MX2012011547A

MX2012011547A - Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.

Info

Publication number: MX2012011547A
Application number: MX2012011547A
Authority: MX
Inventors: Jerome B Zeldis
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 2010-04-07
Filing date: 2011-04-05
Publication date: 2012-11-16
Also published as: JP5937060B2; WO2011127019A3; WO2011127019A2; CA2794096A1; EP2555769B1; US9408831B2; JP2013523817A; EP2555769A2; MX341050B; US20130136770A1

Abstract

En la presente se proveen métodos para modular respuestas inmunes a una infección viral respiratoria (por ejemplo, influenza, rinovirus, coronavirus o paramixovirus) en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto un compuesto (por ejemplo, un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador), o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proveen en la presente métodos para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria (por ejemplo, influenza, rinovirus, coronavirus o paramixovirus) en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto un compuesto (por ejemplo, un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador), o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR INFECCIÓN VIRAL RESPIRATORIA Esta aplicación reclama prioridad a las solicitudes provisionales de E.U.A. Nos. 61/321,802, presentada el 7 de abril de 2010 y 61/435,726, presentada el 24 de enero de 2011, ambas de las cuales se incorporan a la presente por referencia en sus totalidades.

I. CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se proveen composiciones farmacéuticas y métodos para modular respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto. También en la presente se proveen composiciones farmacéuticas y métodos para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultando de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, la infección viral respiratoria incluye, pero no se limita a, infección viral de influenza (por ejemplo, gripa estacional), infección de rinovirus (por ejemplo, resfriado común), infección de coronavirus (por ejemplo, Síndrome Respiratorio Agudo Severo y resfriado común), y/o infección de paramixovirus (por ejemplo, sarampión). En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato, y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden administrar una combinación de dos o más agentes activos, en donde por lo menos uno de los agentes activos es un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador. En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden-administrar un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador con una medicación secundaria, en donde la medicación secundaria es un antibiótico o compuesto anti-viral. En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador con una vacuna anti-viral.

II. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La influenza sigue siendo una preocupación principal de la salud y una enfermedad importante de humanos y animales. La infección por virus de influenza causa morbidez extendida y mortalidad a nivel mundial, por ejemplo, en niños jóvenes, los ancianos, y los crónicamente enfermos. Un estimado 5-15% de la población global es infectado por influenza anualmente, causando infermedad severa en 3-5 millones de personas y 250,000 - 500,000 muertes a nivel mundial. En los Estados Unidos, aproximadamente 36,000 personas mueren cada año de infección por influenza. Además, ha habido aproximadamente tres pandemias por influcencia en cada siglo durante los últimos 300 años. La pandemia de gripe Española de 1918 causada por el virus de Influenza A subtipo H1N1 resultó en aproximadamente 400 millones de muertes en un solo año. La gripe Asiática de 1957 causada por el virus de Influenza A subtipo H2N2 y la gripe de Hong Kong de 1968 causada por el virus de Influenza A subtipo H3N2 también resultó en 2 millones y aproximadamente 1 millón de muertes, respectivamente. El brote de influenza H1N1 de 2009 (la gripe porcina) es la pandemia más reciente, causando cargas económicas sustanciales gradualmente (por ejemplo, hospitalización, pérdida de productividad, interrupción de viaje). A partir de febrero de 2010, más de 213 países y territorios o comunidades en el extranjero han registrado casos confirmados por laboratorio de influenza de H1N1 pandémica, incluyendo al menos 16,455 muertes a nivel mundial. Además, cepas viarles de influenza virulenta y altamente letales, tal como el virus de Influenza A subtipo H5N1 (también conocido como influenza aviar o gripe aviar), representan una amenaza seria de una pandemia potencial en humanos en el caso de que la mutación viral y reasociación conduzcan a una cepa que se puede transmitir eficientemente entre humanos.

Los virus de influenza son virus de ácido ribonucleico (ARN) de cadena negativa segmentados. Consiste de un núcleo interno de ARN segmentado asociado con nucleoproteína, rodeado por una membrana viral con una estructura de bicapa de lípido y glicoproteínas externas. La naturaleza segmentada del genoma viral permite que la reasociación genética (intercambio de segmentos de genoma) ocurra durante infección mixta de una célula con diferentes cepas virales. En contraste con otras infecciones, la influenza pasa por cambio antigénico continuo y reasociación con cepas de reserva animal. La capa interna de la membrana viral está compuesta predominantemente de proteínas de matriz y la capa externa en su mayoría de material de lípido derivado de huésped. Las glicoproteínas de superficie neuraminidasa (NA) y hemagglutinina (HA) aparecen como impulsos en la superficie de las partículas virales. Estas proteínas de superficie, en particular la proteína de HA, determinan la especificidad antigénica del virus de influenza.

Los virus de influenza se dividen en tres tipos, tipo A, B y C, con base en diferencias en proteínas antigénicas internas. El virus de influenza A se puede clasificar más en varios subtipos de acuerdo con las diferentes proteínas virales HA y NA exhibidas en la superficie del virus. En la actualidad, hay 16 subtipos de antígeno de Ha conocidos (H1 a H16) y 9 subtipos de antígeno de NA conocidos (N1 a N9). Los virus de influenza A pueden infectar a humanos, aves, cerdos, caballos y otros animales. Una subserie de subtipos de virus de Influenza A, incluyendo pero sin limitación a, subtipos H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7, han sido confirmados por infectar a humanos. Todas las combinaciones de los 16 subtipos de HA y 9 de NA han sido identificados en especies aviares. Además, el virus de Influenza B y virus de Influenza C también pueden infectar a humanos.

Debido a la recombinación viral, inmunidad previa a una cepa no necesariamente confiere protección a la siguiente. Al momento de la infección, un virus nuevo se duplica sin verificar, mientras que el huésped monta una respuesta inmune primaria altamente inflamatoria. Una infección por influenza produce una serie aguda de síntomas incluyendo dolor de cabeza, tos, garganta irritada, rinitis, fiebre y malestar general. En varios casos o situaciones involucrando enfermedad pulmonar o cardiovascular pre-existente, se requiere hospitalización. La neumonía debida a infección viral directa o debido a invasión bacterial o viral secundaria es la complicación más frecuente.

El resultado de infección por influenza es dependiente de tanto el virus como el huésped. La formación genética de los genes HA y NA confiere virulencia. Por ejemplo, la introducción de genes HA y NA de cepas H5N1 pandémicas a un virus relativamente suave transforma el virus en una cepa altamente virulenta en ratones. Durante la réplica, el virus de influenza utiliza maquinaria de producción de proteína huésped y como un resultado, causa muerte de la célula infectada (citopatología). Dicha destrucción de célula epitelial respiratoria produce una distribución de señales de alarma que inician una reacción inflamatoria (cascada de citocinas) que promueve el reclutamiento de células inflamatorias (por ejemplo, neutrofilos y células CD4 + /CD8+ T) a la superficie delicada del pulmón, conduciendo a consolidación de espacios de aire y una declinación en saturación de oxigeno arterial. En eliminar el virus, la respuesta huésped causa más muerte celular respiratoria, y las células inflamatorias que responden (por ejemplo, células T) producen una batería adicional de mediadores inflamatorios (por ejemplo, TNFa e IFNy), que en exceso conducen a una tormenta de citocinas, causando fuga capilar y resultando en edema pulmonar y trasudación de leucocitos en los espacios aéreos, así iniciando el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS). Más síntomas crónicos de enfermedad, tales como caquexia, fiebre y falta de apetito, se ligan directamente a la concentración de mediadores sístémicos/citocinas que se acumulan. Por lo tanto, la cascada entera se inicia por citopatolog ía inducida por virus, pero la mortalidad finalmente es determinada por la magnitud de la inflamación que resulta de la respuesta inmune. Finalmente, tanto la citopatolog ía inducida viral como la respuesta inflamatoria huésped pueden predisponer al sujeto infectado a infección bacteriana secundaria, además aumentando la morbidez y mortalidad. Hay evidencia de que una reducción de inflamación en algunas circunstancias puede tener un efecto benéfico, pero sí la supresión inmune no es muy grande, entonces la citopatología inducida viral oprime al huésped.

La vacuna de influencia ha sido una medida de alguna forma efectiva para limitar morbidez de influenza. Sin embargo, una vacuna contra un tipo o subtipo de virus de influenza confiere protección limitada o ninguna contra otro tipo o subtipo de influenza. Ya que el virus de influenza pasa por mutación continua, flujo antigénico, cambio antigénico y reasociación con cepas de reserva animal, creando combinaciones nuevas de proteínas HA y/o NA en la superficie viral, se requiere reformulación anual de la vacuna. Puede haber una incompatibilidad entre la cepa viral presente en la vacuna y aquella circulando, así reduciendo la efectividad de las vacunas de influenza. Además, aunque las vacunas actuales basadas en virus inactivos por lo general pueden prevenir enfermedad en aproximadamente 70-80% de individuos sanos menores de 65 años de edad, este porcentaje es mucho menor en los ancianos o sujetos inmuno-comprometidos.

En la actualidad, dos clases de medicamentos antivirales están aprobados para tratar influenza, inhibidores de neuraminidasa (por ejemplo, Tamiflu® o Relenza®) y derivados de adamantano (por ejemplo, amantadina y rimantadina). Los inhibidores de neurominldasa bloquean la actividad de proteína de superficie de neuraminidasa (NA) y detienen la salida viral. Los derivados de adamantano focalizan la proteína de M2 viral y previenen al virus de descubrir y liberar su material genético en la célula. Sin embargo, hay reportes en aumento de resistencia viral emergente a ambas clases de antivirales. Debido a la resistencia a gran escala, los Centros para Control y Prevención de Enfermedades y otros han recomendado no usar derivados de adamantano para el tratamiento o profilaxis de virus de influenza. Muchas de las terapias anti-virales actuales están dirigidas hacia la focalización de componentes virales y por tanto están propensas a mecanismos de escape/mutación viral compensatorios.

De esta manera, hay una necesidad urgente por terapias alternativas para tratar influenza y reducir la morbidez y mortalidad asociadas con infecciones por influenza.

Los moduladores de PDE4 inhiben de manera potente la producción de TNF-a e IL-2, y exhiben efectos inhibidores modestos en ??_1ß inducidos por LPS. Ver, por ejemplo, L.G. Corral, y otros, J. Immunol. 163: 380-386 (1999). PDE4 es una de las isoenzimas de fosfodiesterasa principales encontradas en células de linaje mieloide y linfoide humanas. La enzima juega una parte crucial en regular actividad celular al degradar el segundo mensajero cAMP ubicuo y mantenerlo a niveles intracelulares bajos. La inhibición de actividad de PDE.4 resulta en niveles de cAMP aumentados conduciendo a la modulación de citocinas inducidas por LPS incluyendo inhibición de producción de TNF-a en monocitos así como linfocitos.

Un número de estudios ha sido conducido con el objetivo de proveer compuestos que se pueden usar de manera segura y efectiva para tratar enfermedades asociadas con producción anormal de TNF-a. Ver, por ejemplo, Marriott, J.B., y otros, Expert Opin. Biol. Ther. 1 (4):1-8 (2001 ); G.W. Muller, y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 39(17): 3238-3240 (1996); y G.W. Muller, y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 2669-2674 (1998). Algunos estudios se han enfocado en un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad de inhibir potentemente producción de TNF-a por PBMC estimulado con LPS. L.G. Corral, y otros, Ann. Rheum. Dis., 58 (supl. I): 1107-1113 (1999). Estos compuestos, a menudo referidos como compuestos inmunomoduladores, muestran no sólo inhibición potente de TNF-oc, sino también inhibición marcada de producción de I L 1 ß e IL12 de monocitos inducido por LPS. IL6 inducido por LPS también se inhibe por compuestos inmunomoduladores, aunque parcialmente. Estos compuestos son estimuladores potentes de IL10 inducido por LPS. Ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindoles sustituidos como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 6,281,230 y 6,316,471. La función de monocito/macrófago es parte del sistema inmune inato que sirve como una primera línea de defensa contra una infección. Al modular los monocitos y macrófagos óe\ huésped, los moduladores de PDE4 y compuestos inmunomoduladores pueden cambiar la dinámica de la respuesta a una infección viral, tal como influenza.

Además, el sistema inmune inato juega un rol crítico en la respuesta del cuerpo al virus de influenza. El sistema inmune inato depende de los receptores de reconocimiento de patrón (PRR) invarinnte codificado de línea germinal, tales como receptores de tipo Toll (TLR), receptores de dominio de unión a nucleótido y de repetición ricos en Leucina (NLR), y receptores de tipo gen 1 inducibles con ácido retinoico (RLR). La activación de RLR, incluyendo los receptores de tiop RIG-1-, por las firmas de réplica de virus de influenza dentro de los resultados de citososl en activación descendente de muchos factores de transcripción nuclear y la respuesta antiviral del huésped. La disrigulación de la respuesta inmune ¡nata por procesos biológicos, o por un efecto directo del virus de influenza, resulta en una respuesta inmunológica pobre por el huésped al virus de influenza. Ver, por ejemplo, Samit R. Joshi, y otros, Yale J. Biol. Med. 82(4): 143-51 (2009). Los compuestos provistos en la presente pueden tener un efecto en el sistema inmune inato en general, y en los receptores de tipo RIG-1 específicamente. Ver, por ejemplo, .R. Barber, y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 107(13): 5913-18 (2010).

III. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, en la presente se provee un compuesto para usarse en la modulación de respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee una composición farmacéutica para usarse en la modulación de respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee una única forma de dosificación unitaria o un equipo para usarse en la modulación de respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee una composición farmacéutica, una única forma de dosificación unitaria o un equipo para modular respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee un método para modular respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, en la presente se provee un compuesto para usarse en el tratamiento, prevención, mejora y/o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento, prevención, mejora y/o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee una única forma de dosificación unitaria para usarse en el tratamiento, prevención, mejora o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee un equipo para usarse en el tratamiento, prevención, mejora o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee una composición farmacéutica, una única forma de dosificación unitaria, o un equipo para el tratamiento, prevención, mejora o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee un método para el tratamiento, prevención, mejora o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, la infección viral respiratoria incluye, pero no se limita a, infección viral de influenza (por ejemplo, gripe estacional), infección de rinovirus (por ejemplo, resfriado común), infección de coronavirus (por ejemplo, síndrome respiratorio agudo severo y resfriado común), y/o infección de paramixovirus (por ejemplo, sarampión). En una modalidad, la infección viral respiratoria es una infección viral de influenza (por ejemplo, gripe estacional), incluyendo, pero sin limitación a, infecciones virales de Influenza A, Influenza B e Influenza C. En una modalidad, la infección viral respiratoria es una infección de rinovirus (por ejemplo, resfriado común). En una modalidad, la infección viral respiratoria es una infección de coronavirus (por ejemplo, síndrome respiratorio agudo severo y resfriado común). En una modalidad, la infección viral respiratoria es una infección de paramixovirus (por ejemplo, sarampión).

En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto subtipo de virus de Influenza A. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto subtipo de virus de Influenza B. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto subtipo de virus de Influenza C. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto serotipo de rinovirus. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto tipo de coronavirus. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto tipo de paramixovirus (por ejemplo, virus de sarampión).

En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral de Influenza A en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de infección viral por uno o más subtipo(s) de virus de Influenza A. En una modalidad, el subtipo de virus de Influenza A incluye, pero no se limita a, subtipos H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7. En una modalidad, el subtipo de virus de influenza A incluye, pero no se limita a, todas las combinaciones de subtipos H1 a H16 y N1 a N9. En una modalidad, el subtipo de virus de Influenza A incluye, pero no se limita a, una cepa nueva de virus de Influenza A derivada de mutación viral, cambio antigénico, flujo antigénico y/o reasociación viral.

En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de la infección primaria de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de la infección secundaria de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, la infección secundaria es causada por un virus del mismo tipo o un virus de diferente tipo como el virus causando la infección primaria. En una modalidad, la infección secundaria es una infección bacteriana. En una modalidad, la infección secundaria es una infección fúngica. En una modalidad, el síntoma asociado con o resultante de la infección viral respiratoria incluye, pero no se limita a, uno o más síntomas asociados con o resultantes de la infección viral en sí y uno o más síntomas asociados con o resultantes de complicaciones causadas por la infección viral en el sujeto infectado.

En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente dentro de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciseis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte o más de veinte días desde el comienzo inicial o diagnóstico de la infección viral. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de infección viral en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente antes de la aparición de los signos iniciales de infección viral. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, en donde el sujeto pertenece a una sub-población en alto riesgo, incluyendo pero sin limitación a, niños muy jóvenes, niños en edad escolar, los ancianos, los inmuno-comprometidos (por ejemplo, pacientes con VIH), y/o los crónicamente enfermos (por ejemplo, aquellos diagnosticados con o que sufren de enfermedad pulmonar obstructiva, asma, bronquitis, o enfisema, entre otras). ?? n una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la composición farmacéutica provista en la presente comprende un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la única forma de dosificación unitaria provista en la presente comprende un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el equipo provisto en la presente comprende un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrata y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la composición farmacéutica provista en la presente comprende un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la única forma de dosificación unitaria provista en la presente comprende un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el equipo provisto en la presente comprende un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, en la presente se provee el uso de uno o más moduladores de PDE4 en combinación con otros terapéuticos usados en el presente para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comien;:o de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En otra modalidad, en la presente se provee el uso de uno o más moduladores de PDE4 en combinación con terapias convencionales usadas para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la composición farmacéutica provista en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la única forma de dosificación unitaria provista en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el equipo provisto en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, en la presente se provee el uso de uno o más compuestos ¡nmunomoduladors en combinación con otros terapéuticos usados en el presenta para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En otra modalidad, en la presente se provee el uso de uno o más compuestos inmunomoduladores en combinación con terapias convencionales usadas para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden administración de un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, por rutas de administración oral, intranasal (IN), intravenosa (IV) y/o subcutánea (SC). En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden coadministración de un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más agentes activos adicionales para proveer un efecto terapéutico sinergistico en sujetos en necesidad del mismo. En una modalidad, el agente(s) co-adm inistrado puede ser un agente para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de la infección viral respiratoria, como se describe en cualquier parte en la presente. En ciertas modalidades, el agente(s) co-administrado se puede dosificar, por ejemplo, oral, intransal, intravenosa y/o subcutáneamente.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden . administrar una combinación de dos o más agentes activos, en donde por lo menos uno de los agentes activos es un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador. En una modalidad, el segundo agente activo incluye, pero no se limita a, un compuesto anti-viral (por ejemplo, Tamiflu® y Relenza®), un antibiótico (por ejemplo, antibióticos usados para tratar o prevenir neumonitis bacterial), un descongestionante, una antihistamina, un aliviador de dolor, un reductor de fiebre y/o un supresor de la tos. En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador en conjunto con una vacuna anti-viral.

IV. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 representa cambio de porcentaje de peso corporal de día 0 a día 7 en ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. Los diamantes representan los ratones tratados con compuesto 1. Los cuadros representan los ratones tratados con control de vehículo. Los triángulos representan los ratones no tratados.

La figura 2 representa conteos totales de célula viable en el día 3 y día 7 en el conducto de ventilación (BAL) y tejidos de pulmón de ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. Los triángulos representan los ratones tratados con compuesto 1. Los cuadros representan los ratones tratados con control de vehículo. Los círculos representan ratones no tratados.

La figura 3 representa respuestas de macrófago en el día 3 en el conducto de ventilación (BAL) y el pulmón de ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. La figura 3 exhibe porcentajes (A y C) y números totales (B y D) de macrófagos en el conducto de ventilación (A, B) y el pulmón (C, D) de ratones, no tratados, tratados con control de vehículo, o tratados con compuesto 1.

La figura 4 representa el número celular total de neutrofilos en el día 3 en el conducto de ventilación (BAL) y el pulmón de ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. Los ratones fueron no tratados, tratados con control de vehículo, o tratados con compuesto 1.

La figura 5 representa el porcentaje de células CD4 y el número total de células CD4 en el día 3 en el conducto de ventilación (BAL) y el pulmón de ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. La figura 5 exhibe porcentajes (A y C) y números totales (B y D) de células CD4 en el conducto de ventilación (A, B) y el pulmón (C, D) de ratones, no tratados, tratados con control de vehículo, o tratados con compuesto 1.

La figura 6 representa el porcentaje de células CD4 y el número total de células CD4 en el día 7 en el conducto de ventilación (BAL) y el pulmón de ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. La figura 6 exhibe porcentajes (A y C) y números totales (B y D) de células CD4 en el conducto de ventilación (A, B) y el pulmón (C, D) de ratones, no tratados, tratados con control de vehículo, o tratados con compuesto 1.

La figura 7 representa porcentajes de IFN o TFN produciendo células CD4 o CD8 en el día 7 en el pulmón de ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. La figura 7 exhibe porcentajes de IFN o TNF CD4 positivo produciendo células T (A) e IFN O TNF CD8 positivo produciendo células T (B) en el pulmón de ratones no tratados, tratados con control de vehículo o tratados con compuesto 1.

