SU923369A3

SU923369A3 - Способ получени производных 5-/2-окси-3-тиопропокси/-хромон-2-уксусной кислоты или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами

Info

Publication number: SU923369A3
Application number: SU802901506A
Authority: SU
Inventors: Педраззоли Андреа; Бовери Сержио
Original assignee: К.М. Эндюстри (Инофирма)
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1980-04-01
Publication date: 1982-04-23
Also published as: JPS55139374A; AR223371A1; EP0017578B1; GR64510B; US4282247A; DE3062403D1; ATE2840T1; CA1140932A; EP0017578A1; YU93980A; JPS6212795B2; FR2453170A1; EG14469A; IN153826B; PH14548A; ES8103741A1; SG64083G; HU181687B; YU41918B; FR2453170B1

Description

кипени реакционной среды с последую щими обработкой реакционной смеси ки лотой и выделением целевого продукта формулы (Г), где алкил Ц-С, и/или переводом его гидролизом в соединение формулы (I), где R - атом водорода, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде со ли щелочного или щелочноземельного м талла. В качестве инертного органического растворител предпочтительно используют диоксан, метанол, этанол, бензол или их смеси. Процесс предпочтительно провод т R имеет в среде спирта , где вышеуказанное значение, в присутстви алкогол та . В качестве щелочного конденсирующего агента используют щелочной металл , гидрид, или алкогол т ще лочного металла. Реакционную смесь подкисл ют, пре почтительно сол ной кислотой, в тече ЛИИ 10-30 мин при кип чении с обратным холодильником. 6-(2-Окси-3-ти6прогюкси)-2-оксиацетофеноны формулы (III) вл ютс HOBMt M продуктами, котооые могут получены взаимодействием 6-(3 хлор-2-оксипропокси )-2-оксиацетбфёнона с избытком щелочной соли меркаптана R-SH в бензоле или в толуоле при температуре 90-120с. Пример 1. К охлаждённому раствору 5,2 г гидроокиси и 6,3 г метилмеркаптана в 70 мл. воды добавл ют раствор 2,5 т 2-окси-6- (3 хлор-2-оксипропокси)-ацетофенона и 0,2 г гексадецилтрибутилфосфонийбромида в мл толуола. Перемешивают смесь в течение 2 ч при 25®С, затем подкисл ют 1 н. раствором сол ной кислоты. Отдел ют толуол, водный слой экстрагируют 30 мл толуола, про мывают водой органическую фазу, высу шивают ее над сульфатом и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают 30 мл диизопропилового эфира и охлаждают его. После фильтрации и очистки получают 2 г 2-окси-6- (2-ок си- -метилтиопролокси)-ацетофенона, т.пл. 63-65С. Таким образом, ввод во взаимодействие 2-ОКСИ-6-(ЗХЛор-2-оксипропокси )-ацет6фенон с этилмеркаптаном, пропилмеркаптаном, изопропилмеркаптаном , бутилмеркаптаном и, соответственно , гёксйлмеркаптаном, получают 2-окси-6- (2-окси-З-ЭТИЛТИОПРОПОКСИ)-ацетофенон , 2-ОКСИ-6-{2-oкcй-3пpo илтиoпpoпc кcи )-alieтoфeнo, 2 окси-6-(2-ок си-3 зооропи тирпротюкси)-ацетофенон, 2-окси-6-(2-окси-3 6утилтиопропокси) -ЭИётофенои и 2-окси-6-{2-окси-3-гексиптиоп0опо сси )-ацетофенон. Прим; ер 2. К раствору 3,3 г натри iBtSQ мл безводного этанола и 80 м без1Вбдного бензола добавл ют смесь 15|7 ir 2«акси-(6(2-окси-3-мети ти6про1№кси )-ацетофенона, 28,5 г диэти;гк: кса ат9 и 0 мл бензола. Ре акционну1С(Ьмесь кип т т с обратным холодильникон в течение 5 ч при перемешвднии , 6 хшждают ее до 20-30с и гк йкисп т её cOiiRHoft кислотой в этано{те После кип чени в течение 5 iH с йб1 атйьгм Холбдйльником, охлаждак т ,выпг1ри с ют Прозрачный раст- . вор досуха, ocTiatOK промывают гексаном , затем расттворлют его в 150 мл эти ла1цётага. TaiwM образом, полученный растворпрошрают водой и путем выпаривани уйе ьва;ют его объем до 20-25 мл. После очистки на колонке с охисыо ал1см «4ни , Ъастфзритель выпаривают и масло, которое медлейно кристаллизуетс . Продукт обрабатывзот дйиэоп пиловым эфиром и РУйт, После к ри ст ал ли з ац ии полуцеиноfО смрого продукта из смеси 15 мл этйлацетата с Q мл диизопропиловогд фира , получают 9.г этиг#5 {2-p cи-3 мetилтйoпpoпokcи)-xpoмoн-2-кapбo tcи aтa (t), т.пл. . П р и м е р ы Зб. Следу методике примера 2, взаимодействием описанных в примере 1 ацетофенонов с диэти оксалатои и подкислением сол ной кислотой получают представленные в нижеприведенной табл. 1 сложные эфиры . I Та б л и ц а 1

