JP2013523817A - 呼吸器ウイルス感染症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答を調節する医薬組成物及び方法を、本明細書において提供する。また対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状を治療、予防、改善、及び/又はその発症を遅延する医薬組成物及び方法も本明細書において提供する。一実施態様において、呼吸器ウイルス感染症としては、インフルエンザウイルス感染症(例えば、季節性インフルエンザ)、ライノウイルス感染症(例えば、普通感冒)、コロナウイルス感染症(例えば、重症急性呼吸器症候群及び普通感冒)、及び/又はパラミクソウイルス感染症(例えば、麻疹)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、本明細書に提供する方法は、PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及び/若しくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様において、本明細書に提供する方法は、免疫調節化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及び/若しくは立体異性体を投与することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、2種以上の活性薬の組合せを投与することを含み、ここでこれらの活性薬の少なくとも1つは、PDE4モジュレーター又は免疫調節化合物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、PDE4モジュレーター又は免疫調節化合物を第2の薬物と一緒に投与することを含み、ここでこの第2の薬物は、抗生物質又は抗ウイルス化合物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、PDE4モジュレーター又は免疫調節化合物を抗ウイルス性ワクチンと一緒に投与することを含む。
インフルエンザは、健康上大きい懸念があり、且つヒト及び動物の重要な疾患であり続けている。インフルエンザウイルス感染症は、例えば、幼児、高齢者、及び慢性疾患患者において、世界規模で広範にわたる罹患及び死亡を引き起こす。世界の人口の推定5〜15%が、毎年インフルエンザに感染し、世界中で300〜500万人に重度の疾患を引き起こし、250,000〜500,000人が死亡している。米国において、毎年約36,000人がインフルエンザ感染症により死亡している。更に過去300年間に関して、各100年の間にほぼ3回のインフルエンザの大流行が起こっている。1918年のスペイン風邪の大流行は、A型インフルエンザウイルスH1N1亜型により引き起こされ、結果的に1年間に約4000万人が死亡した。1957年のアジア風邪は、A型インフルエンザウイルスH2N2亜型により引き起こされ、1968年の香港風邪は、A型インフルエンザウイルスH3N2亜型により引き起こされ、同じく各々、約200万人及び約100万人が死亡した。2009年のH1N1インフルエンザの大発生(豚インフルエンザ)は、最も新しい大流行であり、これは全地球的に実質的経済的負担(例えば、入院、生産力の喪失、移動の寸断)を引き起こした。2010年2月の時点で、213以上の国と海外領又は共同体が、大流行性H1N1インフルエンザの研究室で確認された症例を報告し、これは世界中で少なくとも16,455の死亡例を含んだ。加えてA型インフルエンザウイルスH5N1亜型(家禽インフルエンザ又は鳥インフルエンザとしても公知)などの、高致死性強毒性インフルエンザウイルス株は、ウイルスの突然変異及び再集合が、ヒト間で効率的に伝播され得る株をもたらすという事情において、ヒトにおける潜在的大流行の深刻な脅威となった。
一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答の調節に使用するための化合物を本明細書に提供する。一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答の調節に使用するための医薬組成物を本明細書に提供する。一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答の調節に使用するための単一単位剤形又はキットを本明細書に提供する。一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答を調節するための医薬組成物、単一単位剤形、又はキットを本明細書に提供する。一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答を調節する方法を本明細書に提供する。
他に特定しない限りは、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及した全ての刊行物及び特許は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
本明細書及び添付する請求項において使用するように、不定冠詞「ひとつ(a, an)」及び定冠詞「その(the)」は、別に明確に状況を指摘しない限りは、単数の言及に加え複数の言及を含む。
一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答を調節するのに使用するための化合物を本明細書に提供する。一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状を治療、予防、改善、及び/又はその発症を遅延するのに使用するための化合物を本明細書に提供する。
R5は、置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立して選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり;
R7は、(i)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチル、又は(iv)ベンジルオキシであり;
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり:
R9は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。)。
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル;及び
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル。
R1は、置換されていない、或いはフェニルで置換された、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロにより置換されたフェニルで置換された、(i)3,4-ピリジン、(ii)ピロリジン、(iii)イミダゾール、(iv)ナフタレン、(v)チオフェン、又は(vi)炭素原子が2〜6個の直鎖状若しくは分枝状アルカンの2価の残基であり、ここで該残基の2価の結合は、ビシナル環炭素原子上にあるものであり;
R2は、-CO-又は-SO2-であり;
R3は、(i)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたフェニル、(ii)ピリジル、(iii)ピロリル、(iv)イミダゾリル、(iv)ナフチル、(vi)チエニル、(vii)キノリル、(viii)フリル、又は(ix)インドリルであり;
R4は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイルであり;並びに
nは、1、2、又は3である。)。
R6は、-CO-、-CH2-、又は-SO2-であり;
R7は、(i)R6が-SO2-である場合に水素、(ii)炭素原子1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキル、(iii)ピリジル、(iv)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(v)炭素原子が1〜10個のアルキル、(vi)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(vii)ナフチル、(viii)ベンジルオキシ、又は(ix)イミダゾール-4-イルメチルであり;
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり:
R8'は、水素、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり;並びに
R9'は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。)。
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、-O-CH2-ピリジル、-O-ベンジル、又は下記式の通りであり:
R8'は、水素、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり;並びに
R9'は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-CH2-ピリジル、ベンジル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、又はフェニルである。)。
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり;
R4は、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり;
R4'は、水素、又は炭素原子が1〜6個のアルキルであり;
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり;並びに
nは、0、1、又は2である。)。
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(3-アセトアミドフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;及び
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド。
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり;R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他とは独立して、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であるか;或いは、隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり;
