ
ソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ローデシアトリパノソーマ、ブルセイローデ
シアトリパノソーマ、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリ
ア原虫、卵形マラリア原虫又はベルゲイプラスモジウム感染症、フェルメンタン
スマイコプラズマ、ゲニタリウムマイコプラズマ、又は肺炎マイコプラズマ。 ７４．式１の当該化合物が化合物グループ１−２１から指名される化合物又は
その代謝産物である、態様７３記載の使用方法。 ７５．当該組成物が態様６８−７１の組成物のいずれかで構成される、トリパ
ノソーマ，プラスモジウム又はマイコプラズマに既に感染し又はこれらに感染し
易い験体に、有効量の態様６８−７１記載の組成物を投与する方法。 ７６．験体に有効量の式１の化合物を投与する、トリパノソーマ，プラスモジ
ウム又はマイコプラズマに感染した験体の１種類又は２種類以上の症状を緩和又
は低下させ、或いはトリパノソーマ、プラスモジウム又はマイコプラズマに感染
した験体の体内で、トリパノソーマ、プラスモジウム又はマイコプラズマの複写
量を減少させる方法。 ７７．式１の化合物が本明細書記載の化合物又は属（例えば化合物グループ１
−２１又は原出願の請求範囲の中で指名された化合物又は属）であり、或いは式
１の化合物が１種類又は２種類以上の医薬用賦形剤で構成される組成物、例えば
本明細書中で開示又は記述された処方中に存在する、態様７６記載の方法。 ７８．式１の化合物が本明細書記載の化合物又は属，例えば化合物グループ１
−２１又は原出願の請求範囲の中で指名された化合物又は属；並びに少なくとも
１種類の賦形剤及び局部麻酔薬であり、当該局部麻酔薬がプロカイン，ベンゾカ
イン及びリドカインから任意に選ばれる、式１の化合物で構成される組成物。 ７９．当該製品がさらに局部麻酔薬で任意に構成され、当該局部麻酔薬がプロ
カイン，ベンゾカイン及びリドカインから任意に選ばれる、式１の化合物，例え
ば化合物グループ１−２１の中で指名される化合物及び第一賦形剤とを、第二賦
形剤に接触させて製造される製品。 ８０．当該製品が３重量%未満の水、又は0.5重量%未満の水、又は0.1重量%未
満の水で構成され、当該第一又は第二の非水性液体賦形剤が１種類又は２種類以
上のジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジオキサン，植物油及びオリーブ油
を任意に除外し、当該製品がさらに局部麻酔薬で任意に構成され、当該局部麻酔
薬がプロカイン，ベンゾカイン及びリドカインから任意に選ばれる、式１の化合
物，例えば化合物グループ１−２１の中で指名される化合物及び非水性の第一液
体賦形剤とを非水性の第二液体賦形剤に接触させて製造される製品。 ８１．当該感染又は症状或いはその兆候を除去，低下，改善又は緩和させる、
態様７８記載の有効量の組成物或いは態様７９又は態様８０記載の製品を、感染
した験体又は本明細書記載の症状，例えばマラリア、アフリカトリパノソーマ又
はシャガス病の症状を示している験体に投与する方法。 ８２．式１の化合物が16α-ハロエピアンドロステロン又は16α-ハロデヒドロ
エピアンドロステロンである、態様８１記載の方法。
【０１５４】 （例） 下記の例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲
をこれにより限定するものと解釈してはならない。
をこれにより限定するものと解釈してはならない。
【０１５５】 （例１：16α-ブロムエピアンドロステロン処方 １） ポリエチレングリコール 300 25%，脱水エチルアルコール 12.5%，安息香酸ベ
ンジル ５%及びポリプロピレングリコール 57.5%から成る混合溶媒中に、16α-
ブロムエピアンドロステロン（BrEA）を溶解し、濃度50 mg/mLの非水処方を２ロ
ットを調製した。当該処方を、以後「処方１」と呼称する。処方１の内容は下記
の通りである。BrEAは、Procyte, Inc.から入手した。その他の賦形剤について
、下記に示す。 賦形剤 仕様 供給業者 最終製品濃度 ロット番号 プロピレングリコール USP Arco Chemical 57.5％(v:v) HOC-61220-01104 ポリエチレングリコール 300 NF Union Carbide 25％(v:v) 695752 脱水アルコール（エタノール） USP McCormick Distilling 12.5(％v:v) 97K10 安息香酸ベンジル USP Spectrum 5％(v:v) Pharmaceuticals MG025
ンジル ５%及びポリプロピレングリコール 57.5%から成る混合溶媒中に、16α-
ブロムエピアンドロステロン（BrEA）を溶解し、濃度50 mg/mLの非水処方を２ロ
ットを調製した。当該処方を、以後「処方１」と呼称する。処方１の内容は下記
の通りである。BrEAは、Procyte, Inc.から入手した。その他の賦形剤について
、下記に示す。 賦形剤 仕様 供給業者 最終製品濃度 ロット番号 プロピレングリコール USP Arco Chemical 57.5％(v:v) HOC-61220-01104 ポリエチレングリコール 300 NF Union Carbide 25％(v:v) 695752 脱水アルコール（エタノール） USP McCormick Distilling 12.5(％v:v) 97K10 安息香酸ベンジル USP Spectrum 5％(v:v) Pharmaceuticals MG025
【０１５６】 BrEAをポリエチレングリコール 300中に懸濁させ、次にプロピレングリコール
、安息香酸ベンジル及び脱水エチルアルコールを添加して溶液を形成させ、当該
溶液を所望の最終容積までプロピレングリコールを追加しで希釈することにより
、当該処方を調製した。当該手順を下記に説明する。
、安息香酸ベンジル及び脱水エチルアルコールを添加して溶液を形成させ、当該
溶液を所望の最終容積までプロピレングリコールを追加しで希釈することにより
、当該処方を調製した。当該手順を下記に説明する。
【０１５７】 配合用容器に計算量のポリエチレングリコール 300を入れた。次に混合しなが
ら、計算量のBrEAを当該容器に添加し、少なくとも５分間混合して、平滑なクリ
ーム状の液体を得た。当該容器にプロピレングリコールを添加し、５分間混合し
て均一な懸濁液を形成させた。当該容器に計算量の安息香酸ベンジルを添加し、
約５分間混合して半透明の懸濁液を形成させた。当該容器に脱水アルコールを添
加し、約５分間混合して無色透明溶液を形成させた。次に、プロピレングリコー
ルを添加して所望の最終処方を得て、さらに５分間混合した。容積分配装置を容
器１個当たりに1.2 mLを送入するように設定し、これに当該薬剤溶液を移した。
当該溶液 0.2 μmを、窒素圧力下にポリフッ化ビニリデン フィルターで直列に
２回濾過し、当該溶液を分配した。当該容器にテフロン（登録商標）被覆したゴ ム栓を被せ、クリンプシールした。
ら、計算量のBrEAを当該容器に添加し、少なくとも５分間混合して、平滑なクリ
ーム状の液体を得た。当該容器にプロピレングリコールを添加し、５分間混合し
て均一な懸濁液を形成させた。当該容器に計算量の安息香酸ベンジルを添加し、
約５分間混合して半透明の懸濁液を形成させた。当該容器に脱水アルコールを添
加し、約５分間混合して無色透明溶液を形成させた。次に、プロピレングリコー
ルを添加して所望の最終処方を得て、さらに５分間混合した。容積分配装置を容
器１個当たりに1.2 mLを送入するように設定し、これに当該薬剤溶液を移した。
当該溶液 0.2 μmを、窒素圧力下にポリフッ化ビニリデン フィルターで直列に
２回濾過し、当該溶液を分配した。当該容器にテフロン（登録商標）被覆したゴ ム栓を被せ、クリンプシールした。
【０１５８】 当該製品容器に使用した材料を下記に示す。 材料容器 入手先 製品コード 詳 細 本体 Wheaton社 2702-B51BA チューブ状容器, 2 mL/13 mm, ガラス, １型黄褐色 栓 Omniflex社 V9239 FM257/2 13 mm, テフロン被覆, ブチル ゴム栓 シール West社 4107 フリップシール, 13 mm, ミストグレー ブリッジ
【０１５９】 （例２：BrEA処方２） 安息香酸ベンジル (USP) 30.4重量%, ポリエチレングリコール 300 (NF) 30.