хромой-2-карбоксилат (II), т.пл. 66бв С (кристаллизован из диизопропи лового эфира)

Этил-5(2-окси-З-пропилтиопропокси)хромон-2 карбоксилат (1); т.пл. 63 66°С (кристаллизован из диизопропилового эфира)

Этил-5-{2-okcи-3-изoпpoпилтиoпpoпoкcи )-xpoмoи-2-кapбoкcилaт (1У); т.пл. 66-б9°С (кристаллизован из диизопропилового эфира) Этил-$-(2-окси-3-бутилтиопропокси)-хромон-2-карбоксиЛат (У) т.пл. 50S2°C (кристаллизован из диизопропилового эфира). Пример 7. К раствору 3, г этил-5-(2-окси-З-метилтиопропокси)хромон-2-кар6оксилата в 20 мл ацетона добавл ют 11 мл 1 н, раствора гидроокиси натри и смесь нагревают при в течение 10 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавл ют 30 мл воды, экстрагируют ди этиловым эфиром, фильтруют через уголь и прозрачный раствор, подкисл ют сол ной кислотой. Осадившийс продукт отфильтровывают, промывают его водой и высушивают его. Получают 2,8 дигидратированной 5-(2-окси-3 метил .тиопропокси)-хромон-2-карбоновой кислоты (IV), т.пл. 7б-79°С. Таким «е образом, гидролизу этил-5 (2-oкcи-3-бyтилтиoпpoпoкcи)-xpoмoн-2-кapбoкcилaт , получают моногидратированную 5-(2-окси-З-бутилтиопропокси )-хромон-2-карбоновую кислоту ( VH), т.пл. 58-б1 С. Пример В. Смесь 3,7 г моногид рата 5(2-окси-З-бутилтиопропокси)-хромон-2-карбоновой кислоты и 10 мл 40 1 н. раствора гидроокиси натри перемешивают в течение 10 мин,затем образовавшийс осадок отфильтровывают, промывают его небольшим количеством ацетона и высушивают его. Получают та КИМ образом 3(5 г 5-(2-окси-3-бутилтиопропокси )-хромон-2-карбоксилата натри . Пример 9. К раствору 2,7 г натри в 60 мл безводного этанола и 60 мл безводного бензола добавл ют смесь 15,2 г 2-окси-6-(2-окси-3 гекПримеры I 10Изопропил-5 хромон-2-кар ( кристаллизо силтиопропокси)-ацетофенона, 21 г диэтилоксалата и 30 мл бензола. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании , затем охлаждают ее до 20-30°С и подкисл ют ее сол ной кислотой в этаноле. После кип чени с обратным холодильником в течение 15 мин, охлаждают, прозрачный раствор выпаривают досуха, остаток промывают гексаном, затем раствор ют его в 150 мл этилацетата. Таким образом, полученный раствор промывают водой и уменьшают его объем до 20-25 мл выпариванием. После очистки на колонке с окисью алюмини , растворитель выпаривают и получают масло, которое раствор ют в 80 мл ацетона и Зб мл 1 н. раствора гидроокиси натри . образом, полученный раствор на У ревают в течение 10 мин, затем охла дают его, образовавшийс осадок отфильтровывают , промывают его смесью воды с ацетоном и раствор ют его в 500 мл гор чей воды. Подкисл ют сол ной кислотой, отфильтровывают осадок, промывают его водой и высушивают его. Получают 10 г 5(2-oкcи-3-гeкcилтиoпpoпoкcи )-xpoмoн-2-кapбoнoвoй кислоты ( У11) т.пл. 97-100°С. Примеры 10и11. Следу методике примера 2, путем взаимодействи 2-ОКСИ-6-(2-окси-З-метилтиопропокси )-ацетофенона с диизопропилоксалатом или н-бутилоксалатом и путем подкислени сол ной кислотой получают эфиры, указанные в табл. 2. Таблица 2 одукты кси-З-метилтиопропокси)-: илат (1Х), т.пл. С из дииёопропилового эфира).