La figura 8 representa porcenajes de IFN o TFN produciendo células CD4 o CD8 en el día 7 en el conducto de ventilación (BAL) de ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. La figura 8 exhibe porcentajes de IFN o TNF CD4 positivo produciendo células T (A) e IFN o TNF CD8 positivo produciendo células T (B) en el conducto de ventilación (BAL) de ratones no tratados, tratados con control de vehículo o tratados con compuesto 1.

La figura 9 representa los títulos virales en el día 3 y día 7 caracterizados por ensayo de placa en homogenatos de pulmón de ratones infectados con 50 unidades de HA de Influenza X31 (H3N2) en el día 0. Los ratones fueron no tratados, tratados con control de vehículo o tratados con compuesto 1.

V. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica. Todas las publicaciones y patentes referidas en la presente se incorporan a la presente por referencia en sus totalidades.

A. Definiciones Como se usa en la especificación y las reivindicaciones acompañantes, los artículos indefinidos "un" y "uno" y el artículo definido "el/la" incluyen plural así como referentes individuales, a menos que el contexto claramente dicte lo contrario.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por un experto en la técnica, lo cual depende en parte de cómo el valor es medido o determinado. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 ó 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1% o 0.05% de un valor o rango dado.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con o resultantes de la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a minimizar la extensión o empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con dicha enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto o forma de dosificación provistos en la presente, con o sin uno o más agente(s) activo adicional, después del diagnóstico o el comienzo de síntomas de la enfermedad particular.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención del comienzo, recurrencia o extensión de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo. En ciertas modalidades, los términos se refieren al tratamiento con o administración de un compuesto o forma de dosificación provista en la presente, con o sin uno o más agente(s) activo adicional, antes del comienzo de síntomas, en particular a sujetos en riesgo de enfermedad o trastornos provistos en la presente. Los términos abarcan la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad particular. En ciertas modalidades, los sujetos con cierto historial médico de una enfermedad son candidatos potenciales para régimenes preventivos. En ciertas modalidades, los sujetos que tienen un historial de síntomas recurrentes son candidatos potenciales para prevención. En ciertas modalidades, los sujetos dentro de ciertos grupos sociales (por ejemplo, doctores médicos y enfermeras) son candidatos potenciales para regímenes preventivos. En este respecto, el término "prevención" se puede usar de manera intercambiable con el término "tratamiento profiláctico".

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "administrar", "administrando" y "administración" se refieren a prevenir o reducir el progreso, extensión o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo. A menudo, los efectos benéficos que un sujeto deriva de un agente profiláctivo y/o terapéutico no resultan en una cura de la enfermedad o trastorno. En este respecto, el término "administrando" abarca tratar un sujeto que había sufrido de la enfermedad particular en un intento por prevenir o minimizar la ocurrencia de la enfermedad.

Como se usa, en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "mejorar", "mejorando" y "mejora" de los síntomas de un trastorno particular por la administración de un compuesto particular o composición farmacéutica se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que se puede atribuir a o asociar con la administración del compuesto o composición. En una modalidad, los términos "mejorar", "mejorando" y "mejora" se pueden usar de manera intercambiable con los términos "administrar", "administrando" y "ad m inistración".

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" de un compuesto significa una cantidad suficiente para proveer un beneficio terapéutico en el tratamiento o administración de L.ia enfermedad o trastorno, o retrasar o minimizar uno o más síntcmas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más otro agente(s), que provee un beneficio terapéutico en el tratamiento o administración de la enfermedad o trastorno. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce, retrasa o evita síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más otro agente(s), que provee un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "sujeto" se define en la presente para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitación a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, cerdos, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, aves, pollos y similares. En modalidades específicas, el sujeto es un humano. En una modalidad, los términos "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable en la presente en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un humano.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "modulador" abarca tanto inhibidor como estimulador. De esta manera, un modulador de un cierto receptor puede inhibir o estimular la actividad del receptor. En una modalidad, un modulador de un cierto receptor es un inhibidor que inhibe la actividad del receptor. En una modalidad, un modulador de un cierto receptor es un estimulador que estimula la actividad del receptor. En una modalidad, la potencia del modulador se puede medir en término de inhibición o estimulación de porcentaje de la actividad del receptor en presencia de una concentración dada del modulador. En una modalidad, cuando el modulador es un inhibidor, la potencia del modulador se puede expresar como inhibición de porcentaje de la actividad del receptor en presencia de una concentración dada del modulador. En una modalidad, a una cierta concentración de un inhibidor (por ejemplo, a aproximadamente 0.001 µ?, aproximadamente 0.01 µ?, aproximadamente 0.1 µ?, aproximadamente 1 µ?, aproximadamente 3 µ?, aproximadamente 10 µ? o aproximadamente 30 µ?), la potencia del inhibidor es aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 100% de inhibición. En una modalidad, cuando el modulador es un estimulador, la potencia del modulador se puede medir como estimulación de porcentaje de la actividad del receptor en presencia de una concentración dada del modulador. En una modalidad, a una cierta concentración de un estimulador (por ejemplo, a aproximadamente 0.001 µ?, aproximadamente 0.01 µ?, aproximadamente 0.1 µ?, aproximadamente 1 µ?, aproximadamente 3 µ?, aproximadamente 10 µ? o aproximadamente 30 µ?), la potencia del estimulador es aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 100% o más de aproximadamente 100% de estimulación. En una modalidad, la potencia o eficacia del modulador (por ejemplo, un inhibidor o un estimulador) se puede medir en términos de EC50, que se refiere a la concentración del compuesto a la cual se logra 50% de la respuesta máxima.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "resistencia a fármaco" se refiere a la condición en donde una enfermedad no responde al tratamiento de un fármaco o fármacos. La resistencia a fármaco puede- ser intrínseca, lo que significa que la enfermedad nunca ha sido responsiva al fármaco o fármacos, o se puede adquirir, lo que significa que la enfermedad cesa de responder a un fármaco o fármacos a la que la enfermedad había sido previamente respondida. En ciertas modalidades, la resistencia a fármaco es intrínseca. En ciertas modalidades, la resistencia a fármaco se adquiere.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "co-administración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos o más agentes terapéuticos simultáneamente, en forma concurrente o en secuencia dentro de ningún límite de tiempo específico a menos que se indique lo contrario. En una modalidad, los agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del sujeto al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una modalidad, los agentes terapéuticos están en la misma composición o forma de dosificación unitaria. En otras modalidades, los agentes terapéuticos están en composiciones separadas o formas de dosificación unitaria. En ciertas modalidades, un primer agente se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes) en esencia concomitantemente con, o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas,. 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después de) la administración de un segundo agente terapéutico.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "composición", "formulación" y "forma de dosificación" deben abarcar productos que comprenden el ingrediente(s) especificado (en las cantidades especificadas, si se indica), asi como cualquier producto(s) que resultan, directa o indirectamente, de la combinación del ingrediente(s) especificado en la cantidad(es) especificada.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "portador farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "portador fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante líquido o sólido. En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para usarse en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, proporcional con una relación razonable de beneficio/riesgo. En una modalidad, por "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" quiere decir cualquier diluyente(s), excipiente(s) o portador(es) en la composición, formulación o forma de dosificación son compatibles con el otro ingrediente(s) y no dañino al recipiente del mismo. Ver, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia , PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición; Rowe y otros, ed., The Pharmaceutical Press y la American Pharmaceutical Asociation: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a edición; Ash y Ash, ed., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical and Formulation, Gibson ed., CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2004.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "hidrato" significa un compuesto provisto en la rpesente o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estoiq uiométrica o no estoiq uiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, el término "solvato" significa un solvato formado de la asociación de una o más moléculas solventes a un compuesto provisto en la presente. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).

Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, un compuesto descrito en la presente debe abarcar todos los esfereoisómeros posibles, a menos que se especifique una estereoquímica particular. En donde isómeros estructurales de un compuesto son intercon ertibles vía una barrera de baja energía, el compuesto puede existir como un solo tautómero o una mezcla de tautómeros. Esto puede adoptar la forma de tautomerismo de protones; o tan llamado tautomerismo de valencia en el compuesto, por ejemplo, que contienen una porción aromática.

B. Compuestos En una modalidad, en la presente se provee un compuesto para usarse en la modulación de respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee un compuesto para usarse en el tratamiento, prevención, mejora y/o restraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, los compuestos provistos en la presente incluyen moduladores de PDE4 racémicos, estereoméricamente puros, estereoméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros. En una modalidad, los compuestos provistos en la presente incluyen compuestos racémicos, estereoméricamente puros, estereoméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros que tienen actividades inhibidoras de citocina selectivas, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, los compuestos usados en la presente son moduladores de PDE4 conocidos de Celgene Corporation, NJ.

En una modalidad, en la presente se provee la sal, solvato, hidrato, estereoisómero y profármaco farmacéuticamente aceptable de un compuesto provisto en la presente. En una modalidad, en la presente se provee la sal, solvato, hidrato y estereoisómero farmacéuticamente aceptable de un compuesto provisto en la presente.

Como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "moduladores de PDE4" abarca fármacos de molécula pequeña, por ejemplo, moléculas orgánicas pequeñas que no son péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, ol igosacáridos y otras macromoléculas. En una modalidad, los compuestos inhiben producción de TNF-a. En una modalidad, los compuestos también pueden tener un efecto inhibidor modesto en I L 1 ß e IL12 inducidos por LPS. En una modalidad, los compuestos provistos en la presente son moduladores de PDE4 potentes. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que los moduladores de PDE4 ejercen los efectos antiinflamatorios al elevar los niveles de cAMP intracelulares en varios leucocitos, incluyendo células T, células B, células NK, neutrofilos, macrófagos, basofilos, eosinofilos y mastocitos. PDE4 también se expresa en no leucocitos tales como células endoteliales, células de músculo liso, fibroblastos y neuronas, que también se cree contribuyen a inflamación.

En una modalidad, ejemplos específicos de moduladores de PDE4 incluyen, pero no se limitan a, las imidas cíclicas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,605,914 y 5,463,063; las amidas de cicloalquilo y nitrilos de cicloalquilo de las patentes de E.U.A. Nos. 5,728,844 y 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281; las amidas de arilo (por ejemplo, una modalidad siendo N-benzoil-3-amino-3-(3',4'-dimetoxifeníl)-propanamida) o patentes de E.U.A. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780; los éteres y alcoholes de imida/amida (por ejemplo, 3-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)-propan-1-ol) descritos en la patente de E.U.A. No. 5,703,098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo, S-JS'^'.S'.e'-petrahidroftali-mido)-3-(3",4"-dimetoxifenil)propionato de metilo) descritas en la patente de E.U.A. No. 5,658,940; ácidos alcanohidroxámicos sustituidos con ¡mido y amido descritos en la patente de E.U.A. No. 6,214,857 y WO 99/06041; fenetilsulfonas sustituidas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 6,011,050 y 6,020.358; compuestos de 1 ,3-dihidro-isoindolilo sustituidos con fluoroalcoxi descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/748,085, presentada el 29 de diciembre de 2003; imidas sustituidas (por ejemplo, 2-fta lim ido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propano) descritas en la patente de E.U.A. No. 6,429,221; 1 ,3,4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2-[1 -( 3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifen¡l)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-5-met¡liso- indolina-1 ,3-diona) descritos en la patente de E.U.A. No. 6,326,388; derivados de ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo, 3, 3-bis-(3,4-dimetoxifenil)acrilonitrilo) descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554; isoindolina-1 -ona e isoindolina- 1 ,3-diona sustituida en la posición 2 con un grupo ot-(fenil 3,4-disustituido)alquilo y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitrógeno descrito en WO 01/34606 y patente de E.U.A. No. 6,667,316, por ejemplo, ciclopropil-N-{2-[1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}-carboxamida, ciclopropil-N-{2-[1-(S)-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metil-sulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, y ciclopropil-N-{2-[1(R)-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; y ácidos acilhidroxámicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo, (3-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metox¡-fenil)propanoilamino) propanoato descrito en WO 01/45702 y patente de E.U.A. No. 6,699,899. Otros moduladores de PDE4 incluyen compuestos de difeniletileno descritos en la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/452,460, presentada el 5 de marzo de 2003, los contenidos de la cual se incorporan a la presente por referencia en su totalidad. Otros moduladores de PDE4 incluyen compuestos de isoindolina descritos en las solicitudes de patente de E.U.A. Nos. 10/900,332 y 10/900,270, ambas presentadas el 28 de julio de 2004. Otros moduladores de PDE4 incluyen compuestos descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 11/299,702, presentada el 13 de diciembre de 2005. Otros moduladores de PDE4 específicos incluyen 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoiso-indolina-1 ,3-diona, y estereoisómeros de los mismos. ( + )-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilam¡noisoindol¡na-1,3-diona se describió en WO 03/080049. Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan a la presente por referencia.

En una modalidad, los moduladores de PDE4 adicionales pertenecen a una familia de compuestos químicos sintetizados de los cuales modalidades típicas incluyen 3-(1 ,3-dioxobenzo-[f]isoindol-2-il)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionamida y 3-( 1 ,3-diox0'4-azaisoindol-2-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)-propionamida.

En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos pertenecen a una clase de amidas cícilcas de no polipéptido descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 y 6,200,987 y WO 95/01348, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. Las amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde n es 1 , 2 ó 3; R5 es o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi. amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (¡ii) naftilo, o (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R1°, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.

En una modalidad, compuestos específicos de esta clase incluyen, pero no se limitan a: ácido 3-fenil-2-(1-oxoisoindolin-2-il)propiónico; 3-fenil-2-(1-oxoisoindol¡n-2-il)propionamida; ácido 3-fenil-3-(1-oxoisoindolin-2- i I ) pro p iónico; 3-fenil-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propionamida; ácido 3-(4-meto ifenil)-3-(1-oxoisoindolin-il)propiónico; 3-(4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-il)pro piona mida; ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propiónico; 3-(3,4-dim etoxifenil)-3-( 1-0X0-1, 3-d i hidroiso i ndol-2-il)prop ion-amida; 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propionamida; ácido 3-(3,4-dietoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-il)propiónico; 3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propionato de metilo; ácido 3-(1-oxoisoindolin-2-¡l)-3-(3-etox¡-4-meto ifenil)-propiónico; ácido 3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-propoxi-4-metoxifenil)-propiónico; ácido 3-(1-oxoisoíndolin-2-il)-3-(3-butoxi-4-metoxifen¡l)-propiónico; 3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-propoxi-4-metoxifenil)propion-amida; 3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-butoxi-4-metoxifenil)propionamida; 3-( 1 -oxoisoindolin-2-il)-3-(3-butoxi-4-metoxifenil)propionato de metilo; y 3-(1-oxoisoindolin-2-il)-3-(3-propoxi-4-metoxifenil)propionato de metilo .

Ein una modalidad, otras amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde Z en donde: R1 es el residuo divalente de (i) 3,4-piridina, (ii) pirrolidina, (iii) imidazo.l, (iv) naftaleno, (v) tiofeno, o (vi) un alcano recto o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con fenilo o fenilo sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, en donde los enlaces divalentes de dicho residuo están en átomos de carbono de anillo vicinal; R2 es -CO- o -S02-; R3 es (i) fenilo sustituido con 1 a 3 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (ii) piridilo, (iii) pirrolilo, (iv) imidazolilo, (v) naftilo, (vi) tienilo, (vii) quinolilo, (viii) furilo o (¡x) ¡ndolilo; R4 es alanilo, arginilo, glicilo, fenilglicilo, histidilo, leucilo, isoleucilo, lisilo, metionilo, pro I i lo , sarcosilo, serilo, homoserilo, treonilo, tironilo, tirosilo, valilo, bencimidol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, fenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo o fenilcarbamoilo; y · n es 1 , 2 ó 3.

En una modalidad, otras amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde R5 es (i) o-fenileno, no sustituido sustituido con 1 a 4 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, o (i¡) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno, o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en los átomos de carbono de anillo vicinal; es -CO-, -CH2- o -SO 2 R7 es (i) hidrógeno si R6 es -SOz-, (ü) alquilo recto, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (iii) piridilo, (iv) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi,. arrimo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (v) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (vi) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (vii) naftilo, (viii) benciloxi, o (ix) metilo de imidazol-4-ilo; R12 es -OH, aicoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o n es O, 1, 2 ó 3; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R1° en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.

En una modalidad, otras imidas representativas incluyen compuestos de la fórmula: en donde R7 es (i) alquilo recto, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) piridilo, (iii) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (iv) bencilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halo, (v) naftilo, (vi) benciloxi, o (vii) metilo de imidazol-4-ilo; R 2 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, -0-CH2-piridilo, -O-bencilo o en donde n es 0, 1 , 2 ó 3; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-piridilo, bencilo, -COR10, o -S02R1° en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.

En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen los ácidos alcanohidroxámicos imido y amido sustituidos descritos en WO 99/06041 y patente de E.U.A. No. 6,214,857, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, ejemplos de dicho compuesto incluyen, pero no se limitan en donde cada uno de R1 y R2, cuando es tomado independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo menor, o R1 y R2, cuando se toman juntos con los átomos de carbono ilustrados a los cuales cada uno se une, es o-fenileno, o-naftileno o ciclohexeno-1,2-diilo, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo sustituido con de uno a cuatro sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 1( átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, C4-C6-cic!oalquil¡denomet¡lo, C3-Cio-alqu¡l¡denometilo, indaniloxi y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -S02-, -S-, o -NHCO-; y n es 0, 1 ó 2.

En una modalidad, moduladores de PDE4 específicos adicionales provistos en la presente incluyen, pero no se limitan a: 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(1-oxoisoindolinil)propion-amida; 3-(3-etoxi-4-meto ifenil)-N-metoxi-3-(1-oxoisoindolinil)propion-amida; N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-ftalimidopropionamida, N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3-nitroftalimido)-propionamida; N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)-propionamida; 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-ftalimidopropionamida; N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-ftalimidopropionamida; 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(3-nitroftalimido)-propion amida; N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)propion-amida; 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-(4-metilftalimido)-propionamida; 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-ftalimidopropion-amida; 3-(3-etox¡-4-metox¡fenil)-N-hidroxi-3-(1 ,3-d'ioxo-2,3-dih¡dro-1 H-benzo[f]isoindol-2-il)propionamida; N-hidroxi-3-{3-(2-propox¡)-4-metoxifenil}-3-ftalimidopropion-amida; 3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3,6-d¡fluoroftarimido)-N-hidroxi-propionamida; 3-(4-amínoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifen¡l)-N-hidrox¡-p ropón amida; 3-(4-aminoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-pro pión amida; 3-(3-aminoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-propionamida; 3-(3-acetoamidoftalimido)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N-hidrox¡-propio nam id a; N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolinil)propion-amida; 3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-N-hidroxi-3-( 1 -oxoisoindolinil)-pro pión amida; y N-benciloxi-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(3-nitroftalimido)-propionamida.

En una modalidad, moduladores de PDE4 adicionales provistos en la presente incluyen las fenetiisulfonas sustituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina . En una modalidad, ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 6,020,358, que se incorpora a la presente por referencia, que incluyen lo siguiente: en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C = 0, CH2, S02 o CH2C = 0; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR8R9¡ o cualquiera dos de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno ilustrado son naftilideno; Cada uno de R5 y R6, independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR8'R9 ; Cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X'CH2CH2- en donde X1 es -O-, -S- o -NH-; y Cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8' y R9' es hidrógeno y el otro es -COR10' o -S02R10', o R8' y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2- en donde X2 es -O-, -S- o -NH-.

Se apreciará que mientras por conveniencia los compuestos anteriores son identificados como fenetilsulfonas, incluyen sulfonamidas cuando R7 es NR8 R9.

En una modalidad, los grupos específicos de dichos compuestos son aquellos en donde Y es C = 0 o CH2.

En una modalidad, otro grupo- específico de dichos compuestos son aquellos en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4 independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9 en donde cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o metilo o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COCH3.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde uno de R1, R2, R3 y R4 es -NH2 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHCOCH3 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde uno de R1 , R2, R3 y R4 es -N(CH3)2 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde uno de R1 , R2, R3 y R4 es metilo y el resto de R1 , R2, R3 y R4 son hidrógeno.

En una modalidad, . en la presente se proveen compuestos en donde uno de R1 , R2, R3 y R4 es flúor y el resto de R , R2, R3 y R4 son hidrógeno.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde cada uno de R5 y R6, independientemente uno del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde R5 es metoxi y R6 es monocicloalcoxi, policicloalcoxi y benzocicloalcoxi.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde R5 es metoxi y R6 es etoxi.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde R7 es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8 R9 en donde cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o metilo.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde R7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8 R9 en donde cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o metilo.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde R7 es metilo.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos en donde R7 es NR8 R9 en donde cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o metilo.