7重量%, プロピレングリコール (USP)充分量 (約28重量%)及びベンジルアルコー
ル (NF) 1.9重量%から成る混合溶媒中にBrEA 100 mg/mL（10重量%）を含有する
処方（以後「処方２」）を、下記の方法で調製した。配合容器の中で所望量のBr
EA (1.0 kg) をPEG 300（約3.0 L）中に懸濁させ、少なくとも５分間室温で混合
し、平滑なクリーム状の液体を形成させた。次に、必要量のプロピレングリコー
ル（約1.5 L）を添加し、少なくとも５分間混合を続け、均一な懸濁液を形成さ
せた。次に、安息香酸ベンジル（約3.0 L）を添加し、当該容器の内容物を約５
分間混合し、半透明の懸濁液を形成させた。次に、ベンジルアルコール（約200
mL）を添加し、約５分間混合を続け、無色透明の溶液を形成させた。次に、プロ
ピレングリコールを添加して最終処方容積を所望の値（約1.5 L）に調節し、さ
らに約５分間混合した。容積分配装置の設定を容器（２ mL, ガラス製, １型黄
褐色のものを使用）１個当たり1.2 mLに設定し、当該薬剤溶液を当該容積分配装
置に移した。２個の0.2 μmポリフッ化ビニリデン製フィルターを直列に繋ぎ、
窒素圧力（約３気圧）下に当該処方物を濾過した。当該容器は、テフロン被覆し
たブチルゴム製の栓で蓋をし、例１で説明した方法によりクリンプシールした。
当該容器を低温（約２−８℃）の暗所に保存した。
7重量%, プロピレングリコール (USP)充分量 (約28重量%)及びベンジルアルコー
ル (NF) 1.9重量%から成る混合溶媒中にBrEA 100 mg/mL（10重量%）を含有する
処方（以後「処方２」）を、下記の方法で調製した。配合容器の中で所望量のBr
EA (1.0 kg) をPEG 300（約3.0 L）中に懸濁させ、少なくとも５分間室温で混合
し、平滑なクリーム状の液体を形成させた。次に、必要量のプロピレングリコー
ル（約1.5 L）を添加し、少なくとも５分間混合を続け、均一な懸濁液を形成さ
せた。次に、安息香酸ベンジル（約3.0 L）を添加し、当該容器の内容物を約５
分間混合し、半透明の懸濁液を形成させた。次に、ベンジルアルコール（約200
mL）を添加し、約５分間混合を続け、無色透明の溶液を形成させた。次に、プロ
ピレングリコールを添加して最終処方容積を所望の値（約1.5 L）に調節し、さ
らに約５分間混合した。容積分配装置の設定を容器（２ mL, ガラス製, １型黄
褐色のものを使用）１個当たり1.2 mLに設定し、当該薬剤溶液を当該容積分配装
置に移した。２個の0.2 μmポリフッ化ビニリデン製フィルターを直列に繋ぎ、
窒素圧力（約３気圧）下に当該処方物を濾過した。当該容器は、テフロン被覆し
たブチルゴム製の栓で蓋をし、例１で説明した方法によりクリンプシールした。
当該容器を低温（約２−８℃）の暗所に保存した。
【０１６０】 （例３：生体外試験） ミクロタイター プレートを使用して、生体外抗マラリア試験を行った。薬剤
濃度は、WHO標準手順（WHO, 1990）に従い、pMol/井のオーダーに調節した。試
験化合物は、DMSOの15%滅菌RPMI-1640溶液に溶解した。全実験を通して、クロロ
キン反応性（WS/97）及びクロロキン抵抗性（MN/97）の両分離成分を使用した。 Ａ．シゾント抑制検定：ミクロタイター プレート上に種々の濃度の試験化合
物を前添加した。原虫感染赤血球のRPMI-1640懸濁液（赤血球 0.2 mL＋血清 0.3
mL＋RPMI-1640 ４−５ mL）50 μLを、種々の濃度の薬剤を入れたミクロタイタ
ーの窪みに加えた。測定は各濃度について３回ずつ行った。 Ｂ．3H-ハイポキサンチン添加検定：Desjardinsら (1979)の手順に従って試験
を行った。37℃で30時間培養を行った後、シゾント抑制検定に使用したものと同
様の三重井ミクロタイター プレート上に、3H-ハイポキサチンを一晩かけて間欠
接種した。当該細胞懸濁液は、ミリポア社製フィルター装置を使用し、ミリポア
社製ガラス繊維フィルター上でこれを２回洗浄した。フィルーター ディスク上
のDPMを、Beckman LS6000 βシンチレーション計数器を使用して計数した。DPM
を薬剤濃度に対してプロットすることにより、当該薬剤の活性を測定した。 クロロキン反応性T996/86 ファルシパラムプラスモジウム (P.falciparum)に対
する試験化合物の生体外活性
濃度は、WHO標準手順（WHO, 1990）に従い、pMol/井のオーダーに調節した。試
験化合物は、DMSOの15%滅菌RPMI-1640溶液に溶解した。全実験を通して、クロロ
キン反応性（WS/97）及びクロロキン抵抗性（MN/97）の両分離成分を使用した。 Ａ．シゾント抑制検定：ミクロタイター プレート上に種々の濃度の試験化合
物を前添加した。原虫感染赤血球のRPMI-1640懸濁液（赤血球 0.2 mL＋血清 0.3
mL＋RPMI-1640 ４−５ mL）50 μLを、種々の濃度の薬剤を入れたミクロタイタ
ーの窪みに加えた。測定は各濃度について３回ずつ行った。 Ｂ．3H-ハイポキサンチン添加検定：Desjardinsら (1979)の手順に従って試験
を行った。37℃で30時間培養を行った後、シゾント抑制検定に使用したものと同
様の三重井ミクロタイター プレート上に、3H-ハイポキサチンを一晩かけて間欠
接種した。当該細胞懸濁液は、ミリポア社製フィルター装置を使用し、ミリポア
社製ガラス繊維フィルター上でこれを２回洗浄した。フィルーター ディスク上
のDPMを、Beckman LS6000 βシンチレーション計数器を使用して計数した。DPM
を薬剤濃度に対してプロットすることにより、当該薬剤の活性を測定した。 クロロキン反応性T996/86 ファルシパラムプラスモジウム (P.falciparum)に対
する試験化合物の生体外活性
【０１６１】 クロロキン反応性 T966.86及びクロロキン抵抗性 KI P.falciparumに対する16
-クロル-エピアンドロステロン及びDHEA-Brの生体外活性を下記に示す。 T996.86 KI 16-クロルエピアンドロステロン IC50 -9.25 pgmL-1 〜9.25μgmL-1 ＤＨＥＡ−Ｂｒ IC50 -25.0 pgmL-1 〜25.0μgmL-1
-クロル-エピアンドロステロン及びDHEA-Brの生体外活性を下記に示す。 T996.86 KI 16-クロルエピアンドロステロン IC50 -9.25 pgmL-1 〜9.25μgmL-1 ＤＨＥＡ−Ｂｒ IC50 -25.0 pgmL-1 〜25.0μgmL-1
【０１６２】 （例４：ベルゲイプラスモジウム (P.berghei)に対する４日間生体内試験用
プロトコル） ４日間抑制試験は１週間で実施できるので、当該試験を広範囲の試験に使用し
た。当該試験は、第１日目の実験（Ｄ0）として月曜日に原虫感染赤血球の接種
を行い、次に試験化合物を注射し、当該投与をＤ＋１, Ｄ＋２，Ｄ＋３に繰り返
すことから成っている。Ｄ＋４（金曜日）に血液フィルムを調製し、原虫感染血
液量 (parasitaemias)を計算により求めるか、又は原虫数を予め決めたスケール
（１−５）を使用して採点することにより、薬剤の抗マラリア活性を評価する。
Peters (1970)は、この４日間試験による基本的な手順について述べている。
プロトコル） ４日間抑制試験は１週間で実施できるので、当該試験を広範囲の試験に使用し
た。当該試験は、第１日目の実験（Ｄ0）として月曜日に原虫感染赤血球の接種
を行い、次に試験化合物を注射し、当該投与をＤ＋１, Ｄ＋２，Ｄ＋３に繰り返
すことから成っている。Ｄ＋４（金曜日）に血液フィルムを調製し、原虫感染血
液量 (parasitaemias)を計算により求めるか、又は原虫数を予め決めたスケール
（１−５）を使用して採点することにより、薬剤の抗マラリア活性を評価する。
Peters (1970)は、この４日間試験による基本的な手順について述べている。
【０１６３】 プロトコル １．一試験グループ当たり、雌性ＴＯマウス５匹を準備する。 ２．30+%の原虫感染血液を宿したドナー マウスから、心臓穿刺により、ヘパ
リンを加えた注射器の中に原虫（ベルゲイプラスモジウム HP15 ANKA）の採取を
行った。 ３．原虫感染血液の最終濃度１%又は感染赤血球の最終濃度 1 x 107/0.2 mL(
感染懸濁液)になる迄、血液を希釈剤（50% HIFCS + 50% 滅菌 PBS）で薄めた。 ４．腹腔内投与の場合に比較して均一な感染状態が得られるように、各マウス
に原虫を静脈内接種した。 ５．試験化合物を調製し、その100 mg/kgをマウスに投与した（DMSO 16.7 +
セラコール 83.3%の混合溶媒を使用）。 ６．原虫接種２時間後に、当該試験化合物を腹腔内投与した。 ７．当該化合物は、Ｄ0から始めて１日に１回ずつ投与し、Ｄ＋１，Ｄ＋２お
よびＤ＋３に亘ってこれを続けた。 ８．Ｄ＋４に、尾から採取した血液で血液フィルムを調製し、100%メタノール
でこれを固定し、10%ギムザで染色した。 ９．０−５のスケールを使用して、原虫感染血液を採点した。比較対照に等し
い場合を５とした。
リンを加えた注射器の中に原虫（ベルゲイプラスモジウム HP15 ANKA）の採取を
行った。 ３．原虫感染血液の最終濃度１%又は感染赤血球の最終濃度 1 x 107/0.2 mL(
感染懸濁液)になる迄、血液を希釈剤（50% HIFCS + 50% 滅菌 PBS）で薄めた。 ４．腹腔内投与の場合に比較して均一な感染状態が得られるように、各マウス
に原虫を静脈内接種した。 ５．試験化合物を調製し、その100 mg/kgをマウスに投与した（DMSO 16.7 +
セラコール 83.3%の混合溶媒を使用）。 ６．原虫接種２時間後に、当該試験化合物を腹腔内投与した。 ７．当該化合物は、Ｄ0から始めて１日に１回ずつ投与し、Ｄ＋１，Ｄ＋２お
よびＤ＋３に亘ってこれを続けた。 ８．Ｄ＋４に、尾から採取した血液で血液フィルムを調製し、100%メタノール
でこれを固定し、10%ギムザで染色した。 ９．０−５のスケールを使用して、原虫感染血液を採点した。比較対照に等し
い場合を５とした。
【０１６４】 （実験プロトコル） 一グループ当たり雌性マウス５匹（ＴＯ系）を使用し、原虫感染血液１%/mL又
は原虫数 1 x 107個/mLから成る接種原を、静脈内注射によりマウス１匹当たり0
.2 mLずつ送入した。医薬投与は第１日目の原虫接種２時間後に開始し、３日間
に亘りこれを続けた。第５日目に、全20匹のマウスから血液を採取して血液フィ
ルムを調製し、原虫感染血液の採点を行った。結果を下記に示す。 原虫感染血液の採点結果化合物 治療条件 （０−５） ブロムエピ 100 mg/kg x 4 日 i.p.* １ アンドロステロン エチエニン酸 100 mg/kg x 4 日 i.p. ２ ＤＨＥＡ 100 mg/kg x 4 日 i.p. １ クロロキン 100 mg/kg x 4 日 i.p. １比較対照 N/A ５ * i.p.＝腹腔内注射
は原虫数 1 x 107個/mLから成る接種原を、静脈内注射によりマウス１匹当たり0
.2 mLずつ送入した。医薬投与は第１日目の原虫接種２時間後に開始し、３日間
に亘りこれを続けた。第５日目に、全20匹のマウスから血液を採取して血液フィ
ルムを調製し、原虫感染血液の採点を行った。結果を下記に示す。 原虫感染血液の採点結果化合物 治療条件 （０−５） ブロムエピ 100 mg/kg x 4 日 i.p.* １ アンドロステロン エチエニン酸 100 mg/kg x 4 日 i.p. ２ ＤＨＥＡ 100 mg/kg x 4 日 i.p. １ クロロキン 100 mg/kg x 4 日 i.p. １比較対照 N/A ５ * i.p.＝腹腔内注射