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立して、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が18個までのシクロアルコキシであり;
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'であり;
R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、或いはR8及びR9の一方が水素であり他方が-COR10又は-SO2R10であるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-O-、-S-又は-NH-であり;且つ
R8'及びR9'の各々は、他方とは独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはR8'及びR9'の一方が水素であり他方が-COR10'又は-SO2R10'であり、或いはR8'及びR9'が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X2CH2CH2-であり、ここでX2は-O-、-S-、又は-NH-である。)。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、又はSO2であり;
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-アルキル)又は-CNであり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル又は-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり、且つR1及びR2の少なくとも一方がCHF2であり;
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、又は置換ベンジルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり;
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジル、又は-アリールであり;
X1、X2、X3、及びX4は、それぞれ独立して、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、又は(C0-4-アルキル)-トリアゾリルであるか、或いはX1、X2、X3及びX4の2つを一緒に接合させて、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ(例えば、X1及びX2、X2及びX3、X3及びX4、X1及びX3、X2及びX4、又はX1及びX4は、芳香族であることができる3、4、5、6、又は7員環を形成することができ、それによってイソインドリル環を持つ二環系を形成することができる。);並びに
R7及びR8は、それぞれ独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、又はアリールである。)。
R1及びR2の一方は、R3-X-であり、他方は水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3-X-であり;
R3は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又は炭素原子が18個までのベンゾシクロアルキルであり;
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、又は-O-であり;
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシで置換されたか、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン;(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、ここでこの2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの;(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された1〜3個の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル;(iv)低級アルキルで二置換されたビニレン;又は、(v)置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり;
Yは、-COZ、-C≡N、-OR8、低級アルキル、又はアリールであり;
Zは、-NH2、-OH、-NHR9、-R9、又は-OR9であり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
R9は、低級アルキル又はベンジルであり;並びに
nは、0、1、2、又は3である。)。
R3は、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環状アルキルであり;
Xは、-CH2-、又は-O-であり;
R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、ここでこの2価残基の2つの結合がビシナル環炭素原子上にあるもの;
(ii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された1〜3個の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル;
(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン;
(iv)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり;
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり;
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
R9は、アルキル又はベンジルであり;並びに
nは、0、1、2、又は3である。
R3は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、炭素原子が18個までのベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり;
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、-O-、又は-N=であり;
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシで置換されたか、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン;(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、ここでこの2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの;(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル;(iv)低級アルキルで二置換されたビニレン;又は、(v)置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換又は二置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり;
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり;
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
R9は、アルキル又はベンジルであり;並びに
nは、0、1、2、又は3である。
Yは、-C≡N又はCO(CH2)mCH3であり;
mは、0、1、2、又は3であり;
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン;(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの2価の残基であって、ここでこの2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの;(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル;(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン;又は、(v)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立して選択された、1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり;
R7は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状又は分枝状アルキル;(ii)炭素原子が1〜12個の環状又は二環式アルキル;(iii)ピリジル;(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルキル、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルコキシ、CH2RであってRが炭素原子が1〜10個の環状若しくは二環式アルキルであるもの、又はハロから、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル;(v)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立して選択された、1〜3個の置換基で置換されたベンジル;(vi)ナフチル;又は、(vii)ベンジルオキシであり;並びに
nは、0、1、2、又は3である。)。
R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの2価残基であって、ここでこの2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの;(ii)置換されていない炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル;(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン;又は、(iv)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立して選択された、1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり;
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり;