En una modalidad, los moduladores de PDE4 adicionales incluyen compuestos de 1 ,3-dihidroisoindolilo sustituidos con fluoro-alcoxi en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/748,085, presentada el 29 de diciembre de 2003, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)-, C(0)CH2- o S02; Z es -H, -C(0)R3, -(alquilo de C0-i)-SO2-(alquilo de C,.4), -alquilo de d.4, -CH2OH, CH2(0)(alquilo de C1-2) o -CN; R1 y R2 son cada uno independientemente -CHF2, -alquilo de d-8, -cicloalquilo de C3. 8 o -(alquilo de Ci-10)(cicloalquilo de C3-18), y por lo menos uno de R1 y R2 es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo sustituido o bencilo sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo de C1.8, -OH, -OC(0)R6; R6 es -alquilo de C1-8, -amino(alquilo de C1-8), -fenilo, -bencilo o -arilo; X1. X2. 3 y X4 cada uno son independientemente -H, -halógeno, -nitro, -NH2, -CF3, -alquilo de Ci.6l -(alquilo de C0-4)-(cicloalquilo de C3.6), (alquilo de C0-4)-NR7R8, (alquilo de C0-4)-N(H)C(0)-(R8), (alquilo de C0.4)-N(H)C(O)N(R7R8), (alquilo de C0-4)-N(H)C(0)0(R8), (alquilo de C0-4)-OR8, (alquilo de C0.4)-imidazolilo, (alquilo de C0-4 )- P i r r o I i I o , (alquilo de C0-4)-oxadiazolilo o (alquilo de C0.4)-triazolilo, o dos de X,, X2, X3 y X4 se pueden unir juntos para formar un anillo de cicloalquilo o heterocicloalquilo, (por ejemplo, ?? y X2, 2 y X3- X3 y X4, Xi y X3. X2 y X4 o ?t y X4 pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que pueden ser aromáticos, así formando un sistema bicíclico con el anillo de isoindolilo); y R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de C 1.9, cicloalquilo de C3.6, (alquilo de C1-6)-(cicloalquilo de C3.6), (alquilo de C1-6)-N(R7R8), (alquilo de C1.6)-OR8, fenilo, bencilo o arilo.

En una modalidad, los moduladores de PDE4 adicionales incluyen los compuestos enantioméricamente puros descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/392,195 presentada el 19 de marzo de 2003; solicitudes de patente internacional nos. PCT/US03/08737 y PCT/US03/08738, presentada el 20 de marzo de 2003; solicitudes de patente provisionales nos. 60/438,450 y 60/438,448 a G. Muller y otros, ambas de las cuales se presentaron el 7 de enero de 2003; solicitud de patente provisional de E.U.A. no. 60/452,460 a G. Muller y otros, presentada el 5 de marzo de 2003; y solicitud de patente de E.U.A. No. 10/715,184 presentada el 17 de noviembre de 2003, todas de las cuales se incorporan a la presente por referencia. En una modalidad, los compuestos provistos en la presente incluyen un enantiómero de 2-[1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1 ,3-diona y un enantiómero de 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-( 1-OXO-1, 3-d i hidro isoindol-2-il)-propion-amida.

En una modalidad, los moduladores de PDE4 provistos en la presente son 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-propionamida y (2-[1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletil]-3-oxo-2,3-dihidro- /-/-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropano-carboxílico, que están disponibles de Celgene Corp., Warren, NJ. 3- (3,4-Dimetoxifenil)-3-(1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-propionamida tiene la siguiente estructura química: En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, las amidas de cicloalquilo y nitrilos de cicloalquilo de las patentes de E.U.A. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 y 6,518,281 y WO 97/08143 y WO 97/23457, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trif luorometilo, carbo(menor)alcox¡, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo menor, alcoxi menor, halo o R3-X-; X es un enlace de carbón-carbón, -CH2- o -O-; R3 es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, halo, trifluorometi lo, carbo(menor)a Icoxi , acetilo o carbamoilo, no sustituido o sustituido con alquilo menor, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino menor, acilamino menor o alcoxi menor; (ii) un residuo vicinalmente divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos de carbono de anillo vicinal; (¡ii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vicinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustitutos cada uno selecctionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbo(menor)alcox¡, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino menor, alquilo menor, alcoxi menor o fenilo; (iv) vinileno disustituido con alquilo menor; o (v) etileno, no sustituido o sustituido o d ¡sustituido con alquilo menor; R6 es -CO-, -CH2- o -CH2CO-; Y es -COZ, -C=N, -OR8, alquilo menor o arilo; Z es -NH2> -OH, -NHR9, -R9 o -OR9; R8 es hidrógeno o alquilo menor; R9 es alquilo menor o bencilo; y, n es 0, 1 , 2 ó 3.

En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbo(menor)alcoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo menor, alcoxi menor, halo o R3-X-; R3 es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquiio de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono; X es -CH2- o -Or; R5 es (i) el residuo vicinalmente divalente de piridina, pirrolidina, ¡midazol, naftaleno o tiofeno, en donde los dos enlaces del residuo divalente están en átomos de carbono de anillo vicinal; (ii) un cicloalquilo vicinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustitutos cada uno seleccionado a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o fenilo; (iii) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; (iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R6 es -CO-, -CH2- o -CH2CO-; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH2. -OH, -NHR, -R9, -OR9 o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo menor; R9 es alquilo o bencilo; y n es 0, 1, 2 0 3.

En otra modalidad, uno de R1 y R2 es R3-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbo(menor)alcox¡, -acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo menor, alcoxi menor, halo, HF2CO, F3CO o R3-X-; R! es monocicloalquilo, bicicloalquilo, benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tetrahidropirano o tetrahidrofurano; X es un enlace de carbón-carbón, -CH2-, -O- o -N = ; R5 es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbo(menor)a Icoxi , acetio o carbamoilo, no sustituido o sustituido con alquilo menor, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino menor, acilamino menor o alcoxi menor; (ii) un residuo vicinalmente divaíente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos de carbono de anillo vicinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo vicinalmente divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o más sustitutos cada uno seleccionadoindep a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, halo, trifluorometilo, carbo(menor)alcoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino menor, alquilo menor, alcoxi menor, o fenilo; (iv) vinileno disustituido con alquilo menor; o (v) etileno, no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo menor; R6 es -CO-, -CH2- o -CH2CO-; Y es -COX, -CsN, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo ; X es -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; es hidrógeno o alquilo menor R9 es alquilo o bencilo; y n es 0, 1 , 2 ó 3.

En una modalidad, otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Y es -CsN o CO(CH2)mCH3; m es 0, 1 , 2 ó 3; R5 es (i) o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo , carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; (i¡) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos de carbono de anillo vicinal; (iii) un cicloalquiio divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, -carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (v) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustitutos cada uno seleccionado independientemente de nitro ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; R(i es -CO-, -CH2-, -CH2CO- o -S02-; R'' es (i) alquilo recto o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) piridilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo recto, ramificado cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi recto ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, CH2R en donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) bencilo sustituido con uno a tres sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (vi) naftilo; o (vii) benciloxi; y n es 0, 1 , 2 ó 3.

En otra modalidad, los moduladores de PDE4 específicos son de la fórmula: en donde: R!) es (i) el residuo divalente de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en donde los enlaces divalentes están en átomos de carbono de anillo vicinal; (ii) un cicloalquilo divalente de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (¡ii) vinileno disustituido, sustituido con nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; o (iv) etileno, no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustitutos cada uno seleccionado independientemente de nitro ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo; R6 es -CO-, -CH2-, -CH2CO- o -S02-; R7 es (i) alquilo cíclico o b i cíclico de 4 a 12 átomos de carbono; (ii) piridilo; (iii) fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo recto, ramificado cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi recto ramificado, cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, CH2R en donde R es un alquilo cíclico o bicíclico de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (iv) bencilo sustituido con uno a tres sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) naftilo; o (vi) benciloxi; Y es -COX, -C=N, -OR8, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo; X es -NH¾, -OH, -NHR, -R9, -OR9, o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo menor; R9 es alquilo o bencilo; y n es 0, 1 , 2 ó 3.

En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, las amidas de arilo (por ejemplo, una modalidad siendo N-benzoil-3-amino-3-(3',4'-dimetoxifenil)-propan-amida) de las patentes de E.U.A. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. Compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Ar es (i) alquilo r ctój ramificado o cíclico, no sustituido de 1 a 12 átomos de carbono; (i¡) alquilo recto, ramificado o cíclico, sustituido de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo; (iv) fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; (v) heterociclo; o (vi) heterociclo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; R es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, CH2OH, CH2CH2OH o C H 2 C O Z en donde Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, o NHR en donde R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y Y es i) un fenilo o anillo heterocíclico, no sustituido o sustituido uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo o ii) naftilo. En una modalidad, ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde: Ar es fenilo 3,4-disustituido en donde cada sustituto se selecciona independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; Z es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, amino, o alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; y Y es (i) un fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado, independientemente uno del otro, a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, o (ii) naftilo.

En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, los éteres y alcoholes de imida/amida (por ejemplo, 3-f talimido-3-( 3' , 4'-d imetoxif e n i I )propan- 1 -ol) descritos en la patente de E.U.A. No. 5,703,098, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos tienen la fórmula: en donde: 1 es (i) alquilo recto, ramificado, o cíclico, no sustituido de 1 a 12 átomos de carbono; (ii) alquilo recto, ramificado o cíclico, sustituido de 1 a 12 átomos de carbono; (iii) fenilo; o (¡v) fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, d¡(alquil)amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, bicicloalcoxi de 5 a 12 átomos de carbono, y halo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, piridilmetilo o alcoximetilo; R3 es (i) etileno, (ii) vinileno, (iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (iv) un alquenileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, (v) cicloa Iq u i leño de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vi) cicloalq uenileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino sustituido con acilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, y halo, (viii) naftilo, o (ix) piridilo; R4 es -CX-, -CH2- o -CH2CX-; X es O o S; y n es 0, 1 , 2 ó 3.

En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, las succinimidas y maleimidas (por ejemplo, 3-(3',4',5',6'-petrahidroftal¡mido)-3-(3",4"-dimetoxifenil)-propionato de metilo) descritas en la patente de E.U.A. No. 5,658,940, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: R1 es -CH2-, -CH2CO- o -CO-; R2 y R3 tomados juntos son (i) etileno no sustituido o sustituido con alquilo de 1-10 átomos de carbono o fenilo, (ii) vinileno. sustituido con dos sustitutos cada uno seleccionado, independientemente uno del otro, a partir del grupo que consiste de alquilo de 1-10 átomos de carbono y fenilo, o (iii) un cicloalquilo divalente de 5-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, carbamoilo no sustituido o sustituido con alquilo de 1-3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, norbornilo, fenilo o halo; R4 es (i) alquilo recto o ramificado no sustituido de 4 a 8 átomos de carbono, (ii) cicloalquilo o bicicloalquilo de 5-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo ramificado, recto o cíclico de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, (iii) fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o bicicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi o bicicloalcoxi de 3 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo; (iv) piridina o pirrolidina, no sustituida o sustituida con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o halo, R5 es -COX, -CN, -CH2COX, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo, -CH2OR, -CH2 arilo, o -CH2OH, X es NH2, OH, NHR o OR6, R es alquilo menor; y R6 es alquilo o bencilo.

En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, imidas sustituidas (por ejemplo, 2-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propano) descrito en la patente de E.U.A. No. 6,429,221, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos tienen la fórmula: en donde: R es (i) alquilo recto, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono, (¡i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo recto o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, (iii) bencilo o bencilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo, o (iv) -Y-Ph en donde Y es un alquilo recto, ramificado o cíclico de 1 a 12 átomos de carbono y Ph es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente uno del otro a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi., carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo; R2 es -H, un alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, piridilo, heterociclo, -CH2-arilo o -CH2-heterociclo; R3 es i) etileno, ii) vinileno, iii) un alquileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, iv) un alquenileno ramificado de 3 a 10 átomos de carbono, v) cicloalquileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, vi) cicloalquenileno de 4 a 9 átomos de carbono no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo, o vii) o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 a 2 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halo; R4 es -CX o -CH2-; X.es O o S.

En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3,4-oxadiazoles sustituidos (por ejemplo, 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-¡l)-etil]-5-metilisoindolina-1 ,3-diona) descritos en la patente de E.U.A. No. 6,326,388, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: el átomo de carbono designado* constituye un centro de quiralidad; Y es C = 0, CH2, S02 o CH2C = 0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9, o -NR8R9 o cualquiera dos de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno ilustrado son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxi-bencimidazol; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; cada uno de R8 y R9, tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo recto o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10, -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, -CH = NCH = CH-, o -CH2CH2X1CH2CH2- en donde X1 es -O-, -S- o -NH-, R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalq uilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, imidazolilmetilo, piridilmetilo, NRn '2, CH2R14R15 o NR1 ,R12, en donde R14 y R 5, independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo o propilo, y en donde R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo.

En una modalidad, ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde: el átomo de carbono designado* constituye un centro de quiralidad ; Y es C = 0, CH2, S02 o CH2C = 0; X es hidrógeno, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, trifluorometilo, acetilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 o -NR8R9 o (¡i) cualquiera dos de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de benceno ilustrado al cual se unen son naftilideno, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol o 2-hidroxibencimidazol ; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, benzocicloalcoxi, cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, bicicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, o cicloalquilalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; (i) cada uno de R8 y R9, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, piridilmetilo, o (¡i) uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R1°, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilmetilo de hasta 6 átomos de carbono, fenilo, piridilo, bencilo, ¡midazolilmetilo, piridilmetilo, NR11R12 o CH2NR14R15, en donde R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo y R14 y R1b, independientemente uno del otro, son hidrógeno, metilo, etilo o propilo; o (iii) R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, p'entametileno , hexametileno, -CH = NCH = CH-, o -CH2CH2X1CH2CH2- en donde X1 es -O-, -S- o -NH-. una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, derivados de ciano y carboxi de estírenos sustituidos (por ejemplo, 3, 3-bi-(.3,4-dimetoxifenil)acrilo-nitrilo) descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: (a) X es -O- o -(CnH2n)- en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo menor, alquilidenometilo menor, 'alcoxi menor, o halo; R3 es (i) fenilo, no sustituido o sustituido con 1 o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilenodioxi; (ii) piridina, piridina sustituida, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno; (¡ii) cicloalquilo de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados individualmente es hidrógeno o R y R5 tomados juntos son un enlace de carbón-carbón; Y es -COZ, -C= N, o alquilo menor de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7 o -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo menor; y R7 es alquilo o béncilo.

En una modalidad, ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula : en donde: (a) X es -O- o -(CnH2n)- en donde h es 0, 1, 2 ó 3, y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalqullideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R'! es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi , acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo menor, a Iq uilidenometilo menor, alcoxi menor, o halo; R3 es pirrolidina, imidazol o tiofeno no sustituido o sustituido con 1 o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo; cada uno de R4 y R5 tomados individualmente es hidrógeno o R4 y R5 tomados juntos son un enlace de carbón-carbón; Y es -COZ, -C= N, o alquilo menor de 1 a 5 átomos de carbono; Z es -OH, -NR6R6, -R7 o -OR7; R6 es hidrógeno o alquilo menor; y R' es alquilo o bencilo.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos de nitrilo de la fórmula: en donde: (a) X es -O- o -(CnH2n)- en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y R1 es alquilo de uno a 10 átomos de carbono, monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, policicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, o alquilo benzocíclico de hasta 10 átomos de carbono, o (b) X es -CH= y R1 es alquilideno de hasta 10 átomos de carbono, monocicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono, o bicicloalquilideno de hasta 10 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo menor, alquilidenometilo menor, alcoxi menor, o halo; R3 es (i) fenilo, no sustituido o sustituido con 1 o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, .acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, alcoxi de hasta 10 átomos de carbono, cicloalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, alquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de hasta 10 átomos de carbono, fenilo o metilenodioxi; (ii) cicloalquilo de- 4 a 10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.

En una modalidad, en la presente se provee un nitrilo de la fórmula: En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, isoindolina-1 -ona e isoindolina-1 ,3-diona sustituida en la posición 2 con un grupo a-(3,4-disustituido fenil)alquilo y en la posición 4 y/o 5 con un grupo que contiene nitrógeno descrito en WO 01/34606 y patente de E.U.A. No. 6,667,316, que se incorporan a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: uno de X y X' es =C = 0 o =S02, y el otro de X y X' es =C = 0, = CH2, =S02 o =CH2C = 0; n es 1 , 2 ó 3; Ri y R2 son cada uno independientemente alquilo de (C1-C4), alcoxi de ciano, cicloalquilo de (C3-C18), cicloalcoxi de (C3-C18) o cicloalquil-metoxi de (C3-C18); R3 es S02-Y, COZ, CN o hidroxialquilo de (d-Ce), en donde: Y es alquilo de (d-C6), bencilo o fenilo; Z es - R6R7, alquilo de (Ci-C6), bencilo o fenilo; R6 es H, alquilo de (d-C4), cicloalquilo de (C3-C 8), alcanoilo de (C2-C5), bencilo o fenilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente con halo, amino o alquil-amino de (C1-C4); R7 es H o alquilo de (C1-C ); R4 y R5 son tomados juntos para proveer -NH-CH2-R8-, NH-CO-R8- o -N = CH-R8-, en donde: R8 es CH2, O, NH, CH = CH, CH = N o N = CH; o uno de R4 y R5 es H, y el otro de R4 y R5 es imidazoilo, pirrolilo, oxadiazolilo, triazolilo, o una estructura de la fórmula (A), en donde: z es 0 ó 1 ; R9 es H; alquilo de (0,-04), cicloalquilo de (C3-C18), alcanoilo de (C2-C5) o cicloalcanoilo de (C4-C6), opcionalmente sustituido con halo, amino, alquil-amino de (C1-C4), o dialquil-amino de (0,-04); fenilo; bencilo; benzoilo; alcoxicarbonilo de (C2-C5); alcoxialquil-carbonilo de (C3-C5); N-morfolinocarbonilo; carbamoilo; carbamoilo N-sustituido sustituido con alquilo de (0,-04); o me'tilsulfonilo; y R10 es H, alquilo de (C,-C4), metilsulfonilo, o alcoxialquil-carbonilo de (C3-C5); o R9 y R,o se toman juntos para proveer -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-N = CH- o alquilideno de (C,-C2), opcionalmente sustituido con amino, alquil-amino de (C,-C4), o dialquil-amino de (C,-C4); o R4 y R5 son ambas estructuras de la fórmula (A).

En una modalidad, z no es O cuando (i) R3 es -S02-Y, -COZ, o -CN y (ii) uno de R4 o R5 es hidrógeno. En otra modalidad, R9 y R10, tomados juntos, es -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-N = CH- o alquilideno de (C,-C2) sustituido por amino, alquil-amino de (0,-04) o dialquil-amino de (C,-C ). En otra modalidad, R4 y R5 son ambas estructuras de la fórmula (A).

En una modalidad, compuestos específicos son de la fórmula: y los enantiómeros de los mismos.