【０１６５】 （例５：生体内マラリアに関する暫定試験） 基本プロトコル： １．血液の原虫感染率が１%になる迄、赤血球 1 x 107個/mL含有溶液をマウス
にI.V.注射して感染させる。 ２．二時間後、好ましくはI.V.注射により薬剤を投与する。 ３．一日１回で４日間、ブロムエピアンドロステロン（Epi-Br）薬剤を投与（
0.2 mL; I.V.又はS.C.）する。 ４．試験後に、尾を切って血液を採取する。
にI.V.注射して感染させる。 ２．二時間後、好ましくはI.V.注射により薬剤を投与する。 ３．一日１回で４日間、ブロムエピアンドロステロン（Epi-Br）薬剤を投与（
0.2 mL; I.V.又はS.C.）する。 ４．試験後に、尾を切って血液を採取する。
【０１６６】 （実験結果） 第０日 Ｔ＝０ マウスをベルゲイプラスモジウム原虫に感染させる。マウスの心臓血液から原
虫を収穫し、マウス１匹当たり0.2 mLの14%原虫感染血液を使用して、マウスをI
.V.感染させた。 Ｔ＝２時間 第１回薬剤投与：100 mg/kg, I.V.又はS.C. Ｔ＝４日 １日 100 mg/kgの薬剤を投与, I.V.又はS.C. Ｔ＝７日 未処理比較対照グループの５匹中２匹が死亡；S.C.グループの５匹中３匹が死
亡。 Ｔ＝８日 未処理比較対照グループの３匹中１匹が死亡。
虫を収穫し、マウス１匹当たり0.2 mLの14%原虫感染血液を使用して、マウスをI
.V.感染させた。 Ｔ＝２時間 第１回薬剤投与：100 mg/kg, I.V.又はS.C. Ｔ＝４日 １日 100 mg/kgの薬剤を投与, I.V.又はS.C. Ｔ＝７日 未処理比較対照グループの５匹中２匹が死亡；S.C.グループの５匹中３匹が死
亡。 Ｔ＝８日 未処理比較対照グループの３匹中１匹が死亡。
【０１６７】 第30日において、薬剤をI.V.投与したグループの中に死亡マウスは居なかった
。しかし、比較対照マウスは第10日までに全て死亡した。S.C.処理を行ったマウ
スは、第11日までに全て死亡した。
。しかし、比較対照マウスは第10日までに全て死亡した。S.C.処理を行ったマウ
スは、第11日までに全て死亡した。
【０１６８】 （例６：マウスによる生体外及び生体内試験） 生体外プロトコルにおいて、媒体を使用して、原虫（ファルシパラムプラスモ
ジウム；クロロキン反応株ＷＴ及びクロロキン抵抗株Ｄｄ２）の濃度を１%に、
ヘモクリット値を７%に調節する。96井のプレートを使用して、原虫50 μL及び
媒体混合薬剤100 μLを各窪みに添加する。この操作を３回繰り返す。当該プレ
ートを、生理的ガス混合物で満たした部屋の中に入れ、37 ℃でインキュベート
する。この媒体−薬剤混合物は、24時間, 48時間及び72時間目に新しいものに取
り替えた。第５日（96時間）目に、各窪みの試料からスライドを作成し、ギムザ
で染色し、各スライドについて500個の赤血球を数える。三回の計数値を平均し
、データを抑制率（%）の値として報告する。
ジウム；クロロキン反応株ＷＴ及びクロロキン抵抗株Ｄｄ２）の濃度を１%に、
ヘモクリット値を７%に調節する。96井のプレートを使用して、原虫50 μL及び
媒体混合薬剤100 μLを各窪みに添加する。この操作を３回繰り返す。当該プレ
ートを、生理的ガス混合物で満たした部屋の中に入れ、37 ℃でインキュベート
する。この媒体−薬剤混合物は、24時間, 48時間及び72時間目に新しいものに取
り替えた。第５日（96時間）目に、各窪みの試料からスライドを作成し、ギムザ
で染色し、各スライドについて500個の赤血球を数える。三回の計数値を平均し
、データを抑制率（%）の値として報告する。
【０１６９】 生体内プロトコルにおいては、体重80−85グラムのルイス ラットに、原虫（
ベルゲイプラスモジウム）を標準化条件でIP注射した。２時間後に、下表に示す
治療剤の一つをラットに静脈内注射し、ラット小屋へ戻し、標準試験室用食餌を
与え、水は自由に飲めるようにした。ラットの体重を秤り、再度第１回目の治療
後24, 48及び72時間後に治療を行い、再び小屋に戻し、食餌と水を自由に摂らせ
た。当該ラットの体重を再度秤り、次に26ゲージの針を使用して、接種後５, 11
及び28日目に採血を行った。各ラットについてヘモクリット値を測定し、血液ス
ミアを調製する。次に当該血液スミアをギムザで染色し、原虫感染血液濃度（原
虫に感染した赤血球の割合 (%)と定義）を定量した。当該ラットを再び小屋へ戻
し、全28日間に亘り病気の進行状態を毎日２回ずつ観察した。病気の進行状態は
「無関心状態」又は「薬剤の副作用」として、また「薬剤の副作用」は「体重の
20%減」として定義される。病気の進行又は薬剤の副作用のいずれかが認められ
た場合、当該ラットは安楽死させる。
ベルゲイプラスモジウム）を標準化条件でIP注射した。２時間後に、下表に示す
治療剤の一つをラットに静脈内注射し、ラット小屋へ戻し、標準試験室用食餌を
与え、水は自由に飲めるようにした。ラットの体重を秤り、再度第１回目の治療
後24, 48及び72時間後に治療を行い、再び小屋に戻し、食餌と水を自由に摂らせ
た。当該ラットの体重を再度秤り、次に26ゲージの針を使用して、接種後５, 11
及び28日目に採血を行った。各ラットについてヘモクリット値を測定し、血液ス
ミアを調製する。次に当該血液スミアをギムザで染色し、原虫感染血液濃度（原
虫に感染した赤血球の割合 (%)と定義）を定量した。当該ラットを再び小屋へ戻
し、全28日間に亘り病気の進行状態を毎日２回ずつ観察した。病気の進行状態は
「無関心状態」又は「薬剤の副作用」として、また「薬剤の副作用」は「体重の
20%減」として定義される。病気の進行又は薬剤の副作用のいずれかが認められ
た場合、当該ラットは安楽死させる。
【０１７０】 PPB2処方は、βシクロデキストリン 45%及び生理的食塩水 0.9%から成る混合
溶媒中に、16αブロムエピアンドロステロン 15 mg/mLを溶解した滅菌溶液とし
て調製した。
溶媒中に、16αブロムエピアンドロステロン 15 mg/mLを溶解した滅菌溶液とし
て調製した。
【０１７１】 当該溶液を第０日目，第１日目，第２日目及び第３日目にネズミに静脈内注射
し、その結果を下記に示した。この結果から、16αブロムエピアンドロステロン
含有処方で生体内治療を行うと、クロロキン (Clq)比較対照の水準まで原虫感染
血液濃度が低下することが明らかになった。 第４日目におけるPPB2生体内試験 #１の結果 第11日目におけるPPB2生体内試験 #１の結果
し、その結果を下記に示した。この結果から、16αブロムエピアンドロステロン
含有処方で生体内治療を行うと、クロロキン (Clq)比較対照の水準まで原虫感染
血液濃度が低下することが明らかになった。 第４日目におけるPPB2生体内試験 #１の結果 第11日目におけるPPB2生体内試験 #１の結果
【０１７２】 （例７：ヒトによる臨床試験） 世界保健機関 (WHO)の基準（WHO 1973)に従って、薬剤治療の効果を等級区分
した。治療効果は、原虫及び発熱状態の排除に要した時間を使用して評価した。
原虫排除時間は３種類の指標を使用して表した。即ち、原虫の計数値が治療前（
ベースライン）の値に対して50%低下するのに要した時間（PC50）、ベースライ
ン値に対して90%低下するのに要した時間（PC90）、及び顕微鏡の検出限界以下
に低下するのに要した時間（原虫排除時間: PCT）(White及びKrishna, 1989; Wh
iteら, 1992)である。発熱排除時間は、薬剤の投与から口腔体温又は直腸体温が
37.2 ℃以下に低下し、その後少なくとも48時間その状態が持続するようになる
迄に要した時間として定義されている。
した。治療効果は、原虫及び発熱状態の排除に要した時間を使用して評価した。
原虫排除時間は３種類の指標を使用して表した。即ち、原虫の計数値が治療前（
ベースライン）の値に対して50%低下するのに要した時間（PC50）、ベースライ
ン値に対して90%低下するのに要した時間（PC90）、及び顕微鏡の検出限界以下
に低下するのに要した時間（原虫排除時間: PCT）(White及びKrishna, 1989; Wh
iteら, 1992)である。発熱排除時間は、薬剤の投与から口腔体温又は直腸体温が
37.2 ℃以下に低下し、その後少なくとも48時間その状態が持続するようになる
迄に要した時間として定義されている。
【０１７３】 二人の患者から、治療前、並びに治療後４時間，６時間，８時間，12時間, 18
時間, 20時間, 24時間, 30時間及び36時間に、或いは治療後４時間又は６時間間
隔で、末梢原虫感染血液の完全排除に至るまで静脈の血液（５ mL）を採取して
これを評価した。血液は無菌状態で採取し、これを酸シトレートデキストロース
(acid citrate dextrose: ACD)２ mLを入れた10 mL容の注射器に移した。イン
キュベート前に、これを赤血球と血漿とに分離し、当該赤血球を２回洗浄した。
標準生体外培養法に修飾（Trager及びJensen, 1976; Oduolaら, 1992）を加え、
この修飾法により原虫の培養を行った。採取後10分以内に遠心分離用滅菌チュー
ブ内にサンプルの一定量を分取し、これを遠心分離した。上澄液の血漿を保存し
、その間に最密状態の赤血球を培養媒体で２回洗浄した（洗浄媒体はRPMI-1640
媒体：ヘペス緩衝液 25 mM及びNaOH 25 mmol/Lを含有）。表面軟膜は真空で吸引
して除去した。完全洗浄媒体（CMP：ヒト血漿 10%を補った洗浄用媒体）で各血
液サンプルを１：10に希釈した。当該サンプルの各１ mLを24井のミクロチュー
ブ プレートの２井に移した。当該培養液を37 ℃、CO2 5%, O2 5%及びN2 90%か
ら成る前混合ガス雰囲気中でインキュベートした。当該培養媒体は毎日取り替え
、薄い血液スミアを調製して、これを当該培養が完了してから24時間及び48時間
後に顕微鏡により観察した。感染赤血球の割合が２%を越えた場合、当該培養液
サンプルを、洗浄未感染タイプＡ Rh-プラス赤血球で希釈した。
時間, 20時間, 24時間, 30時間及び36時間に、或いは治療後４時間又は６時間間
隔で、末梢原虫感染血液の完全排除に至るまで静脈の血液（５ mL）を採取して
これを評価した。血液は無菌状態で採取し、これを酸シトレートデキストロース
(acid citrate dextrose: ACD)２ mLを入れた10 mL容の注射器に移した。イン
キュベート前に、これを赤血球と血漿とに分離し、当該赤血球を２回洗浄した。
標準生体外培養法に修飾（Trager及びJensen, 1976; Oduolaら, 1992）を加え、
この修飾法により原虫の培養を行った。採取後10分以内に遠心分離用滅菌チュー
ブ内にサンプルの一定量を分取し、これを遠心分離した。上澄液の血漿を保存し
、その間に最密状態の赤血球を培養媒体で２回洗浄した（洗浄媒体はRPMI-1640
媒体：ヘペス緩衝液 25 mM及びNaOH 25 mmol/Lを含有）。表面軟膜は真空で吸引
して除去した。完全洗浄媒体（CMP：ヒト血漿 10%を補った洗浄用媒体）で各血
液サンプルを１：10に希釈した。当該サンプルの各１ mLを24井のミクロチュー
ブ プレートの２井に移した。当該培養液を37 ℃、CO2 5%, O2 5%及びN2 90%か