R7は、(i)炭素原子が4〜12個の環状又は二環式アルキル;(ii)ピリジル;(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルキル、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルコキシ、CH2RであってRが炭素原子が1〜10個の環状若しくは二環式アルキルであるもの、又はハロから、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル;(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立して選択された、1〜3個の置換基で置換されたベンジル;(v)ナフチル;又は、(vi)ベンジルオキシであり;
Yは、COX、-C≡N、OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり;
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり;
R8は、水素又は低級アルキルであり;
R9は、アルキル又はベンジルであり;並びに
nは、0、1、2、又は3である。)。
Arは、(i)炭素原子が1〜12個の、直鎖状、分枝状、又は環状の置換されていないアルキル;(ii)炭素原子が1〜12個の、直鎖状、分枝状、又は環状の置換アルキル;(iii)フェニル;(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル;(v)ヘテロシクリル(heterocycle);又は、(vi)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたヘテロシクリルであり;
Rは、-H、炭素原子が1〜10個のアルキル、CH2OH、CH2CH2OH、又はCH2COZであって、ここでZは、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、又はNHR1であって、ここでR1は、H又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり;並びに
Yは、i)置換されていないフェニル又は複素環、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、互いに独立してそれぞれ選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル又は複素環;又はii)ナフチルである。)。一実施態様において、本化合物の具体例は、下記式のものである:
Arは、各置換基が、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された、3,4-二置換フェニルであり;
Zは、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子が1〜10個のアルキルアミノであり;並びに
Yは、(i)置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、互いに独立にそれぞれ選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、又は(ii)ナフチルである。)。
R1は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状の置換されていないアルキル;(ii)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状の置換アルキル;(iii)フェニル;又は、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロアルキル、炭素原子が5〜12個のビシクロアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が3〜10個のシクロアルコキシ、炭素原子が5〜12個のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニルであり;
R2は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシメチルであり;
R3は、(i)エチレン、(ii)ビニレン、(iii)炭素原子が3〜10個の分枝状アルキレン、(iv)炭素原子が3〜10個の分枝状アルケニレン、(v)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立して選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、(vi)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立して選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、(vii)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立して選択された1個以上の置換基で置換されたo-フェニレン、(viii)ナフチル、又は(ix)ピリジルであり;
R4は、-CX-、-CH2-又は-CH2CX-であり;
Xは、O又はSであり;並びに
nは、0、1、2、又は3である。)。
R1は、-CH2-、-CH2CO-、又は-CO-であり;
R2及びR3は一緒になって、(i)置換されていないエチレン、或いは炭素原子が1〜10個のアルキル又はフェニルで置換されたエチレン、(ii)炭素原子が1〜10個のアルキル及びフェニルからなる群から、それぞれ他方とは独立して選択された2個の置換基で置換されたビニレン、又は、(iii)置換されていない炭素原子が5〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたか若しくは置換されていないカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が5〜10個の2価のシクロアルキルであり;
R4は、(i)炭素原子が4〜8個の直鎖状又は分枝状の置換されていないアルキル、(ii)置換されていない炭素原子が5〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個の分枝状、直鎖状、又は環状アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が5〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が3〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロアルコキシ又はビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv)置換されていないピリジン又はピロリジン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群からそれぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたピリジン又はピロリジンであり;
R5は、-COX、-CN、-CH2COX、炭素原子が1〜5個のアルキル、アリール、-CH2OR、-CH2アリール、又は-CH2OHであり、
Xは、NH2、OH、NHR、又はOR6であり、
Rは、低級アルキルであり;並びに
R6は、アルキル又はベンジルである。)。
R1は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキル、(ii)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状又は分枝状アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iii)ベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたベンジル、又は、(iv)-Y-Phであり、ここでYが、炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキルであり、且つPhが、フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニルであり;
R2は、-H、炭素原子が1〜10個の分枝状又は非分枝状アルキル、フェニル、ピリジル、ヘテロシクリル、-CH2-アリール、又は-CH2-ヘテロシクリルであり;
R3は、i)エチレン、ii)ビニレン、iii)炭素原子が3〜10個の分枝状アルキレン、iv)炭素原子が3〜10個の分枝状アルケニレン、v)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立して選択された1〜2個の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、vi)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立して選択された1〜2個の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、又は、vii)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたo-フェニレンであり;
R4は、-CX、又は-CH2-であり;並びに
Xは、O又はSである。)。
*で示される炭素原子はキラル中心を構成し;
Yは、C=O、CH2、SO2又はCH2C=Oであり;
Xは、水素、又は炭素原子が1〜4個のアルキルであり;
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、又は-NR8R9であり、或いは
隣接する炭素原子上のR1、R2、R3、及びR4のいずれか2つは、示されるベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は2-ヒドロキシベンゾイミダゾールであり;
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立して、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのビシロアルコキシ(bicyloalkoxy)、炭素原子が18個までのトリシルコアルコキシ(tricylcoalkoxy)、又は炭素原子が18個までのシクロアルキルアルコキシであり;
R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立して、水素、炭素原子が1〜8個の直鎖状又は分枝状アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、或いはR8及びR9の一方が水素であり他方が-COR10若しくは-SO2R10であるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、但しX1は、-O-、-S-、又は-NH-であり;