En otra modalidad, compuestos específicos son de las fórm ulas: y En una modalidad, más ejemplos incluyen, pero no se limitan a: 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-dinitroisoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4,5-di-aminoisoindolina-1,3-diona; 7-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metil-sulfonilet¡l]-3-pirrolino[3,4-e]bencimidazol-6,8-diona; 7-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]hidro-3-pirrolino[3,4-e]bencimidazol-2,6,8-triona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-met¡lsulfoniletil]-3-pirrolino[3,4-f]quinoxalina-1,3-diona; ciclopropil-N-{2-[1-(3-eto i-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-di-oxoisoindolin-4-il}acetamida; 2-amino-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxo¡soindolin-4-il}acetamida; 2-N,N-dimetil-amino- N-{2-[-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-1 ,3-dioxoiso-indolin-4-il}acetamida; N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilslfonil-etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamida; N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifen¡l)-2-metilsulfoniletil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-metoxicarboxamida; 4-[1-aza-2-(dimetilamino)vin¡l]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonilet¡l]isoindolina-1,3-diona; 4-[1-aza-2-(di- metilamino)prop-1-enil]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona; 4-(aminometil)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoni1etil]-4-(pirrolilmetil)isoindolina-1,3-diona; N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)- 3- hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-acetamida; N-{2-[ R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoiso-indolin-4-il}acetam¡da; N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxi-butil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2-[1S-(3-etoxi-4-metoxi-fe'nil)-3-oxobutil]-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutilisoindolina-1,3-diona; 4-amino-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona; 2-[1-(3-etoxi- 4- metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona; 2-cloro-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindol-4-il}-acetamida; 2-(dimelilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxo-b u t i l ] - 1 ,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 4-amino-2-[1 R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]isoindolina-1,3-diona; 4-amino-2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]isoindolina-1,3-diona; 2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona; 2-(dimetil-amino)-N-{2-[1R-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoiso-indolin-4-il}acetamida; ciclopentil-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}carboxamida; 3-(dimetil-amino)-N-{2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxo-isoindolin-4-il}propanamida; 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-eto i-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}propan-amida; N-{2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metox¡fenil)-2-(met¡lsulfon¡l)etil]-1,3-d¡oxoisoindol¡n-4-¡l}-2-(d¡met¡lam¡no)acetamida; N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)acetamida; 4-{3-[(dimetilamino)metil]pirrolil}-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolina-1,3-diona; ciclo-propil-N-{2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1 ,3-dicxoisoindolin-4-il}carboxamida; 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metil-sulfonil)etil]-4-pirrolilisoindolina-1,3-diona; N-{2-[1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-2-(dimetilamino)-acetamida; ciclopropil-N-{2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)-etil]-1,3-dioxoisoindolina-4-il}carboxamida; ciclopropil-N-{N-[1-(3-etoxi-4-meto ifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carbo-xamida; 2-(dimetilamino)-N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metil-sulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}acetamida; ciclopropil-N-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}-carboxamida; ciclopropil-N-{2-[(1 R)-1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metil-sulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida; (3R)-3-[7-(acetil-amino)-1 -oxoisoindolin-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetil-propanamida; (3R)-3-[7-(ciclopropilcarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-¡l]-3-(3-etoxi-4-metoxifen¡l)-N,N-d¡met¡lpropanam¡da; 3-{4-[2-(dimetil-amino)acetilamino]-1 ,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)- ?,?-dimetilpropanamida; (3R)-3-[7-(2-cloroacetilamino)-1-oxoiso-¡ndol¡na-2-il]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-d¡met¡lpropanam¡da; (3R)- 3- {4-[2-(dimetilamino)acetilamino]-1,3-dioxoisoindolin-2-il}-3-(3-etox¡-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida; 3-(1,3-dioxo-4-pirrolil-isoindol¡n-2-il)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilpropanamida; 2-[1-(3-etoxi-4-metox¡fen¡l)-2-(metilsulfonil)et¡l]-4-(¡midazol¡lmetil)i'SO-indolin-1, 3-diona; N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)-etil]-1,3-d¡oxoisoindolin-4-il}metil)acetam¡da; 2-cloro-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-metil)acetamida; 2-(dimetilamino)-N-({2-[1-(3-etoxi-4-metoxifen¡l)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-dioxo¡so¡ndol¡n-4-il}metil)acetam¡da; 4-[b¡-(metilsulfonil)amino]-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-isoindolin-1; 3-diona; 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]- 4- [(metilsulfon¡l)am¡no]iso¡ndolin-1, 3-diona; N-{2-[1-(3-etox¡-4-metoxifenil)-3-h¡droxipentil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; N-{2- [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-oxopentil]-1,3-d¡oxoisoindolin-4-il}aceta-mida; 2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4-(pirrolilmetil)-isoindolin-1,3-diona; 2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-4-(pirrolilmet¡l)isoindolina-1, 3-diona; 2-[(1R)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-3-oxobutil]-4-(pirroliimetil)isoindolina-1 , 3-diona; N-{2-[1 - (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-hidroxibutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}-acetamida; N-{2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxobutil]-1,3-dioxoisoindolin-4-il}acetamida; 2-[1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifen¡l)-3-oxobut i ?] -4- pirro lii isoindolina-1, 3-diona; 2-[1-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxobutil]-4-[bi(metilsulfonil)amino]iso¡ndolina-1 , 3-diona; y sales, solvatos, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, otros moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos acilhidroxámicos sustituidos con imido y amido (por ejemplo, (3-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(3-eloxi-4-metoxifenil)propanoilamino)propanoato descritos en WO 01/45702 y patente de E.U.A. No. 6,699,899, que se incorporan a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representati os son de la fórmula: en donde: el átomo de carbono designado* constituye un centro de quiralidad, R4 es hidrógeno o -(C = 0)-R12, cada uno de R1 y R12, independientemente uno del otro, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo bencilo, piridilo, metilo, pir ilo, ¡midazoilo, imidazolil metilo, o CHR*(CH2)nNR*R°, en donde R* y R°, independientemente del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, piridilo, metilo, piridilo, imidazoilo o imidazolilmetilo, y n = 0, 1 ó 2; R5 es C = 0, CH2, CH2-CO- o S02; cada uno de R6 y R7, independientemente del otro, es nitro, • ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, halo, bicicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono, tricicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono, 1 -indaniloxi, 2-indaniloxi, cicloalquilindenometilo de C4-C8, o alquilidenometilo de C3-C10; cada uno de R8, R9, R10 y R11, independientemente de los demás, es (i) hidrógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, díalquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halo, o (ii) uno de R8, R9, R 0 y R11 es acilamino que comprende un alquilo menor, y el resto de R8, R9, R10 y R1 son hidrógeno, o (iii) hidrógeno si R8 y R9 tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, metilenodioxi , dialcoxi o dialquilo, o (iv) hidrógeno si R10 y R11, tomados juntos son benzo, quinolina, quinoxalina, bencimidazol, benzodioxol, 2-hidroxibencimidazol, metilenodioxi, dialcoxi o dialquilo, o (v) hidrógeno si R9 y R10 tomados juntos son benzo.

En una modalidad, moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de 7-amido-isoindolilo descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/798,317, presentada el 12 de marzo de 2004, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representati os son de la fórmula: en donde: Y es -C(0)2, -CH2, -CH2C(0)- o S02; X es H; Z es (alquilo de C0-4)-C(O)R3, alquilo de C -4, (alquilo de C0-4)- OH, (alquilo de C1-4)-0-(alquilo de C1-4), (alquilo de C1-4)-S02(alquilo de Ci- ), (alquilo de C0-4)-SO(alq uilo de C^), (alquilo de C0.4)-NH2, (alquilo de C0.2)-N(alquilo de 0,-8)2, (alquilo de C0.4)-N(H)(OH) o CH2NS02(alquilo de C1-4); RT y R2 son independientemente alquilo de Ci.8. cicloalquilo o (alquilo de C .4)cicloa!quilo; R3 es NR"R5, OH O 0-(alquilo de d.8); R4 es H; R5 es -OH o -OC(0)R6; y R6 es alquilo de C1-8, amino-(alquilo de C1-8), (alquilo de C- s)-(cicloalquilo de C3.6), cicloalquilo de C3.6, fenilo, bencilo o arilo; o la fórmula: en donde: - Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)- o S02; X es halógeno, -CN, -NR7R6, -N02 o -CF3; Z es (alquilo de C0-4)-SO2(alquilo de C -4), -(alquilo de C0-4)-CN, -(alquilo de C0.4)-C(O)R3, alquilo de C1-4, (alquilo de C0.4)OH, (alquilo de C0-4)0(alqu¡lo de C^.4), (alquilo de C0-4)SO(alquilo de C 4), (alquilo de C0-4)NH2, (alquilo de C0-4)N(alquilo de C1 -8)2, (alquilo de C0-4)N(H)(OH), (alquilo de C0-4)-dicloropiridina o (alquilo de C0. 4)NS02(alquilo de C1-4); W es cicloalquilo de C3-6. -(alquilo de d .8)-(cicloalquilo de C3. 6), -(alquilo de C0-8)-(cicloalquilo de C3.6)NR7R8, (alquilo de C0-e)-NR7R8, (alquilo de C0-4)-CHR9-(alquilo de Co-4)-NR7R8; Ri y R2 son independientemente alquilo de Ci.8, cicloalquilo o (alquil de C1.4)cicloalquilo; R3 es alquilo de C1-8, NR4R5, OH o 0-(alquilo de C1-8); R4 y R5 son independientemente H, alquilo de C .a, (alquilo de C0-8)-(cicloalqu¡lo de C3.6), OH o -OC(0)R6; R6 es aquilo de C^e, (alquilo de C0-8)-(cicloalquilo de C3-6), amino-(alquilo de ?t.ß), fenilo, bencilo o arilo; R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci_8, (alquilo de C0.8)-(cicloalquilo de C3.6), fenilo, bencilo, arilo, o se pueden tomar junto con el átomo conectándolos para formar un anillo de h e terocicloa Iq u i lo o heteroarilo de 3 a 7 miembros; y R9 es alquilo de C^, (alquilo de C0-4)arilo, (alquilo de C0.4)-(cicloalquilo de C3.6), (alquilo de C0-6)-heteroc¡clo.

En otra modalidad, W es tn otra modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Ri. R2 y R3 son independientemente H o alquilo de C1-8, con la condición de que por lo menos uno de Ri, R2 y R3 no es H.

En una modalidad, moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de isoindolina descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/900,332 presentada el 28 de julio de 2004, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos se enlistan en la tabla 1 más adelante, y profármacos, sales, solvatos, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tabla 1 En otra modalidad, en la presente se provee 2-[1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfon¡letil]-4,5-dinitro¡soindolina-1 ,3-d ion a y sus sales ácidas de adición. En una modalidad, en la presente se provee una sal de clorhidrato de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-4,5-dinitroisoindolina-1,3-diona.

En una modalidad, moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de isoindolina descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/900,270 presentada el 28 de julio de 2004, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son {2-[1 -( 3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida, que tiene la siguiente estructura química, y sales, solvatos, hidratos, profármacos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos: En una modalidad, moduladores de PDE4 específicos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de isoindolílo de ácido N-alquil-hidroxámico descritos en la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/454,149, presentada el 12 de marzo de 2003, y su solicitud no provisional de E.U.A. titulada "N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses" que se presentó el 12 de marzo de 2004, por Man y otros bajo el. número de serio de E.U.A. No. 10/798,372, cada una de las cuaes se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)- o S02; R, y R2 son independientemente alquilo de C^e, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo o (alquilo de d.gjcicloalquilo; Z, es H, alquilo de C1-6, -NH2, -NR3R u OR5; Z2 es H o C(0)R5; Xi, X2, X3 y X4 son cada uno independiente H, halógeno, N02, OR3, CF3, alquilo de C,.6l (alquilo de C0-4)-(cicloalquilo de C3-6), (alquilo de C0.4)-N-(ReR9), (alquilo de C0.4)-NHC(O)-(R8), (alquilo de C0-4)-NHC(O)CH(R8)(R9), (alquilo de C0.4)-NHC(O)N(R8R9), (alquilo de C0-4)-NHC(O)O(R8), (alquilo de C0.4)-O-R8, (alquilo de C0-4)-¡midazolilo, (alquilo de C0-4)-pirrolilo, (alquilo de C0.4)-oxadiazol¡lo, (alquilo de C0.4)-triazolilo o (alquilo de C0-4)-heterociclo¡ R3, 4 y 5 son cada uno independientemente H, alquilo de d. 6l O-alquilo de Ci-6, fenilo, b-encilo o arilo; R6 y R7 son independientemente H o alquilo de C 6; y R8 y Rg son cada uno independientemente H, alquilo de C1-9, cicloalquilo de C3.6, (alquilo de Ci-6)-(cicloalqu¡lo de C3.6), (alquilo de C0-6)- (R4 5), (alquilo de C^eJ-ORs, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, morfolino o heterocicloalquilo de C3.7.

En una modalidad, moduladores de PDE4 específicos incluyen,' pero no se limitan a, compuestos de difeniletileno descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/794,931, presentada el 5 de marzo de 2004, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: R, es -CN, alquilo menor, -COOH, -C(0)-N(R9)2. -C(0)-alquilo menor, -C(0)-bencilo, -C(0)0-alquilo menor, -C(0)0-benc¡lo; R4 es -H, -N02l ciano, alquilo menor sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, -OH, -C(O)(R10)2. -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2; R5 es alquilo menor sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, o alquenilo sustituido o no sustituido; X es fenilo sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida, pirrolidina sustituida o no sustituida, imidazoi sustituido o no sustituido, naftaleno sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada ocurrencia de R9 es independientemente -H o alquilo menor sustituido o no sustituido; y cada ocurrencia de R 0 es independientemente -H o alquiló menor sustituido o no sustituido. En otra modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: RT y R2 son independientemente -H, -CN, alquilo menor sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -COOH, -C(0)-alquilo menor, -C(0)0-alquilo menor, -C(0)-N(R9)2, arilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido; cada ocurrencia de RA, RB, RC y RD es independientemente -H, alquilo menor sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, c¡ano,- -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(RG)2. -OC(O)-R10, -OC(O)-R10- N(R10)2. -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2. -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(Rio)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) o -NHC(O)-R10-NH2; R3 es -H, alquilo menor sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido,-cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(Rg)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10> -S(0)2-Rio, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10. -NHC(0)-Rio-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) o -NHC(O)-R10-NH2 o R3 con Ra o con R , juntos forman -0-C(R16R 7)-0- o -O-(C(R,6R17))2-0; R es-H, alquilo menor sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R,0)2. -C(O)N(R10)2. -NHC(O)-R,0, -NHS(O)2-R10, -S(0)2-Rio. NHC(O)NH-R10, - N H C( O) N( R ,„ )2 , -NHC(O)NHSO2-R,0, -NHC(0)-R10-N(Rio)2. -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) o -NHC(O)-R10-NH2; R5 es -H, alquilo menor sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, - S(0)2-Rio, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) o -NHC(O)-R10-NH2; R6 es -H, alquilo menor sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-Rl0-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(Ó)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) o -NHC(O)-R10-NH2; R7 es -H, alquilo menor sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)- R10, -OC(0)-R,o-N(R,o)2. -C(0)N(R,o)2. -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R,0. -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-Ri0-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) o -NHC(O)-R10-NH2; R8 es -H, alquilo menor sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -N02, -OH, -OPO(OH)2> -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2l -NHC(O)-R10. -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-Rl0-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) o -NHC(O)-R10-NH2 o R8 con Rc o con R7, juntos forman -0-C(R16R17)-0- o -O-(C(R16R17))2-0¡ cada ocurrencia de R9 es independientemente -H, aquilo menor sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; cada ocurrencia de R10 es independientemente alquilo menor sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo menor sustituido o no sustituido, o R10 y un nitrógeno al cual se fija forman un heterociclo sustituido o no sustituido, o R10 es -H en donde sea ápropiado; y cada ocurrencia de R16 y R es independientemente -H o halógeno.

En una modalidad, los compuestos provistos en la presente son 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilamino¡so-indolina-1,3-diona y ciclopropil-N-2-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, que respecti amente tienen las siguientes estructuras: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, también están abarcados estereoisómeros de estos compuestos.

En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, los estereoisomeros del compuesto también se proveen en la presente. En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, los estereoisómeros del compuesto también se proveen en la presente. En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura. o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, los estereoisómeros del compuesto también se proveen en la presente. En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un compuesto que tiene la siguiente estructura: o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos inmunomoduladores, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, en la presente se provee la sal, solvato, hidrato, estereoisómero y/o profármaco farmacéuticamente aceptable de un compuesto provisto en la presente.

Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "compuestos inmunomoduladores" - abarca ciertas moléculas pequeñas que inhiben producción de TNF-a, I L - 1 ß , IL-12, IL-6, ???-1a, MCP-1, GM-CSF, G-CSF y/o COX-2 de monocito inducido por LPS. Compuestos inmunomoduladores específicos se discuten en cualquier parte de la presente.

En una modalidad, TNF-a es una citocina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante inflamación aguda. TNF-a es responsable por un rango diverso de casos de señalización dentro de células. Sin limitarse por una teoría particular, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores provistos en la presente es la reducción de producción de TNF-a de célula mieloíde. Los compuestos inmunomoduladores provistos en la presente pueden potenciar la degradación de mARN de TNF-a.

En una modalidad, sin quererse limitar por ninguna teoría, compuestos inmunomoduladores provistos en la presente también pueden ser co-estimuladores potentes de células T y aumentan la proliferación celular dramáticamente en una manera dependiente de dosis. En una modalidad, compuestos inmunomoduladores provistos en la presente también pueden tener un efecto co-estimulador mayor en la subserie de CD8+ célula T que en la subserie de CD4+ célula T. En una modalidad, los compuestos tienen propiedades anti-inflamatorias contra respuestas de célula mieloide, no obstante coestimulan de manera eficiente células T para producir cantidades mayores de IL-2, IFN-?, y para potenciar la proliferación de célula T y actividad citotóxica de CD8+ célula T. En una modalidad, sin querese limitar por ninguna teoría, compuestos inmunomoduladores provistos en la presente pueden ser capaces de actuar tanto indirectamente a través de activación de citocina como directamente en células Asesinas Naturales ("NK") y células T Asesinas Naturales ("NKT"), y aumentan la habilidad de las células NK para producir citocinas benéficas tales como, pero sin limitación a, IFN-?, y para potenciar actividad cltotóxica de célula NK y'NKT.

En una modalidad, ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores incluyen, pero no se limitan a, derivados de ciano y carboxi de estírenos sustituidos tales como aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 5,929,117; 1 -oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)isoindolinas y 1 ,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il)isoindolinas tales como aquellas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,874,448 y 5,955,476; las 2-(2 ,6-dioxo-piperidin-3-il)-1 -oxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,798,368; 1-oxo y 1 ,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)ftalimidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindoles sustituidos incluyendo, pero sin limitación a, aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,635,517, 6,281,230, 6,316,471, 6,403,613, 6,476,052 y 6,555,554; 1-oxo y 1 ,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo de indolina (por ejemplo, ácido 4-(4-amino-1,3-dioxoisoindolina-2-il)-4-carbamoilbutanoico) descrito en la patente de E.U.A. No. 6,380,239; isoindolina-1 -ona e isoindolina-1 , 3-diona sustituida en la posición 2 con 2,6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-ilo (por ejemplo, 2-(2,6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoro-piperidin-5-il)-4-aminoisoindolin-1 -ona) descrito en la patente de E.U.A. No. 6,458,810; una clase de amicTas cíclicas de no polipéptido descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,698,579 y 5,877,200; y compuestos de isoindol-imida tales como aquellos descritos en la publicación de patente de E.U.A. No. 2003/0045552 publicada el 6 de marzo de 2003, publicación de patente de E.U.A. No. 2003/0096841 publicada el 22 de . mayo de 2003 y solicitud internacional No. PCT/US01/50401 (publicación internacional WO 02/059106). Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos inmunomoduladores no incluyen talidomida.

En una modalidad, varios compuestos inmunomoduladores provistos en la presente contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiomeros o mezclas de diaestereómeros. En la presente se provee el uso de formas estereoméricamente puras de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiomeros de un compuesto inmunomodulador provisto en la presente se puede usar en los métodos y composiciones provistos en la presente. Estos isómeros se pueden sintetizar asimétricamente o resolver usando técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes resolventes quirales. Ver, por ejemplo, Jacques, J., y otros, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., y otros, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of* Carb n Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. De Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

En una modalidad, los compuestos inmunomoduladores provistos en la presente incluyen, pero no.se limitan a, 1-oxo y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas sustituidas con amino en el anillo de benzo como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,635,517 que se incorpora a la presente por referencia. Estos compuestos tienen la estructura I: en donde uno de X e Y es C = 0, el otro de X e Y es C = 0 o CH2, y R2 es hidrógeno o alquilo menor, en una modalidad, metilo.

En una modalidad, compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, pero no se limitan a: 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina; 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina; y 1,3-dioxo-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindol, e isómeros ópticamente puros del mismo. Los compuestos se pueden obtener vía métodos estándar, sintéticos (ver, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5,635,517, incorporada a la presente por referencia). Los compuestos también están disponibles de Celgene Corporation, Warren, NJ.

Como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "ópticamente puro" significa una composición que comprende un isómero óptico de un compuesto y es sustancialmente libre de otros isómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición ópticamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral será sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición ópticamente pura de un compuesto teniendo dos centros quirales será sustancialmente libre de otros diaestereómeros del compuesto. Un compuesto de manera típica ópticamente puro comprende más de aproximadamente 80% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros enantiómeros del compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros enantiómeros del compuesto, más de aproximadamente 95% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros enantiómeros del compuesto, más de aproximadamente 97% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros enantiómeros del compuesto, o más de aproximadamente 99% en peso de un enantiomero del compuesto y menos de aproximadamente 1% en peso de los otros enantiómeros del compuesto.

En una modalidad, otros compuestos inmunomoduladores específicos provistos en la presente pertenecen a una clase de 2-(2,6-díoxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindoles sustituidos, tales como aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052 y solicitud de patente internacional No. PCT/US97/13375 (publicación internacional No. WO 98/03502), cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: uno de X e Y es C = 0 y el otro de X e Y es C-O o éH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo o halo; siempre y cuando R6 sea diferente de hidrógeno si X e Y son C = 0 y (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4 es flúor o (ii) uno de R1, R2, R3 o R4 es amino.

En una modalidad, compuestos representati os de esta clase son de las fórmulas; en donde R1 es hidrógeno ó metilo. En una 'moda lidad separada, en la presente se provee el uso de formas enant.ioméricamente puras (por ejemplo, enantiómeros (R) o (S) ópticamente puros) de estos compuestos.