ら成る前混合ガス雰囲気中でインキュベートした。当該培養媒体は毎日取り替え
、薄い血液スミアを調製して、これを当該培養が完了してから24時間及び48時間
後に顕微鏡により観察した。感染赤血球の割合が２%を越えた場合、当該培養液
サンプルを、洗浄未感染タイプＡ Rh-プラス赤血球で希釈した。
【０１７４】 （顕微鏡による観察） 当該生体内試験が行われている間、血液の薄いフィルムと厚いフィルムをそれ
ぞれ脱水メタノール（100%）及び熱で固定して調製し、10%ギムザで20分間染色
した。薄いフィルムの透明な連続視野の中で2000個の赤血球を計数して感染割合
を求め、感染血液量を測定した。厚いフィルムでは白血球に対して原虫数を計数
し、感染血液量を定量した。ある厚いスミアについて、顕微鏡でその200視野を
調べても原虫が全く見いだされなかった場合、当該フィルムは原虫に感染してい
ないものと結論した。試験管内 (in vitro) 試験及び生体外 (ex vivo)試験を行
っている間に薄いフィルム及び厚いスミアの前処理を行い、Jiangの方法にLiら
が修飾を加えた方法（Jiangら, 1982; Silamut及びWhite, 1993; Liら, 1994）
を用いて、そのリング段階を等級区分した。各時点で得られた血液を培養し、そ
の24時間及び48時間後に透明連続視野の中で約5000個の赤血球を計数し、極小リ
ング、小リング、大リング、着色栄養体及び分裂体（シゾント）の成熟度合いを
等級区分した。生体外培養を行ってから24−48時間後に着色栄養体又は分裂体へ
の成熟能力を有する無性リング型の割合（%）を求め、これから機能的生育可能
性を推定した（Watkinsら, 1993）。
ぞれ脱水メタノール（100%）及び熱で固定して調製し、10%ギムザで20分間染色
した。薄いフィルムの透明な連続視野の中で2000個の赤血球を計数して感染割合
を求め、感染血液量を測定した。厚いフィルムでは白血球に対して原虫数を計数
し、感染血液量を定量した。ある厚いスミアについて、顕微鏡でその200視野を
調べても原虫が全く見いだされなかった場合、当該フィルムは原虫に感染してい
ないものと結論した。試験管内 (in vitro) 試験及び生体外 (ex vivo)試験を行
っている間に薄いフィルム及び厚いスミアの前処理を行い、Jiangの方法にLiら
が修飾を加えた方法（Jiangら, 1982; Silamut及びWhite, 1993; Liら, 1994）
を用いて、そのリング段階を等級区分した。各時点で得られた血液を培養し、そ
の24時間及び48時間後に透明連続視野の中で約5000個の赤血球を計数し、極小リ
ング、小リング、大リング、着色栄養体及び分裂体（シゾント）の成熟度合いを
等級区分した。生体外培養を行ってから24−48時間後に着色栄養体又は分裂体へ
の成熟能力を有する無性リング型の割合（%）を求め、これから機能的生育可能
性を推定した（Watkinsら, 1993）。
【０１７５】 （諸変数の計算） 脳以外の部位に純粋ファルシパラムプラスモジウム マラリア性の急性激性マ
ラリアの症状 (acute symptomatic severe non-cerebral pure P.falciparum ma
laria)が出た患者には、口腔液体不耐症状 (oral fluid intolerance)及び39 ℃
を越える発熱があり、血液１マイクロリットル当たりに5000個を越える原虫及び
無性原虫感染赤血球 (asexual parasitemia)が計数された。抗マラリア薬剤に対
する尿試験の結果は陰性であった。これらの患者には、β-シクロデキストリン
の45%生理食塩水溶液中に濃度25 mg/mLでブロムエピアンドロステロン（16α-ブ
ロムエピアンドロステロン）を懸濁させ、これを４時間置きに25 mLずつ静脈内
投与した。この投与方法を４日間継続した。原虫感染赤血球濃度の定量及び臨床
試験を、最初の72時間には６時間置きに実施し、これに続いて第７日（168時間
）まで毎日１回、その後は第14日目に諸変数の評価を行った。
ラリアの症状 (acute symptomatic severe non-cerebral pure P.falciparum ma
laria)が出た患者には、口腔液体不耐症状 (oral fluid intolerance)及び39 ℃
を越える発熱があり、血液１マイクロリットル当たりに5000個を越える原虫及び
無性原虫感染赤血球 (asexual parasitemia)が計数された。抗マラリア薬剤に対
する尿試験の結果は陰性であった。これらの患者には、β-シクロデキストリン
の45%生理食塩水溶液中に濃度25 mg/mLでブロムエピアンドロステロン（16α-ブ
ロムエピアンドロステロン）を懸濁させ、これを４時間置きに25 mLずつ静脈内
投与した。この投与方法を４日間継続した。原虫感染赤血球濃度の定量及び臨床
試験を、最初の72時間には６時間置きに実施し、これに続いて第７日（168時間
）まで毎日１回、その後は第14日目に諸変数の評価を行った。
【０１７６】 血液フィルムをギムザで染色し、その中の厚いフィルムでは2000匹の原虫を含
む白血球数を計数し、薄いフィルムでは感染赤血球の割合を計数した。このよう
にして、原虫感染血液濃度を定量した。WHOの基準に従い、薬剤治療の効果を等
級区分した。原虫感染除去時間及び発熱除去時間を使用して、治療効果の評価を
行った。原虫除去は、３種類の指標として表した。即ち、原虫計数値が治療前（
ベースライン）の値から50%減少する迄に要する時間（PC60）；ベースライン値
から90%減少する迄に要する時間（PC90）；及び顕微鏡的に検出不能な濃度迄減
少するに要する時間（原虫除去時間＝PCT）である。
む白血球数を計数し、薄いフィルムでは感染赤血球の割合を計数した。このよう
にして、原虫感染血液濃度を定量した。WHOの基準に従い、薬剤治療の効果を等
級区分した。原虫感染除去時間及び発熱除去時間を使用して、治療効果の評価を
行った。原虫除去は、３種類の指標として表した。即ち、原虫計数値が治療前（
ベースライン）の値から50%減少する迄に要する時間（PC60）；ベースライン値
から90%減少する迄に要する時間（PC90）；及び顕微鏡的に検出不能な濃度迄減
少するに要する時間（原虫除去時間＝PCT）である。
【０１７７】 発熱除去時間は、薬剤投与から口腔体温又は直腸体温が37.2 ℃以下に低下し
、そのまま48時間維持される迄に要する時間として定義されている。 マラリア患者に対するブロムエピアンドロステロンの静脈内投与試験 患者Ａ 患者Ｂ 発熱除去時間 12時間 18時間 原虫除去時間 50% 除去時間 18時間 24時間 90% 除去時間 24時間 48時間 100%除去時間 48時間 64時間
、そのまま48時間維持される迄に要する時間として定義されている。 マラリア患者に対するブロムエピアンドロステロンの静脈内投与試験 患者Ａ 患者Ｂ 発熱除去時間 12時間 18時間 原虫除去時間 50% 除去時間 18時間 24時間 90% 除去時間 24時間 48時間 100%除去時間 48時間 64時間
【０１７８】 （結果） 患者Ａ及び患者Ｂのいずれに対しても、薬剤投与による原虫の除去効果が明ら
かである。投与開始後第14日目における原虫除去率は、いずれの患者においても
100%であった。
かである。投与開始後第14日目における原虫除去率は、いずれの患者においても
100%であった。
【０１７９】 （例８：生体外における細胞試験） 全細胞を使用して、通常のヒトRBCにおいてブロムエピアンドロステロン（EPI
；16α-ブロムエピアンドロステロン）がペントースホスフェート シャント（pe
ntosephosphate shunt: PPS）活性に及ぼす効果を調べた。グルコース-6-ホスフ
ェート デヒドロジェナーゼ（G6PD）はPPSに対する制限酵素であり、そのために
PPSフラックスを測定すれば、細胞ライセート中のG6PD活性を測定する場合と比
較して、全細胞中のG6PD活性をより良く反映し得るものと考えられる。細胞ライ
セート中で測定したG6PD活性は、全静止無刺激 (whole resting unstimulated)R
BC中におけるPPSフラックスより通常約1100倍も高い（細胞ライセート中のG6PD
活性は165 μmol/時間/ml-RBCであり、PPSフラックス中のG6PD活性は0.142 μmo
l/時間/ml-RBCである）。全RBC中におけるPPSフラックス及びG6PD活性は、数多
くの要因（NADPH, NAD及びATPの濃度; 並びに細胞内pH）に依存する。測定をラ
イセート中で行う場合には当該要因は一定に維持される。しかし測定を全RBC中
で行う場合には当該要因が変化する可能性が高い。しかし、細胞中におけるG6PD
活性の水準は基礎的なニーズより著しく高く、全体的なG6PD活性を抑制しても、
G6PD活性の当該変化が全細胞中のPPSフラックスに影響を与えるような可能性は
殆ど無く、全く無いと言っても良い。例えば、通常な個人より約１−３%多い残
存活性を有する地中海型G6PDの突然変異体を持つRBCのPPSフラックスには、基底
PPSフラックス中に損傷は無い。しかし、メチレンブルーを添加してPPSフラック
ス刺激した場合には、PPSフラックスに損傷が認められる。EPIの量を変化させて
一連の実験を行い、無刺激基底RBC及びメチレンブルー（MB）刺激RBC中で、PPS
フラックスの測定を行った。
；16α-ブロムエピアンドロステロン）がペントースホスフェート シャント（pe
ntosephosphate shunt: PPS）活性に及ぼす効果を調べた。グルコース-6-ホスフ
ェート デヒドロジェナーゼ（G6PD）はPPSに対する制限酵素であり、そのために
PPSフラックスを測定すれば、細胞ライセート中のG6PD活性を測定する場合と比
較して、全細胞中のG6PD活性をより良く反映し得るものと考えられる。細胞ライ
セート中で測定したG6PD活性は、全静止無刺激 (whole resting unstimulated)R
BC中におけるPPSフラックスより通常約1100倍も高い（細胞ライセート中のG6PD
活性は165 μmol/時間/ml-RBCであり、PPSフラックス中のG6PD活性は0.142 μmo
l/時間/ml-RBCである）。全RBC中におけるPPSフラックス及びG6PD活性は、数多
くの要因（NADPH, NAD及びATPの濃度; 並びに細胞内pH）に依存する。測定をラ
イセート中で行う場合には当該要因は一定に維持される。しかし測定を全RBC中
で行う場合には当該要因が変化する可能性が高い。しかし、細胞中におけるG6PD
活性の水準は基礎的なニーズより著しく高く、全体的なG6PD活性を抑制しても、
G6PD活性の当該変化が全細胞中のPPSフラックスに影響を与えるような可能性は
殆ど無く、全く無いと言っても良い。例えば、通常な個人より約１−３%多い残
存活性を有する地中海型G6PDの突然変異体を持つRBCのPPSフラックスには、基底
PPSフラックス中に損傷は無い。しかし、メチレンブルーを添加してPPSフラック
ス刺激した場合には、PPSフラックスに損傷が認められる。EPIの量を変化させて
一連の実験を行い、無刺激基底RBC及びメチレンブルー（MB）刺激RBC中で、PPS
フラックスの測定を行った。
【０１８０】 下記データは、基底無刺激RBC中及びMB刺激通常RBC中のPPSフラックス（μmol
/時間/mL-RBC）を示したものである。RBCを洗浄し、当該洗浄RBCをRPMI中に懸濁