9233698

н-Бутил-5-(2-окси-3-метилтиопропокси)хромон-2-карбоксилат (Х), масло желтого цвета, Пд 1,, кристаллизуетс самопроизвольно в течение нескольких дней и плавитс при t 52-5 с

5-(2-Окси-3-тиопропокси)-хромон- 10 -2-карбоновые кислоты формулы (1), также как их соли и их сложные эфиры, ингибируют освобождение и/или воздей- . ствие токсичных или спазмогенных продуктов , происход щих из реакции анти-15 ген-антитела (реакций, в результате которых образуютс антитела), как доказано антианафилактическими тестами.

5-(2-Окси-3-тиопропокси)-хромон-2-карбоновые кислоты, их соли и их 20 сложные эфиры испытаны на крысе персГрально дл оценки их способности ин-65 ,

10 -75,

100

-73,

11

50 -75,

100 -69,12

1П

100 -75,00°

1У

100 .5б°

У

50

-70,

100 -55,37

100

У1

ро-66 , укт А 100

ро-29 ,17° укт В 100

Показатель Р i 0,05 Паказагель Р i 0,01

Из этой таблицы следует, что соединени (I-VI) обладают замечательной ингибирующей способностью даже

Продолжение табл. 2

гибировать пассивную кожную анафилаксию у животных, сесибилизированных овальбумином и BordeteEEa pertussis. В качестве сравнительных продуктов используют продукт А (7-(2-оксиэтокси )-9-оксоксантен-2-карбонова кислота), продукт В (5-ацетилсалицилова кислота)j продукт С ((этил)-5 (2-окси-3 метоксипропокси)-хромон-2-карбоксилат ), продукт Д (7 (2-окси-3-метилтиопропокси )-хромон-2карбонова кислота). Резу/ ьтаты приведены в табл. 3 ТаблицаЗ