R10は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が6個までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、CH2R14R15、又はNR11R12であり、
但しR14及びR15は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり;並びに
R11及びR12は、互いに独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルである。)。
*で示される炭素原子はキラル中心を構成し;
Yは、C=O、CH2、SO2又はCH2C=Oであり;
Xは、水素、又は炭素原子が1〜4個のアルキルであり;
(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、又は-NR8R9であり、或いは
(ii)隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、これらが結合される示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は2-ヒドロキシベンゾイミダゾールであり;
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立して、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのビシロアルコキシ、炭素原子が18個までのトリシルコアルコキシ、又は炭素原子が18個までのシクロアルキルアルコキシであり;
(i)R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、又は
(ii)R8及びR9の一方が水素であり、他方が-COR10又は-SO2R10であり、ここでR10は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が6個までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、又はCH2NR14R15であり、ここでR11及びR12は、互いに独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、R14及びR15は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり;又は
(iii)R8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-O-、-S-、又は-NH-である。)。
(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、又は3であり、R1は、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであり、或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が10個までのビシクロアルキリデンであり;
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり;
R3は、(i)置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が10個までのアルキル、炭素原子が10個までのシクロアルキル、炭素原子が10個までのアルコキシ、炭素原子が10個までのシクロアルコキシ、炭素原子が10個までのアルキリデンメチル、炭素原子が10個までのシクロアルキリデンメチル、フェニル、又はメチレンジオキシからそれぞれ独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル;(ii)ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェン;(iii)置換されていない炭素原子数が4〜10個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニルからそれぞれ独立して選択された1以上の置換基で置換された炭素原子数が4〜10個のシクロアルキルであり;
R4及びR5のそれぞれは、個々に水素であるか、或いはR4及びR5は、一緒になって炭素-炭素結合であり;
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子が1〜5個の低級アルキルであり;
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり;R6は、水素又は低級アルキルであり;並びに、
R7は、アルキル又はベンジルである。)。
(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、又は3であり、R1は、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであり、或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が10個までのビシクロアルキリデンであり;
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり;
R3は、置換されていないピロリジン、イミダゾール、又はチオフェン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された1個以上の置換基で置換されたピロリジン、イミダゾール、又はチオフェンであり;
R4及びR5のそれぞれは、個々に水素であるか、或いはR4及びR5は、一緒になって炭素-炭素結合であり;
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子が1〜5個の低級アルキルであり;
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり;R6は、水素原子又は低級アルキルであり;並びに、
R7は、アルキル又はベンジルである。)。
(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、又は3であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであるか、或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、又は炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデンであり;
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり;並びに
R3は、(i)置換されていないフェニル又はナフチル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルコキシ又はシクロアルコキシから、それぞれ独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチル;或いは、(ii)置換されていない炭素原子が4〜10個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のシクロアルキルである。)。
X及びX'の一方は、=C=O又は=SO2であり、且つX及びX'の他方は、=C=O、=CH2、=SO2又は=CH2C=Oであり;
nは、1、2又は3であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C18)シクロアルコキシ、又は(C3-C18)シクロアルキル-メトキシであり;
R3は、SO2-Y、COZ、CN又は(C1-C6)ヒドロキシアルキルであり、ここで:
Yは、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり;
Zは、-NR6R7、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり;
R6は、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、ベンジル、又はフェニルであり、このそれぞれは、任意に、ハロ、アミノ、又は(C1-C4)アルキル-アミノで置換することができるものであり;
R7は、H又は(C1-C4)アルキルであり;
R4及びR5は一緒になって、-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-、又は-N=CH-R8-を提供し;
ここでR8は、CH2、O、NH、CH=CH、CH=N、又はN=CHであるか;或いは
R4及びR5の一方がHであり、R4及びR5の他方がイミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式(A)の構造であり、
R9は:H;ハロ、アミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル-アミノで任意に置換された(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、又は(C4-C6)シクロアルカノイル;フェニル;ベンジル;ベンゾイル;(C2-C5)アルコキシカルボニル;(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニル;N-モルホリノカルボニル;カルバモイル;(C1-C4)アルキルで置換されたN-置換カルバモイル;又は、メチルスルホニルであり;並びに
R10は、H、(C1-C4)アルキル、メチルスルホニル、又は(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニルであるか;又は
R9及びR10は一緒に、任意にアミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換された-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、又は(C1-C2)アルキリデンを提供するか;又は
R4及びR5は、共に式(A)の構造である。)。
*で示される炭素原子はキラル中心を構成し、
R4は、水素又は-(C=O)-R12であり、
R1及びR12のそれぞれは、互いに独立して、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、又は、CHR*(CH2)nNR*R0であり、ここで、R*及びR0は他方とは独立して、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、又はイミダゾリルメチルであり、且つn=0、1、又は2であり;
R5は、C=O、CH2、CH2-CO-、又はSO2であり;