させ、当該懸濁液（ヘマトクリット値：10%；pH＝7.4）に種々の濃度のEPI（0.3
, 3.5及び７ μmol；最終濃度）を補い、インキュベートも洗浄もせずに直ちにP
PSフラックスを測定した。EPI濃度７ μMにおいて、MB刺激PPSフラックスに軽度
の抑制効果が認められた。 ＰＰＳフラックス 比較対照，無刺激ＲＢＣ 230 ＤＭＳＯ比較対照，無刺激ＲＢＣ 270 ＤＭＳＯ比較対照，ＭＢ刺激ＲＢＣ 5090 0.3 μM ＥＰＩ，無刺激 250 0.3 μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 5000 3.5 μM ＥＰＩ，無刺激 270 3.5 μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 4950 ７ μM ＥＰＩ，無刺激 295７ μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 4660
/時間/mL-RBC）を示したものである。RBCを洗浄し、当該洗浄RBCをRPMI中に懸濁
させ、当該懸濁液（ヘマトクリット値：10%；pH＝7.4）に種々の濃度のEPI（0.3
, 3.5及び７ μmol；最終濃度）を補い、インキュベートも洗浄もせずに直ちにP
PSフラックスを測定した。EPI濃度７ μMにおいて、MB刺激PPSフラックスに軽度
の抑制効果が認められた。 ＰＰＳフラックス 比較対照，無刺激ＲＢＣ 230 ＤＭＳＯ比較対照，無刺激ＲＢＣ 270 ＤＭＳＯ比較対照，ＭＢ刺激ＲＢＣ 5090 0.3 μM ＥＰＩ，無刺激 250 0.3 μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 5000 3.5 μM ＥＰＩ，無刺激 270 3.5 μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 4950 ７ μM ＥＰＩ，無刺激 295７ μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 4660
【０１８１】 下記データは、基底PPSフラックス，無刺激PPSフラックス及びMB刺激PPSフラ
ックス（μ mol/時間/mL-RBC）を通常RBC中で測定した３回の実験について、そ
の平均値を求めたものである。これらの実験においては、RPMI中に懸濁させた洗
浄RBCの懸濁液（ヘマトクリット値：10%；pH＝7.4）に種々の濃度のEPI（約0.8,
８及び80 μmol, 最終濃度）を補った。EPIを加え又は加えずに37 ℃で90分間
インキュベートした後、PPSフラックスを測定した。その結果は、MB刺激PPSフラ
ックスの抑制効果が投与量に依存することを示している。濃度８ μmolにおける
抑制率は10%（比較対照＋DMSOに対してｐ＝0.006）、濃度80 μmolにおける抑制
効果は25%（比較対照＋DMSOに対してｐ＝0.002）であった。 ＰＰＳフラックス 比較対照，無刺激ＲＢＣ 430 比較対照，ＭＢ刺激ＲＢＣ 5410 ＤＭＳＯ比較対照，無刺激ＲＢＣ 480 ＤＭＳＯ比較対照，ＭＢ刺激ＲＢＣ 4890 0.8 μM ＥＰＩ，無刺激 410 0.8 μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 4930 ８ μM ＥＰＩ，無刺激 450 ８ μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 4430 80 μM ＥＰＩ，無刺激 45080 μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 3660
ックス（μ mol/時間/mL-RBC）を通常RBC中で測定した３回の実験について、そ
の平均値を求めたものである。これらの実験においては、RPMI中に懸濁させた洗
浄RBCの懸濁液（ヘマトクリット値：10%；pH＝7.4）に種々の濃度のEPI（約0.8,
８及び80 μmol, 最終濃度）を補った。EPIを加え又は加えずに37 ℃で90分間
インキュベートした後、PPSフラックスを測定した。その結果は、MB刺激PPSフラ
ックスの抑制効果が投与量に依存することを示している。濃度８ μmolにおける
抑制率は10%（比較対照＋DMSOに対してｐ＝0.006）、濃度80 μmolにおける抑制
効果は25%（比較対照＋DMSOに対してｐ＝0.002）であった。 ＰＰＳフラックス 比較対照，無刺激ＲＢＣ 430 比較対照，ＭＢ刺激ＲＢＣ 5410 ＤＭＳＯ比較対照，無刺激ＲＢＣ 480 ＤＭＳＯ比較対照，ＭＢ刺激ＲＢＣ 4890 0.8 μM ＥＰＩ，無刺激 410 0.8 μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 4930 ８ μM ＥＰＩ，無刺激 450 ８ μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 4430 80 μM ＥＰＩ，無刺激 45080 μM ＥＰＩ，ＭＢ刺激 3660
【０１８２】 （例９：原虫の成長抑制） EPI（16α-ブロムエピアンドロステロン）が原虫（ファルシパラムプラスモジ
ウム）の成長に及ぼす効果を示した。EPIは、濃度１ μMにおいて活性を示した
。 治療後の原虫感染血液濃度 ０時間 24時間 48時間 72時間 比較対照＋ＤＭＳＯ 5% 5.40% 3.10% 5.20% Ｅｐｉ １ μM 5% 5.70% 5.50% 1.60% Ｅｐｉ 10 μM 5% 5.60% 0.90% 0 Ｅｐｉ 100 μM 5% 0 0 0 Ｅｐｉ 500 μM 5% 0 0 0 比較対照＋ＤＭＳＯ 2% 8.80% 11% 8% Ｅｐｉ 50 μM 2% 9.90% 9.20% 8.30% Ｅｐｉ １ μM 2% 5.80% 6.10% 2.10% Ｅｐｉ 2.5 μM 2% 7.30% 5.80% 3.20% Ｅｐｉ ５ μM 2% 5.40% 6% 1.80% Ｅｐｉ 10 μM 2% 4.20% 3% 0Ｅｐｉ 50 μM 2% 0 0 0
ウム）の成長に及ぼす効果を示した。EPIは、濃度１ μMにおいて活性を示した
。 治療後の原虫感染血液濃度 ０時間 24時間 48時間 72時間 比較対照＋ＤＭＳＯ 5% 5.40% 3.10% 5.20% Ｅｐｉ １ μM 5% 5.70% 5.50% 1.60% Ｅｐｉ 10 μM 5% 5.60% 0.90% 0 Ｅｐｉ 100 μM 5% 0 0 0 Ｅｐｉ 500 μM 5% 0 0 0 比較対照＋ＤＭＳＯ 2% 8.80% 11% 8% Ｅｐｉ 50 μM 2% 9.90% 9.20% 8.30% Ｅｐｉ １ μM 2% 5.80% 6.10% 2.10% Ｅｐｉ 2.5 μM 2% 7.30% 5.80% 3.20% Ｅｐｉ ５ μM 2% 5.40% 6% 1.80% Ｅｐｉ 10 μM 2% 4.20% 3% 0Ｅｐｉ 50 μM 2% 0 0 0
【０１８３】 標準法（Diff-QuickTM(Baxter社)で細胞を染色し、当該細胞少なくとも500個
を顕微鏡検査する方法）により、原虫感染血液濃度を測定した。原虫の培養は、
ヘペス/グルコース（10 mM），グルタミン（0.3 g/L）及び10%ヒト血漿を補った
RPMI-1640中, 標準条件下でこれを実施した。ヘマトクリット値は１%であった。
を顕微鏡検査する方法）により、原虫感染血液濃度を測定した。原虫の培養は、
ヘペス/グルコース（10 mM），グルタミン（0.3 g/L）及び10%ヒト血漿を補った
RPMI-1640中, 標準条件下でこれを実施した。ヘマトクリット値は１%であった。
【０１８４】 （例１０：食細胞作用の刺激） 付着性ヒト単球 (adherent human monocyte)を使用して、プラスモジウム原虫
感染RBCの食細胞作用に、EPI（16α-ブロムエピアンドロステロン）が如何なる
効果を及ぼすかについて調べた。原虫感染血液濃度は約８−10%である。ヒト単
球細胞は軟膜から次の方法によりこれを得ることができる。健康な大人の男女ド
ナーから血液サンプルを採取し、当該血液サンプルから血小板の少ない新鮮な軟
膜を採取する。当該軟膜から末梢血液単核細胞を分離する。分離した細胞を、グ
ルコース (PBS-G) 10 mMを補った生温かいPBSで１回洗浄し、細胞数5 x 106個/m
Lにおいて、NAHCO3 23 mM及びヘペス 25 mMをこれに補い、氷冷したRPMI-1640媒
体 (pH: 7.4 [RMBH])中に再懸濁させた。Dynabeads M450 Pan B及びPan T (Dyna
l社)を、細胞に４：１の比率，４ ℃で20分間かけて添加した。B-リンパ細胞及
びT-リンパ細胞は、所定の方法でメーカーがこれを除去したものを使用する。残
りのリンパ細胞をRMBH中で２回洗浄し、AIM V細胞培養媒体（Gibco社）中に1 x
106個/mLの濃度で再懸濁させる。当該単細胞層を集め、37 ℃のPBS-Gでこれを洗
浄し、AIM V媒体中に1 x 106個/mLの濃度で再懸濁させる。CD14発現法により評
価した当該精製細胞の単細胞純度は、＞90%である。
感染RBCの食細胞作用に、EPI（16α-ブロムエピアンドロステロン）が如何なる
効果を及ぼすかについて調べた。原虫感染血液濃度は約８−10%である。ヒト単
球細胞は軟膜から次の方法によりこれを得ることができる。健康な大人の男女ド
ナーから血液サンプルを採取し、当該血液サンプルから血小板の少ない新鮮な軟
膜を採取する。当該軟膜から末梢血液単核細胞を分離する。分離した細胞を、グ
ルコース (PBS-G) 10 mMを補った生温かいPBSで１回洗浄し、細胞数5 x 106個/m
Lにおいて、NAHCO3 23 mM及びヘペス 25 mMをこれに補い、氷冷したRPMI-1640媒
体 (pH: 7.4 [RMBH])中に再懸濁させた。Dynabeads M450 Pan B及びPan T (Dyna
l社)を、細胞に４：１の比率，４ ℃で20分間かけて添加した。B-リンパ細胞及
びT-リンパ細胞は、所定の方法でメーカーがこれを除去したものを使用する。残
りのリンパ細胞をRMBH中で２回洗浄し、AIM V細胞培養媒体（Gibco社）中に1 x
106個/mLの濃度で再懸濁させる。当該単細胞層を集め、37 ℃のPBS-Gでこれを洗
浄し、AIM V媒体中に1 x 106個/mLの濃度で再懸濁させる。CD14発現法により評
価した当該精製細胞の単細胞純度は、＞90%である。
【０１８５】 オプソニン化して原虫感染させたRBC (PE)の食細胞作用は、下記の方法により
測定する。即ち、新鮮な血清でPEをオプソニン化し、単細胞１個当たり当該オプ
ソニン化PE10個のPEを混合し、その食細胞活動を開始させる。懸濁液を短時間遠
心分離（室温，150 x gで５秒間）してPEと単細胞の接触状態を改善する。遠心
分離後及び全培養期間に単細胞同士が付着を起こさないように、加湿培養器（空
気95%, CO2 ５%），37 ℃, 直径６ cmのテフロン底皿（Heraeus社）を使用して
、懸濁液中においてAIM V媒体５ mL当たりの単細胞数を５ x 106個の割合に維持
した。顕微鏡観察を行った結果、平均して少なくとも90%の単細胞がPEを食する
ことが分かる。比較対照細胞は、食細胞作用の無い同様の条件下に保持する。既
に述べた生物発光法（E. Schwarzerら, Br. J. Haematol. 88, 740-745, 1994）