En una modalidad, otros compuestos inmunomoduladores específicos provistos en la presente pertenecen a una clase de ¡soindol-imidas descritas en las publicaciones de solicitud de patente de E.U.A. Nos. US 2003/0096841 y US 2003/0045552 y solicitud internacional No. PCT/US01/50401 (publicación internacional No. WO 02/059106), cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula II: II en donde: uno de X e Y es C = 0 y el otro es CH2 o C = 0; R1 es H, alquilo de (C,-C8), cicloalquilo de (C3-C7), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), bencilo, arilo, alquilo de (C0-C )-heteroc¡cloalquilo de (d-C6), alquilo de (C0-C4)-heteroar¡lo de (C2-C5), C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo de ( C , -C8 )-N( R6)2, alquilo dé (Ci-C"B)-OR5; alquilo de ( d -C8)-C(0)OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' o alquilo de (d-d)-0(CO)R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo de (Ci-C8), alquenilo de (C2-C8), o alquinilo de (C2-C8); R3 y R3 son independientemente alquilo de (d-C8), cicloalquilo de (C3-C7), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), bencilo, arilo, alquilo de (C0-C4)-heterocicloalquilo de (d-C6), alquilo de (Co-d)-heteroarilo de (C2-C5), alquilo de (C0-C8)-N(R6)2, alquilo de (d-C8)-OR5, alquilo de (d-C5)-C(0)OR5, alquilo de (d-C8)-0(CO)R5, o C(0)OR5; R4 es alquilo de (Ci-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2- C8), alquilo de (d-C4)-OR5, bencilo, arilo, alquilo de (C0-C4)-heterocicloalquilo de (Ci-C6) o alquilo de (C0-C4)-heteroarilo de (C2-C5); R5 es alquilo de (d-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), bencilo, arilo o heteroarilo de (C2-C5); cada ocurrencia de R6 es independientemente H, alquilo de (d-C8), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), bencilo, arilo, heteroarilo de (C2-C5), o alquilo de (C0-C8)-C(O)O-R5 o los grupos R6 pueden juntarse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1 ; y * representa un centro quiral de carbono.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde cuando n es 0, entonces R1 es cicloa Iquilo de (C3-C7), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), bencílo, arilo, alquilo de (C0-C )-heterocicloalquilo de (d-C6), alquilo de (C0-C4)-heteroarilo de (C2-C5), C(0)R3, C(0)OR4, alquilo de (C,-C8)-N(R6)2, alquilo de (d-d)-OR5, alquilo de (d-C8)-C(0)OR5, C(S)NHR3, o alquilo de (d-C8)-0(CO)R5; R2 es H o alquilo de (d-C8); y R3 es alquilo de (C,-C8), cicloalquilo de (C3-C7), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), bencilo, arilo, alquilo de (C0-C4)-heterocicloalquilo de (d-C6), alquilo de (C0-C4)-heteroarilo de (C2-C5), alquilo de (C3-C8)-N( R6)2; alquilo de (C0-C8)-NH-C(O)O-R5; alquilo de (d-C8)-OR5, alquilo de (d-C8)-C(0)OR5, alquilo de (d-C8)-0(CO)R5 o C(0)OR5¡ y los otros variables tienen las mismas definiciones.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde R2 es H o alquilo de (d-C4).

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde R1 es alquilo de (d-C8) 0 bencilo.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde R1 es H, alquilo de (d-C8), bencilo, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, o En una modalidad, en la presente se proveen compuestos de la fórmula II, en donde R1 es en donde Q es O o S, y cada ocurrencia de R7 es independientemente H, alquilo de (C,-Ca), cicloalquilo de (C3-C7), alquenilo de (C2-C8), alquinilo de (C2-C8), bencilo, arito, halógeno, alquilo de (C0-C4)-heterocicloalquilo de (C,-C6), alquilo de (C0-C4)-heteroarilo de (C2-C5), alquilo de (C0-C8)-N-(R6)2, alquilo de (CTCO)-OR5, alquilo de (C-C^-C^OR5, alquilo de (C CeJ-OíCOJR5 o C(0)OR5, o ocurrencias adyacentes de R7 se pueden tomar juntas para formar un anillo de alquilo o arilo bicíclico.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde R1 es C(0)R3.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde R3 es alquilo de (Co-C4)-heteroarilo de (C2-C5), alquilo de (d-Ce), arilo o alquilo de (C0-C4)-OR5.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde el heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde R1 es C(0)OR4.

En una modalidad, en la presente se proveen compuestos específicos de la fórmula II, en donde el H de C(0)NHC(0) se puede reemplazar con alquilo de ( C 1 -C4 ) , arilo o bencilo.

En una modalidad, más ejemplos de los compuestos de esta clase incluyen, pero no se limitan a: [2:(2,6-dioxo-piperidin-3-il)^1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-ilmet¡l]-amida; éster íer-butílico de ácido (2-(2,6-dioxo-p¡peridin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil)-carbámico; 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-iso-indolina-1,3-diona¡ A-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1/-/-isoindol-4-ilmetil)-acetamida; W-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxo¡soindolin-4-il)metil}ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-/V-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-a ce ta mida; A/-(2-(2,6-dioxo(3-piperid¡l))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)-3-piridilcarboxamida; 3-{1-oxo-4-(bencilamino)isoindolin-2-il}piperidina-2,6-diona; 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4-(bencilamino)isoindolina-1,3-diona; A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-propanamida; /V-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-3- piridilcarboxamida; A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-d¡oxoiso¡ndolin-4-il)metil}heptanamida; A/-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il)-metil}-2-furilcarboxamida; acetato de {N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)carbamoil}metilo; N-(2-(2,6-dioxo(3-p¡peridil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)pentanamida; N-{2-(2,6-dioxo(3-piperidi))-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il)-2-tienilcarboxamida; A/-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1 ,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(butil-amino)carboxamida; N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoiscrindolin- 4-¡l]met¡l}(octilam¡no)carboxam¡da; y N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxo¡soindolin-4-¡l]metil}(benc¡lam¡no)carboxamida.

En una modalidad, otros compuestos inmunomoduladores específicos provistos en la presente pertentecen a una clase de isoindol-imidas descritas en la solicitudes de publicación de patente de E.U.A. Nos. US 2002/0045643, publicación internacional No. WO 98/54170, y patente de E.U.A. No. 6,395,754, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representati os son de la fórmula III: en donde: uno de X e Y es C = 0 y el otro es CH2 o C = 0; R es H o CH2OCOR; (i) cada uno de R1, R2, R3 o R4, independientemente de los demás, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 o R4 es nitro o -NHR5 y el resto de R1, R2, R3 o R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 ~a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúor; „ R" es R7-CHR,0-N(R8R9); R7 es m-feniieno o p-fenileno o -(CnH2n)- en donde n es 0, 1 , 2, 3 0 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2C 2X CH2CH2- en donde X es -O-, -S- o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de hasta 8 átomos de carbono, o fenilo; y * representa un centro quiral de carbono.

En una modalidad, otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde: uno de X e Y es C = 0 y el otro de X e Y es C = 0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 o R4, independientemente de los demás, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R , R2, R3 o R4 es nitro o -NHR5 y el resto de R , R2, R3 o R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Re es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúor; R' es m-fenileno o p-fenileno o -(CnH2n)- en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno , o CH2CH2XiCH2CH2- en donde X, es -O-, -S- o -NH-; y R10 es hidrógeno, alquilo de hasta 8 átomos de carbono, o fenilo.

En una modalidad, otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde uno de X e Y es C = 0 y el otro de X e Y es C = 0 o CH2; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es nitro o amino protegido y el resto de R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúor.

En una modalidad, otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde: uno de X e Y es C = 0 y el otro de X e Y es C = 0 o CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3 y R4 es nitro o amino protegido y el resto de R , R2, R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CO-R7-CH(R10)NR8R9 en donde cada uno de R7, R8, R9 y R10 es como se define en la presente; y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro o flúor.

En una modalidad, ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde: uno de X e Y es C=0 y el otro de X e Y es C = 0 o CH2; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, cloro o flúor; R es m-fenileno, p-fenileno o -(CnH2n)- en donde n es 0, i , 2, 3 ó 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o CH2CH2X1CH2CH2- en donde X1 es -O-, -S- o -NH-; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo.

En una modalidad, otros compuestos inmunomoduladores específicos provistos en la presente incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-¡l)isoindolinas y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il)isoindolinas tales como aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,874,448 y 5,955,476, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: Y es oxígeno o H2 y cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o amino.

En una modalidad, otros compuestos inmunomoduladores específicos provistos en la presente incluyen, pero no se limitan a, las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- -bxoisoindolinas tetra sustituidas descritas en la patente de E.U.A. No. 5,798,368, que se incorpora á la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los demás, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En una modalidad, otros compuestos inmunomoduladores específicos provistos en la presente incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo y 1 ,3-dioxo-2-(2,6-d¡oxopiperid¡n-3-il)isoindolinas descritas en la patente de E.U.A. No. 6,403,613, que se incorpora a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde Y es oxígeno o H2, un primero de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo o bencilo.

En una modalidad, ejemplos específicos de los compuestos son de la fórmula: en donde un primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo; el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en donde alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo. Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina.

En una modalidad, otros compuestos representativos son de la fórmula: en donde: un primero de R y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo; el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en donde alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o carbamoilo; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo.

En una modalidad, otros compuestos inmunomoduladores específicos provistos en la presente incluyen, pero no se limitan a, 1-oxo y 1 ,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo de indolina descritos en la patente de E.U.A. No. 6,380,239 y solicitud co-pendiente de E.U.A. No. 10/900,270, presentada el 28 de julio de 2004, que se incorporan a la presente por referencia. En una modalidad, compuestos representati os son de la fórmula: en donde el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad (cuando n no es cero y R1 no es el mismo como R2); uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, halo, o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de uno a seis carbonos, formilo, o acilo de uno a seis carbonos, y n es 0, 1 ó 2; siempre y cuando si X1 es amino, y n es 1 ó 2, entonces R1 y R2 no son ambos hidroxi; y las sales de los mismos.

En una modalidad, más compuestos representativos son de la fórmula: en donde el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o ÑH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos', halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n es 0, 1 ó 2.

En una modalidad, ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 2-(4-amino-1 -oxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-4-carbamoil-butírico y ácido 4-(4-amino-1 -oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il)-4-carbamoil-butírico, que tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y sales, solvatos, hidratos, profármacos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos: En una modalidad, otros compuestos representati os son de la fórmula: en donde el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es halógeno; cada uno de R1 y R2 independiente uno del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arito o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n es 0, 1 ó 2; y las sales de los mismos.

En una modalidad, ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ácido 4-carbamoil-4-{4-[(furan-2-il-metil)-amino]-1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butír¡co, ácido 4-carbamoil-2-{4-[(furan-2-il-metil)amino]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}-butírico, ácido 2-{4-[( fura n-2-il-metil)-amino]-1,3-dioxo- 1,3 -dihidro -isoindol-2-il}-4-fenil-carbamoil-butírico, y ácido 2-{4-[(furan-2-il-metil)-amino]-1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il}-pentanodioico, que tienen las siguientes estructuras, respectivamente, y sales, solvatos, hidratos, profármacos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos: En una modalidad, otros ejemplos específicos compuestos son de la fórmula: en donde: uno de X1 y X2 es nitro, o NH-Z, y el otro de X1 o X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n es 0, 1 ó 2; y si -COR2 y -(CH2)nCOR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad.

En una modalidad, otros compuestos representati os son de la fórmula: en donde: uno de X1 y X2 es alquilo de uno a seis carbonos; cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n es 0, 1 ó 2; y si -COR2 y -(Ch^nCOR1 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad.

En una modalidad, otros compuestos inmunomoduladores específicos provistos en la presente incluyen, pero no se limitan a, isoindolina-1-ona e isoindolina- 1 ,3-diona sustituida en la posición 2 con 2,6-dioxo-3-hidroxipiperidina-5-ilo descrito en la patente de E.U.A. No. 6,458,810, que se incorpora a la presente por referencia.

En una modalidad, compuestos representativos son de la fórmula: en donde: los átomos de carbono designados C* constituyen centro de quiralidad; X es -C(O)- o -CH2-; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o -IMHR3; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o -COR4 en donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, enilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos efe carbono, o bencilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono.

En ciertas modalidades, el compuesto es: o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, los compuestos descritos en la presente se pueden adquirir comercialmente o preparar de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, los compuestos ópticamente puros se pueden sintetizar asimétricamente o resolver usando agentes resolventes conocidos o columna quirales así como las otras técnicas de química orgánica sintética estándar.

En una modalidad, los compuestos usados en la presente pueden ser moléculas pequeñas orgánicas teniendo un peso molecular menos de aproximadamente 1,000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos y otras macro moléculas.

En una modalidad, varios moduladores de PDE4 o compuestos ¡nmunomoduladores provistos en la presente contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diaestereómeros. En una modalidad, en la presente se provee el uso de formas enantioméricamente puras de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de estas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de moduladores de PDE4 o compuestos ¡nmunomoduladores se pueden usar en métodos y composiciones provistos en la presente. Los enantiómeros (R) o (S) purificados de los compuestos específicos descritos en la presente se pueden usar sustancialmente libres de su otro enantiómero.

Cabe señalar que hay una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a esa estructura, la estructura ilustrada debe tener más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no es indicada con, por ejemplo, líneas negras o punteadas, la estructura o porción de la estructura se debe interpretar como abarcando todos los estereoisómeros de ella. En donde el compuesto provisto en la presente contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como uno o mezcla de isómeros cis/trans geométricos o (Z/E). En donde los isómeros estructurales son interconvertibles, el compuesto puede existir como un único tautómero o una mezcla de tautómeros. Esto puede adoptar la forma de tautomerismo de protones en el compuesto que contiene, por ejemplo, un imino, ceto, o grupo oxima; o el tan llamado tautomerismo de valencia en el compuesto que contienen una porción aromática. Sigue que un único compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo.

Los compuestos provistos en la presente pueden ser enantioméricamente puros, tales como un único enantiómero o un unido diaestereómero, o ser mezclas estereoisoméricas, tal como una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, una mezcla racémica de dos enantiómeros; o una mezcla de dos o más diaestereómeros. En algunas instancias, para compuestos que pasan por epimerización ¡n vivo, un experto en la técnica reconocerán que la administración de un compuesto en su forma {R) es equivalente a la administración del compuesto en su forma (S). Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis de un precursor adecuado ópticamente puro, síntesis asimétrica de materiales de partida aquirales, o resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, por cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diaestereomérica, o derivatización en aductos diaestereoméricos seguido por separación.

Cuando el compuesto provisto en la presente contiene una porción ácida o básica, también se puede proveer como una sal farmacéuticamente aceptable (ver, por ejemplo, Berge y otros, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Stahl y Wermuth, ed.; Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002).

Los ácidos adecuados para usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacétíco, aminoácidos aciladós, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetam idobenzoico, ácido bórico, ácido ( + )-alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido ( + )-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexano-sulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disul fónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido ( + )-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido laurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1 -hídroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótíco, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido ( + )-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido undedilénico y ácido valérico.

Las bases adecuadas para usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyendo, pero sin limitación a, bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio; hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, incluyend L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietil-amino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropil-amina, A/-metil-glucamina, hidrabamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanol-amina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-l ,3-propanodiol, y trometamina.

El compuesto provisto en la presente también se puede proveer como un profármaco, que es un derivado funcional del compuesto, y es prontamente convertible en el compuesto origen in vivo. A menudo los profármacos son útiles ya que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto origen. Por ejemplo, pueden ser biodisponible por administración oral mientras que el compuesto origen no lo es. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el compuesto origen. Un profármaco se puede convertir en el fármaco origen por varios mecanismos, incluyendo proceso enzimáticos e hidrólisis metabólica. Ver, por ejemplo, Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich y otros en Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Biore versible Carrier's in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang y otros, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti y otros, Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen y otros, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault y otros, Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad en "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon y otros, ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant y otros, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane & Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher y otros, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher y otros, Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar y otros, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman y otros, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar y otros, Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani y Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu y Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella y otros, Drugs 1985, 29, 455-73; Tan y otros, Adv.

Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; y Waller y otros, Br. J. Clin. Pharmac. 1989; 28, 497-507.

C. Composiciones farmacéuticas En una modalidad, en la presente se provee una composición farmacéutica para usarse en la modulación de respuestas inmunes a una infección viral respiratoria. En una modalidad, en la presente se provee una única forma de dosificación unitaria para usarse en la modulación de respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee un equipo para usarse en la modulación de respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee una composición farmacéutica, una única forma de dosificación unitaria, o un equipo para modular respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, en la presente se provee una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento, prevención, mejora y/o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee una única forma de dosificación unitaria para usarse en el tratamiento, prevención, mejora y/o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en la presente se provee un equipo para usarse en el tratamiento, prevención, mejora y/o retraso del comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En una modalidad, en lá presente se provee una composición farmacéutica, una única forma de dosificación unitaria, o un equipo para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, la composición farmacéutica provista en la presente comprenden un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la única forma de dosificación unitaria provista en la presente comprende comprende un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el equipo provisto en la presente comprende un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, la composición farmacéutica provista en la presente comprende un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la composición farmacéutica provista en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la única forma de dosificación unitaria provista en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el equipo provisto en la presente comprende un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en una modalidad, el equipo provisto en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, en la presente se proveen composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más compuestos provistos en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende por lo menos un excipiente controlador de no liberación o portador. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende por lo menos un excipiente o portador controlador de liberación y por lo menos un excipiente o portador controlador de no liberación.

En una modalidad, la composición farmacéutica provista en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la única forma de dosificación unitaria provista en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, ' el equipo provisto en la presente comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas modalidades, el compuesto, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, usado en las composiciones farmacéuticas provistas en la presente está en una forma sólida. Las formas sólidas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, formas sólidas que comprenden la base libre del compuesto, y formas sólidas que comprenden sales del compuesto. En ciertas modalidades, las formas sólidas provistas en la presente incluyen polimorfos, solvatos (incluyendo hidratos), y cocristales que comprenden el compuesto y/o sales de los mismos. En ciertas modalidades, la forma sólida es una forma de cristal del compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden formular en varias formas de dosificación para administración oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular como formas de dosificación de liberación modificada, incluyendo liberación retrasada, extendida, prolongada, sostenida, a pulso, controlada, acelerada y rápida, focalizada, programada, y formas de dosificación de retención gástrica. Estas formas de dosificación se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos en la técnica (por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición; Lippincott Williams & Wilkins; Philadelphia, PA, 2005; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone y otros, eds., "Drugs and the Pharmaceutical Science", Marcel Dekker, Inc.; Nueva York, NJ, 2003; vol. 126).

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen en una forma de dosificación para administración oral. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen en una forma de dosificación para administración parenteral. Todavía en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen en una forma de dosificación para administración tópica. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen en una forma de dosificación para administración intra-nasal. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen en una forma de dosificación como un inhalador.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden proveer en una forma de dosificación unitaria o forma de dosificación múltiple. Una forma de dosificación unitaria, como se usa en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para administración a sujetos humanos y animales, y empacados ¡Tidividualmente como es sabido en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del ingrediente(s) activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o excipientes farmacéuticos requeridos. Ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolla, jeringa y tableta individualmente empaquetada y cápsula. Una forma de dosificación unitaria se puede administrar en fracciones o múltiplos de la misma. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas empacadas en un único contenedor a ser administrado en forma de dosificación unitaria idéntica. Ejemplos de forma de dosificación múltiple incluyen un frasco, botella de tabletas o cápsulas, o botella de pintas o galones.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden administrar una vez o múltiples veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y duración de tratamiento pueden variar con la edad, peso y condición del paciente siendo tratado, y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de prueba ¡n vivo o in vitro o datos diagnósticos. Además se entiende que para cualquier individuo particular, se deben ajustar los regímenes de dosificación específicos durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona administrando o supervisando la administración de las formulaciones. 1. Administración Oral En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden proveer en formas de dosificación sólida, semisólida o líquida para administración oral. Como se usa en la presente, la administración oral también incluye administración bucal, lingual o sublingual. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, pildoras, pastillas, comprimidos, bolitas, goma de mascar medicada, gránulos, polvos en volumen, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, obleas, chispas, elíxires y jarabes. Además del ingrediente(s) activo, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de migración de tinte, agentes edulcorantes y agentes saborizantes.

En una modalidad, aglutinantes o granuladores imparten cohesión a una tableta para asegurar que la tableta permanezca intacta después de compresión. Aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidón de papa, almidón de papa y almidón pre-gelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sucrosa, glucosa, dextrosa, molasas y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales corrió acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo irlande's, goma de panwar, goma ghatti, mucílago de cascaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactan de alerce, tragacanto en polvo, y goma guar; celulosas, tales como etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Los rellenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno puede estar presente de alrededor de 50 a aproximadamente 99% en peso en las composiciones farmacéuticas provistas en la presente.

En una modalidad, diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sucrosa, inositol, celulosa, caolina, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Ciertos diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sucrosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunas tabletas comprimidas que permiten la desintegración en la boca al mascar. Dichas tabletas comprimidas se pueden usar como tabletas masticables.