R6及びR7のそれぞれは、他方とは独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、炭素原子が3〜8個のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子が18個までのビシクロアルキル、炭素原子が18個までのトリシクロアルコキシ、1-インダニルオキシ、2-インダニルオキシ、C4-C8-シクロアルキリデンメチル、又はC3-C10-アルキリデンメチルであり;
R8、R9、R10、及びR11のそれぞれは、他のものとは独立して
(i)水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ハロであるか、又は
(ii)R8、R9、R10及びR11のひとつは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、残りのR8、R9、R10及びR11は水素であるか、又は
(iii)R8及びR9が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素であるか、又は、
(iv)R10及びR11が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素であるか、又は
(v)R9及びR10が一緒になってベンゾである場合、水素である。)。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-又はSO2であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4-アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-NH2、(C0-4-アルキル)-N(C1-8-アキル(akyl))2、(C0-4-アルキル)-N(H)(OH)、又はCH2NSO2(C1-4-アルキル)であり;
R1及びR2は、独立して、C1-8-アルキル、シクロアルキル、又は(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OH、又は0-(C1-8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OH、又は-OC(O)R6であり;並びに
R6は、C1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、C3-6-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールである。);
又は、下記式のものである:
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、又はSO2であり;
Xは、ハロゲン、-CN、-NR7R8、-NO2、又は-CF3であり;
Zは、(C0-4アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、-(C0-4-アルキル)-CN、-(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)OH、(C0-4-アルキル)O(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)、(C0-4-アルキル)-ジクロロピリジン又は(C0-4-アルキル)NSO2(C1-4-アルキル)であり;
Wは、-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)-NR7R8、(C0-8-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-CHR9-(C0-4-アルキル)-NR7R8であり;
R1及びR2は、独立して、C1-8-アルキル、シクロアルキル、又は(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり;
R3は、C1-8-アルキル、NR4R5、OH、又はO-(C1-8-アルキル)であり;
R4及びR5は、独立して、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、OH、又は-OC(O)R6であり;
R6は、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、又はアリールであり;
R7及びR8は、それぞれ独立して、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、或いはこれらを接続する原子と一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成することができ;並びに
R9は、C1-4アルキル、(C0-4-アルキル)アリール、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-ヘテロシクリルである。)。
R1、R2及びR3は、R1、R2及びR3の少なくともひとつがHではないことを条件に、独立して、H、又はC1-8-アルキルである。)。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-又はSO2であり;
R1及びR2は、独立して、C1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、又は(C1-8-アルキル)シクロアルキルであり;
Z1は、H、C1-6-アルキル、-NH2-NR3R4又はOR5であり;
Z2は、H又はC(O)R5であり;
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-トリアゾリル又は(C0-4-アルキル)-ヘテロシクリルであり;
R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、H、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールであり;
R6及びR7は、独立して、H又はC1-6-アルキルであり;並びに
R8及びR9は、それぞれ独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4R5)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、又はC3-7-ヘテロシクロアルキルである。)。
R1は、-CN、低級アルキル、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ベンジル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-ベンジルであり;
R4は、-H、-NO2、シアノ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(0)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2であり;
R5は、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、或いは置換又は非置換のアルケニルであり;
Xは、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピロリジン、置換又は非置換のイミダゾール、置換又は非置換のナフタレン、置換又は非置換のチオフェン、或いは置換又は非置換のシクロアルキルであり;
R9は、その出現のたびに独立して、-H、或いは置換又は非置換の低級アルキルであり;並びに
R10は、その出現のたびに独立して、-H、或いは置換又は非置換の低級アルキルである。)。別の実施態様において、代表的化合物は、下記式のものである:
R1及びR2は、独立して、-H、-CN、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロシクリルであり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、その出現のたびに独立して、-H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり;
R3は、-H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2-であるか、或いはR3は、Ra又はR4のいずれかと一緒になって、-O-C(R16R17)O-若しくは-O-(C(R16R17))2-O-を形成し;
R4は、-H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり;
R5は、-H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(0)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり;
R6は、-H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり;
R7は、-H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり;
R8は、-H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(0)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であるか、或いはR8は、Rc又はR7のいずれかと一緒に、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し;
R9は、その出現のたびに独立して、-H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換のシクロアルキルであり;
R10は、その出現のたびに独立して、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の低級ヒドロキシアルキルであるか、或いは、R10とそれに結合する窒素は、置換又は非置換のヘテロシクリルを形成するか、或いはR10は、適切な場合-Hであり;並びに
R16及びR17は、その出現のたびに独立して、-H又はハロゲンである。)。
別の実施態様においては、これらの化合物の立体異性体も包含される。
別の実施態様において、この化合物の立体異性体も、本明細書に提供する。一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグを、本明細書に提供する:
一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグを、本明細書に提供する:
別の実施態様において、この化合物の立体異性体も本明細書に提供する。一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグを、本明細書に提供する:
別の実施態様において、この化合物の立体異性体も本明細書に提供する。一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグを、本明細書に提供する:
一実施態様において、下記構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグを、本明細書に提供する:
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4の各々は他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、又は炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは-NHR5であり、且つR1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり;
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンジル、又はハロであり;
但し、X及びYがC=Oであり、且つ(i)R1、R2、R3、及びR4の各々がフルオロであるか、又は(ii)R1、R2、R3、若しくはR4のひとつがアミノである場合、R6は水素以外であることを条件とする。)。
R1は、水素又はメチルである。)。個別の実施態様において、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形(例えば、光学的に純粋な(R)又は(S)鏡像異性体)の使用を本明細書に提供する。
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、又は(C2-C8)アルキニルであり;
R3及びR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R6はその出現のたびに独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、又は(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、或いはR6基は一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成することができ;
nは、0又は1であり;並びに
*は、キラル-炭素中心を表す。)。
R2は、H又は(C1-C8)アルキルであり;並びに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;且つ、他の変数(variable)は同じ定義を有する、式IIの具体的化合物を本明細書に提供する。
Qは、O又はSであり、並びにR7はその出現のたびに独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であるか、或いはR7の隣接する出現は一緒に、二環式アルキル又はアリール環を形成することができる)である、式IIの化合物を本明細書に提供する。
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2又はC=Oであり;
Rは、H又はCH2OCOR'であり;
(i)R1、R2、R3、又はR4の各々は他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、又は炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、又はR4の1つはニトロ又は-NHR5であり、且つR1、R2、R3、又はR4の残りは水素であり;
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R'は、R7-CHR10-N(R8R9)であり;
R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、3、又は4であり;
R8及びR9の各々は他から独立して、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-O-、-S-、又は-NH-であり;
R10は、水素、炭素原子8個までのアルキル、又はフェニルであり;且つ
*は、キラル-炭素中心を表す。)。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、又はR4の各々は他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、又は炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは-NHR5であり、且つR1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり;
R5は、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、3、又は4であり;
R8及びR9の各々は他方から独立して、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-O-、-S-、又は-NH-であり;且つ
R10は、水素、炭素原子8個までのアルキル、又はフェニルである。)。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
R1、R2、R3、及びR4の各々は他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、又は炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは、ニトロ若しくは保護されたアミノであり、且つR1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり;並びに
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。)。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3、及びR4の各々は他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、又は炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、或いは(ii)R1、R2、R3、及びR4の1つは、-NHR5であり、且つR1、R2、R3、及びR4の残りは水素であり;
R5は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、又はCO-R7-CH(R10)NR8R9であり、ここでR7、R8、R9、及びR10の各々は本明細書に定義されており;並びに
R6は、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。)。
X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり;
R7は、m-フェニレン、p-フェニレン又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、3、又は4であり;
R8及びR9の各々は他方から独立して、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであるか、或いはR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-O-、-S-、又は-NH-であり;並びに
R10は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、又はフェニルである。)。
Yは、酸素又はH2であり、且つ
R1、R2、R3、及びR4の各々は他から独立して、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、又はアミノである。)。
Yは、酸素又はH2であり、
R1及びR2の第一のものは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、R1及びR2の第二のものは、第一のものとは独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、並びに
R3は、水素、アルキル、又はベンジルである。)。
R1及びR2の第一のものは、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、各アルキルが炭素原子1〜4個のものであるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり;
R1及びR2の第二のものは、第一のものとは独立して、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、アルキルが炭素原子1〜4個のものであるアルキルアミノ、各アルキルが炭素原子1〜4個のものであるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり;並びに
R3は、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、又はベンジルである。)。具体例は、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メチルイソインドリンを含むが、これらに限定されるものではない。
R1及びR2の第一のものは、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、各アルキルが炭素原子1〜4個のものであるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり;
R1及びR2の第二のものは、第一のものとは独立して、水素、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、炭素原子1〜4個のアルコキシ、アルキルが炭素原子1〜4個のものであるアルキルアミノ、各アルキルが炭素原子1〜4個のものであるジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり;並びに
R3は、水素、炭素原子1〜4個のアルキル、又はベンジルである。)。
X1及びX2の一方は、ニトロ、又はNH-Zであり、且つX1又はX2の他方は、水素であり;
R1及びR2の各々は他方から独立して、ヒドロキシ又はNH-Zであり;
R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素1〜6個のアシル、又は炭素1〜6個のアルキルであり;並びに
nは、0、1、又は2であり;並びに
C*と指定された炭素原子は、-COR2と-(CH2)nCOR1が異なる場合、キラル中心を構成する。)。
X1及びX2の一方は、炭素1〜6個のアルキルであり;
R1及びR2の各々は他方から独立して、ヒドロキシ又はNH-Zであり;
R3は、炭素1〜6個のアルキル、ハロ、又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素1〜6個のアシル、又は炭素1〜6個のアルキルであり;並びに