により、食細胞活動を定量的に評価する。
測定する。即ち、新鮮な血清でPEをオプソニン化し、単細胞１個当たり当該オプ
ソニン化PE10個のPEを混合し、その食細胞活動を開始させる。懸濁液を短時間遠
心分離（室温，150 x gで５秒間）してPEと単細胞の接触状態を改善する。遠心
分離後及び全培養期間に単細胞同士が付着を起こさないように、加湿培養器（空
気95%, CO2 ５%），37 ℃, 直径６ cmのテフロン底皿（Heraeus社）を使用して
、懸濁液中においてAIM V媒体５ mL当たりの単細胞数を５ x 106個の割合に維持
した。顕微鏡観察を行った結果、平均して少なくとも90%の単細胞がPEを食する
ことが分かる。比較対照細胞は、食細胞作用の無い同様の条件下に保持する。既
に述べた生物発光法（E. Schwarzerら, Br. J. Haematol. 88, 740-745, 1994）
により、食細胞活動を定量的に評価する。
【０１８６】 使用する赤血球治療法及び原虫培養法は、下記の通りである。即ち、新鮮な血
液（Rh+）から赤血球（RBC）を単離する。当該RBCを洗浄し、これを分裂体（シ
ゾント）及び栄養型段階の原虫（パロアルト株, マイコプラズマを含まないもの
）に感染させる。ペルコル(Percoll)−マンニトール法により、当該段階に特有
の原虫を単離する。この方法を簡単に説明すると下記の通りである。即ち、Ｅ（
SPE）を通常の分裂体に感染させ、これをペルコル−マンニトール グラジエント
（原虫感染血液濃度＞95% SPE）上で分離し、これを成長媒体（ヘペス 25 mmol/
L, グルコース 20 mmol/L, グルタミン ２ mmol/L, NaHCO3 24 mmol/L, ゲンタ
マイシン 32 mg/L, 及び10%のＡＢヒト血清又はＡヒト血清, pH＝7.30を含有す
るRPMI-1640媒体）中に懸濁したＥと混合し、選ばれたヘマトクリット値におい
て同期培養を開始させた。接種原の原虫感染血液のSPEを通常値の20%に調節し、
リング状原虫に感染したRBC（TPE）を単離した。接種してから14−18時間後に、
接種原の原虫は第１サイクルのリング段階に；34−33時間後に原虫は第１サイク
ルの栄養型段階に；40−44時間後には第１サイクルの分裂体段階に到達した。RP
E, TPE及びSPEをペルコル−マンニトール グラジエント上で分離する。当該原虫
感染血液のRPEは通常８−10%、TPEは＞95%である。未感染RBC及び感染RBCを電子
的な方法で計数する。全原虫感染血液濃度及びRPE, TPE及びSPEの相対寄与率を
評価するために、所定時間に培養液からスライドを調製し、Diff-QuickTM原虫染
色液でこれを染色し、400−1000個の細胞を顕微鏡で調べる。
液（Rh+）から赤血球（RBC）を単離する。当該RBCを洗浄し、これを分裂体（シ
ゾント）及び栄養型段階の原虫（パロアルト株, マイコプラズマを含まないもの
）に感染させる。ペルコル(Percoll)−マンニトール法により、当該段階に特有
の原虫を単離する。この方法を簡単に説明すると下記の通りである。即ち、Ｅ（
SPE）を通常の分裂体に感染させ、これをペルコル−マンニトール グラジエント
（原虫感染血液濃度＞95% SPE）上で分離し、これを成長媒体（ヘペス 25 mmol/
L, グルコース 20 mmol/L, グルタミン ２ mmol/L, NaHCO3 24 mmol/L, ゲンタ
マイシン 32 mg/L, 及び10%のＡＢヒト血清又はＡヒト血清, pH＝7.30を含有す
るRPMI-1640媒体）中に懸濁したＥと混合し、選ばれたヘマトクリット値におい
て同期培養を開始させた。接種原の原虫感染血液のSPEを通常値の20%に調節し、
リング状原虫に感染したRBC（TPE）を単離した。接種してから14−18時間後に、
接種原の原虫は第１サイクルのリング段階に；34−33時間後に原虫は第１サイク
ルの栄養型段階に；40−44時間後には第１サイクルの分裂体段階に到達した。RP
E, TPE及びSPEをペルコル−マンニトール グラジエント上で分離する。当該原虫
感染血液のRPEは通常８−10%、TPEは＞95%である。未感染RBC及び感染RBCを電子
的な方法で計数する。全原虫感染血液濃度及びRPE, TPE及びSPEの相対寄与率を
評価するために、所定時間に培養液からスライドを調製し、Diff-QuickTM原虫染
色液でこれを染色し、400−1000個の細胞を顕微鏡で調べる。
【０１８７】 種々の濃度，例えば0.5 μM, １ μM, 10 μM, 25 μM及び50 μMのEPI濃度に
おいて、原虫感染RBCに対するEPIの効果を調べる。栄養型原虫感染RBC, 分裂型
原虫感染RBC又はリング型原虫感染RBCは、既に述べた方法により調べる。
おいて、原虫感染RBCに対するEPIの効果を調べる。栄養型原虫感染RBC, 分裂型
原虫感染RBC又はリング型原虫感染RBCは、既に述べた方法により調べる。
【０１８８】 （例１１：ヒトによる臨床試験） 約15−20人の患者を使う臨床試験用プロトコルを作成する。フェーズＩ或いは
フェーズＩ及びIIの臨床試験用として、１種類又は２種類以上のプラスモジウム
原虫に軽度に感染し、且つ軽度（原虫感染RBC濃度：約８−10%未満）の症状が現
れている患者を選別する。治療を行う前に、当該患者がHIV, HVC, TB及びクリプ
トスポルジウムに感染しているかどうかについて任意に試験を行う。１種類又は
２種類以上の同時感染症に罹っている患者には、同時感染に対する標準的療法を
適用する。当該患者を入院させ、１週間治療する。２グループ又は３グループ以
上の投与グループを作り、これらのグループに、例えば１週間の中の第３日，第
４日又は第５日に16α-ブロムエピアンドロステロン（BrEA）又はそのエステル
25, 50 又は100 mg/日を腸管投与或いは筋肉内又は静脈内投与などの方法により
投与する。投与は毎日連続して行うか、又は間欠的にこれを行う（例えば１日に
１回，２回，３回又は４回ずつ投与し、これを隔日に行う）。BrEA含有処方は、
本明細書に既に記載した例１又は例２などの処方である。第５日−第７日に、原
虫感染血液濃度が約50%未満の減少を示した場合、当該患者にはマラリアに対す
る標準療法（メフロキニン投与）を適用する。治療を行う１週間の間及びその後
１週間，２週間，３週間又は４週間以上の間、血液サンプルを定期的に採取して
原虫感染血液濃度の測定，薬理動態学挙動の調査，並びに血漿シトキン（例えば
IL-2, IL-4, IL-10, IGF1, γIFN, GM-CSF）濃度及び細胞内シトキン（例えばIL
-2, IL-4, IL-10, IGF1, γIFN, GM-CSF）濃度の評価を行う。当該患者を、第１
回の投与後約２週間−12週間、最初の投与で使用したプロトコルと同じ又はこれ
と類似のプロトコルを使用して、再び任意に治療を行うことができる。
フェーズＩ及びIIの臨床試験用として、１種類又は２種類以上のプラスモジウム
原虫に軽度に感染し、且つ軽度（原虫感染RBC濃度：約８−10%未満）の症状が現
れている患者を選別する。治療を行う前に、当該患者がHIV, HVC, TB及びクリプ
トスポルジウムに感染しているかどうかについて任意に試験を行う。１種類又は
２種類以上の同時感染症に罹っている患者には、同時感染に対する標準的療法を
適用する。当該患者を入院させ、１週間治療する。２グループ又は３グループ以
上の投与グループを作り、これらのグループに、例えば１週間の中の第３日，第
４日又は第５日に16α-ブロムエピアンドロステロン（BrEA）又はそのエステル
25, 50 又は100 mg/日を腸管投与或いは筋肉内又は静脈内投与などの方法により
投与する。投与は毎日連続して行うか、又は間欠的にこれを行う（例えば１日に
１回，２回，３回又は４回ずつ投与し、これを隔日に行う）。BrEA含有処方は、
本明細書に既に記載した例１又は例２などの処方である。第５日−第７日に、原
虫感染血液濃度が約50%未満の減少を示した場合、当該患者にはマラリアに対す
る標準療法（メフロキニン投与）を適用する。治療を行う１週間の間及びその後
１週間，２週間，３週間又は４週間以上の間、血液サンプルを定期的に採取して
原虫感染血液濃度の測定，薬理動態学挙動の調査，並びに血漿シトキン（例えば
IL-2, IL-4, IL-10, IGF1, γIFN, GM-CSF）濃度及び細胞内シトキン（例えばIL
-2, IL-4, IL-10, IGF1, γIFN, GM-CSF）濃度の評価を行う。当該患者を、第１
回の投与後約２週間−12週間、最初の投与で使用したプロトコルと同じ又はこれ
と類似のプロトコルを使用して、再び任意に治療を行うことができる。
【０１８９】 これまで特に指摘はしなかったが、本明細書に記載し且つ説明した種々の態様
にさらに修飾を加え、或いは他の態様で示した特徴を当該態様に組み込むことは
、容易になし得るところである。当該分野における通常技量の持ち主であれば、
このことは容易に理解し得るであろう。
にさらに修飾を加え、或いは他の態様で示した特徴を当該態様に組み込むことは
、容易になし得るところである。当該分野における通常技量の持ち主であれば、
このことは容易に理解し得るであろう。
【０１９０】 上記の詳細記述は、本発明を理解し易くすることを唯一の目的として行ったも
のであり、これにより本発明の請求範囲を不必要に限定するようなことをなすべ
きではない。当分野に精通した人達にとっては、付属請求範囲の精神及び適用範
囲から逸脱することなく、当該範囲に修飾を加えることは容易であると考えられ
るからである。
のであり、これにより本発明の請求範囲を不必要に限定するようなことをなすべ
きではない。当分野に精通した人達にとっては、付属請求範囲の精神及び適用範
囲から逸脱することなく、当該範囲に修飾を加えることは容易であると考えられ
るからである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 33/06 33/06 // Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 (31)優先権主張番号 ６０／１２６，０５６ (32)優先日 平成11年３月23日(1999．3．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プレンダーガスト、パトリック、ティ アイルランド国 カウンティ キルデア、 ストラッファン、ベイブッシュ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 BA15 DA09 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB38 4C091 AA02 BB01 BB06 CC01 DD01 EE02 EE04 FF01 GG02 GG13 HH01 JJ03 LL01 MM03 NN04 NN11 PA02 PA09 QQ01
Claims (36)
- 【請求項１】 有効量の式１の構造を有する化合物、その塩、立体異性体、
位置異性体、代謝物、類似体、前駆体、水和物、互変異性体、イオン化形及び溶
媒和物を当該験体に投与することからなり、トリパノソーマ感染症又はプラスモ
ジウム感染症に罹り、又はこれらに罹る可能性のある験体において、トリパノソ
ーマ感染症又はプラスモジウム感染症を治療又は予防する方法、又はトリパノソ
ーマ感染症又はプラスモジウム感染症による一つ又はそれ以上の症状を改善する