En una modalidad, desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; eponja natural; resinas de intercambio de cationes; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa cítrica; celulosas éntrelazádas, tal como croscarmelosa; polímeros entrelazados, tal como crospovidona ; almidones entrelazados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón de sodio; polacrilin de potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de tapioca y almidón pre-gelatinizado; arcillas; alineaciones; y mezclas de los mismos. La cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas provistas en la presente varía sobre el tipo de formulación, y es prontamente discernible a aquellos expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas provistas en la presente pueden contener de alrededor de 0.5 a aproximadamente 15% o de alrededor de 1 a aproximadamente 5% en peso de un desintegrante.

En una modalidad, lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitoi; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilen glicol (PEG) (por ejemplo, PEG400 y PEG6000); ácido esteárico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de maíz, y aceite de soya; estearato de zinc; etil oleato; etil laureato; agar; almidón; licopodio; sílice (dióxido de silicio) o geles de sílice, tal como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas provistas en la presente pueden contener de alrededor de 0.1 a aproximadaménte 5% en peso de un lubricante.

En una modalidad, deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloide, CAB-O-SIL® (Cabot Co. De Boston, MA), y talco libre de asbesto. Agentes colorantes incluyen cualquiera de los tintes de FD&C aprobados, certificados, solubles en agua y tintes de FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lagos de color y mezclas de los mismos. Un lago de color es la combinación por adsorción de un tinte soluble en agua a un óxido hidratado de un metal pesado, resultando en una forma insoluble del tinte. Agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tal como menta y salicilato de metilo. Agentes edulcorantes incluyen sucrosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales tales como sacarina y aspartame. Agentes emulsores adecuados incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y agentes tensioactivos, tales como monooleato de sorbitan de polioxietileno (por ejemplo, TWEEN® 20), poloxámeros (por ejemplo, PLURONIC® F68), monooleato de sorbitan de polioxietileno 80 (por ejemplo, TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina. Agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carboximetilcelu losa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polioxil-glicéridos de lauroilo (por ejemplo, GELUCIRE® 44/14). Conservadores incluyen glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Agentes humectantes incluyen monoestea rato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y éter laurílico de polioxietileno. Solventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

En una modalidad, agentes de complejación adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas, incluyendo a-ciclo-dextrina, ß-cíclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina y sulfobutiléter-7-P-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

Se debe entender que muchos portadores y excipientes pueden servir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden proveer como tabletas comprimidas, trituratos de tableta, pastillas masticables, tabletas de disolución rápida, múltiples tabletas comprimidas, o tabletas de capa entérica, tabletas cubiertas con azúcar o película. En una modalidad, las tabletas de capa entérica son tabletas comprimidas revestidas con sustancias que resisten la acción de ácido estomacal pero se disuelven o desintegran en el intestino, así protegiendo los ingredientes activos desde el medio ambiente ácido del estómago. Las capas entéricas incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salícilato dé fenilo, ceras, shellac, shéllac ámoniado y ftalatos de acetato de celulosa. Las tabletas con capa de azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por una capa de azúcar, que puede ser benéfica en cubrir sabores u olores objecionables y en proteger las tabletas de oxidación. Las tabletas con capa de película son tabletas comprimidas que están cubiertas con una capa o película delgada de un material soluble en agua. Los revestimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboxi-metilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. En una modalidad, el revestimiento de película imparte las mismas características generales como capa de azúcar. Múltiples tabletas comprimidas son tabletas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión, incluyendo tabletas en capa, y tabletas revestidas en prensa o revestidas en seco.

En una modalidad, las formas de dosificación de tableta se pueden preparar a partir del ingrediente activo en formas en polvo, cristalinas o granulares, solas o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en la presente, incluyendo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Agentes saborízantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y pastillas masticables.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden proveer como cápsulas blandas o duras, que se pueden hacer de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como la cápsula de relleno seco (DFC), consiste de dos secciones, una resbalándose sobre la otra, de esta manera encerrando por completo el ingrediente activo. La cápsula de gelatina blanda (SEC) es una cubierta blanda, globular, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica por la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blandas pueden contener un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Conservadores adecuados son aquellos como se describe en la presente, incluyendo metil- y propil-parabenos, y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas provistas en la presente se pueden encapsular en una cápsula. Las formas de dosificación líquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Se pueden preparar cápsulas que contiene dichas soluciones como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Las cápsulas también se pueden revestir como es sabido por aquellos expertos en la técnica a fin de modificar o sostener disolución del ingrediente activo.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden proveer en formas de dosificación líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, elíxires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en donde un líquido se dispersa en la forma de glóbulos pequeños en otro líquido, que puede ser aceite-en-agua o agua-en-aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o solvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, agente emulsor y conservador. Las suspensiones pueden incluir un agente de supensión farmacéuticamente aceptable y conservador. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un d i ( a I q u i I o menor)acetal de un aldehido de alquilo menor, por ejemplo, dietil acetal de acetaldehído; y un solvente miscible en agua teniendo uno o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicl y etanol. Los elíxires son soluciones claras, endulzadas e hidroalcohólicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sucrosa, y también pueden contener un conservador. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol se puede diluir con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, a medirse de manera conveniente para administración.

En una modalidad, otras formas de dosificación líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen el ingrediente(s) activo provisto en la presente, y un mono- o poli- alquilenglicol dialquilado, incluyendo, 1 ,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-éter dimetílico, polietilen-glicol-550-éter dimetílico, polietilenglicol-750-éter dimetílico, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxi-tolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden proveer como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes, a ser reconstituidos en una forma de dosificación líquida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden inclir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.

Se pueden usar agentes colorantes y saborizantes en todas las formas de dosificación anteriores.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas se pueden formular como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retrasada, sostenida, a pulso, controlada, focalizada y programada.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden co-formular con otros ingredientes activos que no imparten la acción terapéutica deseada, o con sustancias que suplementan la acción deseada.

En una modalidad, los ingredientes activos provistos en la presente se pueden administrar por medio de liberación controlada o por dispositivos de administración que son bien conocidos a aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. Dichas formas de dosificación se pueden usar para proveer liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, celulosa de hidroxipropilmetilo, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proveer el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones adecuadas de liberación controlada conocidas a aquellos expertos en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, se pueden seleccionar prontamente para usarse con los agentes activos provistos en la presente. En una modal¡d*ad, se proveen únicas formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral tales como, pero sin limitación a, tabletas, cápsulas, gelcaps y capletas que se adaptan para liberación controlada.

En una modalidad, los productos farmacéuticos de liberación controlada mejoran la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. En otra modalidad, el uso de una preparación de liberación controlada en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco siendo empleada para curar o. controlar la condición en cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y conformidad aumentada del paciente. Además, se pueden usar formulaciones de liberación controlada para afectar el tiempo de inicio de acción de otras características, tales como niveles de sangre del fármaco, y de esta manera pueden afectar la ocurrencia de efectos laterales (por ejemplo, adversos).

En otra modalidad, las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar al inicio una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que prontamente produce el efecto terapéuticoo profiláctico deseado, y gradual y continuamente liberar otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico sobre un periodo de tiempo extendido. En una modalidad, a fin de mantener un nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se puede liberar a partir de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco siendo metabolizado y excretado desde el cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por varias condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos. 2. Administración parenteral En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente pueden administrarse parenteralmente por inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se usa en la presente, incluye administración intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden formular en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, micro-esferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de inyección. Dichas formas de dosificación se pueden preparar de conformidad con métodos convencionales conocidos a aquellos expertos en la técnica de ciencia farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, supra).

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas destinadas para administración parenteral pueden incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitación a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservadores contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, potenciadores de solubilidad, agentes isotónicos, agentes reguladores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes y emulsores, agentes de complejación, agentes secuestradores y quelantes, crio-protectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes reguladores de pH y gases inertes.

En una modalidad, vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina regulada con fosfato (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringers, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de Ringers de dextrosa y lactada. Los vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soya hidrogenado, y triglicéridos de cadena mediana de aceite de coco, y aceite de semilla de palmera. Los vehículos miscibles en agua incluyen, pero no s*e limitan a, etanol, 1 ,3-butanodiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, A/-metil-2-pirrolidona , N, A/-dimet¡lacetamida y sulfóxido de dimetilo.

En una modalidad, agentes antimicrobianos adecuados o conservadores incluyen, pero no se limitan á, fenoles, cresoles, mercurios, alcohol bencílico, clorobutanoL p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, trimerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de benzetonio), metil- y propil-parabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina, y dextrosa. Los agentes reguladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son aquellos como se describe en la presente, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados son aquellos como se describe en la presente, incluyendo carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa , y poli-vinilpirrolidona. Los agentes emulsores adecuados incluyen aquellos descritos en la presente, incluyendo monolaurato de sorbitán de polioxietileno, monooleato de sorbitán de polioxietileno 80, y oleato de trietanolamina. Los agentes secuestrantes y quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes de complejación adecuados incluyen, pero no se limitan a, cíclodextrinas, incluyendo a-ciclo-dextrina , ß-ciclodextrina, hidroxipropil- -ciclodextrina, su Ifobutiléter-P-ciclod extrina, y sulfobutiléter-7- -ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden formular para administración de dosificación única o múltiple. Las formulaciones de dosificación única son empaquetadas en una ampolleta, un frasco o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosificación múltiple pueden contener un agente antimicrobiano a concentraciones bacterios-táticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como es sabido y practicado en la técnica.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen como soluciones estériles listas para usarse. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen como productos solubles secos estériles, incluyendo polvos liofilizados y tabletas hipodérmicas, a reconstituirse con un vehículo antes de usarse. Todavía en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen como suspensiones estériles listas para usarse. Todavía en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen como productos insolubles secos estériles a reconstituirse con un vehículo antes de usarse. Todavía en otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proveen como emulsiones estériles listas para usarse.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden formular como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retrasada, sostenida, a pulso, controlada, focalizada y programada.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como una suspensión, sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico, para administración como un depósito implantado. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en fluidos corporales pero permite al ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas difundirse por completo.

En una modalidad, matrices internas adecuadas incluyen poli-metilmetacrilato, polibutil-metacrilato, polivinilcloruro plastificado o no plastificado, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, hule natural, poliisopreno, poliisobutileno, p o I i -butadieno, polietileno, copolímeros de etileno-vinil acetato, hules de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrof ¡lieos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico entrelazado, y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado entrelazado.

En una modalidad, membranas poliméricas externas adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, hules de silicona, siloxanos de polidimetilo, hule de neopreno, polietileno clorinado, polivinilcloruro, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno de ¡onómero, hule de butilo, hules de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, copolímero de etileno/viniloxietanol y terpolímero de etileno/ acetato de vinilo/alcohol vinílico. · . · 3. Administración tópica En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden administrar rectalmente, uretralmente, vaginalmente o perivaginalmente en las formas de supositorios, pesarios, "bougies", emplastos o cataplasma, pastas, polvos, vendajes, cremas, yesos, anticonceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aspersores o enemas. Estas formas de dosificación se pueden fabricar usando procesos convencionales como se describe en, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, supra.

En una modalidad, los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para inserción en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero se funden o ablandan a temperatura corporal para liberar el ingrediente(s) activo dentro de los orificios. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes entumecedores, que producen un punto de fundición en las proximidad de temperatura corporal, cuando se formula con las composiciones farmacéuticas provistas en la presente, y antioxidantes como se describe en la presente, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilen-glicol), esperma de ballena, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos, hidrogeles, tales como alcohol polivinílico, hidroxietil metacrilato, ácido poliacrílico; gelatina glicerinada. Se pueden usar combinaciones de los varios vehículos. Se pueden preparar supositorios rectales y vaginales por el método de moldeo comprimido. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de alrededor de 2 a aproximadamente 3 g.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden administrar intransalmente o por inhalación al tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas se pueden proveer en la forma de un aerosol o solución para administración usando un contenedor a presión, bomba, aspersor, atomizador, tal como un atomizador usando electrohidrodinámicos para producir una vaporización fina, o nebulizador, solo o en combinación con un propulsor adecuado, tal como 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,-3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también se pueden proveer como un polvo seco para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluyendo quitosán o ciclodextrina .

En una modalidad, soluciones o suspensiones para usarse en un contenedor a presión, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador se pueden formular para contener etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender liberación del ingrediente activo provisto n la presente, un propulsor cómo solvente; y/o un agente tensioacti vo, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se pueden micronizar a un tamaño adecuado para administrar por inhalación, tal como de alrededor de 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos. Se pueden preparar partículas de dichos tamaños usando un método de trituración conocido a aquellos expertos en la técnica, tal como moliend de chorro espiral, molienda de chorro de lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización de presión alta o secado por aspersión.

En una modalidad, cápsulas, ampollas y cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla de polvo de las composiciones farmacéuticas provistas en la presente; una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador de desempeño, tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma del monohidrato. Otros excipientes o portadores adecuados incluyen dextrán, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sucrosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas provistas en la presente para administración inhalada/intranasal pueden comprender además un sabor adecuado, tal como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales corno sacarina o sacarina de sodio.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente para administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata o liberación modificada, incluyendo liberación retrasada, sostenida, a pulso, controlada, focalizada y programada. 4. Equipos En una modalidad, los ingredientes activos provistos en la presente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. En otra modalidad, se proveen equipos que pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos.

En una modalidad, un equipo comprende una forma de dosificación de un compuesto provisto en la presente. Los equipos pueden comprender además uno o más ingredientes activos como se describe en la presente, o un mutante o derivado farmacológicamente activo del mismo, o una combinación del mismo.

En otras modalidades, los equipos pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, sueros, parches e inhaladores.

En una modalidad, los equipos pueden comprender además células o sangre para transplantación así como vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se provee en una forma sólida que se debe reconstituir para administración parenteral, el equipo puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en donde el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partícula para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección, USP; vehículos adecuados tales como, pero sin limitación a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitación a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilen-g li col ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitación a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

D. Métodos de uso En una modalidad, en la presente se provee un método para modular respuestas inmunes a una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto* provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para prevenir uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para mejorar uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden co-administrar dos o más agentes activos. En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden co-administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, con una vacuna anti-viral. En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto después de que el sujeto recibe vacuna anti-viral para una infección viral respiratoria. En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto antes de que el sujeto reciba vacuna antiviral para una infección viral respiratoria. En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero. En ciertas modalidades, el sujeto es un humano.

En una modalidad, la infección viral respiratoria incluye, pero no se limita a, infección viral por influenza (por ejemplo, gripe estacional), infección por rinovirus (por ejemplo, resfriado común), infección por coronavirus (por ejemplo, síndrome respiratorio agudo severo y resfriado comúTi), y/o infección por paramixovirus (por ejemplo, sarampión). En una modalidad, la infección viral respiratoria es una infección viral de influenza (por ejemplo, gripe estacional), incluyendo, pero sin limitación a, infecciones virales por Influenza A, Influenza B e Influenza C. En una modalidad, la infección viral respiratoria es una infección por rinovirus (por ejemplo, resfriado común), incluyendo varios serotipos de rinovirus. En una modalidad, la infección viral respiratoria es una infección por coronavirus (por ejemplo, síndrome respiratorio agudo severo y resfriado común), incluyendo varios tipos de coronavirus. En una modalidad, la infección viral respiratoria es una infección por paramixovirus (por ejemplo, sarampión), incluyendo varios tipos de paramixovirus (por ejemplo, virus de sarampión).

En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto subtipo de virus de Influenza A. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto subtipo de virus de Influenza B. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto subtipo de virus de Influenza C. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto serotipo de rinovirus. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto tipo de coronavirus. En una modalidad, la infección viral respiratoria es la infección por un cierto tipo de paramixovirus.

En una modalidad, los síntomas asociados con o resultantes de la infección viral respiratoria provista en la presente incluyen, pero no se limitan* a, fiebre (en una modalidad, fiebre alta), escalofríos, sudor, dolor de cabeza, fatiga (en una modalidad, fatiga extrema), cansancio (en una modalidad, cansancio extremo), agotamiento (en una modalidad, agotamiento extremo), tos (en una modalidad, tos seca; en una modalidad, tos con mucosidad), escurrimiento nasal, nariz tapada, estornudo, garganta irritada, dolores corporales, - dolores musculares, dolores de articulaciones, dolores de senos nasales, dolores de oído, dolores de pecho, incomodidad de pecho, congestión de senos nasales, diarrea, vómito, dolores abdominales, deshidratación, falta de aire y/o cualquiera de los síntomas provistos en la presente en cualquier parte. En una modalidad, los síntomas asociados con o resultantes de la infección viral respiratoria provista en la presente se refieren a complicaciones causadas por las infecciones virales primarías, tales como, por ejemplo, neumonía (viral o bacterial), asma, bronquitis, infección de oído, infección de senos nasales (sinusitis), inflamación muscular (miositis), infección del sistema nervioso central, pericarditis, deshidratación, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de diabetes, y/o cualquiera de las complicaciones provistas en la presente en cualquier parte.

En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral por Influenza A en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoísómero o "profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral por uno o más subtipo(s) de virus de Influenza A en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, ó sal; solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el subtipo de virus de Influenza A incluye, pero no se limita a, subtipos H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7. En una modalidad, el subtipo de virus de Influenza A incluye, pero no se limita a, todas las combinaciones de los subtipos H1 a H16 y N1 a N9. En una modalidad, el subtipo de virus de Influenza A incluye, pero no se limita a, una cepa nueva de virus de Influenza A derivada de, por ejemplo, mutación viral, cambio antigénico, flujo antigénico y/o reasociación viral.

En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral por Influenza B en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de infección viral por uno o más subtípo(s) de virus de Influenza B, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el subtipo de virus de Influenza B incluye, pero no se limita a, Hong Kong/330/2001.

En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral por Influenza C en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral por uno o más subtipo(s) del virus de Influenza C, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el subtipo de virus de Influenza A incluye, pero no se limita a, California/78.

En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de la infección primaria de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de la infección secundaria de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la infección secundaria es causada por un virus del'mismo tipo ya que el virus causa la infección primaria. En una modalidad, la infección secundaria es causada por un virus de un tipo diferente ya que el virus causa la infección primaria. En una modalidad, la infección secundaria es una infección bacteriana. En una modalidad, la infección secundaria es una infección fúngica. En una modalidad, el síntoma asociado con o resultante de la infección viral respiratoria incluye, pero no se limita a, uno o más síntomas asociados con la infección viral, y uno o más síntomas asociados con complicaciones resulantes de la infección viral.

En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciseis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte o más de veinte días desde el comienzo inicial o diagnosis de la infección viral. En una modalidad, en la presente se provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes de la aparición del síntoma inicial o de diagnosis de infección viral. En una modalidad, en la' presente sé provee un método para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el sujeto pertenece a una sub-población en alto riesgo, incluyendo, pero sin limitación a, niños jóvenes, niños en edad escolar, mujeres embarazadas, fumadores, los ancianos, los inmuno-comprometidos (por ejemplo, pacientes con VIH o paciente con trasplante), los crónicamente enfermos (por ejemplo, aquellos diagnosticados con o que sufren de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronquitis o enfisema, entre otros), y/o trabajadores de asistencia médica (por ejemplo, doctores y enfermas). Por ejemplo, infección viral respiratoria, tal como infección por influenza, rínovirus, coronavirus y/o paramixoviru, puede causar complicaciones, tales como neumonía, bronquitis, infección se senos nasales u oído, enfermedad cardíaca coronaría, insuficiencia cardíaca congestiva, o síndrome de Guillain-Barre, en ciertos grupos de pacientes. En una modalidad, los métodos provistos en la presente tratan, previenen, mejoran y/o retrasan el comienzo de uno o más síntomas asociados con las complicaciones causadas por o asociados con una infección viral respiratoria. En una modalidad, los métodos provistos en la presente tratan, previenen, mejoran y/o retrasan el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en ün sujeto, en donde el sujeto tiene más de 50 años de edad o menos de 5 años de edad. En una modalidad, los métodos provistos en la presente tratan, previenen, mejoran y/o retrasan el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, en donde el sujeto tiene una o más condiciones médicas crónicas y es más probable de desarrollar complicaciones como un resultado de la infección viral respiratoria .

En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar una composición farmacéutica provista en la presente que comprende un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar un modulador de PDE4, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, en la presente se provee el uso de uno o más moduladores de PDE4 en combinación con otros terapéuticos usados presentemente para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En otra modalidad, en la presente se provee el uso de uno o más moduladores de PDE4 en combinación con terapias convencionales usadas para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, el método provisto en la presente comprende administrar un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, en la presente se provee el uso de uno o más compuestos inmunomoduladores en combinación con otros terapéuticos usados en el presente para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto. En otra modalidad, en la presente se provee el uso de uno o más compuestos inmnomoduladores en combinación con terapias convencionales usadas para tratar, prevenir, mejorar, y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto.