nは、0、1、又は2であり;並びに
C*と指定された炭素原子は、-COR2と-(CH2)nCOR1が異なる場合、キラル中心を構成する。)。
*と指定された炭素原子は、キラル中心を構成し;
Xは、-C(O)-又は-CH2-であり;
R1は、炭素原子1〜8個のアルキル又は-NHR3であり;
R2は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、又はハロゲンであり;並びに
R3は、水素、
非置換の炭素原子1〜8個のアルキル、又は炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノで置換された炭素原子1〜8個のアルキル、
炭素原子3〜18個のシクロアルキル、
非置換のフェニル、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノにより置換されたフェニル、或いは
非置換のベンジル、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノ、若しくは-COR4により置換されたベンジルであり、
ここでR4は、水素、
非置換の炭素原子1〜8個のアルキル、又は炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノで置換された炭素原子1〜8個のアルキル、
炭素原子3〜18個のシクロアルキル、
非置換のフェニル、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノにより置換されたフェニル、或いは
非置換のベンジル、又は炭素原子1〜8個のアルキル、炭素原子1〜8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子1〜4個のアルキルアミノにより置換されたベンジルである。)。
一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答の調節において使用するための医薬組成物を、本明細書に提供する。一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答の調節において使用するための単一単位剤形を、本明細書に提供する。一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答の調節において使用するためのキットを、本明細書に提供する。一実施態様において、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答を調節するための医薬組成物、単一単位剤形、又はキットを、本明細書に提供する。
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、経口投与のために固体、半固体、又は液体の剤形で提供されることができる。本明細書に使用するように、経口投与は、頬側、舌側、及び舌下投与も含む。好適な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、舐剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、医療用チューインガム、顆粒剤、バルク散剤、発泡性若しくは非発泡性散剤若しくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、溶液、ウェファー、散粉剤(sprinkles)、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物は、活性成分に加え、非限定的に結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色移り阻害薬、甘味剤、及び香味剤を含む、医薬として許容し得る担体、又は賦形剤を1種以上含有することができる。
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は埋め込みによって非経口的に投与されてもよい。本明細書において使用される非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑膜内投与、及び皮下投与を含む。
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブジー、湿布剤又はパップ剤、泥膏、散剤、包帯、クリーム剤、硬膏、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル剤、泡剤、スプレー、又は浣腸の形態で、直腸、尿道、膣、又は膣周辺に投与することができる。これらの剤形は、例えば、Remingtonの文献「調剤の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」(前掲)に説明されたような従来の方法を用いて製造することができる。
一実施態様において、本明細書に提供する活性成分は、同時に又は同じ投与経路では患者に投与されない。別の実施態様において、適量の活性成分の投与を簡便にすることができるキットを、本明細書に提供する。
一実施態様において、本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを投与することを含む、対象における呼吸器ウイルス感染症に対する免疫応答を調節する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを投与することを含む、対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状を治療し、予防し、改善し、及び又はその発症を遅延する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを投与することを含む、対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状を治療する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを投与することを含む、対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状を予防する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを投与することを含む、対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状を改善する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを投与することを含む、対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状の発症を遅延する方法を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、2種以上の活性薬を共投与することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを、抗-ウイルスワクチンと一緒に共投与することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、対象が呼吸器ウイルス感染症のための抗-ウイルスワクチンを受けた後に、対象において本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを投与することを含む。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、対象が呼吸器ウイルス感染症のための抗-ウイルスワクチンを受ける前に、対象において本明細書に提供する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体及びプロドラッグを投与することを含む。いくつかの実施態様において、対象は哺乳動物である。いくつかの実施態様において、対象はヒトである。
いくつかの実施態様を、以下の非限定的実施例により例示する。
10匹のマウス群を使用した。各マウスには、独自の実験番号を与え、個別に分析した。気管支肺胞洗浄液(BAL)、鼻腔組織/洗浄液及び血清を収集し、それらの対応する実験番号をつけて貯蔵した。肺の1葉を、病原体力価を決定するプラークアッセイのためにホモジナイズした。組織学的分析のために、マウス1匹につき分離した肺葉を、ホルマリン中に固定した。肺の残りを、フローサイトメトリーによる細胞亜型の分析のために、単独の細胞浮遊液へと消化した。この方法で、1回の実験につき5つの個別のデータ点を作製し、これらを用いてデータの再現性を数量化した。
a.病原体クリアランスは、ウイルスプラークアッセイによりモニタリングした。ウイルス拡散に対する感染又は治療の作用を、肺組織のホモジネートにおいて試験した。
b.病理を、悪液質の程度、移動度及び/又は体重を基にした標準スコアリングシステムを用い、体重減少及び疾患により毎日モニタリングした。
体重減少は、肺における感染の重症度の直接の指標であることができ、且つ特にT細胞の細胞浸潤の程度と相関し得る。インフルエンザに感染したマウスにおいて、当初の体重に対する割合を、ウイルス感染前の0日目の体重から算出した(図1)。感染4日目に、ピークウイルス負荷後に、体重減少が生じた。5日目及び6日目までに、ウイルス力価は下がったが、T細胞浸潤は最高であった。従って体重減少は、気腔の閉塞、並びに感染した呼吸器上皮の細胞傷害性T細胞及びナチュラルキラー細胞の溶解により引き起こされる損傷並びにIL-6及びTNFなどのパイロジェン性サイトカインを介して生じるように見えた。
総生存細胞数は、トリパンブルー色素排除法及び光学顕微鏡により数え上げた。約1×105個の細胞を、肺胞マクロファージのほぼ全体(CD11c+、CD11b+、F4/80+)を含む非感染動物の気道から回収した。非感染動物の肺は、消化時に約5×105個の細胞を遊離した。
非感染マウスにおいて、気腔は、主にマクロファージを含み、且つそれらの減少は、他の型の細胞の気腔への浸潤の信頼できる指標である。
インフルエンザウイルスに感染したマウスにおいて、化合物1による処置は、T細胞動員を低下した。T細胞動員は、フローサイトメトリーによる表面マーカーCD4及びCD8の分析により評価した。気道(BAL)への早期のCD4+ T細胞動員は、化合物1で処置したマウスにおいて低下し、肺実質においては、それらの相応の蓄積を伴った。これは、化合物1は、気腔内の細胞により生成された走化因子、恐らく上皮から誘発される走化因子に影響を及ぼすことを暗示している。このことは、免疫媒介性病理が、気腔において発生し、且つ増強された細胞は肺組織においては病原性ではないことを示している先の研究の結果に類似している。
IFNγを産生するCD4+ T細胞の部分的減少が、非処置マウス及び媒体対照と比べ、化合物1処置マウスにおいて、7日目に肺組織において認められたが、気道(BAL)において認められなかった(図7)。この作用は、CD4+集団において認められた。CD8+ T細胞のサイトカイン発現は、変化しないままであった。