方法であり、 ここに、Q1は-C(R1)2-又は-C(O)-であり、 Q2は-C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, -C(Y)-又は-CH2-CH2-であり、 Q3は-H又は-C(R1)3-であり、 Q4は-C(R1)2-, -C(O)-, ヒドロキシビニリデン又はメチルメチレンであ
り、 Q5は-C(R1)2-又は-C(O)-であり、 Ｘ及びＹは独立に-OH, -H, 低級アルキル基, -O-C(O)-R5, -C(O)-OR5,
ハロゲン又は=Ｏであり、 各R1は独立に-H, ハロゲン, -OH, C1-6のアルコキシ基又はC1-6のアル
キル基であり、 R2は-H, -OH, ハロゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキシ基, -OR 3 , エステル基, チオエステル基, チオアセタール基, 硫酸エステル基, スルホ
ン酸エステル基又はカルバミン酸エステル基であり、或いはR1が同じ炭素原子に
結合している場合にはR2は=Oであり、 R3は-S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(
O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 構造Ａのグルクルニド基であり、 或いはR3はC1-18のアルキル基, C2-18のアルケニル基, C2-18のアルキ
ニル基, C1-18のエステル基又はC1-18のチオエステル基であり、ここに前記C1-1 8 又はC2-18の構造部分は、一つ又は二つ以上の水素原子の位置において一つ又は
二つ以上の独立且つ任意に選択された-ORPR, -NHRPR又は-SRPR基で置換される、
或いはR3はC1-18の脂肪酸, C2-10のアルキニル基, (J)n-フェニル-C1-5-アルキ
ル基, (J)n-フェニル-C2-5-アルケニル基であり； 各R5は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基であり； 各R6は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基であり； 各R7は独立に直鎖又は分岐C1-14アルキル基又は構造（Ａ）のグルクロ
ニド基であり； 各RPRは独立に-H又は独立に選択された保護基であり； ｎは０，１，２又は３であり； 各Ｊは独立にハロゲン、C1-4のアルキル基、C2-4のアルケニル基、C1-4 のアルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、硫酸基、スルホニル基、 C1-6のカ
ルボキシルエステル基又はC1-6の硫酸エステル基であり； Ｍは水素、ナトリウム、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6 , -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7又は構造（Ａ）のグルクロニド
基であり； ４−５及び５−６の両方の位置に二重結合が存在しない場合には点線が
任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合には０又は１個のR1基が１，２
，４，５，６又は17の位置の炭素原子に結合してこれらの炭素原子が４価となる
上記方法。 - 【請求項２】 当該トリパノソーマ感染症又はプラスモジウム感染症がクル
ーズトリパノソーマ、ブルセイトリパノソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ロー
デシアトリパノソーマ、ブルセイローデシアトリパノソーマ、熱帯熱マラリア原
虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫又はベルゲイ
プラスモジウム感染症である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式１の化合物が化合物グループ１−21から選ばれる一つ又は
二つ以上の化合物である、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 当該トリパノソーマ感染症又はプラスモジウム感染症がクル
ーズトリパノソーマ感染症である、請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 式１の化合物が、化合物グループ１−21から選ばれる一つ又
は二つ以上の化合物である、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 当該トリパノソーマ感染症又はプラスモジウム感染症がベル
ゲイプラスモジウム感染症又は熱帯熱マラリア原虫である、請求項２記載の方法
。 - 【請求項７】 当該験体がヒト又は霊長類である、請求項５記載の方法。
- 【請求項８】 式１の化合物が化合物グループ１−21から選ばれた一つ又は
二つ以上の化合物である、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 式１の化合物が16α-ブロム-3β-ヒドロキシ-5α-アンドロ
スタン-17-１又は16α-ブロムデヒドロエピアンドロステロンである、請求項８
記載の方法。 - 【請求項１０】当該験体がレトロウィルスに同時感染している、請求項１記
載の方法。 - 【請求項１１】当該験体がヒトであり、当該レトロウィルスがHIV１又はHIV
２である、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】式１の化合物が式１Ｂ又は１Ｃの構造を有する請求項１の方
法であり； ここに、 各R1が独立に-H, -OH, ハロゲン, -CHCH2, -CHCHCH3, -CCH, -CCCH3で
あり、或いは同じ炭素原子に結合しているもう一つの構造部分が無い場合にはR1 が=Oであり； R2は-O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -O-S(O)(O)-R4, -O-S(O)(O)-OR4, -O-C(
O)-NHR4, 又は-O-C(S)-R4であり； R4は-H, 保護基, 任意置換C1-18アルキル基, 任意置換C1-18アルケニル
基, 任意置換C1-18アルキニル基, 任意置換アリール基, 任意置換アリール-C1-6 アルキル基, 任意置換アリール-C2-6アルケニル基, 任意置換アリール-C2-6アル
キニル基, 任意置換ヘテロ環状-C1-6アルキル基, 任意置換ヘテロ環状-C2-6アル
ケニル基, 任意置換ヘテロ環状-C2-6アルキニル基或いは上記構造部分が１, ２,
３, ４, ５個又はそれ以上の炭素又は水素原子の位置で一つ又は二つ以上の独
立に選択された-O-, -S-, -NRPR, -ORPR, -NHRPR, -SRPR, =O, =S, -CN, -NO2,
-F, -Cl, -Br又は-I基又は原子で任意に置換された任意置換ヘテロ環状基であり
； 各RPRは独立に-H又は独立に選ばれた保護基であり； Q2は-C(R1)2 であり； Q3及びQ6は独立に-H, -CH3又は-CH2OHである上記方法。 - 【請求項１３】β構造においてQ3及びQ6がともに-CH3であり； α構造にBr,I 又はOHの構造部分が存在する場合にはQ2が-CH2, -C(O)-,
-CH(Br)-, -CH(I)-又は-CH(OH)-であり、或いは水素原子とともに同じ炭素原子
に結合している場合にはQ2は-C(O)-又は-CH2-CH2-で構成され； ７位のR1は-H, -OHであり、或いは同じ炭素原子に水素原子が結合して
いる場合にはR1は=Oである；請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】式１の化合物が式１Ａの構造を有する、請求項１記載の方法
であり； ここに、 R2は-OH, ハロゲン, C1-6のアルコキシ基, -OR3, C1-18の脂肪酸基, C1 -10 のアルキニル基, (J)n-フェニル-C1-5アルキル基, (J)n-フェニル-C1-5アル
ケニル基, -O-C(O)-(CH2)m-R4及び-C(O)-O-(CH2)m-R4から任意に選ばれたエステ
ル基であり、或いは、R2は-S-C(O)-(CH2)m-R4, -C(O)-S-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)
-(CH2)m-R4, -O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4, -O-C(O)-NH-(CH2)m-R4, -NH-C(O)-O-(CH 2 )m-R4, -O-C(S)-(CH2)m-R4, -C(S)-O-(CH2)m-R4, -O-C(O)-(CH2)m-R4又は-C(O)
-O-(CH2)m-R4であり、或いはR1が同じ炭素原子に結合している場合にはR2は=Oで
あり； R4は-H, 保護基, 任意に置換されたC1-18のアルキル基, 任意に置換さ
れたC2-18のアルケニル基, 任意に置換されたC2-18のアルキニル基, 任意に置換
されたアリール基, 任意に置換されたアリール-C1-6アルキル基, 任意に置換さ
れたアリール-C2-6アルケニル基, 任意に置換されたアリール-C2-6アルキニル基
, 任意に置換されたヘテロ環状-C1-6アルキル基, 任意に置換されたヘテロ環状-
C2-6アルケニル基, 任意に置換されたヘテロ環状-C2-6アルキニル基或いは前記
構造部分が１, ２, ３, ４, ５又は６個以上の炭素又は水素原子の位置で一つ又
は二つ以上の独立に選ばれた-O-, -S-, -NRPR, -ORPR, -NHRPR, -SRPR, =O, =S,
-CN, -NO2, -F, -Cl, -Br又は-I基又は原子で任意に置換されたヘテロ環状基で
あり； 各RPRは独立に-H又は独立に選ばれた保護基であり； ｍは０，１，２又は３であり； 点線は任意の二重結合である上記方法。 - 【請求項１５】式１の化合物が式４５の構造を有する、請求項１記載の方法
であり； ここに、 R50は-H, -OH又は=Oであり； R51は-Br, -Cl, -F, -I又は-OH であり； R52は-OHであり、或いは-Hが同じ位置に結合している場合にはR52は=O
であり； R49は-H, -OH,又は-OR53 であり； R53はC1-18のアルキル基, C2-18のアルケニル基, C2-18のアルキニル基
, C1-18のエステル基, C1-18のチオエステル基であり、ここに前記C1-18又はC2- 18 の基は１個又は２個以上の水素又は炭素原子の位置で１個又は２個以上の独立
に選ばれた-O-, -S-, -OH, -NH2, -SH又は=O基で置換され、或いはR53はチオア
セタール基、硫酸エステル基、スルホネートエステル基、カルバミン酸エステル
基又はチオエステル基であり； 点線は任意の二重結合である上記方法。 - 【請求項１６】R49が-O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2-R56であり、且
つR54は-NH2, -OH, -SH, -O-PO3, -SO3又は-OSO3であり；R55が-H, -NH2, -OH,