En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprende administración de un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, por rutas de administración oral, intranasal (IN), intravenosa (IV) y/o subcutánea (SC). En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden co-administración de un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más agentes activos adicionales para proveer un efecto terapéutico sinergístico en sujetos en necesidad de los mismos. En una modalidad, el agente(s) co-administrado puede ser un agente para tratar uno o más síntomas de la infección viral respiratoria. En una modalidad, el agente(s) co-administrado puede ser una vacuna anti-viral de una infección viral respiratoria. En ciertas modalidades, el agente(s) coadministrado puede ser dosificado, por ejemplo, oral, intransal, intravenosa y/o subcutáneamente.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden administrar una combinación de dos o más agentes activos, en donde por lo menos uno de los agentes activos es un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador provisto en la presente en cualquier parte.

En una modalidad, el segundo agente activo incluye, pero no se limita a, un compuesto anti-viral (por ejemplo, Tamiflu® y Relenza®), un antibiótico (por ejemplo, antibióticos usados para tratar o prevenir neumonitis bacterial), un descongestionante, una antihistamina, un aliviador de dolor, un reductor de fiebre y/o un supresor de tos. Para terapias disponibles, ver, por ejemplo, http://www.fda.gov/, el manual de Merck, 18a ed., 2006, y PDR: Physician Deck Reference 2010, 64a ed. 2009; los contenidos de los cuales se incorporan a la presente por referencia en sus totalidades.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador en conjunto con una vacuna anti-viral.

En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden opcionalmente el paso de identificar en un sujeto la presencia de un cierto tipo, subtipo o cepa de virus respiratorio, incluyendo, pero sin limitación a, los tipos, subtipos, o cepas de un virus respiratorio provisto en cualquier parte de la presente. En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden el paso de administrar un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármíeo farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto que tiene un cierto tipo, subtipo o cepa de un virus respiratorio, después del diagnosis de la infección viral.

En una modalidad, el EC50 del compuesto provisto en la presente contra un cierto tipo de virus respiratorio es menos de 0.001 µ?, aproximadamente 0.001 µ?, aproximadamente 0.005 µ?, aproximadamente 0. 01 µ?, aproximadamente 0. 05 µ?, aproximadamente 0 .1 µ?, aproximadamente 0 .2 µ?, aproximadamente 0 .3 µ?, aproximadamente 0 .4 µ?, aproximadamente 0 .5 µ?, aproximadamente 0 .6 µ?, aproximadamente 0 .7 µ?, aproximadamente 0 .8 µ?, aproximadamente 0.9 µ?, aproximadamente 1 µ?? aproximadamente 2 µ?, aproximadamente 3 µ?, aproximadamente 4 µ?, aproximadamente 5 µ?, aproximadamente 6 µ?, aproximadamente 7 µ?, aproximadamente 8 µ?, aproximadamente 9 µ?, aproximadamente 10 µ? o más de 10 µ?.

En una modalidad, en la presente se proveen métodos que comprenden el paso de contactar un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, con una o más células infectadas con un virus respiratorio, por ejemplo, un cierto tipo, subtipo o cepa de un virus respiratorio provisto en cualquier parte de la presente. En ciertas modalidades, los métodos se pueden conducir in vivo, in vitro y/o ex vivo, por ejemplo, como un ensayo a base de células o un modelo animal. En ciertas modalidades, los métodos se pueden conducir en un animal, por ejemplo, ratón o rata. En ciertas modalidades, los métodos comprenden además el paso de infectar un animal (por ejemplo, ratón o rata) con un cierto tipo, subtipo o cepa de un virus respiratorio', usando un método conocido en la técnica, seguido por el paso de tratar el animal con uno o más compuestos provistos en la presente. En ciertas modalidades, los métodos comprenden además el paso de infectar un animal (por ejemplo, ratón o rata) con un cierto tipo, subtipo o cepa de un virus respiratorio, usando un método conocido en la técnica, posterior al paso de tratar el animal con uno o más compuestos provistos en la presente. El tiempo y secuencia entre el paso de infección y el paso de tratamiento pueden variar.

En una modalidad, en la presente se provee un modelo murino de infección viral respiratoria (por ejemplo, infección por influenza) que se puede usar para evaluar tratamientos potenciales para la infección viral respiratoria (por ejemplo, infección por influenza). En una modalidad, en la presente se provee un modelo de ratón para la infección viral respiratoria (por ejemplo, infección por influenza). En una modalidad, el modelo murino o el modelo de ratón se puede usar para evaluar tratamientos potenciales para una infección viral de H5N1 pandémica.

En una modalidad, ratones de laboratorio estándar u otras especies sensibles tales como Ferrets son infectados con un virus respiratorio (por ejernplo, un cierto tipo, subtipo o cepa de virus de Influenza A, Influenza B o Influenza C) por administración intranasal o aerosol, culminando en entrada de virus en células epiteliales respiratorias y macrófagos alveolares. En una modalidad, la cepa viral se adapta al ratón. En una modalidad, la cepa viral no se adapta al ratón. En una modalidad, las cepas virales (por ejemplo, ya '· sean adaptadas al ratón o no adaptadas al ratón) pueden inducir una neumoniíis tóxica que se puede reducir por tratamiento temprano con antivirales, tales como, por ejemplo, amantidina y ribavirina. En una modalidad, el virus (por ejemplo, virus de influenza) es recuperado prontamente de los pulmones y la infección sigue una cinética similar de infección en humanos. En una modalidad, los títulos de virus en los pulmones vajn de alrededor de 4 a aproximadamente 6 días después de la infección y después bajan. En una modalidad, el virus no puede ser recuperado por ensayo de placa en aproximadamente el día 14. En una modalidad, los síntomas de la enfermedad, similares a los síntomas en humanos, dependen de la cepa viral (por ejemplo, la cepa de influenza) y la dosis de virus administrada.

En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría, durante los primeros 3 días de la infección viral respiratoria, células epiteliales y macrófagos infectados producen IFN tipo I y TNF-a, respectivamente. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, células de NK, además de su función citotóxica, contribuyen al entorno de citocina liberando IFNy, TNFa y GM-CSF, todos de los cuales activan APCs. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, esta fase inata de la respuesta inmune contribuye a la magnitud de acumulación de célula T y B posterior. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, los neutroíilos también son prominentes, y sus números reflejan la virulencia y dosis de virus. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, las citocínas producidas en el modelo murino (por ejemplo, un modelo de ratón) replican aquellas observadas durante la'infección de humanos. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la composición de células infiltrando el pulmón en el modelo murino (por ejemplo, un modelo de ratón) replican aquellas observadas durante la infección de humanos. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, los parámetros de enfermedad en el modelo murino (por ejemplo, un modelo de ratón) replican aquellos observados durante la infección de humanos. En una modalidad, sin quererse limitar por ninguna teoría particular, múltiples parámetros de enfermedad son medibles en el modelo murino (por ejemplo, un modelo de ratón) de infección, en donde los parámetros incluyen, pero no se limitan a, tiempo medio a muerte, saturación de oxígeno arterial, intercambio de gas pulmonar, corte pulmonar, peso de pulmón, cambio de huésped en peso, cambio de huésped en temperatura, título de virus de pulmón, marca de consolidación histológica, y fenotipo y función celular infiltrante.

En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, el modelo murino (por ejemplo, modelo de ratón) de la infección viral respiratoria (por ejemplo, infección por virus de influenza estacional) se usa para disectar correlaciones de protección y patología. En una modalidad, por ejemplo, los ratones de alrededor de 6 a aproximadamente 10 semanas de edad son infectados intranasalmente con un virus de influenza al estar bajo anestesia inhalada con 50 L de PBS (solución salina regulada de fosfato) que contiene hasta aproximadamente 50' unidades de HA del virús. En una modalidad, sin quererse limitar por ninguna teoría particular, la administración de hasta aproximadamente 50 unidades de HA del virus asegura exposición de los conductos aéreos menores con los inóculos virales, con entrada viral mínima e infrecuente en el tracto gastrointestinal. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la dosis del virus administrado determina el resultado patológico. Por ejemplo, en una modalidad, aproximadamente 50 unidades de HA de cepa X31 (H3N2) induce pérdida de peso rápida, máxima a aproximadamente el día 5, con recuperación por aproximadamente el día 7 a aproximadamente el día 9 dependiendo de la dosis viral. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, dosis mayores de virus pueden conducir a mortalidad en el modelo murino. En una modalidad, la cepa APR8 (H1 N1 ) es más virulenta que la cepa X31 (H3N2), causando mortalidad a dosis menores.

En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria resulta en una reducción en pérdida de peso en comparación con aquella en un sujeto no tratado.

En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria modula la producción, función o unión receptora de factores quimiotácticos. En una modalidad, sin ¦ limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria facilita el reclutamiento de células inmunes tempranas al espacio aéreo, pero no al pulmón. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria resulta en efecto dañino temprano reducido de las células inmunes. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria modula los efectos de productos tóxicos producidos por las células inmunes. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria modula el arranque respiratorio y propagación de las células inmunes (por ejemplo, neutrófilos).

Los intermediarios de oxígeno reactivos y especies de nitrógeno contribuyen a patología inducida por influenza. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria resulta en un microambiente inflamatorio reducido, resultando en, por ejemplo, menos pérdida de peso y daño a pulmón reducido.

En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria no afécta la inmunidad adaptiva. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto én la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria resulta en una carga viral disminuida. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria reduce carga viral pico. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria resulta en un ambiente inflamatorio reducido en un punto de tiempo temprano. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto que tiene infección viral respiratoria resulta en reclutamiento de célula T reducido en el conducto aéreo. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente en un sujeto teniendo infección viral respiratoria resulta en neutrófilos reducidos en el conducto aéreo. En una modalidad, la reducción en números celulares en el conducto aéreo ocurre en un punto de tiempo temprano después de la infección viral.

En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente activa el interferón beta. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente modula ta vía receptora de tipo RIG-1. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente modula la actividad de la vía receptora de tipo RIG-1. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente modula la actividad de receptores de tipo RIG-1. En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, la administración de un compuesto provisto en la presente activa la actividad de receptores de tipo RIG-1.

En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado con uno de los métodos provistos en la presente no ha sido tratado con otra terapia antes de la administración del compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el sujeto a ser tratado con uno de los métodos provistos en la presente ha sido tratado con una o más terapias (por ejemplo, medicación antiviral o medicamento sin receta) antes de la administración del compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el sujeto a ser tratado con uno de los métodos provistos en la presente es infectado con un tipo, subtipo o cepa de un virus respiratorio que es resistente a cierta terapia antiviral.

En una modalidad, los métodos provistos en la presente abarcan tratar un sujeto sin importar la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes o severos en ciertos grupos de edad. Además, en la presente se provee un método para tratar un sujeto hospitalizado. Además, en la presente se provee un método para tratar un sujeto que no había sido hospitalizado. Ya que los sujetos con una infección viral respiratoria pueden tener manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variantes, el tratamiento dado a un sujeto particular puede variar, dependiendo de su condición física, progresión de la enfermedad, entre otras cosas. El médico experto podrá determina prontamente, sin experimentación indebida, regímenes de dosificación específicos, agentes secundarios, y tipos de terapia estándar a base de no fármaco que efecti amente se pueden usar para tratar un sujeto individual con una infección viral respiratoria.

En cada modalidad provista en la presente, el método puede comprender además uno o más pasos diagnósticos, para determinar, por ejemplo, el tipo, subtipo o cepa del virus respiratorio y/o los síntomas y severidad de la infección.

En cada modalidad provista en la presente, el método puede comprender además uno o más pasos de evaluación de enfermedad, después de que el sujeto recibe una o más dosis del compuesto provisto en la presente, para determinar, por ejemplo, cambios en la condición física y prognosis del sujeto.

En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, por rutas de administración intravenosa (IV), subcutánea (SC) u oral. Ciertas modalidades proveen en la presente co-administración de un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más agentes activos adicionales para proveer un efecto terapéutico sinergístico en sujetos en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, el agente(s) co-administrado se puede dosificar, por ejemplo, oralmente o por inyección (por ejemplo, IV o SC).

En una modalidad, los métodos provistos en la presente comprenden administrar un compuesto provisto en la presente, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, usando, por ejemplo, métodos de administración IV, SC y/u oral. En ciertas modalidades, los ciclos de tratamiento comprenden dosis múltiples administradas a un sujeto en necesidad de las mismas en múltiples días (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o más de 14 días), opcionalmente seguido por días festivos de dosificación de tratamiento (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14"o más de 14 días). Las cantidades de dosificación adecuadas para los métodos provistos en la presente incluyen, por ejemplo, cantidades terapéuticamente efectivas y cantidades profilácticamente efectivas. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la cantidad del compuesto administrado en los métodos provistos en la presente pueden variar, por ejemplo, entre alrededor de 50 mg/m2/día y aproximadamente 2,000 mg/m2/día, entre alrededor de 100 mg/m2/día y aproximadamente 1,000 mg/m2/día, entre alrededor de 100 mg/m2/día y aproximadamente 500 mg/m2/día, o entre alrededor de 120 mg/m2/día y aproximadamente 250 mg/m /día. En ciertas modalidades, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, aproximadamente 120 mg/m2/día, aproximadamente 140 mg/m2/día, aproximadamente 150 mg/m2/día, aproximadamente 180 mg/m2/día, aproximadamente 200 mg/m2/día, aproximadamente 220 mg/m2/día, aproximadamente 240 mg/m2/día, aproximadamente 250 mg/m2/día, aproximadamente 260 mg/m2/día, aproximadamente 280 mg/m2/día, aproximadamente 300 mg/m /día, aproximadamente 320 mg/m2/día, aproximadamente 350 mg/m2/día, aproximadamente 380 mg/m2/día, aproximadamente 400 mg/m2/día, aproximadamente 450 mg/m2/día, o aproximadamente 500 mg/m2/d¡a. En ciertas modalidades, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, hasta aproximadamente 120 mg/m2/día, hasta aproximadamente 140 mg/m2/día, hasta aprc ximadamente 150 mg/m2/día, hasta aproximadamente 180 mg/m2/día, hasta aproximadamente 200 mg/m2/día, hasta aproximadamente 220 mg/m2/día, hasta aproximadamente 240 mg/m2/día, hasta aproximadamente 250 mg/m2/día, hasta aproximadamente 260 mg/m2/día, hasta aproximadamente 280 mg/m2/día, hasta aproximadamente 300 mg/m2/día, hasta aproximadamente 320 mg/m2/día, hasta aproximadamente 350 mg/m2/día, hasta · aproximadamente 380 mg/m'27día, hasta aproximadamente 400 mg/m2/día, hasta aproximadamente 450 mg/m2/día, hasta aproximadamente 500 mg/m2/día, hasta aproximadamente 750 mg/m2/día o hasta aproximadamente 1000 mg/m2/d ía .

En una modalidad, la cantidad del compuesto administrado en los métodos provistos en la presente puede variar, por ejemplo, entre alrededor de 5 mg/día y aproximadamente 2,000 mg/día, entre alrededor de 10 mg/día y aproximadamente 2,000 mg/día, entre alrededor de 20 mg/día y aproximadamente 2,000 mg/día, entre alrededor de 50 mg/día y aproximadamente 1,000 mg/día, entre alrededor de 100 mg/día y aproximadamente 500 mg/día, entre alrededor de 150 mg/día y aproximadamente 500 mg/día, o entre alrededor de 150 mg/día y aproximadamente 250 mg/día. En ciertas modalidades, dosificaciones particulares son, por ejemplo, aproximadamente 10 mg/d ía, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 50 mg/d ía , aproximadamente 75 mg/d ía, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 120 mg/d ía, aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 250 mg/día, aproximadamente 300 mg/d ía, aproximadamente 350 mg/d ía, aproximada mente 400 mg/día, aproximadamente 450 mg/día, aproximadamente 500 mg/día, aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 700 mg/día, aproximadamente 800 mg/día, aproximadamente 900 mg/día, aproximadamente 1,000 mg/día, aproximadamente 1,200 mg/día, o aproximadamente 1,500 mg/día. En ciertas modalidades, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, hasta aproximadamente 10 mg/día, hasta aproximadamente 20 mg/día, hasta aproximadamente 50 mg/día, hasta aproximadamente 75 mg/día, hasta aproximadamente 100 mg/día, hasta aproximadamente 120 mg/día, hasta aproximadamente 150 mg/día, hasta aproximadamente 200 mg/día, hasta aproximadamente 250 mg/día, hasta aproximadamente 300 mg/día, hasta aproximadamente 350 mg/día, hasta aproximadamente 400 mg/día, hasta aproximadamente 450 mg/día, hasta aproximadamente 500 mg/día, hasta aproximadamente 600 mg/día, hasta aproximadamente 700 mg/día, hasta aproximadamente 800 mg/día, hasta aproximadamente 900 mg/día, hasta aproximadamente 1,000 mg/día, hasta aproximadamente 1,200 mg/día o hasta aproximadamente 1,500 mg/día.

En una modalidad, la cantidad del compuesto en la composición farmacéutica o forma de dosificación provista en la presente puede variar, por ejemplo, entre alrededor de 5 mg y aproximadamente 2,000 rng, entre alrededor de 10 mg y aproximadamente 2,000 mg, entre alrededor de 20 mg y aproximadamente 2,000 mg, entre alrededor de 50 mg y aproximadamente 1,000 mg, entre alrededor de 100 mg y aproximadamente* 500 mg, entre alrededor de 150 mg y aproximadamente 500 mg, o entre alrededor de 150 mg y aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, Isa cantidades particulares son, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, . aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1 ,000 mg, aproximadamente 1,200 mg, o aproximadamente 1,500 mg . En ciertas modalidades, las cantidades particulares son, por ejemplo, hasta aproximadamente 1C » mg, hasta aproximadamente 20 mg, hasa aproximadamente 50 mg, hasta aproximadamente 75 mg, hasta aproximadamente 100 mg, hasta aproximadamente 120 mg, hasta aproximadamente 150 mg, hasta aproximadamente 200 mg, hasta aproximadamente 250 mg, hasta aproximadamente 300 mg, hasta aproximadamente 350 mg, hasta aproximadamente 400 mg, hasta aproximadamente 450 mg, hasta aproximadamente 500 mg, hasta aproximadamente 600 mg, hasta aproximadamente 700 mg, hasta aproximadamente 800 mg, hasta aproximadamente 900 mg, hasta aproximadamente 1 ,000 mg, hasta aproximadamente 1,200 mg o hasta aproximadamente 1 ,500 mg.

En una modalidad, dependiendo de la enfermedad a ser tratada y la condición del sujeto, el compuesto se puede administrar por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal-sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). El compuesto se puede formular, solo o junto con uno o más agente(s) activo, en unidad de dosificación adecuada con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada ruta de administración. En una modalidad, el compuesto se administra oralmente. En otra modalidad, el compuesto se administra parenteralmente. Todavía en otra modalidad, el compuesto se administra intra enosamente.

En una modalidad, el compuesto se puede administrar como una única dosis tal como, por ejemplo, una única inyección de bolo, o tabletas o pildoras orales; o con el tiempo tal como, por ejemplo, infusión continua sobre el tiempo o dosis de bolo divididas con el tiempo. En una modalidad, el compuesto se puede administrar repetitivamente de ser necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimenta enfermedad estable. Enfermedad estable o falta de la misma es determinada por métodos conocidos en la técnica tal como evaluación de los síntomas del paciente y examinación física.

En una modalidad, el compuesto se puede administrar una vez al día (QD), o dividido en múltiples dosis diarias tal como dos veces aTdía (BID), tres veces al día (TID), y cuatro veces al día (QID). En una modalidad, la administración puede ser continua (es decir, diario por días consecutivos o cada día), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo días, semanas o meses de reposo cuando no se administra ningún medicamento). En una modalidad, el compuesto se administra diario, por ejemplo', una o más de una vez cada día durante un periodo de tiempo. En una modalidad, el compuesto se administra diario por un periodo ininterrumpido de por lo menos 7 días, en algunas modalidades, hasta 52 semanas. En una modalidad, el compuesto se administra intermitentemente, es decir, terminando e iniciando en intervalos regulares o irregulares. En una modalidad, el compuesto se administra por uno a seis días por semana. En una modalidad, el compuesto se administra en días alternos. En una modalidad, el compuesto se administra en ciclos (por ejemplo, se administra diario o continuamente por un cierto periodo interrumpido con un periodo de reposo).

En una modalidad, la frecuencia de administración varía de alrededor de diario a aproximadamente mensualmente. En ciertas modalidades, el compuesto se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada otro día, dos veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, el compuesto se administra una vez al día. En otra modalidad, el compuesto se administra dos veces al día. Todavía en otra modalidad, el compuesto se administra tres veces al día. Todavía en otra modalidad, el compuesto se administra cuatro veces al día.