インフルエンザウイルスに感染したマウスにおいて、化合物1による処置はピークウイルス負荷を低下した。ウイルスクリアランスに対する処置の作用を特徴決定するために、肺ホモジネートに対するプラークアッセイを行った。マウスから、3日目(A)及び7日目(B)に採取した。肺葉を、プラークアッセイのためにホモジネートし、ウイルス力価を確立した。データは、1時点n=5についての、平均値±SEMを表している(図9)。
各々下記に示した構造を有する化合物1、2、3及び4を、BALB/cマウスにおけるインフルエンザA/CA/04/2009(H1N1)ウイルス感染症の治療におけるそれらの有効性について評価する:
Claims (46)
- 化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状を治療し、予防し、改善し又はその発症を遅延する方法であって、該化合物がPDE4モジュレーターである、前記方法。
- 少なくとも1種の第二の活性薬を投与することを更に含む、請求項1記載の方法。
- 前記第二の活性薬が、抗ウイルス薬又は抗生物質である、請求項2記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルス感染症が、インフルエンザ感染症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記インフルエンザが、A型インフルエンザである、請求項4記載の方法。
- 前記A型インフルエンザが、H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3、及びH10N7亜型からなる群から選択される亜型である、請求項5記載の方法。
- 前記インフルエンザが、B型インフルエンザである、請求項4記載の方法。
- 前記インフルエンザが、C型インフルエンザである、請求項4記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルス感染症が、ライノウイルス感染症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルス感染症が、パラミクソウイルス感染症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体が、経口、非経口、鼻腔内、又は局所的に投与される、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターの立体異性体が、鏡像異性的に純粋である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項15記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項17記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項19記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターが、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドである、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項21記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターが、下記式(I)のものである、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法:
R5は、置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子1〜10個のアルキル、炭素原子1〜10個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり;
R7は、(i)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、各々他とは独立して選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ(carbothoxy)、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチル、並びに(iv)ベンジルオキシであり;
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式のものであり:
R9は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。)。 - 前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項23記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターが、下記式(II)のものである、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法:
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり;
R4は、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり;
R4'は、水素、又は炭素原子が1〜6個のアルキルであり;
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり;並びに
nは、0、1、又は2である。)。 - 前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項25記載の方法。
- 前記PDE4モジュレーターが、下記式(III)のものである、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法:
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり;
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、他から独立して、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であるか;或いは、隣接炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、図示のフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり;
R5及びR6のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が最大18個のシクロアルコキシであり;
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'であり;
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、若しくはベンジルであるか、又はR8及びR9の一方は、水素であり、且つ他方は、-COR10若しくは-SO2R10であるか、又はR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は、-O-、-S-又は-NH-である。)であり;並びに
R8'及びR9'のそれぞれは、互いに独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、若しくはベンジルであるか、又はR8'及びR9'の一方は、水素であり、且つ他方は、-COR10'若しくは-SO2R10'であるか、又はR8'及びR9'は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X2CH2CH2-(式中、X2は、-O-、-S-又は-NH-である。)である。)。 - 前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項27記載の方法。
- 化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、対象における呼吸器ウイルス感染症に関連する又は起因する1つ以上の症状を治療し、予防し、改善し又はその発症を遅延する方法であって、該化合物が免疫調節化合物である、前記方法。
- 少なくとも1種の第二の活性薬を投与することを更に含む、請求項29記載の方法。
- 前記第二の活性薬が、抗ウイルス薬又は抗生物質である、請求項30記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルス感染症が、インフルエンザ感染症である、請求項29〜31のいずれか一項記載の方法。
- 前記インフルエンザが、A型インフルエンザである、請求項32記載の方法。
- 前記A型インフルエンザが、H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3、及びH10N7亜型からなる群から選択される亜型である、請求項33記載の方法。
- 前記インフルエンザが、B型インフルエンザである、請求項32記載の方法。
- 前記インフルエンザが、C型インフルエンザである、請求項32記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルス感染症が、ライノウイルス感染症である、請求項29〜31のいずれか一項記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である、請求項29〜31のいずれか一項記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルス感染症が、パラミクソウイルス感染症である、請求項29〜31のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは立体異性体が、経口、非経口、鼻腔内、又は局所的に投与される、請求項29〜39のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項29〜40のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節化合物の立体異性体が、鏡像異性的に純粋である、請求項29〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンである、請求項29〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項43記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである、請求項29〜41のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項45記載の方法。
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