-SH, -O-PO3, -SO3又は-OSO3であり；R56がC1-18のアルキル基, C2-18のアルケ
ニル基, C2-18のアルキニル基, C1-18のエステル基又はC1-18のチオエステル基
であり、且つ前記C1-18又はC2-18の基が１個又は２個以上の水素原子の位置で１
個又は２個以上の独立に選ばれた-OH, -NH2, -SH又は=O基で置換されている、請
求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】式１の化合物が式４４の構造を有する、請求項１記載の方法
であり； ここに、 Ｙは水素又はハロゲンであり； R44は-H, -S(O)(O)-OH, -S(O)(O)-ONa, -S(O)(O)-0-CH2-CH(O-C(O)-R6)
-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7又は構造（Ａ）
のグルクロニド基であり； 点線は任意の二重結合である上記方法。 - 【請求項１８】式４４の化合物がデヒドロエピアンドロステロン、エピアン
ドロステロン、16α-ブロムエピアンドロステロン、16α-ブロムデヒドロエピア
ンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン-3-サルフェート又は5β-アン
ドロスタン-3β-オール-17-１である、請求項１７記載の方法。 - 【請求項１９】当該方法が、さらにババキニンＡ、ジジミン、フラバノマレ
イン、フラバノン アジン、フラバノン ジアセチルヒドラゾン、フラバノン ヒ
ドラゾン、シランドリン、シリビン、シリクリスチン、イソシロビン、構造（Ｅ
）を有する化合物、 及び式２Ａ又は２Ｂの構造の化合物： ここに、点線の場所には二重結合又は一重結合が存在し、二重結合が存在する場
合、（ｉ）２又は３の位置に任意置換フェニル環が存在し、当該炭素に結合した
R8が存在せず、且つ（ii）隣接する２又は３の位置のR8１個が存在せず； X1は-O-又は-C(R8)2-であり； X2は-C(O)-又は-C(R11)2であり； 各R8は独立に-H, -OH, ハロゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキ
シ基、グルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, 式２Ａ又は２Ｂの化合物から水素原
子１個が除去されて式２Ａ又は２Ｂの化合物のラジカルを形成した残基、-CH2CH
=C(CH3)2, グルコシド, 構造（Ｂ）又は（Ｃ）を有する基であり； R10はC1-6のアルキル基, C1-6のアルコキシ基, ネオヘスペリドシド,
アピオグルコシド, ルチノシド, グルコシド, ガラクトシド, ラムノシド, アラ
ビノシド、又はこれら構造部分の立体異性体、水和物、類似体、誘導体又は代謝
物であり、これらのいずれもが１個又は２個以上の水素原子の位置で-OH, ハロ
ゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキシ基, グルクロニド基又はC1-25の脂
肪酸基で任意に独立に置換されたものであり、或いはR10が-H, -OH又はハロゲン
であり； 各R11が独立に-H, -OH, ハロゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキ
シ基, 構造（Ａ）のグルクロニド基, C1-25の脂肪酸基, 或いは両方のR11がとも
に=Oである化合物、及びその塩、立体異性体、位置異性体、代謝物、類似体、前
駆体、水和物、互変異性体、イオン化形及び溶媒和物から選ばれた有効量の血漿
濃度増加化合物を同時にあるいは順次に投与することからなる請求項１記載の方
法。 - 【請求項２０】当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニンであ
る、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】当該験体がヒト又は霊長類である、請求項２０記載の方法。
- 【請求項２２】式１及び血漿濃度増加化合物を同時に投与する、請求項２１
記載の方法。 - 【請求項２３】さらにリバビリン、アルファインターフェロン、マクロファ
ージ刺激因子、酸化剤及び酸素換気の一つあるいは二つ以上を験体に投与又は作
用させ、或いは当該方法により験体を治療する、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２４】当該血漿濃度増加化合物がナリンギン又はナリンゲニンであ
る、請求項２３記載の方法。 - 【請求項２５】当該験体がヒト又は霊長類である、請求項２４記載の方法。
- 【請求項２６】式１の化合物及び血漿濃度増加化合物を同時投与する、請求
項２５記載の方法。 - 【請求項２７】２，３，４，５又は６の位置のR1が水素ではない、請求項１
記載の方法。 - 【請求項２８】水素ではない２，３，４，５又は６の位置のR1が-OH, ハロ
ゲン及びC2-4のアルコキシ基から独立に選ばれた、請求項２７記載の方法。 - 【請求項２９】トリパノソーマ、プラスモジウム又はマイコプラズマによる
感染症に既に罹り又は将来罹る可能性のある験体において、トリパノソーマ、プ
ラスモジウム又はマイコプラズマによる感染症を治療又は予防し、トリパノソー
マ、プラスモジウム又はマイコプラズマ感染症による一つ又は二つ以上の症状を
軽減する方法で、16α-ブロムエピアンドロステロン、及びポリエチレングリコ
ール、脱水エタノール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール及びプロピレン
グリコールから選ばれた２，３，４又は５種類の賦形剤からなる組成物の有効量
を験体に投与することからなり、当該組成物は約３容積%未満、又は約１容積%未
満、又は約0.5容積%未満の水或いは約0.1容積%未満の水で任意に構成される上記
方法。 - 【請求項３０】当該組成物が濃度約45-55 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロ
ステロン、20-30容積%のポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール4
00或いはポリエチレングリコール300と400の混合物、10-15容積%の脱水エチルア
ルコール、2.5-7.5容積%の安息香酸ベンジル、及び55-60容積%のプロピレングリ
コールで構成される、請求項２９記載の方法。 - 【請求項３１】当該組成物が、濃度約50 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロ
ステロン、約25容積%のポリエチレングリコール300、約12.5容積%の脱水エチル
アルコール、約５容積%の安息香酸ベンジル、約57.5容積%のプロピレングリコー
ル及び約0.5容積%未満の水で構成される、請求項３０記載の方法。 - 【請求項３２】当該組成物が濃度約85-105 mg/mLの16α-ブロムエピアンド
ロステロン、約27-33重量%の安息香酸ベンジル、約27-33重量%のポリエチレング
リコール300、約25-30重量%のプロピレングリコール及び約１-３重量%のベンジ
ルアルコールで構成される、請求項２９記載の方法。 - 【請求項３３】当該組成物が濃度約100 mg/mLの16α-ブロムエピアンドロス
テロン、約30.4重量%の安息香酸ベンジル、約30.7重量%のポリエチレングリコー
ル300、約28重量%のプロピレングリコール及び約1.9重量%のベンジルアルコール
で構成される、請求項３２記載の組成物。 - 【請求項３４】感染験体に有効量の式１の化合物、その塩、立体異性体、位
置異性体、代謝物、類似体、前駆体、水和物、互変異性体、イオン化形及び溶媒
和物を投与する、感染験体の体内でプラスモジウム又はトリパノソーマによる感
染細胞の食菌作用を高める方法であり； ここに、 Q1は-C(R1)2-又は-C(O)-であり； Q2は-C(R1)2-, -C(R1)(Y)-, -C(Y)-又は-CH2-CH2- であり； Q3は-H又は-C(R1)3-であり； Q4は-C(R1)2-, -C(O)-, ヒドロキシビニリデン又はメチルメチレンであ
り； Q5は-C(R1)2-又は-C(O)-であり； Ｘ及びＹは独立に-OH, -H, 低級アルキル基, -O-C(O)-R5, -C(O)-OR5,
ハロゲン又は=Oであり； 各R1は独立に-H, ハロゲン, -OH, C1-6のアルコキシ基又はC1-6のアル
キル基であり； R2は-H, -OH, ハロゲン, C1-6のアルキル基, C1-6のアルコキシ基, -OR 3 , エステル基, チオエステル基, チオアセタール基, 硫酸エステル基, スルホ
ン酸エステル基又はカルバミン酸エステル基、或いはR1が同じ炭素原子に結合し
ている場合にはR2は=Oであり； R3は-S(O)(O)-OM, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6, -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7, 構造（Ａ）のグルクロニド基
： であり；或いは前記C1-18又はC2-18の構造部分が一つ又は二つ以上の水素原子の
位置で一つ又は二つ以上の独立に選ばれた-ORPR基, -NHRPR基又は-SRPR基により
任意置換された場合にはR3はC1-18のアルキル基, C2-18のアルケニル基, C2-18
のアルキニル基, C1-18のエステル基又はC1-18のチオエステル基であり；或いは
R3はC1-18の脂肪酸基, C2-10のアルキニル基, (J)n-フェニル-C1-5アルキル基,
(J)n-フェニル-C2-5アルケニル基であり； 各R5は独立に直鎖又は分岐C1-14のアルキル基であり； 各R6は独立に直鎖又は分岐C1-14のアルキル基であり； 各R7は独立に直鎖又は分岐C1-14のアルキル基又は構造（Ａ）のグルク
ロニド基であり； 各RPRは独立に-H又は独立に選ばれた保護基であり； ｎは０, １, ２又は３であり； 各Ｊは独立にハロゲン, C1-4のアルキル基, C2-4のアルケニル基, C1-4 のアルコキシ基, カルボキシ基, ニトロ基, 硫酸基, スルホニル基, C1-6のカル
ボキシエステル基又はC1-6の硫酸エステル基であり； Ｍは水素, ナトリウム, -S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6 , -P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7 又は構造（Ａ）のグルクロニ
ド基；また ４−５及び５−６の位置の両方に二重結合が無い場合には点線は任意の
二重結合を表し、二重結合が存在する場合には０又は１個のR1基が１，２，４，
５，６，又は17の位置で炭素原子に結合し、これらの炭素原子は４価となる上記
方法。 - 【請求項３５】式１の化合物が16-ハロエピアンドロステロン又は16-ハロデ
ヒドロエピアンドロステロンである、請求項３４記載の方法。 - 【請求項３６】16-ハロエピアンドロステロン又は16-ハロデヒドロエピアン
ドロステロンが16α-ブロムエピアンドロステロン又は16α-ブロム-デヒドロエ
ピアンドロステロンである、請求項３５記載の方法。
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