1000 1000

Claims

в очень незначительных дозах, обычно выше сравнительных продуктов А и В. 592 . В табл. k .показаны проценты ингибировани после введени перорально соединени (I) по сравнению со сравн 1тельным продуктом С, который вл етс соответствующим производным, содержащим в 2-оксипропокси-цепи в положении 5 хромона, метокси-группу вместо метилтио-группы. Таблица i к конт-65 ,5 +8,71 Продукт С Нет показател Показатель Р 0,ОГ Из этой таблицы следует, что соеда нение (О вызывает ингибирование кржной пассивной анафилаксии в дозе 10 мг/кг, тогда как сравнительный про дукт, неактивен в той же дозе. В табл. 5 показаны проценты ингиби , ровани после перорального введени типичного соединени (Vt) по сравнению с сравнительным npdJqyKTOM D, кото рый вл етс его изомером в положении 7 хромонового дра. ТаблицаБ Нет показател Показатель Р 0,05 Показатель Р 0,01 Из этой таблицы след ный продукт VI вызывает 9 . . 0 ингибирование пассивной кожной анафилаксии , когда его ввод т перорально в дозе 10 иг/кг, в то врем как сравнительный продукт Ирактически неактивей даже в дес тикратны (в дес ть раз выше) дозах. Способность 5(2-окси-З-тиопропокси )-хромон-2-карбоновых кислот формулы (О) их солей и их эфиров ингибировать одонаково хорошо как при перЬ ральном введении, так и таюке при внутривенном введении - пассивную кожную анафилаксию у крыс сенсибилизированных овальбумином и Bordetetta pertussis сравнивали с таковой двух . известных продуктов: продукт Ё (натриева соль 1,3 биc- 2-кapбbкcи-5-xpoмoнилoкcи ) -про.пан-2-ола, хорошо известна под своим общим междунаррдным названием хромогликат натри ) « продукт Г (5 2-pкcи-3-п-циaнoЬeнoкcипpoпoкcи| -хромон-2- карбонова кислота). В табл. 6 показаны ЕЛгддвух соеди ений (I) и (VI) по сравнению с извёстны№1 продуктами Е и Г. Из табл. 6 следует, что соединени (I) и (VI) в противоположность известным продуктам, активны перорально и их активность внутривенно пример мо в три раза выше продукта Г и в 10 раз выше хромогликата натри . Благодар своей антианафилактической и антиаллергимеской активности, 5- (2-окси-3-тиопропокси)-хромоны формулы (1) могут быть использованы дл лечени астмы аллергического происхождени , аллергического ринита л вообще состо ний, возникающих вследствие комбинации специфического антигена с антителами. Продукты изобретени могут быть введены перорально или парентерально или путем ингал ции, либо индивидуально , либо в форме соответствующих фармацевтических готовых форм, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы , эликсиры, суспензии, сиропы и растворы или суспензии дл инъекции или дл ингал ции. Фармацевтические готовые формы, предназначенные дл введени перорально , содержат, кроме активного ве щества, один или несколько органических или неорганических эксципиентов , приемлемых с точки зрени фарма цевтики и совместимых с действующим началом, также как подслащиватели, ароматизаторы, красители, консерванты и им подобные. Дл приготовлени таблеток можно использовать в качестве эксципиентов инертные разбавители, как карбонат кальци , карбонат натри , лактоза, тальк, агент гранул ции и дезагрегации , как крахмал и альгинова кислота , св зующие, как крахмал, желатина и гумми.арабик, смазки, как стеарат магни и стеаринова кислота. Таблет ки могут быть покрыты оболочкой или нет. Покрытие наноситс с целью замедлени разложени и абсорбции активного вещества в желудочно-кишечно тракте и создани таким образом пролонгирующего эффекта. Суспензии, сир пы и эликсиры могут содержать, кроме активного вещества, суспендирующие агенты, такие как метилцеллюлоза, гуммиарабик, альгинат натри и смачи ватели, такие как лецитин, полиоксиэтиленстеарат , моноолеат полиоксилэтилен-сорбината , и консерванты, такие , как этил-п-оксибензоат. Желатинозные капсулы могут содержать актив ное вещество либо индивидуально, либо в смеси с инертными твердыми разбавител ми , например карбонат кальци , фосфат кальци и каолин. Дл введени путем ингал ции, пре лагаемые композиции могут быть в, виде порошка или аэрозольной смеси в пульверизаторах. Указанные композиции могут также включать другие активные продукты, такие как бронхорасширители, препараты против кашл , антигистаминные или анксиолитические вещества. 5-(2-Окси-3-тиопропокси)-хромон-2-карбоновые кислоты, также как их соли и их сложные эфиры могут вводитьс перорально в дозах, измен ющихс от 5 до 1000 мг, или путем ингал ции в дозе 0, мг. Предпочтительно их ввод т в предлагаемые фармацевтические композиции в виде единичной дозы, включающей мг действующего начала, в смеси с фармацевтическим эксципиентом. Формула изобретени 1. Способ получени производных 5-(2-окси-3-тиопропокси)-хромон-2уксусной кислоты (формулы (I) COORi CH -CK-CH -S-H где R - алкил ; атом водорода или а/Гкил , или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами, о т л и ч а ющ и и с тем, что низший диалкилоксалат формулы (И) (COORi)fi где R, -алкил С -€4, подвергают взаимодействию с 6-(2-окси-З-тиопропокси )-2-оксиацетофеноном формулы (I 1.1) O-CHg-CH-CHgгде R имеет указанные значени , в присутствии щелочного конденсирующего агента в среде инертного органического растворител при температуре кипени реакционной среды с последующими обработкой реакционной смеси кислотой и выделением целевого продукта формулы (1), где R , - алкил С/(-С4„ и/или переводом его гидроЛизом в соединение формулы (I), где к -1- атом водорода, и выделением целевого , продукта в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноземельного металла.
2. Способ по п. 1; о т л и ч а ющ и и с тем, что в качестве инертного органического растворител исU923369I

пользуют диоксан, метанол, этанол.Источники информации,

бензол или их смеси.прин тые во внимание экспертизе
3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и мающийс тем, что процесс1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличеспровод т в присутствии спирта R-jOH, 5 кие соединени . М., Иностранна лигде RI:имеет указанное значение, втература, 195, т. 2, с. 177

присутствии алкогол та .178. .