En una modalidad, el compuesto se administra una vez por día de un día a seis meses, de una semana a tres meses, de una semana a cuatro semanas, de una semana a tres semanas, o de una semana a dos semanas. En ciertas modalidades, el compuesto se administra una vez por día por una semana, dos semanas, tres semanas, o cuatro semanas. En una modalidad, el compuesto se administra una vez por día por una semana. En otra modalidad, el compuesto se administra una vez por día por dos semanas. Todavía en otra modalidad, el compuesto se administra una vez por día por tres semanas. Todavía en otra modalidad, el compuesto se administra una vez por día por cuatro semanas.

En una modalidad, el compuesto se administra una vez por día durante aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 18 semanas, aproximadamente 21 semanas, o aproximadamente 26 semanas. En ciertas modalidades, el compuesto se administra intermitentemente. En ciertas modalidades, el compuesto se administra intermitentemente en la cantidad de entre alrededor de 50 mg/m2/día y aproximadamente 2,000 mg/m2/día. En ciertas modalidades, el compuesto se administra continuamente. En ciertas modalidades, el compuesto se administra continuamente en la cantidad de entre alrededor de 50 mg/m2/día y aproximadamente 1,000 mg/m2/día.

En ciertas modalidades, el compuesto se administra a un paciente en ciclos. La terapia de ciclo involucra la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido por un' reposo durante un periodo de tiempo, y repitiendo esta administración de secuencia. La terapia de ciclo puede reducir el desarrollo de resistencia, evitar o reducir los efectos laterales y/o mejora la eficacia del tratamiento.

En ciertas modalidades, el compuesto se administra continuamente por entre alrededor de 1 y aproximadamente 52 semanas. En ciertas modalidades, el compuesto se administra continuamente por aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses. En ciertas modalidades, el compuesto se administra continuamente durante aproximadamente 14, aproximadamente 28, aproximadamente 42, aproximadamente 84 o aproximadamente 112 días.

En ciertas modalidades, el compuesto se administra dentro de 2 días de la exposición del paciente al virus. En estas modalidades, el compuesto se administra dos veces al día por al menos 5 días consecutivos. En aspectos particulares de estas modalidades, el compuesto se administra oralmente.

En otras modalidades, el compuesto se administra en 2 días de la exposición del paciente al virus. En estas modalidades, el compuesto se administra una vez al día por al menos 10 días consecutivos. En aspectos particulares de estas modalidades, el compuesto se administra oralmente.

Se entiende que la duración del tratamiento puede variar con la edad, peso y condición del sujeto siendo tratado, y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o de acuerdo al juicio profesional de la persona que brinda o supervisa el tratamiento. El médico experto podrá determinar prontamente, sin experimentación indebida, una dosis de fármaco efectiva y duración de tratamiento, para tratar un sujeto individual teniendo un tipo particular de infección viral respiratoria.

VI. EJEMPLOS Ciertas modalidades son ilustradas por los siguientes ejemplos no limitantes. 1. Diseño de estudio: ratones infectados con virus de influenza y efectos de tratamiento del compuesto Se usaron grupos de 10 ratones. Cada ratón recibió un único número experimental y fue analizado individualmente. Se recolectaron lavado broncoalveolar (BAL), tejido/lavados nasales y suero y se almacenaron con su número experimental correspondiente. Un lóbulo de pulmón fue homogenizado para ensayo de placa para determinar título de patógeno. Un lóbulo de pulmón separado por ratón se fijó en formalina para análisis histológico. El resto del pulmón fue digerido a una única suspensión celular para análisis de subtipos celulares por química de flujo. Este método generó 5 puntos de datos individuales por experimento, que se puede usar para cuantificar la habilidad de reproducción de los datos.

La correlación de protección y patología se determinó de la siguiente manera. a. Se monitoreó la liberación de patología por ensayo de placa de vrus. El efecto de infección o tratamiento en diseminación viral fue examinado en homogenatos de tejido pulmonar. b. Se monitoreó la patología por pérdida de peso y enfermedad diaria, usando un sistema de calificación estándar basado en grado de caquexia, movilidad y/o peso.

Se monitoreó la inmunidad por la cuantificación de, (1) células T, B y NK determinadas por citometría de flujo; y (2) la frecuencia de células T (tanto CD4+ como CD8 + ) expresando citocinas ¡ntracelulares (por ejemplo, IL2, TNFa e IFNy) o marcadores de superficie de activación (por ejemplo, CD69) determinados por citometría de flujo. Cuando los resultados parecieron positivos, las concentraciones de citocina en fluido de lavado, suero y lavado nasal se analizan por ELISA.

El compuesto 1, teniendo la siguiente estructura, se administró en los ratones como se describe en los ejemplos en la presente.

Diez ratones por grupo fueron infectados intranasalmente en el día 0 con .50 unidades de HA de la cepa de influenza X31 (H3N2) en un volumen de 50 µ?. En los días 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6, el compuesto 1 fue administrado intraperitonealmente. Cinco ratones por grupo fueron seleccionados en los días 3 y 7 después de la infección por influenza.

El vehículo (0.5% CMC/0.25% Tween 80 en agua) se preparó en agua destilada y se disolvió durante la noche al agitar en un agitador magnético (por ejemplo, 0.5 g CMC y 0.25 mL Tween 80 a 99.75 mL agua para hacer un total de 100 mL 0.5% CMC/0.25% Tween 80 vehículo). El compuesto 1 se disolvió en el vehículo. 100 µg de esta solución se inyectó en cada ratón, por una dosis diaria de 0.1 mg por día.

Los animales se dividieron en tres grupos. El grupo 1 recibió ningún Iratamiento. El grupo 2 recibió control de vehículo (diluyente sin compuesto 1). El grupo 3 recibió compuesto 1 en vehículo.

Se registraron los pesos del ratón antes y después de la infección por influenza. En el día 3 y día 7, los ratones fueron seleccionados y analizados para infiltrado celular en los conductos aéreos, el pulmón, y los nodos linfáticos, incluyendo, producción de citocina intracelular, subtipos de célula T, macrófagos, células B, células NK y neutrófilos.

Se almacenó suero para análisis de anticuerpo específico de influenza. Un lóbulo del pulmón se sujetó congelado para análisis de títulos virales (ensayo de placa) y uno colocado en formalina para análisis de histología.

En una modalidad, sin limitarse por ninguna teoría particular, se evalúa el potencial de un compuesto de bloqueo de citocina, tal como compuesto 1, para tratar infección por influenza estacional. 2. Pérdida de peso La pérdida de peso puede ser una indicación directa de la severidad de infección en el pulmón y se puede correlacionar con el grado de infiltrado celular, en particular células T. En ratones infectados con influenza, el porcentaje de peso original se calculó desde el día 0 antes de la infección viral (figura 1). La pércida de peso ocurrió después de la carga viral pico en el día 4 de infección. Para el día 5 y 6, los títulos virales fueron bajos, pero el infiltrado de célula T fue máximo. De esta manera, la pérdida de peso pareció ocurrir vía oclusión de los espacios aéreos y daños causados por célula T citotóxica y lisis celular asesina natural de epitelio respiratorio infectado y citocinas pirogénicas tales como IL-6 y TNF.

La administración de compuesto 1 (diamantes en la figura 1) a ratones infectados con influenza resultó en pérdida de perso significativamente reducida en comparación con control de vehículo (cuadrados en la figura 1) y ratones no tratados (triángulos en la figura 1). El compuesto 1 trató ratones que parecieron visiblemente más sanos. Los controles y ratones no tratados parecieron encorvados y caquéxicos en el día 5. 3. Conteos celulares viables totales en el conducto aéreo (BAL) y tejido pulmonar Se enumeraron conteos celulares viables totales por exclusión de azul de trípano y microscopio de luz. Se recuperaron aproximadamente células de 1 x 105 desde el conducto aéreo de animales no infectados que comprenden casi todos los macrófagos alveolares (CD11c\ CD11b\ F4/80 + ). El pulmón de animales no infectados liberaron aproximadamente células de 5 x 105 al digerir.

El tratamiento con el compuesto 1 redujo significativamente el infiltrado celular en el conducto aéreo (BAL) -en el día 3 de la infección (figura 2), que probablemente justifica la reducción en pérdida de peso en comparación con animales no tratados. Este efecto no fue observado en el último punto de tiempo del día 7 o en la parénquima pulmonar en el día 3 o día 7 (figura 2). Los conteos celulares en el conducto aéreo (fluido de BAL) de ratones tratados con compuesto 1 en el día 3 fue menos de la mitad de aquella encontrada en los ratones infectados no tratados con el compuesto 1. 4. Macrófagos en los espacios aéreos En ratones no infectados, los espacios aéreos contienen predominantemente macrófagos y su reducción es una indicación confiable de infiltración de otros tipos celulares en los espacios aéreos.

Cinco ratones por grupo fueron cosechados en el día 3 de infección y se enumeraron macrófagos por citometría de flujo. Los resultados se mostraron como SEM medio +/- (figura 3). En ratones tratados con compuesto 1, en el día 3 de infección, una proporción mayor de las células recuperadas de los espacios aéreos fueron macrófagos.

La reducción en células totales en el día 3 en los espacios aéreos de ratones tratados con compuesto 1 parecieron estar primariamente asociados con neutrófilos (CD11c+ y Ly6g + ) (figura 4). Neutrófilos usualmente son prominentes en ratones infectados con influenza debido a replicación viral en el epitelio que a su vez libera los factores quimiotácticos KC (IL-8) y MIP2.

En el día 7, no se observó ninguna diferencia significativa en el número de macrófago y neutrofilos en todos los sitio entre los grupos animales. · 5. Efecto en reclutamiento de célula T En ratones infectados con el virus de influenza, el tratamiento con compuesto 1 redujo el reclutamiento de célula T. Se evaluó el reclutamiento de célula T al analizar los marcadores de superficie CD4 y CD8 por citometría de flujo. El reclutamiento temprano de CD4+ célula T a los conductos aéreos (BAL) se redujo en ratones tratados eon el compuesto 1 con una acumulación correspondiente de ellos en el parénquima pulmonar. Esto implica que el compuesto 1 afectó factores quimiotácticos producidos por las células en los espacios aéreos, supuestamente aquellos provocados desde el epitelio. Esto es similar a los resultados de estudios previos que muestran que la patología mediada inmune ocurre en los espacios aéreos y las células mejoradas no son patogénicas en el tejido pulmonar.

Para el día 7, no se observaron diferencias en reclutamiento de célula T entre los grupos animales. La celularidad reducida en los puntos de tiempo tempranos no pareció afectar el desarrollo de inmunidad adquirida. )e esta manera, se expera que la eliminación de virus será aproximadamente igual en todos los grupos y la memoria inmunológica será intacta.

La figura 5 muestra que el tratamiento con compuesto 1 afectó el reclutamiento temprano de célula T. Los ratones que habían recibido tratamiento diario con el compuesto 1 o vehículo, o ratones no tratados se seleccionaron en el día 3 después de la infección. Se realizó lavado broncoal veolar (BAL) y se procesó el tejido pulmonar para cosechar células. El conducto aéreo (A, B) y las células pulmonares (C, D) fueron manchadas para CD4. Los paneles izquierdos representan el porcentaje de células CD4+ y los péneles derechos representan el número celular real. Los datos son representados como el medio ±SE a partir de 5 ratones individuales por grupo.

La figura 6 muestra que el tratamiento con compuesto 1 no afectó las últimas poblaciones de célula T. Los ratones que habían recibido tratamiento diario con compuesto 1 o vehículo, o ratones no tratados fueron seleccionados en el día 7 después de la infección. Se realizó lavado broncoalveolar (BAL) y se procesó el tejido pulmonar para cosechar células. El conducto aéreo (A, B) y las células pulmonares (C, D) fueron manchadas para CD4. Los péneles izquierdos representan el porcentaje de células CD4+ y los péneles derechos representan el número celular real. Los datos son representados como el medio ±SE a partir de 5 ratones individuales por grupo.

No se observó diferencia en CD8+ células T en ningún punto analizado. 6. Efecto en producción de citocina de célula T pulmonar · Una reducción parcial de CD4+ células T produciendo IFNy se observó en el día 7 en el tejido pulmonar pero no en conductos aéreos (BAL) de ratones tratados con compuesto 1 en comparación con ratones no tratados y controles de vehículo (figura 7). Este efecto fue observado en la población CD4+. La expresión de citocina de CD8+ células T permaneció sin cambio.

La expresión de célula T IFNy fue analizada por citrometría de flujo. Primero se mancharon células pulmonares para CD4 y CD8 y después se permeabilizaron usando saponina antes de agregar los anticuerpos a la citocina relevante. Se determinó el porcentaje de células CD4 T positivas (columna A) o células CD8 T (columna B) por citometría de flujo. Las proporciones que expresan las citocinas mostradas después fueron calculadas (figura 7).

Se analizó la expresión de célula T IFNy por citometría de flujo. Primero se mancharon células de conducto aéreo para CD4 y CD8 y después se permeabilizaron usando saponina antes de agregar los anticuerpos a la citocina relavante. Se determinó el porcentaje de células CD4 T positivas (columna A) o células CD8 T (columna B) por citometría de flujo. Las proporciones que expresan las citocinas mostradas después fueron calculadas (figura 8). 7. Efecto en carga viral pico En ratones infectados con el virus de influenza, el tratamiento con compuesto 1 redujo la carga viral pico. Para caracterizar el éfecto de tratamiento en compensación viral, se realizó un ensayo de placa en homogenatos pulmonares. Los ratones fueron cosechados en el día 3 (A) y día 7 (B). Un lóbulo de pulmón fue homogenizado para ensayo de placa para establecer el título viral. Los datos representaron los valores medios ± SEM, n = 5 por punto de tiempo (figura 9).

En general, los títulos virales de todos los grupos disminuyeron del día 3 al día 7 (note el cambio de escala entre A y B en la figura 9). En las etapas tempranas de replicación viral, el tratamiento con el compuesto 1 despuntó el título viral recuperado. En el día 7, el grupo tratado con compuesto 1 exhibió títulos similares a los dos grupos de control. 8. Evaluación de inhibidores PDE-4 para tratamiento de una infección de virus de influenza A/CA/04/2009 (H1N1 pandémico) en ratones BALB/c Se evalúan los compuestos 1, 2, 3 y 4, respectivamente teniendo estructuras mostradas más adelante, por su eficacia en tratar infección con virus de influenza A/CA/04/2009 (H1N1) en ratones BALB/c: El virus de influenza se administra intranasa Imente a ratones BALB/c pesando 18 a 20 g. Se administra compuesto 1, 2, 3 ó 4, cada uno en 0.5% CMC/0.25% Tween 80, a los ratones infectados con o sin ampicilina de acuerdo con el diseño experimental como se muestra en las tablas más adelante. Como controles, placebo, ampicilina y ribavirina se administran cada uno a los ratones infectados sin los compuestos de prueba. Además, ratones normales no infectados, sin administración de cualquiera de los compuestos, se incluyen como un control positivo para observación de ganancia de peso. Diez (10) ratones por cada grupo de tratamiento, 20 ratones por cada grupo de placebo, y 5 por cada grupo de control normal se incluyen para la prueba.

Los tratamientos inician a 4 horas después de la infección. Se administran compuestos 1-4 y ampicilina i.p. una vez al día durante 7 días. Se administra ribavirina p.o. dos veces al día durante 5 días. Los parámetros tales como sobrevim ientos de porcentaje, significan determinación de día de fallecimiento, cambio de peso corporal medido cada otro día durante la infección, y parámetros de pulmón (por ejemplo, calificación, peso y títulos de virus) se registran y evalúan.

Diseño de estudio I Diseño de estudio II Las modalidades descritas antes deben ser meramente ejemplares, y aquellos expertos en la técnica reconocerán, o podrán establecer usando no más de la experimentación de rutina, numerosos equivalentes de compuestos específicos, materiales y procedimientos. Todos dichos equivalentes son considerados como dentro del alcance de la descripción y están abarcados por las reivindicaciones anexas.

Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones referidas en la presente se incorporan a la presente por referencia en sus totalidades. La cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no es una admisión de que dicha referencia esté disponible como técnica anterior a esta solicitud. El alcance completo de la descripción se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Un método de tratar, prevenir, mejorar o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociadas con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un modulador de PDE4.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además administrar por lo menos un segundo agente activo.

3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es un agente antiviral o un agente antibiótico.

4.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la infección viral respiratoria es infección por influenza.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la influenza es influenza tipo A.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde la influenza tipo A es de un subtipo, seleccionado a partir del grupo que consiste de: subtipos H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la influenza es influenza tipo B"

8. - El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la influenza es influenza tipo C.

9. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la infección viral respiratoria es infección por rinovirús.

10. - El método de conformidad con cualquiera de las' reivindicaciones 1-3, en donde la infección viral respiratoria es infección por coronavirus.

11. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la infección viral respiratoria es infección por paramixovirus.

12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra oralmente, parenteralmente, intranasalmente o tópicamente.

13. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el sujeto es un humano.

14. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el estereoisómero del modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.

15. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el modulador de PDE4 es 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(1-oxoisoindolin-2-il)propanamida:

16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.

17.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el modulador de PDE4 es 2 - [ 1 -( 3 -etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona:

18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.

19. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el modulador de PDE4 es N-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}-ciclo-propanocarboxamida:

20. - El método de conformidad coa la reivindicación 19, en donde el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.

21. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el modulador de PDE4 es {2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metianosulfoniletil]-3-oxo-2,3-dihidro-1/--isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxilico.

22. - El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.

23. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el modulador de PDE4 es de la fórmula (I): (I) en donde n es 1 , 2 ó 3; R5 es o-fenileno, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustitutos cada uno seleccionado independientemente del otro a partir del grupo que consiste de nitro, ' ciand, trifluórometilo, carbetoxi; carbometoxi, carbopropoxi, ácetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluórometilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) na f tilo, y (iv) benciloxi; R 2 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.

24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.

25.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el modulador de PDE4 es de la fórmula (II): (II) en donde cada uno de R y R2, cuando son tomados independientemente de cada uno, es hidrógeno, alquilo menor, o R1 y R2, cuando son tomados juntos con los átomos de carbono ilustrados a los cuales se une, es o-fenileno, o-naftileno o ciclohexeno-1 ,2-diilo, no sustituido o sustituido con 1 a 4 sustitutos cada uno seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo sustituido con de uno a cuatro sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenometilo de C4-C6, alquilidenometilo de C3-C10, ¡ndaniloxi, y halo; R'1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0, 1 ó 2.

26. - El método de conformidad con la reivindicación 25, en donde el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.

27. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el modulador de PDE4 es de la fórmula (III): en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quiralidad; Y es C = 0, CH2, SOz o CH2C = 0; cada uno de R1, Rz, R3 y R4, independientemente de los demás, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9; o cualquiera dos de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno ilustrado son naftilideno; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo', bencilo o NR8 R9 ; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X1CH2CH2- en donde X1 es -O-, -S- o -NH-; y cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo, o uno de R8' y R9' es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10', o R8' y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2- en donde X2 es -O-, -S-, o -NH.

28. - El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde el modulador de PDE4 es enantioméricamente puro.

29. - Un método de tratar, prevenir, mejorar o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria en un sujeto, que comprende administrar un compuesto, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es un compuesto inmunomodulador.

30. - El método de conformidad con la reivindicación 29, que comprende además administrar por lo menos un segundo agente activo.

31. - El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde el segundo agente activo es un agente antivira'l o un agente antibiótico.

32. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, en donde la infección viral respiratoria es infección por influenza.

33.- El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde la influenza es influenza tipo A.

34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde la influenza tipo A es de un subtipo, seleccionado a partir del grupo que consiste de: subtipos H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 y H10N7.

35. - El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde la influenza es influenza tipo B.

36. - El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde la influenza es influenza tipo C.

37.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, en donde la infección viral respiratoria es infección por rinovirus.

38.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, en donde la infección viral respiratoria es infección por rinovirus.

39.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, en donde la infección viral respiratoria es infección por paramixovirus.

40 - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-39, en don.de el compuesto, o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra oralmente, parenteralmente, ¡ntransalmente o tópicamente.

41. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-40, en donde el sujeto es un humano.

42. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-41, en donde el estereoisómero del compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.

43. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-41, en donde el compuesto inmunomodulador es 4-(amino-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona.

44. - El método de conformidad con la reivindicación 43, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.

45. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-41, en donde el compuesto inmunomodulador es 3-(4-arnino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona.

46. - El método de conformidad con la rei indicación 45, en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro. RESUMEN DE LA INVENCIÓN En la presente se proveen métodos para modular respuestas inmunes a una infección viral respiratoria (por ejemplo, influenza, rinovirus, coronavjrus o parámixovirüs) en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto un compuesto (por ejemplo, un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador), o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proveen en la presente métodos para tratar, prevenir, mejorar y/o retrasar el comienzo de uno o más síntomas asociados con o resultantes de una infección viral respiratoria (por ejemplo, influenza, rinovirus, coronavirus o parámixovirüs) en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto un compuesto (por ejemplo, un modulador de PDE4 o un compuesto inmunomodulador), o una sal, solvato, hidrato y/o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.